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Rivastigmine Sandoz (rivastigmine) – Resumo das características do medicamento - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoRivastigmine Sandoz
Código ATCN06DA03
Substânciarivastigmine
FabricanteSandoz GmbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg cápsulas duras

Rivastigmina Sandoz 3 mg cápsulas duras

Rivastigmina Sandoz 4,5 mg cápsulas duras

Rivastigmina Sandoz 6 mg cápsulas duras

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 1,5mg de rivastigmina. Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 3 mg de rivastigmina. Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 4,5 mg de rivastigmina. Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 6 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula dura.

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo amarelos, com a expressão “RIV 1.5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo cor de laranja, com a expressão “RIV 3 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo vermelhos, com a expressão “RIV 4.5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta branca.

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa vermelha e corpo cor de laranja, com a expressão “RIV 6 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reacções adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição, nestas populações devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reacções adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, no entanto, as cápsulas de rivastigmina poderão ser utilizadas nesta população de doentes desde que seja efetuado um acompanhamento mais atento (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de rivastigmina na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3Contraindicações

O uso deste medicamento está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância activa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

História prévia de reacções no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reacções no local de administração na pele com adesivo transdérmico de rivastigmina e têm normalmente uma intensidade ligeira ou moderada. Estas reacções não são uma indicação de sensibilização. Contudo, a utilização do adesivo transdérmico de rivastigmina poderá causar dermatite de contacto alérgica.

A dermatite de contacto alérgica deverá ser suspeitada se as reacções no local de administração se espalharem além do local do adesivo transdérmico, se existirem sinais de uma reacção local mais intensa (ex.: aumento de eritema, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente em 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, o tratamento deverá ser interrompido (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reacções no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex.: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estas podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar bradicardia, o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, nos doentes com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reacções adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacções adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, rivastigmina pode ser utilizada nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem sofrer mais reacções adversas e podem ter uma maior probabilidade de interrupção devido às reacções adversas.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos (p. ex., oxibutinina, tolterrodina).

Foram notificados efeitos aditivos causadores de bradicardia (a qual pode causar síncope) com a associação medicamentosa de vários bloqueadores beta (incluindo o atenolol) e rivastigmina. É de esperar que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados ao risco mais elevado, mas

também foram recebidas notificações referentes a doentes a utilizar outros bloqueadores beta. Por conseguinte, deve proceder-se com cautela quando a rivastigmina é associada a bloqueadores beta e a outros agentes bradicárdicos (p. ex., antiarrítmicos de classe III, bloqueadores da entrada do cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Uma vez que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos indutores de torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (cloropromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofrantina, mizolastina, metadona, pentamidina e mixofloxacina deve ser observada com cuidado, podendo igualmente ser necessária uma monitorização clínica (ECG).

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar de a rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais gestantes, a rivastigmina e/ou os metabolitos atravessaram a placenta. Não se sabe se o mesmo ocorre nos humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Aleitamento

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não se observaram efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos (ver secção 5.3). Os efeitos da rivastigmina na fertilidade humana são desconhecidos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reacções adversas (RAM) mais comummente reportadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação da dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestinais e perda de peso.

Lista tabelada de reacções adversas

As reacções adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com a Classe de Sistemas de Órgãos e categorias de frequência da MedDRA. As categorias de frequências estão definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥ 1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000); desconhecido (não podem estimar-se a partir dos dados disponíveis).

As reacções adversas, listadas abaixo na Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer tratados com rivastigmina.

Tabela 1

Infecções e infestações

 

Muito raros

Infecções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequentes

Diminuição do apetite

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Pesadelos

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, inquietação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo

 

agravamento da doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex.: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e

 

taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do seio doente

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam

 

associados a ruptura esofágica (ver secção

 

4.4).

Afecções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes

Hiperhidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica dermatite alérgica

 

(disseminada)

Perturbações gerais e alterações no

 

local de administração

 

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Traumatismo

Exames complementares de

 

diagnóstico

 

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reacções adversas adicionais foram observadas com sistemas transdérmicos de rivastigmina: delírio, pirexia, apetite diminuído, incontinência urinária (frequente), hiperactividade psicomotora (incomum), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com rivastigmina cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do seio doente

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afecções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Doenças dos tecidos cutâneos e

 

subcutâneos

 

Frequentes

Hiperhidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no

 

local de administração

 

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reacção adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com adesivos transdérmicos de rivastigmina: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com rivastigmina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que

Rivastigmina

Placebo

podem reflectir o agravamento dos sintomas

n (%)

n (%)

Parkinsonianos em doentes com demência

 

 

 

 

associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido reportada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como a meiose, vermelhidão, distúrbios digestivos, incluindo dores abdominais, náusea, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, urinação e/ou defecação involuntárias, lacrimação, hipotensão e hipersecreção salivar.

Nos casos mais graves poderão ser desenvolvidos efeitos nicotínicos, tais como fraqueza muscular, fasciculação, ataques e paragem respiratória com possíveis resultados fatais.

Além disso, têm existido casos pós-comercialização de tonturas, tremores, dores de cabeça, sonolência, estado de confusão, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Tratamento

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo pela formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da actividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações directas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

Realizada

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de

cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Valor basal médio ± DP

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

Diferença no tratamento

 

2,881

 

 

 

 

ajustada

 

 

 

n/a

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

 

0,0072

ITT – população LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Valor basal médio ± DP

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

Diferença no tratamento

 

3,541

 

 

 

 

ajustada

 

 

 

n/a

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

 

<0,0012

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS- Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2 Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada.

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com

alucinações

Doentes sem

alucinações

 

visuais

 

visuais

 

ITT + população RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Diferença no tratamento

4,271

 

2,091

 

ajustada

 

 

Valor de p versus placebo

0,0021

 

0,0151

 

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Diferença no tratamento

4,731

 

2,141

 

ajustada

 

 

Valor de p versus placebo

0,0021

 

0,0101

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS- Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com rivastigmina em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interacção da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36%±13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro, não é de esperar interação farmocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas de citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que a utilização de nicotina aumenta a depuração oral da rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n=75 fumadores e 549 não fumadores) após doses orais de cápsulas de rivastigmina até um máximo de 12 mg/dia.

População idosa

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderada, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O metabolito principal NAP226-90 também não mostrou um potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos de administração oral com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou no desempenho reprodutivo da geração parental ou das crias dos pais.

Num estudo com coelhos, foi identificado um potencial de irritação ligeira do olho/mucosa causada pela rivastigmina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg cápsulas:

Cápsula:

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172) Enchimento da cápsula:

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Hipromelose

Sílica, coloidal anidra

Tinta de impressão: Goma-laca

Óxido de ferro vermelho (E172)

Rivastigmina Sandoz 3 mg e 6 mg cápsulas:

Cápsula:

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172) Enchimento da cápsula:

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Hipromelose

Sílica, coloidal anidra Tinta de impressão:

Goma-laca

Óxido de ferro vermelho (E172)

Rivastigmina Sandoz 4,5 mg cápsulas:

Cápsula:

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172) Enchimento da cápsula:

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Hipromelose

Sílica, coloidal anidra Tinta de impressão:

Goma-laca

Dióxido de titânio (E171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

-Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 2, 4 ou 8 blisters.

-Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Áustria

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Rivastigmina Sandoz 1,5 mg cápsulas:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

EU/1/09/599/004

Rivastigmina Sandoz 3 mg cápsulas:

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

EU/1/09/599/008

Rivastigmina Sandoz 4,5 mg cápsulas:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

EU/1/09/599/012

Rivastigmina Sandoz 6 mg cápsulas:

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

EU/1/09/599/016

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11/12/2009

Data da primeira renovação: 11/07/2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Sandoz 2 mg/ml solução oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 2 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral.

Solução límpida, amarela.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A solução oral de rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. A quantidade de solução prescrita deve ser retirada do recipiente utilizando a seringa doseadora fornecida. A solução oral de rivastigmina pode ser ingerida directamente da seringa. A solução oral de rivastigmina e as cápsulas de rivastigmina podem ser substituídas entre si em doses iguais.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reacções adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de

uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reacções adversas dose-dependentes.

Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, no entanto, a solução oral de rivastigmina poderá ser utilizada nesta população de doentes desde que seja efetuado um acompanhamento mais atento (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de rivastigmina na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância activa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

História prévia de reacções no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reacções no local de administração na pele com adesivo transdérmico de rivastigmina e têm normalmente uma intensidade ligeira ou moderada. Estas reacções não são uma indicação de sensibilização. Contudo, a utilização do adesivo transdérmico de rivastigmina poderá causar dermatite de contacto alérgica.

A dermatite de contacto alérgica deverá ser suspeitada se as reacções no local de administração se espalharem além do local do adesivo transdérmico, se existirem sinais de uma reacção local mais intensa (ex.: aumento de eritema, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente em 48 horas após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, o tratamento deverá ser interrompido (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reacções no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex.: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estas podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nódulo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar bradicardia, o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, nos doentes com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

Um dos excipientes de Rivastigmina Sandoz solução oral é o benzoato de sódio. O ácido benzóico é ligeiramente irritante para a pele, olhos e membranas mucosas.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reacções adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacções adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, rivastigmina pode ser utilizada nesta população de doentes, sendo necessária uma monitorização rigorosa.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem sofrer mais reacções adversas e podem ter uma maior probabilidade de interrupção devido às reacções adversas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos (p. ex., oxibutinina, tolterrodina).

Foram notificados efeitos aditivos causadores de bradicardia (a qual pode causar síncope) com a associação medicamentosa de vários bloqueadores beta (incluindo o atenolol) e rivastigmina. É de esperar que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados ao risco mais elevado, mas também foram recebidas notificações referentes a doentes a utilizar outros bloqueadores beta. Por conseguinte, deve proceder-se com cautela quando a rivastigmina é associada a bloqueadores beta e a outros agentes bradicárdicos (p. ex., antiarrítmicos de classe III, bloqueadores da entrada do cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Uma vez que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos indutores de torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (cloropromazina, levomepromazina), benzamidas

(sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofrantina, mizolastina, metadona, pentamidina e mixofloxacina deve ser observada com cuidado, podendo igualmente ser necessária uma monitorização clínica (ECG).

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar de a rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais gestantes, a rivastigmina e/ou os metabolitos atravessaram a placenta. Não se sabe se o mesmo ocorre nos humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Aleitamento

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não se observaram efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos (ver secção 5.3). Os efeitos da rivastigmina na fertilidade humana são desconhecidos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reacções adversas (RAM) mais comummente reportadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestinais e perda de peso.

Lista tabelada de reacções adversas

As reacções adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com a Classe de Sistemas de Órgãos e categorias de frequência da MedDRA. As categorias de frequências estão definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥ 1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode estimar-se a partir dos dados disponíveis).

As reacções adversas, listadas abaixo na Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer tratados com rivastigmina.

Tabela 1

Infecções e infestações

 

Muito raros

Infecções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Desconhecido

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Pesadelos

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, inquietação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo

 

agravamento da doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex.: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e

 

taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do seio doente

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam

 

associados a ruptura esofágica (ver secção

 

4.4).

Afecções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes

Hiperhidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no

 

local de administração

 

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Traumatismo

Exames complementares de

 

diagnóstico

 

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reacções adversas adicionais foram observadas com sistemas transdérmicos de rivastigmina: delírio, pirexia, apetite diminuído, incontinência urinária (frequente), hiperactividade psicomotora (incomum), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com rivastigmina cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do seio doente

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afecções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Doenças dos tecidos cutâneos e

 

subcutâneas

 

Frequentes

Hiperhidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no

 

local de administração

 

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reacção adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com adesivos transdérmicos de rivastigmina: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com rivastigmina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que

Rivastigmina

Placebo

podem reflectir o agravamento dos sintomas

n (%)

n (%)

Parkinsonianos em doentes com demência

 

 

 

 

associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido reportada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como a meiose, vermelhidão, distúrbios digestivos, incluindo dores abdominais, náusea, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, urinação e/ou defecação involuntárias, lacrimação, hipotensão e hipersecreção salivar.

Nos casos mais graves poderão ser desenvolvidos efeitos nicotínicos, tais como fraqueza muscular, fasciculação, ataques e paragem respiratória com possíveis resultados fatais.

Além disso, têm existido casos pós-comercialização de tonturas, tremores, dores de cabeça, sonolência, estado de confusão, hipertensão, alucinações e indisposição.

Tratamento

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo pela formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da actividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações directas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

Realizada

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

 

10%

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Valor basal médio ± DP

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

Diferença no tratamento

 

2,881

 

 

 

 

ajustada

 

 

 

n/a

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

 

0,0072

ITT – população LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Valor basal médio ± DP

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

Diferença no tratamento

 

3,541

 

 

 

 

ajustada

 

 

 

n/a

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

 

<0,0012

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS- Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2 Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada.

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com

alucinações

Doentes sem

alucinações

 

visuais

 

visuais

 

ITT + população RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Diferença no tratamento

4,271

 

2,091

 

ajustada

 

 

Valor de p versus placebo

0,0021

 

0,0151

 

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

 

 

 

 

 

 

24 semanas ± DP

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Diferença no tratamento

4,731

 

2,141

 

ajustada

 

 

Valor de p versus placebo

0,0021

 

0,0101

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS- Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com rivastigmina em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interacção da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36%±13%. A administração de solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 74 min., diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 9%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro, não é de esperar interação farmocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas de citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que a utilização de nicotina aumenta a depuração oral da rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n=75 fumadores e 549 não fumadores) após doses orais de cápsulas de rivastigmina até um máximo de 12 mg/dia.

População idosa

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O metabolito principal NAP226-90 também não mostrou um potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos de administração oral com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou no desempenho reprodutivo da geração parental ou das crias dos pais.

Num estudo com coelhos, foi identificado um potencial de irritação ligeira do olho/mucosa causada pela rivastigmina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

-Benzoato de sódio

-Ácido cítrico

-Citrato de sódio

-Amarelo de quinoleína (E104)

-Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

A Rivastigmina Sandoz solução oral deve ser utilizada no prazo de 1 mês após a abertura do frasco.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C. Não refrigerar ou congelar.

Conservar na posição vertical.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar tipo III com uma tampa resistente à abertura por crianças, um tubo imerso e uma peça para fixação deste tubo. Frasco de 50 ml ou 120 ml. A solução oral é embalada com uma seringa doseadora num tubo recipiente de plástico.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A quantidade de solução prescrita deve ser retirada do frasco utilizando a seringa doseadora fornecida.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/599/017

EU/1/09/599/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11/12/2009

Data da primeira renovação: 11/07/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

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