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Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Resumo das características do medicamento - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoRivastigmine Teva
Código ATCN06DA03
Substânciarivastigmine
FabricanteTeva Pharma B.V.
Cápsula.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Teva 1,5 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 1,5 mg de rivastigmina.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cabeça branca com impressão “R” e corpo branco com impressão “1.5”.autorizado

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer nãoligeira a m deradamente grave. Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

tratamento da demência de Alzheimer ou dademência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de rientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um pres ad r de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e

MedicamSe forem observadas reacçõesentoadversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com

A rivastigmina deve ser admi istrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas int iras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose n c al é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas

s manas e tratamento,

dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos

subs qu ntes para 4,5 mg

mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na

boa tol rância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de

tratamento naquele nível de dose.

demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

autorizado

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico f

i

verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo m

,

um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada c mo acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso ren l ou hepático ligeiro moderado.Contudo, devido ao aumento na exposição nestas p pulações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de ac rdo c m a tolerabilidade individual uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reacções adversas (ver secções 4.4 e 5.2). Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4).

 

 

não

Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados (ver secção 4.4).

Crianças

 

 

A rivastigmina não é recomendada em crianças.

4.3

Contra-indicações

 

O uso deste medicamento stá contra-indicado em doentes com:

-

hipersensibilidade à substância activa, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos

excipientes utilizados na for ulação;

 

Medicamento

 

4.4 Advertên i s e precauções especiais de utilização

A inci ênc a e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se

o tratam nto for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer particularmente quando se inicia o tratamento e/ou se aumenta a dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais vulgarmente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com

fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome

nódulo sinusal ou

defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cu dado ao tratar

doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos

estas cond ções.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doen es c m história clínica de

asma ou doença pulmonar obstrutiva.

 

 

 

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e conv

lsões. Recomenda-se

precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

autorizado

 

 

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou

associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência u utr s tipos de alteração da memória

(ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é

recomendada.

 

 

 

 

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina podenãoexacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um

aumento na incidência ou gravidade do trem r em doentes com demência associada à doença de

Parkinson (ver secção 4.8). Estes ac

 

 

 

n ecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns

casos (ex.: interrupções devidas ao

rem r 1,7 % com rivastigmina vs. 0 % com placebo). A

monitorização clínica é recome dada para estas reacções adversas.

 

 

 

MedicamSendo um inibidor da colinesterase,entoa rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacções adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No ent nto, Rivastigmina Teva pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessár a uma monitorização regular.

Os

oentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reacções adversas e têm maior

probabili a e e descontinuar o tratamento devido às reacções adversas.

4.5

Int racções medicamentosas outras formas de interacção

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos.

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquin autorizados

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

No que respeita à rivastigmina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes ela expostas. Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento embriofet l em r tos e coelhos, excepto em doses relacionadas com toxicidade materna. Nos estudos peri/pós-n t is em r tos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser util zada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além diss , a rivastigmina pode induzir tonturas e

sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a

rivastigmina tem influência reduzida ou moderada

 

a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por

esse motivo, a capacidade dos doentes com demê

cia, que tomam rivastigmina, continuarem a

conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

não

 

 

 

 

As reacções adversas mais comummen e rep rtadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38 %) e vómitos (23 %), especialme e durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo femi i o são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestinais p rda de peso.

As reacções adversas, listadas abaixo na Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer trat dos com rivastigmina.

As reacções advers s na Tabela 1, estão listadas de acordo com as categorias do sistema de classificação de órgãos e frequência MedRA. As frequência das categorias são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes

 

(≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser

 

calculado partir dos dados disponíveis).

 

 

Tabela 1

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

 

 

Medicamento

 

 

Muito raros

Infecções urinárias

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

Muito frequentes

Anorexia

 

Desconhecido

Desidratação

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Frequentes

Agitação

 

Frequentes

Confusão

 

Frequentes

 

Ansiedade

 

 

 

Pouco frequentes

 

Insónia

 

 

 

Pouco frequentes

 

Depressão

 

 

 

Muito raros

 

Alucinações

 

 

 

Desconhecido

 

Agressividade, agitação

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

Tonturas

 

 

 

Frequentes

 

Cefaleias

 

 

 

Frequentes

 

Sonolência

 

 

 

Frequentes

 

Tremor

 

 

 

Muito frequentes

 

Náuseas

autorizado

 

Pouco frequentes

 

Síncope

 

 

 

Raros

 

 

Convulsões

 

 

 

Muito raros

 

Sintomas extrapiramidais (incluindo gr v mento a

 

 

 

 

doença de Parkinson)

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

 

Angina pectoris

 

 

 

Muito raros

 

Arritmia cardíaca (ex: bradica

a, bloqueio

 

 

 

 

auriculoventricular, fibrilhação

icular e

 

 

 

 

taquicardia)

 

 

 

Desconhecido

 

Síndrome do nodo sin sal

 

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Muito raros

 

Hipertensão

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

Vómit s

 

 

 

Muito frequentes

 

Diarreia

 

 

 

Frequentes

 

Dor abdominal e dispepsia

 

 

Raros

 

Úlceras gástricas e duodenais

 

 

 

 

não

 

 

Muito raros

 

Hemorragia gastrointestinal

 

 

Muito raros

 

Pancreatite

 

 

 

MedicamentoFrequentes

 

Perda de peso

 

 

 

Desconhecido

 

Alguns casos de vómitos graves estavam associados

 

 

 

 

com ruptura esofágica (ver secção 4.4).

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

Testes de função hepática elevados

 

Desconhecido

 

Hepatite

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

 

 

Frequentes

 

Hiperidrose

 

 

 

Raros

 

 

Erupção cutânea

 

 

 

Desconhe

 

 

Prurido

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Fr qu

s

 

Fadiga e astenia

 

 

 

Frequentes

 

Mal-estar

 

 

 

Pouco frequentes

 

Queda

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com rivastigmina.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

 

Anorexia

 

 

Frequentes

 

Desidratação

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

Frequentes

 

Insónia

 

 

Frequentes

 

Ansiedade

 

 

Frequentes

 

Agitação

 

 

Desconhecido

 

Agressividade

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

Muito frequentes

 

Tremor

 

 

Frequentes

 

Tonturas

 

 

Frequentes

 

Sonolência

autorizado

 

 

 

 

Frequentes

 

Cefaleias

 

 

Frequentes

 

Agravamento da doença de Parkinson

 

Frequentes

 

Bradicinesia

 

 

Frequentes

 

Discinesia

 

 

Pouco frequentes

 

Distonia

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

Frequentes

 

Bradicardia

 

 

Pouco frequentes

 

Fibrilhação auricular

 

Pouco frequentes

 

Bloqueio auriculoven ric lar

 

Desconhecido

 

Síndrome do nodo sin s l

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Muito frequentes

 

não

 

 

 

Náuseas

 

 

Muito frequentes

 

Vómit s

 

 

Frequentes

 

Diarreia

 

 

Frequentes

 

Dor abdominal e dispepsia

 

Frequentes

 

Hipersecreção salivar

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

Desconhecido

 

Hepatite

 

 

Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

 

Medicamentopodem reflectir agravamento dos sintomas

Hiperidrose

 

 

Frequentes

 

 

 

Afecções musculosqueléticas e dos

ecid s

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Frequentes

 

Rigidez muscular

 

Perturbações gerais e alt raçõ s no local de

 

 

 

administração

 

 

 

 

Frequentes

 

Fadiga e astenia

 

 

Frequentes

 

Alterações da marcha

A Tabela 3 l sta o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas con uzi o om rivastigmina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que

Rivastigmina

Placebo

Parkinsonianos em doentes com demência

n (%)

n (%)

associada à doença de Parkinson

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

 

 

 

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

99 (27,3)

28 (15,6)

 

 

 

Tremor

(10,2)

7 (3,9)

 

 

 

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

 

 

 

Discinesia

(1,4)

1 (0,6)

 

 

 

 

Parkinsonismo

(2,2)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

Hipocinesia

 

autorizado

(0,3)

Perturbação do movimento

(0,3)

Bradicinesia

(2,5)

3 (1,7)

Distonia

(0,8)

1 (0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

Rigidez muscular

(0,3)

 

 

 

 

Distúrbio no equilíbrio

(0,8)

2 (1,1)

 

 

 

 

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

 

 

 

Rigidez

(0,3)

Disfunção motora

não

 

(0,3)

 

 

 

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estive associado a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes env lvid s continuaram o tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibid res da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também ocorrer bradicardia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recup rou completamente no intervalo de 24 horas.

Medicaser propor onadomentotratamento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessi es.

Tratamento

Como a rivastigmina tem u a semi-vida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinester se de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre m is nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve

Em sobr dosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido céfalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40 % na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da actividade butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

desempenho), a CIBIC-Plus (uma avaliação global e abrangente do doenautorizadoe pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (uma avaliação, quantificada pelo prestador de

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação

independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em interval s pe iódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (uma medida de c gnição baseada no

cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pesso l, liment ção, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orient ção de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relaci nadas com finanças, etc.).

compilados a partir de dois estudos de dose flexívelnãode e tre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demê cia de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doe tes com resposta clinicamente relevante

menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria naCIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10 % na PDS. Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melh ria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de

agravamento na CIBIC-Plus e ausê cia de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6 – 12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante

 

notar que as escalas utilizadas sta i

dicação variam e comparações directas dos resultados para

 

diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

 

 

 

Tabela 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante ( %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação Realizada

 

 

 

 

 

 

 

 

ição

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

R sposta

612 mg

 

N=472

612 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

N=379

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

25***

 

melhoria de pelo

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus:

29***

 

32***

 

melhoria

 

 

 

 

 

 

PDS: melhoria de

26***

 

30***

 

pelo menos 10 %

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo

10*

 

12**

 

menos 4 pontos na

 

 

 

 

 

ADAS-Cog com ausência de agravamento na CIBIC-Plus e na PDS

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de uas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses e tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

 

Demência associada à

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

 

 

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

ITT + população

(n=329)

 

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

23,8±10,2

 

 

 

24,3±10,5

n/a

 

n/a

 

 

DP

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,1±8,2

 

 

 

-0,7±7,5

3,8±1,4

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

2,88

não

 

n/a

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

<0,0011

 

0,0072

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT – população

(n=287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

24,0±10,3

 

 

 

24,5±10,6

n/a

 

n/a

 

 

PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,5±8,4

 

 

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

3,54

 

 

n/a

 

 

 

tratamento ajust da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na nálise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS-Cog como covar ável. Uma variação positiva indica melhoria.

2 Valores mé os mostrados por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van Elt r

ITT: int nção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

Doentes com alucinações visuais

Doentes sem alucinações visuais

 

 

 

 

 

ITT + população

(n=107)

 

(n=60)

 

(n=220)

 

(n=101)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

25,4±9,9

 

27,4±10,4

 

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

 

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,27

 

2,09

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

 

0,0151

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com demência

 

autorizado

 

 

Doentes com demência ligeira

 

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

 

ITT + população

(n=87)

 

(n=44)

 

(n=237)

 

(n=115)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

 

20,6±7,9

 

20,7±7,9

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

 

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,73

 

2,14

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

 

0,0101

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e país c mo fact res e valor base de ADAS-Cog

como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

 

 

 

 

 

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

 

 

 

 

 

5.2Propriedades farmacocinéticas

AbsorçãoMedicA rivastigminaamentoé rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado

em aproximadamente 1 hora. Como c nsequência da interacção da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absolu a após uma dose de 3 mg é cerca de 36 %±13 %. A administração de rivastigmina com alim ntos r tarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30 %.

Distribuição

A ligação da riv stig ina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40 %. Atravessa rapidamente b rreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8 – 2,7 l/kg.

Metabolismo

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semi-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10 %). Com base em resultados de estudos em animais in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da

rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Excreção

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90 %) em 24 horas. Menos de 1 % da dose administrada é excretada nas

fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Idosos

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Indivíduos com compromisso hepática

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60 % mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeira a moderado, que em indivíduos saudáveis.

Indivíduos com compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso ren l moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alter ções na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos est dos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos autorizadoe cães apenas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidadejánãoos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos human s numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi egativo.

humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus Medicmetabolitos foiamentoaproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de

12 mg/dia; contudo, quando comparada c m a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, rivastigmina atrav ssa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral

em fêmeas grávidas de ratos co lhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. L sta os excipientes

Cont údo da cápsula

C lulose microcristalina

Hipromelose

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Cápsula:

Dióxido de titânio (E171) Gelatina

Tinta utilizada na impressão - Preto S-1-17822/S-1-17823 Verniz shellac – 45 %

Óxido de ferro negro Hidróxido de amónio

Não existem requisitos especiais.
Precauções especiais de eliminação <e manuseamento> não

6.6

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.autorizado - Frasco de Polietileno de alta densidade com fecho de polipropileno com selo interno de ndução:
250 cápsulas
- 28, 50, 56 ou 112 cápsulas em blisterde pressão de PVC transparente/Alumínio
- 50 x 1 cápsulas em blister perfurados de pressão em dose unitária de PVC /Alumínio
6.4 Precauções especiais de conservação
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma B.V.

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

Holanda

 

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/513/001

EU/1/09/513/002

EU/1/09/513/003

EU/1/09/513/004

EU/1/09/513/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

Medicamento

INTRODUÇÃO NO MERCADO

17/04/2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Teva 3 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 3 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

 

Cabeça vermelha clara com impressão “R” e corpo vermelho claro com impressão “3”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

autorizado

 

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moder mente grave. Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamentenãograve em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

tratamento da demência de Alzheimer ou dademência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de rientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um pres ad r de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e

MedicamSe forem observadas reacçõesentoadversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com

A rivastigmina deve ser admi istrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas int iras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose n c al é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas

s manas e tratamento,

dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos

subs qu ntes para 4,5 mg

mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na

boa tol rância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de

tratamento naquele nível de dose.

demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

autorizado

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico f

i

verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo m

,

um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada c mo acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso ren l ou hepático ligeiro moderado.Contudo, devido ao aumento na exposição nestas p pulações, devem ser cuidadosamente

seguidas as recomendações da posologia para titulação, de ac rdo c m a tolerabilidade individual uma

vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer

mais reacções adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

 

Os doentes com compromisso hepática grave não foram estudados (ver secção 4.4).

Crianças

 

não

 

 

A rivastigmina não é recomendada em crianças.

 

 

4.3

Contra-indicações

 

 

O uso deste medicamento stá co tra-i dicado em doentes com:

-

hipersensibilidade à substância activa, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos

excipientes utilizados na for ulação;

 

 

Medicamento

 

 

4.4 Advertênci s e precauções especiais de utilização

A incidên a e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, uas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia, são dose-dependentes e podem ocorrer particularmente quando se inicia o tratamento e/ou se aumenta a dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais vulgarmente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome

nódulo sinusal u

defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demênciaautorizadoda doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência u utr s tipos de alteração da memória

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuid do o tr t r doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com h stó clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e conv lsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina podenãoexacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia,discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao trem r 1,7 % com rivastigmina vs. 0 % com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reacções adversas.

(ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

MedicamentoSendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacçõ s adv rsas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 5.2). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Rivastigmina Teva pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes om peso corporal inferior

50 kg podem ter mais reacções adversas e têm maior

probabil dade de descontinuar o tratamento devido às reacções adversas.

4.5 Int racções medicamentosas

outras formas de interacção

agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos.

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina

induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

No que respeita à rivastigmina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento embriofetal em rat s e coelhos, excepto em doses relacionadas com toxicidade materna. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada dur nte gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é exc etada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da c p cid de de conduzir ou

comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a riv stigmina pode induzir tonturas e

sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento u se aumenta dose. Como consequência, a

 

 

autorizado

rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por

esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que t mam rivastigmina, continuarem a

conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8

Efeitos indesejáveis

não

 

 

As reacções adversas mais comummente reportadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas

(38

%) e vómitos (23 %), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se

 

 

Medicamentoque as doentes do sexo feminino são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestinais e perda de peso.

As reacções adversas, listadas abaixo a Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer tratados com rivastigmina.

As reacções advers s na Tabela 1, estão listadas de acordo com as categorias do sistema de classificação de órgãos e frequência MedRA. As frequência das categorias são definidas utilizando a

seguinte onvenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes

(≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calcula o a part r dos dados disponíveis).

Tab la 1

Infecções infestações

 

uito raros

Infecções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Desconhecido

Desidratação

Muito frequentes

Anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Pouco frequentes

Insónia

 

Pouco frequentes

 

 

Depressão

 

 

 

Muito raros

 

 

Alucinações

 

 

 

Desconhecido

 

 

Agressividade, agitação

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Tonturas

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Cefaleias

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Sonolência

 

 

 

Frequentes

 

 

Tremor

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Síncope

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Diarreia

 

autorizado

 

Raros

 

 

 

Convulsões

 

 

 

Muito raros

 

 

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

 

 

 

 

doença de Parkinson)

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

Raros

 

 

 

Angina pectoris

 

 

 

Muito raros

 

 

Arritmia cardíaca (ex: bradicard a, bloqueio

 

 

 

 

 

auriculoventricular, fibrilhação

cular e

 

 

 

 

 

taquicardia)

 

 

 

Desconhecido

 

 

Síndrome do nodo sinusal

 

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hipertensão

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

não

 

 

 

 

Vómit s

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abd

minal e dispepsia

 

 

Raros

 

 

 

Úlceras gástricas e duodenais

 

 

Muito raros

 

 

Hemorragia gastrointestinal

 

 

Muito raros

 

Pa creatite

 

 

 

 

 

 

 

 

Desconhecido

 

 

Alguns casos de vómitos graves estavam associados

 

 

 

 

 

com ruptura esofágica (ver secção 4.4).

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Testes de função hepática elevados

 

 

Desconhecido

 

 

Hepatite

 

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Hiperidrose

 

 

 

Raros

 

 

 

Erupção cutânea

 

 

Desconhecido

 

 

Prurido

 

 

 

 

Perturbações ger is e

lterações no local de

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Fadiga e astenia

 

 

 

Frequentes

 

 

Mal-estar

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Queda

 

 

 

 

Exam s complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

Fr qu

s

 

 

Perda de peso

 

 

A Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com rivastigmina.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Anorexia

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

 

Frequentes

 

 

Ansiedade

 

 

Frequentes

 

 

Agitação

 

 

Desconhecido

 

 

Agressividade,

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Tremor

 

 

Frequentes

 

 

Tonturas

 

 

Frequentes

 

 

Sonolência

 

 

Frequentes

 

 

Cefaleias

 

 

Frequentes

 

 

Agravamento da doença de Parkinson

 

Frequentes

 

 

Bradicinesia

 

 

Frequentes

 

 

Discinesia

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distonia

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Bradicardia

 

 

Pouco frequentes

 

 

Fibrilhação auricular

 

Pouco frequentes

 

 

Bloqueio auriculoventricular

 

Desconhecido

 

 

Síndrome do nodo sinusal

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Náuseas

 

 

Muito frequentes

 

 

Vómitos

 

 

Frequentes

 

 

Diarreia

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdomin l e dispepsia

 

Frequentes

 

 

Hipersecreção salivar

 

 

 

 

 

autorizado

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Desconhecido

 

 

Hepatite

 

 

Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

 

Frequentes

 

 

Hiperidrose

 

 

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos

não

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rigidez muscular

 

Perturbações gerais e alterações no l

cal de

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Fadiga e astenia

 

 

Frequentes

 

 

Alterações da marcha

 

Medicamento

 

 

 

A Tabela 3 lista o número a p rc ntagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com rivastig ina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos dversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acont cimentos adversos pré-definidos que

Rivastigmina

Placebo

pod r flectir o agravamento dos sintomas

 

 

 

Parkinsonianos em doentes com demência

n (%)

n (%)

associada à doença de Parkinson

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

 

 

 

 

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

99 (27,3)

(15,6)

 

 

 

 

Tremor

37 (10,2)

(3,9)

 

 

 

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

5 (1,4)

 

 

 

Discinesia

5 (1,4)

1 (0,6)

 

 

 

Parkinsonismo

8 (2,2)

1 (0,6)

 

 

 

Hipocinesia

1 (0,3)

 

 

 

Perturbação do movimento

1 (0,3)

 

 

 

Bradicinesia

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

Sintomas

autorizado

Distonia

3 (0,8)

1 (0,6)

Alterações da marcha

5 (1,4)

Rigidez muscular

1 (0,3)

Distúrbio no equilíbrio

3 (0,8)

2 (1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

3 (0,8)

Rigidez

1 (0,3)

 

 

 

Disfunção motora

1 (0,3)

 

 

 

4.9 Sobredosagem

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estivenãoass ciado a nenhuns sinais ou sintomas

clínicos e quase todos os doentes envolvidos conti uaram tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibidoresda coli esterase sobre o ritmo cardíaco, podem também

ocorrer bradicardia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou completamente no intervalo de 24 horas.

MedicamentoTratamento

Como a rivastigmina tem uma semi-vida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais n nhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado trata ento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredos gens ciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolam na como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido céfalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40 % na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da actividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

autorizado

 

 

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação

 

independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante

 

períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (uma medida de cognição b se

no

desempenho), a CIBIC-Plus (uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorpor ndo a participação do prestador de cuidados) e a PDS (uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuá o, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si p óp io em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relacionadas c m finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante f i definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melh ria de pelo menos 10 % na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma defi iç

posterior de resposta. A definição

secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 po tos ou maior na ADAS-Cog, ausência de

agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravame to

a PDS. A dose diária média real para

 

resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante

 

 

 

 

 

não

 

 

notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações directas dos resultados para

 

diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doe

tes com Resposta Clinicamente Relevante ( %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Int nção de Tratar

 

Última Observação Realizada

 

 

 

 

 

 

 

 

Medição de

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

Resposta

612 mg

 

N=472

612 mg

N=444

 

 

N=473

 

 

 

N=379

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

 

25***

 

lhoria pelo

 

 

 

 

 

 

 

nos 4 pontos

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus:

29***

 

 

32***

 

melhoria

 

 

 

 

 

 

 

PDS: melhoria de

26***

 

 

30***

 

Medicamento

 

 

 

 

 

pelo menos 10 %

 

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo

10*

 

 

12**

 

menos 4 pontos na

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog com

 

 

 

 

 

 

 

ausência de

 

 

 

 

 

 

 

agravamento na

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

 

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

 

 

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

ITT + população

(n=329)

 

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

23,8±10,2

 

 

 

24,3±10,5

n/a

 

n/a

 

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,1±8,2

 

 

 

-0,7±7,5

3,8±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

2,88

 

 

 

 

n/a

 

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

Valor de p versus

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

0,007

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT – população

(n=287)

 

 

 

( =154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

24,0±10,3

 

 

 

24,5±10,6

n/a

 

n/a

 

 

PD

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,5±8,4

 

 

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± PD

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

3,54

 

 

 

 

n/a

 

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS-Cog

como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

 

 

 

2 Valores médios

ostrados por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van

Elteren

 

 

 

 

 

 

ITT: intenção de tr t r, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efe

terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem

que se ver f cou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada

associa a à oença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito

rapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demência associada à

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

 

Doentes com alucinações visuais

Doentes sem alucinações visuais

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

25,4±9,9

27,4±10,4

23,1±10,4

22,5±10,1

 

DP

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,27

 

2,09

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

 

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

 

ITT + população

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

autorizado

 

 

20,6±7,9

20,7±7,9

 

DP

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

-0,2±7,5

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,73

2,141

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

0,0101

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

não

 

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da i teracção da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cercade 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36 %±13 %. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamen e 30 %.

Mediminimamcamentonte envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às prot í as plasmáticas é de aproximadamente 40 %. Atravessa rapidamente a barreira h mato nc fálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8 –

2,7 l/kg.

Metabolismo

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semi-vida plasmática de aproximadamente

1 hora), pr

r mente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In

vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10 %). Com base em

resulta os

e estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão

Excreção

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90 %) em 24 horas. Menos de 1 % da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Idosos

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Indivíduos com compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60 % mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepática ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Indivíduos com compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em ó gãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estud s em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste

de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes exposição

clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo.

autorizado

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade s estud

s em ratinhos e ratos na dose

máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metab

litos tenha sido inferior à exposição

humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus

metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de

12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose huma a máxima, obteve-se nos animais uma dose

aproximadamente 6 vezes maior.

não

 

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral

em fêmeas grávidas de ratos e coelh

s não deram indicação de potencial teratogénico por parte da

rivastigmina.

 

 

 

 

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

 

6.1.

Lista dos excipientes

 

 

 

Conteúdo da

ápsula

 

 

 

Celulose

ro ristalina

 

 

 

Hipromelose

 

 

 

 

MedicamSílica coloi al anidra ento

Est arato de magnésio

Cápsula:

Dióxido de titânio (E171)

Gelatina

Tinta utilizada na impressão - Preto S-1-17822/S-1-17823

Verniz shellac – 45 %

Óxido de ferro negro Hidróxido de amónio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

Não existem requisitos especiais.
6.6 Precauções especiais de eliminação <e manuseamento>
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

- Frasco de Polietileno de alta densidade com fecho de polipropilenoautorizadocom selo interno de in uçã :

250 cápsulas

- 28, 50, 56 ou 112 cápsulas em blisterde pressão de PVC transparente/Alumínio

- 50 x 1 cápsulas em blister perfurados de pressão em dose unitária de PVC /Alumínio

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma B.V.

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

Holanda

8.

 

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamentos

 

EU/1/09/513/006

 

EU/1/09/513/007

 

EU/1/09/513/008

 

EU/1/09/513/009

 

EU/1/09/513/010

 

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

 

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

17/04/2009

 

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia dehttp://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Teva 4,5 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 4,5 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

 

Cabeça cor de laranja com impressão “R” e corpo cor de laranja com impressão “4.5”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

autorizado

 

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moder mente grave. Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamentenãograve em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

tratamento da demência de Alzheimer ou dademência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de rientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um pres ad r de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e

MedicamSe forem observadas reacçõesentoadversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com

A rivastigmina deve ser admi istrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas int iras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose n c al é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas

s manas e tratamento,

dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos

subs qu ntes para 4,5 mg

mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na

boa tol rância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de

tratamento naquele nível de dose.

demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

autorizado

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico f

i

verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo m

,

um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada c mo acima descrito.

Compromisso renal e hepática

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso ren l ou hepático ligeiro moderado. Contudo, devido ao aumento da exposição no caso de c mpromisso renal moderado e hepática ligeiro a moderado, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para

titulação, de acordo com a tolerabilidade individual uma vez que em doentes com compromisso renal

ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reacções adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4).

 

 

não

Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados (ver secção 4.4).

Crianças

 

 

A rivastigmina não é recomendada em crianças.

4.3

Contra-indicações

 

O uso deste medicamento stá contra-indicado em doentes com:

-

hipersensibilidade à substância activa, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos

excipientes utilizados na for ulação;

 

Medicamento

 

4.4 Advertên i s e precauções especiais de utilização

A inci ênc a e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se

o tratam nto for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia,, são dose-dependentes e podem ocorrer particularmente quando se inicia o tratamento e/ou se aumenta a dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais vulgarmente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com

fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado emautorizadodoen es c m história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nódulo sinus l ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cu dado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos estas c ndições.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demê cia ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. MedicamFoi observado um agravamentoento(incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um

não

 

aumento na incidência ou gravidade do rem r em doentes com demência associada à doença de

Parkinson (ver secção 4.8). Estes ac ecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7 % com rivastigmina vs. 0 % com placebo). A monitorização clínica é r com dada para estas reacções adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacções adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 5.2). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No ent nto, Rivastigmina Teva pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessár a uma monitorização regular.

Os o nt s com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reacções adversas e têm maior probabilidade de descontinuar tratamento devido às reacções adversas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos.

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

No que respeita à rivastigmina, não existem dados clínicos sobre as autorizadogravidezes ela expostas. Não se

observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento emb i fetal em ratos e coelhos, excepto em doses relacionadas com toxicidade materna. Nos estud s peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser ilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se riv stigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomarnãorivastigmina não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas.Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e

sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a

rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por Medicamentoesse motivo, a capacidade dos doentes c m demência, que tomam rivastigmina, continuarem a

conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas mais comummente reportadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38 %) e vómitos (23 %), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se

que as doentes do sexo fe inino são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestin is e perda de peso.

As reacções adversas, listadas abaixo na Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer tratados com rivastigmina.

As r acçõ s adversas na Tabela 1, estão listadas de acordo com as categorias do sistema de classificação de órgãos e frequência MedRA. As frequência das categorias são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado partir dos dados disponíveis).

Tabela 1

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Infecções e infestações

 

Muito raros

Infecções urinárias

 

Desconhecido

 

 

Desidratação

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Agitação

 

Frequentes

 

 

 

Confusão

 

Frequentes

 

 

 

Ansiedade

 

Pouco frequentes

 

 

Insónia

 

Pouco frequentes

 

 

Depressão

 

Muito raros

 

 

Alucinações

 

Desconhecido

 

 

Agressividade e agitação

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Desconhecido

 

 

Síndrome do doautorizadosinusal

 

Muito frequentes

 

 

Tonturas

 

Frequentes

 

 

 

Cefaleias

 

Frequentes

 

 

 

Sonolência

 

Frequentes

 

 

 

Tremor

 

Pouco frequentes

 

 

Síncope

 

Raros

 

 

 

Convulsões

 

Muito raros

 

 

Sintomas extrapiramidais (inclu ndo agravamento da

 

 

 

 

 

doença de Parkinson)

 

Cardiopatias

 

 

 

 

Raros

 

 

 

Angina pectoris

 

Muito raros

 

 

Arritmia cardí ca (ex: bradicardia, bloqueio

 

 

 

 

 

auriculoventricul r, fibrilhação auricular e

 

 

 

 

 

taquicardia)

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hiperte s o

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Muito frequentes

 

 

N useas

 

 

 

 

não

 

Muito frequentes

 

 

Vómitos

 

Muito frequentes

 

 

Diarreia

 

MedicamentoFrequentes

 

Fadiga e astenia

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal e dispepsia

 

Raros

 

 

 

Úlceras gástricas e duodenais

 

Muito raros

 

 

Hemorragia gastrointestinal

 

Muito raros

 

 

Pancreatite

 

Desconhecido

 

 

Alguns casos de vómitos graves estavam associados

 

 

 

 

 

com ruptura esofágica (ver secção 4.4).

 

 

 

 

 

 

Afecções hep tobili

res

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Testes de função hepática elevados

 

Desconhe

o

 

 

Hepatite

 

Afecções

os tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

Fr qu nt s

 

 

 

Hiperidrose

 

Raros

 

 

 

Erupção cutânea

 

Desconhecido

 

 

Prurido

 

Perturbações gerais

alterações no local de

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Mal-estar

 

Pouco frequentes

 

 

Queda

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Perda de peso

A Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com rivastigmina.

Tabela 2

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Anorexia

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Desidratação

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Insónia

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Ansiedade

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Agitação

 

 

 

 

Desconhecido

 

 

 

Agressividade

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Tonturas

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Sonolência

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Cefaleias

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Agravamento da doença de Pa k nson

 

Frequentes

 

 

 

Bradicinesia

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Discinesia

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

 

Distonia

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

 

não

 

 

 

 

 

Fibrilhação auricul

 

 

Pouco frequentes

 

 

 

Bloqueio auricul ventricular

 

 

Desconhecido

 

 

 

Síndrome do do sinusal

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Vómitos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Dor abdominal e dispepsia

 

 

Medicamento

 

Hipersecreção salivar

 

 

Frequentes

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

 

Desconhecido

 

 

 

Hepatite

 

 

 

 

Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneas

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Hiperidrose

 

 

 

 

Afecções musculosqueléticas dos tecidos

 

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Rigidez muscular

 

 

Perturbações ger

is lterações no local de

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Fadiga e astenia

 

 

 

 

Frequentes

 

 

 

Alterações da marcha

 

 

A Tab la 3 lista

número

percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas

 

conduzido com rivastigmina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com

 

acontecimentos adversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas

 

Parkinsonianos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acontecimentos adversos pré-definidos que

 

Rivastigmina

 

Placebo

 

podem reflectir o agravamento dos sintomas

 

 

 

 

 

 

Parkinsonianos em doentes com demência

 

n (%)

 

n (%)

 

associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

 

 

 

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

 

(27,3)

(15,6)

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

(10,2)

(3,9)

 

 

 

 

Queda

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

Doença de Parkinson (agravamento)

 

12 (3,3)

(1,1)

 

 

 

 

 

 

Hipersecreção salivar

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

 

Discinesia

 

 

autorizado

 

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

 

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

 

(0,3)

 

Perturbação do movimento

 

(0,3)

 

Bradicinesia

 

(2,5)

(1,7)

Distonia

 

(0,8)

(0,6)

 

 

 

 

 

 

Alterações da marcha

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

 

Rigidez muscular

 

(0,3)

 

 

 

 

 

 

 

Distúrbio no equilíbrio

 

não

 

(1,1)

 

(0,8)

Rigidez do sistema musculosquelético

 

(0,8)

 

Rigidez

 

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Sobredosagem

Medicaao conhecido efeitomentovagotónico dos inibidores da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também ocorrer bradicardia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou completamente no intervalo de 24 horas.

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estive associado a nenhuns sinais ou sintomas

clínicos e quase todos os do t s volvidos continuaram o tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, est s incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido

Tratamento

Como a r vast gmina tem uma semi-vida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se a ministre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado

covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma

autorizado

dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido céfalorraquidiano

(LCR) em aproximadamente 40 % na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade

a enzima

retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em

oentes

com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da

ose té

6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da activid de da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com r vast gmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três ins men s de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante

períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no

desempenho), a CIBIC-Plus (uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando

não

a participação do prestador de cuidados) e a PDS (uma avaliaçã

, quantificada pelo prestador de

cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pess

al, alimentação, vestuário, tarefas

domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de rientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 a escala MMSE (Mini-Mental State

Examination).

 

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante

compilados partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em d entes c m Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melh ria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10 % na PDS. Além disso, na mesma tabela é aprese tada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta r qu r u uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações directas dos resultados para diferentes agentes ter pêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante ( %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação Realizada

 

 

 

 

 

 

 

edição de

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

Resposta

612 mg

N=472

612 mg

N=444

 

Medicamento

 

N=379

 

 

 

N=473

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

25***

 

melhoria de pelo

 

 

 

 

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus:

29***

32***

 

melhoria

 

 

 

 

 

PDS: melhoria de

26***

30***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pelo menos 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo

10*

 

12**

 

menos 4 pontos na

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog com

 

 

 

 

 

 

ausência de

 

 

 

 

 

 

agravamento na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01;

***p<0,001

 

 

autorizado

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontu ção de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de du s escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um pe íodo de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e

 

medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Gl

bal Impression of

 

Change).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demência associada à

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

 

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

ITT + população

(n=329)

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

23,8±10,2

 

 

24,3±10,5

n/a

 

n/a

 

 

DP

 

 

 

não

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,1±8,2

 

 

-0,7±7,5

3,8±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

2,88

n/a

 

 

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

<0,0011

0,0072

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT – população

( =287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

24,0±10,3

 

 

24,5±10,6

n/a

 

n/a

 

 

PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,5±8,4

 

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

3,54

n/a

 

 

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

1 Bas o na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS-Cog

como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2 Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

 

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

Doentes com alucinações visuais

Doentes sem alucinações visuais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população

(n=107)

 

 

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

25,4±9,9

 

 

 

27,4±10,4

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

1,0±9,2

 

 

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,27

 

 

 

2,09

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

 

 

0,0151

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com demência

 

Doentes com demência ligeira

 

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

ITT + população

(n=87)

 

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

32,6±10,4

 

 

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,6±9,4

 

 

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,73

 

 

 

2,14

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

Valor de p versus

 

0,002

 

não

 

 

 

 

0,010

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

como covariável. Uma variação positiva indica melhoria. ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

Medic5.2 Propriedadesamentofarmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completame te absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como co sequência da interacção da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36 %±13 %. A administração

de rivastigmina com

li entos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC

(área sob a curv ) em

proximadamente 30 %.

Distribu ção

A ligação a r vastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40 %. Atravessa

rapi am nte a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8 – 2,7 l/kg.

etabolismo

A rivastigmina é rápida extensivamente metabolizada (semi-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10 %). Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da

rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Excreção

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90 %) em 24 horas. Menos de 1 % da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Idosos

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em

jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma

alteração na biodisponibilidade com a idade.

autorizado

Indivíduos com compromisso hepático

 

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60 % mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais o dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, que em indivíduos s u áveis.

Indivíduos com compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com comp om sso enal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verifica am alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães penas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. nãoNão foi bservada toxicidade em órgãos alvo. Não

foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana n s estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricoshuma os numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo.

MedicNão se encontrouamentoqualquer indício de carcin genicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose

máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadame te equivalente à dose diária humana máxima recomendada de

12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vez s maior.

Em animais, a rivastig ina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávid s de r tos coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigm na.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Celulose microcristalina

Hipromelose

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Cápsula:

Dióxido de titânio (E171)

Gelatina

Tinta utilizada na impressão - Preto S-1-17822/S-1-17823

Verniz shellac – 45 % Óxido de ferro negro Hidróxido de amónio
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

250 cápsulas

- Frasco de Polietileno de alta densidade com fecho de polipropilenoautorizadocom selo in erno de indução:

- 28, 50, 56 ou 112 cápsulas em blisterde pressão de PVC transparente/Al mínio

- 50 x 1 cápsulas em blister perfurados de pressão em dose unitária de PVC /Al mínio

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.não

6.6 Precauções especiais de eliminação <e manuseamento>

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holanda

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/513/011

EU/1/09/513/012

EU/1/09/513/013

EU/1/09/513/014

EU/1/09/513/015

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEMedicamento

INTRODUÇÃO NO MERCADO

17/04/2009

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina Teva 6 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 6 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

 

Cabeça cor de laranja com impressão “R” e corpo vermelho claro com impressão “6”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

autorizado

 

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moder mente grave. Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamentenãograve em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

tratamento da demência de Alzheimer ou dademência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de rientação actuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um pres ad r de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e

MedicamSe forem observadas reacçõesentoadversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com

A rivastigmina deve ser admi istrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas int iras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose n c al é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas

s manas e tratamento,

dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos

subs qu ntes para 4,5 mg

mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na

boa tol rância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de

tratamento naquele nível de dose.

demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reacções adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

autorizado

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico f

i

verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo m

,

um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada c mo acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso ren l ou hepático ligeiro moderado. Contudo, devido ao aumento da exposição no caso de c mpromisso renal moderado e hepático ligeira a moderado, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reacções adversas (ver secção

 

 

não

Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados (ver secção 4.4).

Crianças

 

 

A rivastigmina não é recomendada em crianças.

4.3

Contra-indicações

 

O uso deste medicamento stá contra-indicado em doentes com:

-

hipersensibilidade à substância activa, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos

excipientes utilizados na for ulação;

 

Medicamento

 

secções 4.4 e 5.2).

4.4 Advertên i s e precauções especiais de utilização

A inci ênc a e gravidade das reacções adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se

o tratam nto for interrompido durante mais do que vários dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reacções adversas (ex.: vómitos).

Titulação de dose: Foram observadas reacções adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, a rivastigmina foi interrompida (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e dairreia, são dose-dependentes e podem ocorrer particularmente quando se inicia o tratamento e/ou se aumenta a dose (ver secção 4.8). Estas reacções adversas ocorrem mais vulgarmente nas mulheres.

Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado emautorizadodoen es c m história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

associados a ruptura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nódulo sinus l ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cu dado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos estas c ndições.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demê cia ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. MedicamFoi observado um agravamentoento(incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um

não

 

aumento na incidência ou gravidade do rem r em doentes com demência associada à doença de

Parkinson (ver secção 4.8). Estes ac ecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7 % com rivastigmina vs. 0 % com placebo). A monitorização clínica é r com dada para estas reacções adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reacções adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 5.2). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No ent nto, Rivastigmina Teva pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessár a uma monitorização regular.

Os o nt s com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reacções adversas e têm maior probabilidade de descontinuar tratamento devido às reacções adversas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da selecção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir com a actividade de medicamentos anticolinérgicos.

Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquin autorizados

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

No que respeita à rivastigmina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes ela expostas. Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade ou sobre o desenvolvimento embriofet l em r tos e coelhos, excepto em doses relacionadas com toxicidade materna. Nos estudos peri/pós-n t is em r tos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser util zada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além diss , a rivastigmina pode induzir tonturas e

sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a

rivastigmina tem influência reduzida ou moderada

 

a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por

esse motivo, a capacidade dos doentes com demê

cia, que tomam rivastigmina, continuarem a

conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8

Efeitos indesejáveis

não

 

 

 

 

As reacções adversas mais comummen e rep rtadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas

(38

%) e vómitos (23 %), especialme e durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se

Medicamentoque as doentes do sexo femi i o são mais susceptíveis que os doentes do sexo masculino a reacções adversas gastrointestinais p rda de peso.

As reacções adversas, listadas abaixo na Tabela 1, são cumulativas em doentes com demência de Alzheimer trat dos com rivastigmina.

As reacções advers s na Tabela 1, estão listadas de acordo com as categorias do sistema de classificação de órgãos e frequência MedRA. As frequência das categorias são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado partir dos dados disponíveis).

Tabela 1

Infecções e infestações

 

Muito raros

Infecções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

 

Frequentes

 

Ansiedade

 

 

 

Pouco frequentes

 

Insónia

 

 

 

Pouco frequentes

 

Depressão

 

 

 

Muito raros

 

Alucinações

 

 

 

Desconhecido

 

Agressividade e agitação

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

Tonturas

 

 

 

Frequentes

 

Cefaleias

 

 

 

Frequentes

 

Sonolência

 

 

 

Frequentes

 

Tremor

 

 

 

Muito frequentes

 

Náuseas

autorizado

 

Pouco frequentes

 

Síncope

 

 

 

Raros

 

 

Convulsões

 

 

 

Muito raros

 

Sintomas extrapiramidais (incluindo gr v mento a

 

 

 

 

doença de Parkinson)

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

 

Angina pectoris

 

 

 

Muito raros

 

Arritmia cardíaca (ex: bradica

a, bloqueio

 

 

 

 

auriculoventricular, fibrilhação

icular e

 

 

 

 

taquicardia)

 

 

 

Desconhecido

 

Síndrome do nodo sin sal

 

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Muito raros

 

Hipertensão

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

Vómit s

 

 

 

Muito frequentes

 

Diarreia

 

 

 

Frequentes

 

Dor abdominal e dispepsia

 

 

Raros

 

Úlceras gástricas e duodenais

 

 

 

 

não

 

 

Muito raros

 

Hemorragia gastrointestinal

 

 

Muito raros

 

Pancreatite

 

 

 

MedicamentoA Tabela 2 indica quais as reacções adversas notificadas em doentes com demência associada à doença

 

Desconhecido

 

Alguns casos de vómitos graves estavam associados

 

 

 

 

com ruptura esofágica (ver secção 4.4).

 

Afecções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

Testes de função hepática elevados

 

Desconhecido

 

Hepatite

 

 

 

Afecções dos tecidos cutân os

subcutâneas

 

 

 

Frequentes

 

Hiperidrose

 

 

 

Raros

 

 

Erupção cutânea

 

 

 

Desconhe ido

 

Prurido

 

 

 

Perturbações ger is e lterações no local de

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Fadiga e astenia

 

 

 

Fr qu

s

 

Mal-estar

 

 

 

Pouco fr quentes

 

Queda

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Frequentes

 

Perda de peso

 

 

 

de Parkinson tratados com rivastigmina.

 

 

 

Tabela 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

Frequentes

 

Anorexia

 

 

 

Frequentes

 

Desidratação

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Insónia

 

 

Frequentes

 

 

Ansiedade

 

 

Frequentes

 

 

Agitação

 

 

Desconhecido

 

 

Agressividade

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Tremor

 

 

Frequentes

 

 

Tonturas

 

 

Frequentes

 

 

Sonolência

 

 

Frequentes

 

 

Cefaleias

 

 

Frequentes

 

 

Agravamento da doença de Parkinson

 

Frequentes

 

 

Bradicinesia

 

 

Frequentes

 

 

Discinesia

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distonia

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Bradicardia

 

 

Pouco frequentes

 

 

Fibrilhação auricular

 

Pouco frequentes

 

 

Bloqueio auriculoven ricular

 

Desconhecido

 

 

Síndrome do nodo sinusa

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Muito frequentes

 

 

Náuseas

 

 

Muito frequentes

 

 

Vómitos

 

 

Frequentes

 

 

Diarreia

autorizado

 

Frequentes

 

 

Dor abd minal e dispepsia

 

Frequentes

 

 

Hipersecreç salivar

 

Afecções Hepatobiliares

 

 

 

 

 

Desconhecido

 

 

Hepatite

 

 

Doenças dos tecidos cutâneos e subcutâneas

não

 

 

Frequentes

 

 

Hiperidrose

 

 

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rigidez muscular

 

Perturbações gerais e alterações

o local de

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Fadiga e astenia

 

 

Frequentes

 

 

Alterações da marcha

 

Medicamento

 

 

 

A Tabela 3 lista o nú ero e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido om riv stigmina em doentes com demência associada à doença de Parkinson com

acontec mentos

dversos pré-definidos que podem reflectir um agravamento dos sintomas

Parkinson anos.

 

 

 

 

Tab la 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Acontecimentos adversos pré-definidos que

 

Rivastigmina

Placebo

podem reflectir

agravamento dos sintomas

 

 

 

Parkinsonianos em doentes com demência

 

n (%)

n (%)

associada à doença de Parkinson

 

 

 

Total dos doentes estudados

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

 

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

 

99 (27,3)

28 (15,6)

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

37 (10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

Queda

 

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

Hipersecreção salivar

5 (1,4)

 

 

 

Discinesia

5 (1,4)

1 (0,6)

 

 

 

Parkinsonismo

8 (2,2)

1 (0,6)

 

 

 

Hipocinesia

1 (0,3)

 

 

 

Perturbação do movimento

1 (0,3)

 

 

 

Bradicinesia

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

Distonia

3 (0,8)

1 (0,6)

 

 

 

Alterações da marcha

5 (1,4)

 

 

 

Rigidez muscular

1 (0,3)

 

 

 

Distúrbio no equilíbrio

3 (0,8)

2 (1,1)

 

 

 

Rigidez do sistema musculosquelético

3 (0,8)

 

 

 

Rigidez

1 (0,3)

 

 

 

Disfunção motora

1 (0,3)

 

 

 

4.9 Sobredosagem

autorizado

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estivenãoassociado a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos conti uaram tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibidores da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também

Sintomas

ocorrer bradicardia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou comple amente no intervalo de 24 horas.

Medicamentoda scopolamina como antídoto não é recomendada.

Tratamento

Como a rivastigmina tem uma s mi-vida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de c rca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais n nhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcion do tr t ento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos

défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a actividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido céfalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40 % na primeira 1,5 hora após a administração. A actividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da actividade da

butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi

semelhante à inibição da AChE.

autorizado

 

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de v li ção independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos dur nte períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (uma medida de cogn ção baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (uma avaliação global e abrangente do doente pelo méd co ncorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (uma avaliação, quantificada pelo p estador de cuidados, das actividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimen açã , vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orien ação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em actividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State

Examination).

não

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes c m resp sta clinicamente relevante

compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre s três estudos principais, multicêntricos,

com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente

 

grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente releva

te foi definida a priori como a melhoria de pelo

 

menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10 % na PDS.

 

 

 

 

 

 

 

 

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma defi ição posterior de resposta. A definição

 

secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de

 

agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para

Medicamento

 

 

 

 

 

 

resposta clínica no grupo de 6–12 mg, c

rrespondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante

 

notar que as escalas utilizadas nes a indicação variam e comparações directas dos resultados para

 

diferentes agentes terapêuticos ão são válidas.

 

 

 

 

 

Tabela 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante ( %)

 

 

 

Intenção de Tratar

 

Última Observação Realizada

 

 

Medição de

Rivastigmina

 

Placebo

 

Rivastigmina

Placebo

 

 

Resposta

612 mg

 

N=472

 

612 mg

N=444

 

 

 

N=473

 

 

 

N=379

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:

21***

 

 

25***

 

 

lhoria de pelo

 

 

 

 

 

 

 

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus:

29***

 

 

32***

 

 

melhoria

 

 

 

 

 

 

 

 

PDS: melhoria de

26***

 

 

30***

 

 

pelo menos 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo

10*

 

 

12**

 

 

menos 4 pontos na

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog com

 

 

 

 

 

 

 

 

ausência de

 

 

 

 

 

 

 

 

agravamento na

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus e na

PDS

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de 6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impressi n f Change).

Tabela 5

 

Demência associada à

ADAS-Cog

 

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

 

 

doença de Parkinson

Rivastigmina

 

 

 

Placebo

Rivastigmina

 

Placebo

 

 

ITT + população

(n=329)

 

 

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

23,8±10,2

 

 

 

 

24,3±10,5

n/a

 

n/a

 

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,1±8,2

 

 

 

 

-0,7±7,5

3,8±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

Diferença no

 

2,88

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n/a

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

<0,0011

 

 

0,0072

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT – população

(n=287)

 

 

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

LOCF

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

24,0±10,3

 

 

 

 

24,5±10,6

n/a

 

n/a

 

 

PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,5±8,4

 

 

 

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

 

 

24 semanas ± PD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

3,54

 

 

 

n/a

 

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. U variação positiva indica melhoria.

2 Valores médios mostr dos por conveniência, análise categórica efectuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Ap sar efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se v rificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

Doentes com alucinações visuais

Doentes sem alucinações visuais

 

 

 

 

 

ITT + população

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

RDO

 

 

 

 

Valor basal médio ±

25,4±9,9

 

27,4±10,4

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,27

2,09

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

0,0151

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

 

ITT: intenção de tratar,

RDO: desistências

recuperadas

autorizado

 

ITT + população

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

 

RDO

 

 

 

 

 

 

 

Valor basal médio ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

 

DP

 

 

 

 

 

 

 

Média da diferença às

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

 

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

4,73

2,141

 

 

tratamento ajustada

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus

 

0,0021

0,0101

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como f ctores e valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorçãonão

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida.O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interacção da rivastigmina com a sua enzima

Medicalvo, o aumentoamentoda biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absolu a após uma dose de 3 mg é cerca de 36 %±13 %. A administração

de rivastigmina com alimentos re arda a abs rção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadame e 30 %.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às prot ínas plasmáticas é de aproximadamente 40 %. Atravessa rapidamente a barreira he atoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8 – 2,7 l/kg.

Metabol smo

A rivast gm na é rápida e extensivamente metabolizada (semi-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, ste metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10 %). Com base em

r sultados de estudos em animais in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Excreção

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90 %) em 24 horas. Menos de 1 % da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Idosos

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Indivíduos com compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60 % mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepática ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Indivíduos com compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas evela am efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em ó gãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos es ud s em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste

de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes exposição

clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo.

autorizado

 

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade s estud s em ratinhos e ratos na dose

máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmi a e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição

humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus

metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de

 

 

não

12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose

aproximadamente 6 vezes maior.

 

 

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral

em fêmeas grávidas de ratos e coelh s ão deram indicação de potencial teratogénico por parte da

rivastigmina.

 

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

 

Medicamento

 

Conteúdo da ápsula

Celulose crocristalina

Hiprom lose

Sílica coloidal anidra

Est arato de magnésio

Cápsula:

Dióxido de titânio (E171)

Gelatina

Tinta utilizada na impressão - Preto S-1-17822/S-1-17823 Verniz shellac – 45 %

Óxido de ferro negro Hidróxido de amónio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

- Frasco de Polietileno de alta densidade com fecho de polipropileno com selo interno de in ução: 250 cápsulas

- 28, 50, 56 ou 112 cápsulas em blisterde pressão de PVC transparente/Alumínio

- 50 x 1 cápsulas em blister perfurados de pressão em dose unitária de PVC /Alumín É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação <e manuseamento>

autorizado

Não existem requisitos especiais.

 

 

7.

 

 

 

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma B.V.

 

não

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

Holanda

 

 

 

 

 

 

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/513/016

 

 

 

 

 

EU/1/09/513/017

 

 

 

EU/1/09/513/018

 

 

 

EU/1/09/513/019

 

 

 

EU/1/09/513/020

 

 

 

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

 

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

 

 

17/04/2009

 

 

 

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

 

Medicamentos

 

 

 

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia dehttp://www.ema.europa.eu/.

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