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Sabervel (irbesartan) – Resumo das características do medicamento - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSabervel
Código ATCC09CA04
Substânciairbesartan
FabricantePharmathen S.A.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Sabervel 75 mg comprimidos revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de irbesartan.

Excipiente com efeito conhecido:

20 mg de lactose mono-hidratada por comprimido revestido por película.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

autorizado

 

Branco, côncavo, redondo, comprimido revestido por película, com 7 mm de diâmetro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Sabervel é indicado em adultos para o tratamento da hipertensão essencial.

É também indicado para o tratamento da doença renal em d entes adultos com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 como parte de um regime farmacológico a ti-hipertensivo (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

não

4.2 Posologia e modo de administração

 

 

 

Posologia

 

 

Medicamento

 

 

A dose inicial recomendada usual a dose de manutenção são de 150 mg, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Sabervel na dose de 150 mg uma vez ao dia proporciona geralmente um melhor controlo da pressão arterial nas 24 horas do que a dose de 75 mg. Contudo, pode considerar-se o início da

terapêutica com 75 mg, em p rticular nos doentes hemodializados e nos idosos com mais de 75 anos. Nos doentes não adequadamente controlados com 150 mg diários, a dose de Sabervel pode ser

aumentada para 300 mg ou pode adicionar-se outros anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Em particular, a a ição de um diurético como hidroclorotiazida tem apresentado um efeito aditivo com o Sab rvel (ver secção 4.5).

Nos doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos, a terapêutica deve ser iniciada com 150 mg de irbesartan uma vez por dia e ajustada até 300 mg uma vez por dia, como dose de manutenção preferível para o tratamento da doença renal. A demonstração do benefício renal de Sabervel nos

doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos baseia-se em estudos em que o irbesartan foi utilizado em associação com outros fármacos anti-hipertensivos, de acordo com as necessidades, para atingir a

pressão arterial desejada (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: não é necessário um acerto posológico em doentes com insuficiência renal. Uma dose inicial mais baixa (75 mg) deve ser considerada nos doentes em hemodiálise (ver secção 4.4).

Compromisso hepático: não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não há experiência clínica em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes idosos: se bem que se deva considerar o início do tratamento com 75 mg em doentes com mais de 75 anos, em geral não é necessário o ajuste posológico nos idosos.

População pediátrica: a segurança e eficácia de Sabervelnão foram ainda estabelecidas em crianças com idade até aos 18 anos. Os dados actualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Para administração oral.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1). No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

O uso concomitante de Sabervel com medicamentos contendo aliscireno é contrain ica em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Deplecção do volume intravascular: pode ocorrer hipotensão sintomáautorizadoica, em especial após a primeira

dose, em doentes que apresentam deplecção de sódio e/ou de vol me por erapêutica diurética

agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes da administração do Sabervel.

Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hip tensão grave e de insuficiência renal em

doentes com estenose arterial renal bilateral ou este ose da artéria que irriga um único rim funcionante

que sejam tratados com medicamentos que afectem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar

 

deste efeito não estar documentado com Sabervel podenãoser antecipado um efeito semelhante com os

antagonistas dos receptores da angiotensina-II.

Medicamento

 

Insuficiência renal e transplante renal: quando o Sabervel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência clínica quanto à administração de Sabervel em doentes com um transplante renal recente.

Doentes hipertensos com diabetes do tipo 2 e doença renal: numa análise realizada no estudo com

doentes com doença ren l v nçada, os efeitos renais e vasculares do irbesartan não foram uniformes em todos os subgrupos. Particularmente, aparentam ser menos favoráveis na mulher e nos indivíduos

não caucasianos (ver secção 5.1).

Duplo bloqu io do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de

inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Hipercaliemia: tal como outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pode ocorrer hipercaliemia durante o tratamento com Sabervel, especialmente em presença de insuficiência renal, proteinúria evidente devida a doença renal diabética, ou insuficiência cardíaca. Recomenda-se a monitorização cuidadosa do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.5).

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e Sabervel (ver secção 4.5).

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especialem doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos

medicamentos anti-hipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Sabervel.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de

conversão da angiotensina ou com antagonistas dos receptores da angiotensina-II que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, autorizadoraramente, a insuficiência renal aguda. a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada

Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em d entes com

cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enf rte o miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotens na, o irbesartan e os

outros antagonistas da angiotensina aparentemente são menos eficazes na edução da pressão

sanguínea nos indivíduos de raça negra, possivelmente devido a uma mai r prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão (ver secção 5.1).

Gravidez: os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamentonãodeve ser alterado para anti-hipertensores

cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

tomar este medicamento.

Lactose: esteMedicamentomedicamento contém lact se. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lac ase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem

População pediátrica: o irbesartan foi estudado em populações pediátricas com idade entre 6 e 16 anos, mas, até estarem disponíveis dados adicionais, os dados actuais não são suficientes para suportar uma extensão da utilização em cri nças (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interacções me camentosas e outras formas de interacção

Diuréticos e outros anti-hipertensores: outros anti-hipertensores podem aumentar os efeitos hipotensores do irbesartan; contudo, o irbesartan foi administrado de modo seguro com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores-beta, bloqueadores dos canais do cálcio de longa duração e diuréticos tiazídicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode produzir uma

deplecção de volume e um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com Sabervel (ver secção 4.4).

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Suplementos de potássio e diuréticos poupadores do potássio: tendo por base a experiência com o uso de medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros

medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico e não são, consequentemente, recomendados (ver secção 4.4).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos semelhantes com o irbesartan. Consequentemente, não se recomenda esta associação (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (i.e. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não selectivos) pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com lesão pré-existente na

função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no

ente idoso. Os

doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitoriz ção

a função renal

após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

 

Informações adicionais sobre as interacções do irbesartan: nos estudos clínic s a farmacocinética do irbesartan não é afectada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizado pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interacções farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbes rtan foi co-administrado com a

varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a

rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan.autorizadoA farmacocinética da digoxina não

foi alterada pela co-administração do irbesartan.

não

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

 

 

 

gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A administraçãoMedicamentode ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs está co tra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante

o 1° trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não ex stem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco

associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos pod rão s r semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARA II seja considerada ss ncial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Os lactentes cujas mães

estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação:

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Sabervel durante o aleitamento, a terapêutica com Sabervel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas

alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Fertilidade

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir autorizadoe utilizar máquinas. C m base nas suas

propriedades farmacodinâmicas não é provável que o irbesartan afecte esta cap ci e. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que durante o tratamento podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8Efeitos indesejáveis

Nos ensaios controlados por placebo em doentes com hipertensão, incidência global de reacções

adversas não diferiu entre os grupos com irbesartan (56,2%) e os grupos com placebo (56,5%). A

não

interrupção por reacções adversas, quer clínicas quer lab rat

riais, foi menos frequente nos doentes

tratados com irbesartan (3,3%) do que nos doentes tratad s c

m placebo (4,5%). A incidência de

reacções adversas não foirelacionada com a dose ( o i tervalo das doses recomendadas), o sexo, a idade, a raça ou a duração do tratamento.

tontura ortostática e hipotensão ortostática em0,5% dos doentes (i.e. pouco frequentes), mas acima do placebo.

Nos doentes hipertensos diabéticos com microalbuminúria e função renal normal, foram notificadas Medicamento

A tabela que se segue contém as r acções adversas medicamentosas que foram notificadas nos ensaios controlados por placebo, nos quais 1.965 doentes receberam irbesartan. O asterisco (*) assinala as reacções adversas que foram adicionalmente notificadas em > 2 % dos doentes hipertensos diabéticos

com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente e acima do placebo.

A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitosindesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas notificadas durante a vigilância pós-comercialização são também listadas. Estas reacções adversas derivam de notificações espontâneas.

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

reacções de hipersensibilidade tais como angioedema, erupção cutânea e

 

urticária

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Desconhecida:

hipercaliemia

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas, tontura ortostática*

Desconhecida:

vertigens, cefaleias

Afecções do ouvido e do labirinto:

 

 

 

 

Desconhecida:

acufenos

 

 

 

 

Cardiopatias:

 

 

 

 

 

Pouco frequentes:

taquicardia

 

 

 

Vasculopatias:

 

 

 

 

 

Frequentes:

hipotensão ortostática*

 

 

Pouco frequentes:

afrontamentos

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

 

 

Pouco frequentes:

tosse

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais:

 

 

autorizado

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco frequentes:

diarreia, dispepsia/pirose

Desconhecida:

disgeusia

 

 

Afecções hepatobiliares:

 

 

Pouco frequentes:

icterícia

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática alterada

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Desconhecida:

vasculite leucocitoclásica

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

 

 

Frequentes:

dor musculosquelética*

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia (em algu s casos associada a níveis plasmáticos de creatina

 

quinase aumentados), cãimbrasnãomusculares

 

Doenças renais e urinárias:

 

 

 

Desconhecida:

compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda em doentes

 

em risco (ver secção 4.4)

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

ama:

 

 

 

Pouco frequentes:

disfunção sexual

 

 

 

Perturbações gera s e alterações no local de administração:

 

 

Frequentes:

fadiga

 

 

 

 

Pouco frequ nt s:

dor torácica

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico:

 

 

 

Muito frequentes:

a hipercaliemia* ocorreu mais frequentemente em doentes diabéticos tratados

Medicamento

 

 

 

 

com irbesartan do que com placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

microalbuminuria e função renal normal, ocorreu hipercaliemia (≥ 5,5 mEq/l)

 

em 29,4 % dos doentes no grupo de 300 mg de irbesartan e em 22 % dos

 

doentes no grupo do placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

insuficiência

renal crónica e proteinúria evidente, ocorreu hipercaliemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) em 46,3 % dos doentes no grupo do irbesartan e em 26,3 % dos

 

doentes no grupo do placebo.

 

 

Frequentes:

nos indivíduos tratados com irbesartan foram frequentemente observados

 

(1,7%) aumentos significativos na creatina quinase plasmática. Nenhum destes

 

aumentos foi associado com acontecimentos musculosqueléticos

clínicos

 

identificáveis. Foi observada uma diminuição na hemoglobina*,

que não foi

 

clinicamente relevante, em 1,7 % dos doentes hipertensos com doença renal

 

diabética avançada tratados com irbesartan.

 

 

 

 

 

 

População pediátrica:

Num ensaio aleatorizado em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos, na fase em dupla ocultação na 3a semana ocorreram as reacções adversas que se seguem:cefaleias (7,9 %), hipotensão (2,2 %), tonturas (1,9 %), tosse (0,9 %). No período de 26 semanas sem ocultação deste ensaio, as alterações laboratoriais observadas com maior frequência foram aumentos de creatinina (6,5 %) e valores de CK elevados em 2 % das crianças tratadas.

4.9 Sobredosagem

A experiência em adultos expostos a doses até 900 mg/dia durante 8 semanas não revelou toxicidade. As manifestações mais prováveis de sobredosagem são hipotensão e taquicardia; com a sobredosagem pode ocorrer também bradicardia. Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com Sabervel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, com tratamento sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O

carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. O irbesartan não é rem vido p r hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, simples

Código ATC: C09C A04.

autorizado

Mecanismo de acção: o irbesartan é um potente antagonistanãodo receptor da angiotensina-II (tipo AT1 ), selectivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as acções da angiotensina-II que são

mediadas pelo receptor AT , independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O

antagonismo selectivo dos receptores da angiotensina-II (AT1 ) conduz a aumentos dos níveis da renina

1

enzima que origina angiotensina-II e que também degrada a bradiquinina em metabolitos inactivos. O irbesartan não necessita de activação metabólica para a sua actividade.

plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássioMedicamentosérico não são afectados de m do significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas. O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma

Eficácia clínica:

Hipertensão

O irbesartan r uz a pressão arterial com alteração mínima da frequência cardíaca. A redução da pressão arterial é d pendente da dose para as doses diárias únicas, com tendência para estabilizar com doses superiores a 300 mg. As doses de 150-300 mg uma vez ao dia reduzem a pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em qualquer posição, em média cerca de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) superiores às reduções associadas com o placebo.

A redução máxima da pressão arterial é alcançada entre as 3 e as 6 horas após a administração e o efeito anti-hipertensivo mantém-se durante pelo menos 24 horas. Ao fim de 24 horas, a redução da

pressão arterial foi de 60-70% das correspondentes respostas máximas sistólica e diastólica nas doses recomendadas. A dose de 150 mg uma vez ao dia produziu nas 24 horas respostas mínima e média semelhantes às da mesma dose diária total administrada em duas tomas.

O efeito anti-hipertensivo de irbesartan é evidente ao fim de 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo às 4 a 6 semanas após o início da terapêutica. Os efeitos anti-hipertensivos mantêm-se durante a

terapêutica a longo prazo. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores basais. Não foi observada hipertensão reactiva.

Os efeitos anti-hipertensivos do irbesartan e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Nos doentes que não estão controlados adequadamente pelo irbesartan em monoterapia, a adição de uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg) ao irbesartan uma vez ao dia produz uma maior redução da pressão arterial

ajustada pelo placebo no vale, da ordem de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica). A eficácia de Irbesartan não é influenciada pela idade ou pelo sexo. Tal como se verifica com outros medicamentos

que afectam o sistema renina-angiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm nitidamente uma resposta inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex.12,5 mg por dia), a resposta anti- hipertensiva é semelhante nos doentes negros e não-negros.

Não há efeitos clinicamente importantes sobre o ácido úrico sérico ou a secreção urinária de ácido úrico.

População pediátrica

A redução da pressão arterial com doses alvo ajustadas de irbesartan de 0,5 mg/kg (baixa), 1,5 mg/kg (média) e 4,5 mg/kg (elevada) foi avaliada em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos ou em risco (diabéticos, história familiar de hipertensão), durante um período de três semanas. No final das três semanas a redução média do basal na variável primária de eficácia, a

pressão sanguínea sistólica de vale na posição sentada (SeSBP) foi de 11,7 mmHg (dose baixa),

sentada (SeDBP) foia seguinte: 3,8 mmHg (dose baixa), 3,2 mmHg (dose médi ), 5,6 mmHg (dose elevada). Durante um período subsequente de duas semanas em que os doentes for m re-aleatorizados para medicamento activo ou placebo, os doentes a receber placebo tiveram aumentos de 2,4 mmHg e de 2,0 mmHg na SeSBP e SeDBP, respectivamente, em comparação c m as va iações de + 0,1 e -

9,3 mmHg (dose média), 13,2 mmHg (dose elevada). Não houveautorizadoaparentemente diferença significativa entre estas doses. A variação média ajustada da pressão sanguínea diastólica de vale na p sição

0,3 mmHg nos doentes a receber todas as doses de irbesartan (ver secção 4.2).

Hipertensão e diabetes do tipo 2 com doença renal

O "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra que o irbesartan diminui a progressão da

em dupla ocultação, controlado, que comparou irbesartan,nãoaml dipina e placebo quanto a morbilidade e mortalidade. Em 1.715 doentes com hipertensão, diabetes do tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/dia e

doença renal em doentes com insuficiência renal crónica e pr teinúria evidente. O IDNT foi um ensaio

creatinina sérica entre 1,0-3,0 mg/dl, foram avaliados os efeitos de irbesartan a longo prazo (média 2,6

de acordo com a tolerância, de 75 mg até umadose de manutenção de 300 mg de irbesartan, de 2,5 mg até 10 mgMedicamentode amlodipina, ou placebo. Em t d s os grupos de tratamento os doentes receberam entre 2

anos) na progressão da doença renal e em todas as causas de mortalidade. As doses foram ajustadas,

e 4 fármacos anti-hipertensivos (e.g. diuré ic s, bloqueadores beta, bloqueadores alfa) para atingir a pressão sanguínea pré-definida de ≤135/85 mm Hg ou uma redução de 10 mm Hg na pressão sistólica se o basal fosse > 160 mm Hg. S ss nta por cento (60%) dos doentes no grupo placebo atingiram esta pressão sanguínea, enquanto nos grupos de irbesartan e amlodipina esta percentagem foi de 76% e 78%, respectivamente. O irbesartan reduziu significativamente o risco relativo no endpoint primário

combinado de duplicar cre tinina sérica, doença renal terminal ou todas as causas de mortalidade. Aproximadamente 33% dos doentes no grupo do irbesartan atingiram o endpoint primário renal

composto em comparação com 39% e 41% nos grupos do placebo e amlodipina [20% redução do risco relativo versus plac bo (p = 0,024) e 23% redução do risco relativo em comparação com a amlodipina (p = 0,006)]. Quando foram analisados os componentes individuais do endpoint primário, não foi observado efeito em todas as causas de mortalidade, enquanto se observou uma tendência positiva na redução na doença renal terminal e uma redução significativa na duplicação da creatinina sérica.

Foram avaliados subgrupos de género, raça, idade, duração da diabetes, pressão sanguínea basal, creatinina sérica e taxa de excreção da albumina. Nos subgrupos de sexo feminino e raça negra que

representaram 32% e 26%, respectivamente, da população total do estudo, não foi evidente um benefício renal, apesar de os intervalos de confiança não o excluirem. Quanto ao endpoint secundário de acontecimentos cardiovasculares fatais e não fatais, não houve diferença entre os três grupos da população total, apesar de ter sido observada um aumento da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o sexo feminino e uma diminuição da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o

sexo masculino no grupo do irbesartan versus placebo. Foi observado um aumento da incidência de enfarte do miocádio não fatal e de acidente vascular cerebralno sexo feminino no regime com

irbesartan versus a amlodipina, enquanto a hospitalização devida a insuficiência cardíaca foi reduzida na população total. No entanto, não foi encontrada uma explicação para estes achados no sexo feminino.

O estudo "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra que 300 mg de irbesartan atrasa a progressão para proteinuria evidente em doentes com microalbuminuria. IRMA 2 foi um estudo de morbilidade em dupla ocultação controlado por placebo em 590 doentes com diabetes do tipo 2, microalbuminúria (30-300 mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl no sexo masculino e < 1,1 mg/dl no sexo feminino). O estudo examinou os efeitos a longo prazo (2 anos) de irbesartan na progressão para proteinúria clínica evidente (taxa de excreção urinária da albumina > 300 mg/dia, e um aumento de, pelo menos, 30% do

basal na taxa de excreção urinária da albumina). O objectivo pré-definido para pressão sanguínea era

≤135/85 mm Hg. De acordo com as necessidades, foram adicionados outros fármacos anti- hipertensivos (excluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e bloqueadores do cálcio dihidropiridinas) para atingir a pressão sanguínea pré-definida. Apesar da pressão sanguínea ter sido atingida em todos os grupos de tratamento, poucos indivíduos no grupo de 300 mg de irbesartan (5,2%) em relação ao placebo (14,9%), ou no grupo de 150 mg de irbesartan

(9,7%) atingiram o endpoint para proteinúria evidente, demonstrando uma redução de 70% no risco relativo versus placebo (p = 0,0004) para a dose mais elevada. Nãoautorizadofoi observada uma melh ria

associada na taxa de filtração glomerular durante os primeiros três meses de tratamento. A diminuição

na progressão para proteinúria clínica foi evidente logo aos três meses e continuou ur nte o período

de 2 anos. A regressão à normoalbuminúria (< 30 mg/dia) foi mais frequente no grupo de 300 mg de irbesartan (34%) do que no grupo do placebo (21%).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONg ing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de m inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadanãode evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foiconduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéficosignificativo nos resultados renais e/ou

inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiênciaMedicamentorenal aguda e/ou hipotensã , em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhan es, estes resultados são também relevantes para outros

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints”) foi concebido p ra testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes

mellitus tipo 2 e oença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente d vi o a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular c rebralforam ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o irbesartan é bem absorvido: os estudos de biodisponibilidade absoluta apresentaram valores de cerca de 60-80%. A administração concomitante com os alimentos não influencia de modo significativo a biodisponibilidade do irbesartan. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de

distribuição é de 53-93 litros. Após a administração oral e intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioactividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é

metabolizado pelo fígado por conjugação glucorónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é

oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg (duas vezes a dose máxima recomendada); o mecanismo para este efeito é desconhecido. As concentrações plasmáticas máximas obtêm-se ao fim de 1,5 a 2 horas após a administração oral. A depuração total e a depuração renal são de 157-176 ml/min e de 3-3,5 ml/min, respectivamente. A

semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia.

Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo, não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os

valores da AUC e Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos

A farmacocinética do irbesartan foi avaliada em 23 crianças hipertensasautorizadoapós a administração de doses diárias únicas e múltiplas de irbesartan (2 mg/kg) até uma d se diária máxima de 150 mg durante

(≥ 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos); contudo, a semivida terminal não f i alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes idosos.

O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como ren l. Após a

administração oral ou IV do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da ad oactividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada.

População pediátrica

quatro semanas. Destas 23 crianças, 21 foram avaliáveis para c mparação da farmacocinética com adultos (doze crianças tinham mais de 12 anos, nove cria ças tinham entre 6 e 12 anos). Os resultados

farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise.

mostraram que as taxas de Cmax, AUC e depuração foram comparáveis às observadas nos doentes

 

 

não

adultos a receber 150 mg diários de irbesartan. Após administração diária única repetida foi observada

uma acumulação limitada de irbesartan (18 %) no plasma.

 

 

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros

Medicamento

 

 

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do

irbesartan não são alter dos de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepát a grave.

5.3 Dados de s gurança pré-clínica

Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos orgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não-clínica, doses altas de irbesartan

(≥ 250 mg/kg/dia em ratos e ≥ 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros

relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas (≥ 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas ao nível do rim (tais como

nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com ≥ 90 mg/kg/dia e em macacos com ≥ 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela acção

farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no ser humano, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado.

Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afectados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detectado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Os estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavidade pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais foram resolvidos após o

nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Estearato de magnésio

 

 

autorizado

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

 

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

Núcleo do comprimido:

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Sílica coloidal anidra

 

 

 

Hipromelose

 

não

 

Revestimento por película:

 

 

Hipromelose

 

Dióxido de titânio (E171)

 

Macrogol 400

 

 

 

6.2

 

Medicamento

 

 

 

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

4 anos.

 

 

 

 

6.4

Precauçõ s speciais de conservação

 

 

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Embalagens de 28, 56, 90 ou 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC- Alumínio/PVDC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grécia

Tel.: +30 210 66 65 067

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/765/001

EU/1/12/765/002

EU/1/12/765/007

EU/1/12/765/010

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

autorizado

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

Data da primeira autorização: 13 de abril de 2012

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

 

não

Medicamento

 

 

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sabervel 150 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de irbesartan.

Excipiente com efeito conhecido:

40 mg de lactose mono-hidratada por comprimido revestido por película.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

autorizado

 

Branco, côncavo, redondo, comprimido revestido por película, com 9 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Sabervel é indicado em adultos para o tratamento da hipertensão essencial.

É também indicado para o tratamento da doença renal em d entes adultos com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 como parte de um regime farmacológico a ti-hipertensivo (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

não

4.2 Posologia e modo de administração

 

 

 

Posologia

 

 

Medicamento

 

 

A dose inicial recomendada usual a dose de manutenção são de 150 mg, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Sabervel na dose de 150 mg uma vez ao dia proporciona geralmente um melhor controlo da pressão arterial nas 24 horas do que a dose de 75 mg. Contudo, pode considerar-se o início da

terapêutica com 75 mg, em p rticular nos doentes hemodializados e nos idosos com mais de 75 anos. Nos doentes não adequadamente controlados com 150 mg diários, a dose de Sabervel pode ser

aumentada para 300 mg ou pode adicionar-se outros anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Em particular, a a ição de um diurético como hidroclorotiazida tem apresentado um efeito aditivo com o Sab rvel (ver secção 4.5).

Nos doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos, a terapêutica deve ser iniciada com 150 mg de irbesartan uma vez por dia e ajustada até 300 mg uma vez por dia, como dose de manutenção preferível para o tratamento da doença renal. A demonstração do benefício renal de Sabervel nos

doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos baseia-se em estudos em que o irbesartan foi utilizado em associação com outros fármacos anti-hipertensivos, de acordo com as necessidades, para atingir a

pressão arterial desejada (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: não é necessário um acerto posológico em doentes com insuficiência renal. Uma dose inicial mais baixa (75 mg) deve ser considerada nos doentes em hemodiálise (ver secção 4.4).

Compromisso hepático: não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não há experiência clínica em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes idosos: se bem que se deva considerar o início do tratamento com 75 mg em doentes com mais de 75 anos, em geral não é necessário o ajuste posológico nos idosos.

População pediátrica: a segurança e eficácia de Sabervelnão foram ainda estabelecidas em crianças com idade até aos 18 anos. Os dados actualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Para administração oral.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1). No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

O uso concomitante de Sabervel com medicamentos contendo aliscireno é contrain ica em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Deplecção do volume intravascular: pode ocorrer hipotensão sintomática,autorizadoem especial após a primeira

dose, em doentes que apresentam deplecção de sódio e/ou de vol me por erapêutica diurética

agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes da administração do Sabervel.

Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hip tensão grave e de insuficiência renal em

doentes com estenose arterial renal bilateral ou este ose da artéria que irriga um único rim funcionante

que sejam tratados com medicamentos que afectem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar

 

deste efeito não estar documentado com Sabervel podenãoser antecipado um efeito semelhante com os

antagonistas dos receptores da angiotensina-II.

Medicamento

 

Insuficiência renal e transplante renal: quando o Sabervel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência clínica quanto à administração de Sabervel em doentes com um transplante renal recente.

Doentes hipertensos com diabetes do tipo 2 e doença renal: numa análise realizada no estudo com

doentes com doença ren l v nçada, os efeitos renais e vasculares do irbesartan não foram uniformes em todos os subgrupos. Particularmente, aparentam ser menos favoráveis na mulher e nos indivíduos

não caucasianos (ver secção 5.1).

Duplo bloqu io do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de

inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Hipercaliemia: tal como outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pode ocorrer hipercaliemia durante o tratamento com Sabervel, especialmente em presença de insuficiência renal, proteinúria evidente devida a doença renal diabética, ou insuficiência cardíaca. Recomenda-se a monitorização cuidadosa do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.5).

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e Sabervel (ver secção 4.5).

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especialem doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos

medicamentos anti-hipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Sabervel.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de

Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em d entes com

cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enf rte o miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

conversão da angiotensina ou com antagonistas dos receptores da angiotensina-II que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, autorizadoraramente, a insuficiência renal aguda. a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada

Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotens na, o irbesartan e os

outros antagonistas da angiotensina aparentemente são menos eficazes na edução da pressão

sanguínea nos indivíduos de raça negra, possivelmente devido a uma mai r prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão (ver secção 5.1).

Gravidez: os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamentonãodeve ser alterado para anti-hipertensores

cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

tomar este medicamento.

Lactose: esteMedicamentomedicamento contém lact se. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lac ase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem

População pediátrica: o irbesartan foi estudado em populações pediátricas com idade entre 6 e 16 anos, mas, até estarem disponíveis dados adicionais, os dados actuais não são suficientes para suportar uma extensão da utilização em cri nças (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interacções me camentosas e outras formas de interacção

Diuréticos e outros anti-hipertensores: outros anti-hipertensores podem aumentar os efeitos hipotensores do irbesartan; contudo, o irbesartan foi administrado de modo seguro com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores-beta, bloqueadores dos canais do cálcio de longa duração e diuréticos tiazídicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode produzir uma

deplecção de volume e um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com Sabervel (ver secção 4.4).

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Suplementos de potássio e diuréticos poupadores do potássio: tendo por base a experiência com o uso de medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros

medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico e não são, consequentemente, recomendados (ver secção 4.4).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos semelhantes com o irbesartan. Consequentemente, não se recomenda esta associação (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (i.e. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não selectivos) pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com lesão pré-existente na

função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no

ente idoso. Os

doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitoriz ção

a função renal

após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

 

Informações adicionais sobre as interacções do irbesartan: nos estudos clínic s a farmacocinética do irbesartan não é afectada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizado pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interacções farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbes rtan foi co-administrado com a

varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a

rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan.autorizadoA farmacocinética da digoxina não

foi alterada pela co-administração do irbesartan.

não

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

 

 

 

gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A administraçãoMedicamentode ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs está co tra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante

o 1° trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não ex stem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco

associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos pod rão s r semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARA II seja considerada ss ncial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Os lactentes cujas mães

estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação:

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Sabervel durante o aleitamento, a terapêutica com Sabervel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas

alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Fertilidade

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir autorizadoe utilizar máquinas. C m base nas suas

propriedades farmacodinâmicas não é provável que o irbesartan afecte esta cap ci e. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que durante o tratamento podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Nos ensaios controlados por placebo em doentes com hipertensão, incidência global de reacções

adversas não diferiu entre os grupos com irbesartan (56,2%) e os grupos com placebo (56,5%). A

não

interrupção por reacções adversas, quer clínicas quer lab rat

riais, foi menos frequente nos doentes

tratados com irbesartan (3,3%) do que nos doentes tratad s c

m placebo (4,5%). A incidência de

reacções adversas não foi relacionada com a dose ( o i tervalo das doses recomendadas), o sexo, a idade, a raça ou a duração do tratamento.

tontura ortostática e hipotensão ortostática em0,5% dos doentes (i.e. pouco frequentes), mas acima do placebo.

Nos doentes hipertensos diabéticos com microalbuminúria e função renal normal, foram notificadas Medicamento

A tabela que se segue contém as r acções adversas medicamentosas que foram notificadas nos ensaios controlados por placebo, nos quais 1.965 doentes receberam irbesartan. O asterisco (*) assinala as reacções adversas que foram adicionalmente notificadas em > 2 % dos doentes hipertensos diabéticos

com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente e acima do placebo.

A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis sãoapresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas notificadas durante a vigilância pós-comercialização são também listadas. Estas reacções adversas derivam de notificações espontâneas.

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

reacções de hipersensibilidade tais como angioedema, erupção cutânea e

 

urticária

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Desconhecida:

hipercaliemia

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas, tontura ortostática*

Desconhecida:

vertigens, cefaleias

Afecções do ouvido e do labirinto:

 

 

 

 

Desconhecida:

acufenos

 

 

 

 

Cardiopatias:

 

 

 

 

 

Pouco frequentes:

taquicardia

 

 

 

Vasculopatias:

 

 

 

 

 

Frequentes:

hipotensão ortostática*

 

 

Pouco frequentes:

afrontamentos

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

 

 

Pouco frequentes:

tosse

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais:

 

 

autorizado

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco frequentes:

diarreia, dispepsia/pirose

Desconhecida:

disgeusia

 

 

Afecções hepatobiliares:

 

 

Pouco frequentes:

icterícia

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática alterada

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Desconhecida:

vasculite leucocitoclásica

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

 

 

Frequentes:

dor musculosquelética*

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia (em algu s casos associada a níveis plasmáticos de creatina

 

quinase aumentados), cãimbrasnãomusculares

 

Doenças renais e urinárias:

 

 

 

Desconhecida:

compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda em doentes

 

em risco (ver secção 4.4)

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

ama:

 

 

 

Pouco frequentes:

disfunção sexual

 

 

 

Perturbações gera s e alterações no local de administração:

 

 

Frequentes:

fadiga

 

 

 

 

Pouco frequ nt s:

dor torácica

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico:

 

 

 

Muito frequentes:

a hipercaliemia* ocorreu mais frequentemente em doentes diabéticos tratados

Medicamento

 

 

 

 

com irbesartan do que com placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

microalbuminuria e função renal normal, ocorreu hipercaliemia (≥ 5,5 mEq/l)

 

em 29,4 % dos doentes no grupo de 300 mg de irbesartan e em 22 % dos

 

doentes no grupo do placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

insuficiência

renal crónica e proteinúria evidente, ocorreu hipercaliemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) em 46,3 % dos doentes no grupo do irbesartan e em 26,3 % dos

 

doentes no grupo do placebo.

 

 

Frequentes:

nos indivíduos tratados com irbesartan foram frequentemente observados

 

(1,7%) aumentos significativos na creatina quinase plasmática. Nenhum destes

 

aumentos foi associado com acontecimentos musculosqueléticos

clínicos

 

identificáveis. Foi observada uma diminuição na hemoglobina*,

que não foi

 

clinicamente relevante, em 1,7 % dos doentes hipertensos com doença renal

 

diabética avançada tratados com irbesartan.

 

 

 

 

 

 

População pediátrica:

Num ensaio aleatorizado em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos, na fase em dupla ocultação na 3a semana ocorreram as reacções adversas que se seguem:cefaleias (7,9 %), hipotensão (2,2 %), tonturas (1,9 %), tosse (0,9 %). No período de 26 semanas sem ocultação deste ensaio, as alterações laboratoriais observadas com maior frequência foram aumentos de creatinina (6,5 %) e valores de CK elevados em 2 % das crianças tratadas.

4.9 Sobredosagem

A experiência em adultos expostos a doses até 900 mg/dia durante 8 semanas não revelou toxicidade. As manifestações mais prováveis de sobredosagem são hipotensão e taquicardia; com a sobredosagem pode ocorrer também bradicardia. Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com Sabervel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, com tratamento sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O

carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. O irbesartan não é rem vido p r hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, simples

Código ATC: C09C A04.

autorizado

Mecanismo de acção: o irbesartan é um potente antagonistanãodo receptor da angiotensina-II (tipo AT1 ), selectivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as acções da angiotensina-II que são

mediadas pelo receptor AT , independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O

antagonismo selectivo dos receptores da angiotensina-II (AT1 ) conduz a aumentos dos níveis da renina

1

enzima que origina angiotensina-II e que também degrada a bradiquinina em metabolitos inactivos. O irbesartan não necessita de activação metabólica para a sua actividade.

plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássioMedicamentosérico não são afectados de m do significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas. O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma

Eficácia clínica:

Hipertensão

O irbesartan r uz a pressão arterial com alteração mínima da frequência cardíaca. A redução da pressão arterial é d pendente da dose para as doses diárias únicas, com tendência para estabilizar com doses superiores a 300 mg. As doses de 150-300 mg uma vez ao dia reduzem a pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em qualquer posição, em média cerca de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) superiores às reduções associadas com o placebo.

A redução máxima da pressão arterial é alcançada entre as 3 e as 6 horas após a administração e o efeito anti-hipertensivo mantém-se durante pelo menos 24 horas. Ao fim de 24 horas, a redução da

pressão arterial foi de 60-70% das correspondentes respostas máximas sistólica e diastólica nas doses recomendadas. A dose de 150 mg uma vez ao dia produziu nas 24 horas respostas mínima e média semelhantes às da mesma dose diária total administrada em duas tomas.

O efeito anti-hipertensivo de irbesartan é evidente ao fim de 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo às 4 a 6 semanas após o início da terapêutica. Os efeitos anti-hipertensivos mantêm-se durante a

terapêutica a longo prazo. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores basais. Não foi observada hipertensão reactiva.

Os efeitos anti-hipertensivos do irbesartan e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Nos doentes que não estão controlados adequadamente pelo irbesartan em monoterapia, a adição de uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg) ao irbesartan uma vez ao dia produz uma maior redução da pressão arterial

ajustada pelo placebo no vale, da ordem de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica). A eficácia de Irbesartan não é influenciada pela idade ou pelo sexo. Tal como se verifica com outros medicamentos

que afectam o sistema renina-angiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm nitidamente uma resposta inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex.12,5 mg por dia), a resposta anti- hipertensiva é semelhante nos doentes negros e não-negros.

Não há efeitos clinicamente importantes sobre o ácido úrico sérico ou a secreção urinária de ácido úrico.

População pediátrica

A redução da pressão arterial com doses alvo ajustadas de irbesartan de 0,5 mg/kg (baixa), 1,5 mg/kg (média) e 4,5 mg/kg (elevada) foi avaliada em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos ou em risco (diabéticos, história familiar de hipertensão), durante um período de três semanas. No final das três semanas a redução média do basal na variável primária de eficácia, a

pressão sanguínea sistólica de vale na posição sentada (SeSBP) foi de 11,7 mmHg (dose baixa),

sentada (SeDBP) foia seguinte: 3,8 mmHg (dose baixa), 3,2 mmHg (dose médi ), 5,6 mmHg (dose elevada). Durante um período subsequente de duas semanas em que os doentes for m re-aleatorizados para medicamento activo ou placebo, os doentes a receber placebo tiveram aumentos de 2,4 mmHg e de 2,0 mmHg na SeSBP e SeDBP, respectivamente, em comparação c m as va iações de + 0,1 e -

9,3 mmHg (dose média), 13,2 mmHg (dose elevada). Não houveautorizadoaparentemente diferença significativa entre estas doses. A variação média ajustada da pressão sanguínea diastólica de vale na p sição

0,3 mmHg nos doentes a receber todas as doses de irbesartan (ver secção 4.2).

Hipertensão e diabetes do tipo 2 com doença renal

O "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra que o irbesartan diminui a progressão da em dupla ocultação, controlado, que comparou irbesartan,nãoaml dipina e placebo quanto a morbilidade

doença renal em doentes com insuficiência renal crónica e pr teinúria evidente. O IDNT foi um ensaio

e mortalidade. Em 1.715 doentes com hipertensão, diabetes do tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/dia e

creatinina sérica entre 1,0-3,0 mg/dl, foram avaliados os efeitos de irbesartan a longo prazo (média 2,6

de acordo com a tolerância, de 75 mg até umadose de manutenção de 300 mg de irbesartan, de 2,5 mg até 10 mgMedicamentode amlodipina, ou placebo. Em t d s os grupos de tratamento os doentes receberam entre 2

anos) na progressão da doença renal e em todas as causas de mortalidade. As doses foram ajustadas,

e 4 fármacos anti-hipertensivos (e.g. diuré ic s, bloqueadores beta, bloqueadores alfa) para atingir a pressão sanguínea pré-definida de ≤135/85 mm Hg ou uma redução de 10 mm Hg na pressão sistólica se o basal fosse > 160 mm Hg. S ss nta por cento (60%) dos doentes no grupo placebo atingiram esta pressão sanguínea, enquanto nos grupos de irbesartan e amlodipina esta percentagem foi de 76% e 78%, respectivamente. O irbesartan reduziu significativamente o risco relativo no endpoint primário

combinado de duplicar cre tinina sérica, doença renal terminal ou todas as causas de mortalidade. Aproximadamente 33% dos doentes no grupo do irbesartan atingiram o endpoint primário renal

composto em comparação com 39% e 41% nos grupos do placebo e amlodipina [20% redução do risco relativo versus plac bo (p = 0,024) e 23% redução do risco relativo em comparação com a amlodipina (p = 0,006)]. Quando foram analisados os componentes individuais do endpoint primário, não foi observado efeito em todas as causas de mortalidade, enquanto se observou uma tendência positiva na redução na doença renal terminal e uma redução significativa na duplicação da creatinina sérica.

Foram avaliados subgrupos de género, raça, idade, duração da diabetes, pressão sanguínea basal, creatinina sérica e taxa de excreção da albumina. Nos subgrupos de sexo feminino e raça negra que

representaram 32% e 26%, respectivamente, da população total do estudo, não foi evidente um benefício renal, apesar de os intervalos de confiança não o excluirem. Quanto ao endpoint secundário de acontecimentos cardiovasculares fatais e não fatais, não houve diferença entre os três grupos da população total, apesar de ter sido observada um aumento da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o sexo feminino e uma diminuição da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o

sexo masculino no grupo do irbesartan versus placebo. Foi observado um aumento da incidência de enfarte do miocádio não fatal e de acidente vascular cerebralno sexo feminino no regime com

irbesartan versus a amlodipina, enquanto a hospitalização devida a insuficiência cardíaca foi reduzida na população total. No entanto, não foi encontrada uma explicação para estes achados no sexo feminino.

O estudo "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra que 300 mg de irbesartan atrasa a progressão para proteinuria evidente em doentes com microalbuminuria. IRMA 2 foi um estudo de morbilidade em dupla ocultação controlado por placebo em 590 doentes com diabetes do tipo 2, microalbuminúria (30-300 mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl no sexomasculino e < 1,1 mg/dl no sexo feminino). O estudo examinou os efeitos a longo prazo (2 anos) de irbesartan na progressão para proteinúria clínica evidente (taxa de excreção urinária da albumina > 300 mg/dia, e um aumento de, pelo menos, 30% do

basal na taxa de excreção urinária da albumina). O objectivo pré-definido para pressão sanguínea era

≤135/85 mm Hg. De acordo com as necessidades, foram adicionados outros fármacos anti- hipertensivos (excluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e bloqueadores do cálcio dihidropiridinas) para atingir a pressão sanguínea pré-definida. Apesar da pressão sanguínea ter sido atingida em todos os grupos de tratamento, poucos indivíduos no grupo de 300 mg de irbesartan (5,2%) em relação ao placebo (14,9%), ou no grupo de 150 mg de irbesartan

(9,7%) atingiram o endpoint para proteinúria evidente, demonstrando uma redução de 70% no risco relativo versus placebo (p = 0,0004) para a dose mais elevada. Nãoautorizadofoi observada uma melh ria

associada na taxa de filtração glomerular durante os primeiros três meses de tratamento. A diminuição

na progressão para proteinúria clínica foi evidente logo aos três meses e continuou ur nte o período

de 2 anos. A regressão à normoalbuminúria (< 30 mg/dia) foi mais frequente no grupo de 300 mg de irbesartan (34%) do que no grupo do placebo (21%).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONg ing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de m inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadanãode evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéficosignificativo nos resultados renais e/ou

inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiênciaMedicamentorenal aguda e/ou hipotensã , em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhan es, estes resultados são também relevantes para outros

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints”) foi concebido p ra testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes

mellitus tipo 2 e oença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente d vi o a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular c rebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o irbesartan é bem absorvido: os estudos de biodisponibilidade absoluta apresentaram valores de cerca de 60-80%. A administração concomitante com os alimentos não influencia de modo significativo a biodisponibilidade do irbesartan. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de

distribuição é de 53-93 litros. Após a administração oral e intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioactividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é

metabolizado pelo fígado por conjugação glucorónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é

oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg (duas vezes a dose máxima recomendada); o mecanismo para este efeito é desconhecido. As concentrações plasmáticas máximas obtêm-se ao fim de 1,5 a 2 horas após a administração oral. A depuração total e a depuração renal são de 157-176 ml/min e de 3-3,5 ml/min, respectivamente. A

semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia.

Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo, não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os

valores da AUC e Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos

(≥ 65 anos) do que nos indíviduos

autorizado

jovens (18-40 anos); contudo, a semivida terminal não f i alterada

de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes idosos.

O irbesartan e os seus metabolitos

são eliminados tanto pela via biliar como ren l. Após a

administração oral ou IV do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da ad oactividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada.

População pediátrica

A farmacocinética do irbesartan foi avaliada em 23 crianças hipertensas após a administração de doses diárias únicas e múltiplas de irbesartan (2 mg/kg) até uma d se diária máxima de 150 mg durante quatro semanas. Destas 23 crianças, 21 foram avaliáveis para c mparação da farmacocinética com adultos (doze crianças tinham mais de 12 anos, nove cria ças tinham entre 6 e 12 anos). Os resultados

farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise.

mostraram que as taxas de Cmax, AUC e depuração foram comparáveis às observadas nos doentes

 

 

não

adultos a receber 150 mg diários de irbesartan. Após administração diária única repetida foi observada

uma acumulação limitada de irbesartan (18 %) no plasma.

 

 

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros

Medicamento

 

 

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do

irbesartan não são alter dos de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepát a grave.

5.3 Dados de s gurança pré-clínica

Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos orgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não-clínica, doses altas de irbesartan

(≥ 250 mg/kg/dia em ratos e ≥ 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros

relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas (≥ 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas ao nível do rim (tais como

nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com ≥ 90 mg/kg/dia e em macacos com ≥ 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela acção

farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no ser humano, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado.

Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afectados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detectado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Os estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavidade pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais foram resolvidos após o

nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Estearato de magnésio

 

 

autorizado

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

 

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

Núcleo do comprimido:

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Sílica coloidal anidra

 

 

 

Hipromelose

 

não

 

Revestimento por película:

 

 

Hipromelose

 

Dióxido de titânio (E171)

 

Macrogol 400

 

 

 

6.2

 

Medicamento

 

 

 

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

4 anos.

 

 

 

 

6.4

Precauçõ s speciais de conservação

 

 

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Embalagens de 28, 56, 90 ou 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC- Alumínio/PVDC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grécia

Tel.: +30 210 66 65 067

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/765/003

EU/1/12/765/004

EU/1/12/765/008

EU/1/12/765/011

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

autorizado

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

Data da primeira autorização: 13 de abril de 2012

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

 

não

Medicamento

 

 

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sabervel 300 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan.

Excipiente com efeito conhecido:

80 mg de lactose mono-hidratada por comprimido revestido por película.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

autorizado

 

Branco, côncavo, redondo, comprimido revestido por película, com 11 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Sabervel é indicado em adultos para o tratamento da hipertensão essencial.

É também indicado para o tratamento da doença renal em d entes adultos com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 como parte de um regime farmacológico a ti-hipertensivo (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e

5.1).

não

4.2 Posologia e modo de administração

 

 

 

Posologia

 

 

Medicamento

 

 

A dose inicial recomendada usual a dose de manutenção são de 150 mg, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Sabervel na dose de 150 mg uma vez ao dia proporciona geralmente um melhor controlo da pressão arterial nas 24 horas do que a dose de 75 mg. Contudo, pode considerar-se o início da

terapêutica com 75 mg, em p rticular nos doentes hemodializados e nos idosos com mais de 75 anos. Nos doentes não adequadamente controlados com 150 mg diários, a dose de Sabervel pode ser

aumentada para 300 mg ou pode adicionar-se outros anti-hipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Em particular, a a ição de um diurético como hidroclorotiazida tem apresentado um efeito aditivo com o Sab rvel (ver secção 4.5).

Nos doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos, a terapêutica deve ser iniciada com 150 mg de irbesartan uma vez por dia e ajustada até 300 mg uma vez por dia, como dose de manutenção preferível para o tratamento da doença renal. A demonstração do benefício renal de Sabervel nos

doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos baseia-se em estudos em que o irbesartan foi utilizado em associação com outros fármacos anti-hipertensivos, de acordo com as necessidades, para atingir a

pressão arterial desejada (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: não é necessário um acerto posológico em doentes com insuficiência renal. Uma dose inicial mais baixa (75 mg) deve ser considerada nos doentes em hemodiálise (ver secção 4.4).

Compromisso hepático: não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não há experiência clínica em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes idosos: se bem que se deva considerar o início do tratamento com 75 mg em doentes com mais de 75 anos, em geral não é necessário o ajuste posológico nos idosos.

População pediátrica: a segurança e eficácia de Sabervelnão foram ainda estabelecidas em crianças com idade até aos 18 anos. Os dados actualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Para administração oral.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1). No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

O uso concomitante de Sabervel com medicamentos contendo aliscireno é contrain ica em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Deplecção do volume intravascular: pode ocorrer hipotensão sintomáautorizadoica, em especial após a primeira

dose, em doentes que apresentam deplecção de sódio e/ou de vol me por erapêutica diurética

agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes da administração do Sabervel.

Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hip tensão grave e de insuficiência renal em

doentes com estenose arterial renal bilateral ou este ose da artéria que irriga um único rim funcionante

que sejam tratados com medicamentos que afectem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar

 

deste efeito não estar documentado com Sabervel podenãoser antecipado um efeito semelhante com os

antagonistas dos receptores da angiotensina-II.

Medicamento

 

Insuficiência renal e transplante renal: quando o Sabervel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência clínica quanto à administração de Sabervel em doentes com um transplante renal recente.

Doentes hipertensos com diabetes do tipo 2 e doença renal: numa análise realizada no estudo com

doentes com doença ren l v nçada, os efeitos renais e vasculares do irbesartan não foram uniformes em todos os subgrupos. Particularmente, aparentam ser menos favoráveis na mulher e nos indivíduos

não caucasianos (ver secção 5.1).

Duplo bloqu io do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de

inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Hipercaliemia: tal como outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pode ocorrer hipercaliemia durante o tratamento com Sabervel, especialmente em presença de insuficiência renal, proteinúria evidente devida a doença renal diabética, ou insuficiência cardíaca. Recomenda-se a monitorização cuidadosa do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.5).

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e Sabervel (ver secção 4.5).

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especialem doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos

medicamentos anti-hipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Sabervel.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de

conversão da angiotensina ou com antagonistas dos receptores da angiotensina-II que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, autorizadoraramente, a insuficiência renal aguda. a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada

Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em d entes com

cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enf rte o miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotens na, o irbesartan e os

outros antagonistas da angiotensina aparentemente são menos eficazes na edução da pressão

sanguínea nos indivíduos de raça negra, possivelmente devido a uma mai r prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão (ver secção 5.1).

Gravidez: os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamentonãodeve ser alterado para anti-hipertensores

cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

tomar este medicamento.

Lactose: esteMedicamentomedicamento contém lact se. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lac ase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem

População pediátrica: o irbesartan foi estudado em populações pediátricas com idade entre 6 e 16 anos, mas, até estarem disponíveis dados adicionais, os dados actuais não são suficientes para suportar uma extensão da utilização em cri nças (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2).

4.5 Interacções me camentosas e outras formas de interacção

Diuréticos e outros anti-hipertensores: outros anti-hipertensores podem aumentar os efeitos hipotensores do irbesartan; contudo, o irbesartan foi administrado de modo seguro com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores-beta, bloqueadores dos canais do cálcio de longa duração e diuréticos tiazídicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode produzir uma

deplecção de volume e um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com Sabervel (ver secção 4.4).

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Suplementos de potássio e diuréticos poupadores do potássio: tendo por base a experiência com o uso de medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros

medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico e não são, consequentemente, recomendados (ver secção 4.4).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos semelhantes com o irbesartan. Consequentemente, não se recomenda esta associação (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (i.e. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não selectivos) pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com lesão pré-existente na

função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no

ente idoso. Os

doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitoriz ção

a função renal

após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

 

Informações adicionais sobre as interacções do irbesartan: nos estudos clínic s a farmacocinética do irbesartan não é afectada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizado pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interacções farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbes rtan foi co-administrado com a

varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a

rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan.autorizadoA farmacocinética da digoxina não

foi alterada pela co-administração do irbesartan.

não

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

 

 

 

gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A administraçãoMedicamentode ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs está co tra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante

o 1° trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não ex stem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco

associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos pod rão s r semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARA II seja considerada ss ncial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Os lactentes cujas mães

estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação:

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Sabervel durante o aleitamento, a terapêutica com Sabervel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas

alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Fertilidade

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir autorizadoe utilizar máquinas. C m base nas suas

propriedades farmacodinâmicas não é provável que o irbesartan afecte esta cap ci e. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que durante o tratamento podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Nos ensaios controlados por placebo em doentes com hipertensão, incidência global de reacções

adversas não diferiu entre os grupos com irbesartan (56,2%) e os grupos com placebo (56,5%). A

não

interrupção por reacções adversas, quer clínicas quer lab rat

riais, foi menos frequente nos doentes

tratados com irbesartan (3,3%) do que nos doentes tratad s c

m placebo (4,5%). A incidência de

reacções adversas não foirelacionada com a dose ( o i tervalo das doses recomendadas), o sexo, a idade, a raça ou a duração do tratamento.

tontura ortostática e hipotensão ortostática em0,5% dos doentes (i.e. pouco frequentes), mas acima do placebo.

Nos doentes hipertensos diabéticos com microalbuminúria e função renal normal, foram notificadas Medicamento

A tabela que se segue contém as r acções adversas medicamentosas que foram notificadas nos ensaios controlados por placebo, nos quais 1.965 doentes receberam irbesartan. O asterisco (*) assinala as reacções adversas que foram adicionalmente notificadas em > 2 % dos doentes hipertensos diabéticos

com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente e acima do placebo.

A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas notificadas durante a vigilância pós-comercialização são também listadas. Estas reacções adversas derivam de notificações espontâneas.

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

reacções de hipersensibilidade tais como angioedema, erupção cutânea e

 

urticária

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Desconhecida:

hipercaliemia

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas, tontura ortostática*

Desconhecida:

vertigens, cefaleias

Afecções do ouvido e do labirinto:

 

 

 

 

Desconhecida:

acufenos

 

 

 

 

Cardiopatias:

 

 

 

 

 

Pouco frequentes:

taquicardia

 

 

 

Vasculopatias:

 

 

 

 

 

Frequentes:

hipotensão ortostática*

 

 

Pouco frequentes:

afrontamentos

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

 

 

Pouco frequentes:

tosse

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais:

 

 

autorizado

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco frequentes:

diarreia, dispepsia/pirose

Desconhecida:

disgeusia

 

 

Afecções hepatobiliares:

 

 

Pouco frequentes:

icterícia

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática alterada

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Desconhecida:

vasculite leucocitoclásica

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

 

 

Frequentes:

dor musculosquelética*

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia (em algu s casos associada a níveis plasmáticos de creatina

 

quinase aumentados), cãimbrasnãomusculares

 

Doenças renais e urinárias:

 

 

 

Desconhecida:

compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda em doentes

 

em risco (ver secção 4.4)

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

ama:

 

 

 

Pouco frequentes:

disfunção sexual

 

 

 

Perturbações gera s e alterações no local de administração:

 

 

Frequentes:

fadiga

 

 

 

 

Pouco frequ nt s:

dor torácica

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico:

 

 

 

Muito frequentes:

a hipercaliemia* ocorreu mais frequentemente em doentes diabéticos tratados

Medicamento

 

 

 

 

com irbesartan do que com placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

microalbuminuria e função renal normal, ocorreu hipercaliemia (≥ 5,5 mEq/l)

 

em 29,4 % dos doentes no grupo de 300 mg de irbesartan e em 22 % dos

 

doentes no grupo do placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com

 

insuficiência

renal crónica e proteinúria evidente, ocorreu hipercaliemia

 

(≥ 5,5 mEq/l) em 46,3 % dos doentes no grupo do irbesartan e em 26,3 % dos

 

doentes no grupo do placebo.

 

 

Frequentes:

nos indivíduos tratados com irbesartan foram frequentemente observados

 

(1,7%) aumentos significativos na creatina quinase plasmática. Nenhum destes

 

aumentos foi associado com acontecimentos musculosqueléticos

clínicos

 

identificáveis. Foi observada uma diminuição na hemoglobina*,

que não foi

 

clinicamente relevante, em 1,7 % dos doentes hipertensos com doença renal

 

diabética avançada tratados com irbesartan.

 

 

 

 

 

 

População pediátrica:

Num ensaio aleatorizado em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos, na fase em dupla ocultação na 3a semana ocorreram as reacções adversas que se seguem:cefaleias (7,9 %), hipotensão (2,2 %), tonturas (1,9 %), tosse (0,9 %). No período de 26 semanas sem ocultação deste ensaio, as alterações laboratoriais observadas com maior frequência foram aumentos de creatinina (6,5 %) e valores de CK elevados em 2 % das crianças tratadas.

4.9 Sobredosagem

A experiência em adultos expostos a doses até 900 mg/dia durante 8 semanas não revelou toxicidade. As manifestações mais prováveis de sobredosagem são hipotensão e taquicardia; com a sobredosagem pode ocorrer também bradicardia. Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com Sabervel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, com tratamento sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O

carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. O irbesartan não é rem vido p r hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, simples

Código ATC: C09C A04.

autorizado

Mecanismo de acção: o irbesartan é um potente antagonistanãodo receptor da angiotensina-II (tipo AT1 ), selectivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as acções da angiotensina-II que são

mediadas pelo receptor AT , independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O

antagonismo selectivo dos receptores da angiotensina-II (AT1 ) conduz a aumentos dos níveis da renina

1

enzima que origina angiotensina-II e que também degrada a bradiquinina em metabolitos inactivos. O irbesartan não necessita de activação metabólica para a sua actividade.

plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássioMedicamentosérico não são afectados de m do significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas. O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma

Eficácia clínica:

Hipertensão

O irbesartan r uz a pressão arterial com alteração mínima da frequência cardíaca. A redução da pressão arterial é d pendente da dose para as doses diárias únicas, com tendência para estabilizar com doses superiores a 300 mg. As doses de 150-300 mg uma vez ao dia reduzem a pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em qualquer posição, em média cerca de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) superiores às reduções associadas com o placebo.

A redução máxima da pressão arterial é alcançada entre as 3 e as 6 horas após a administração e o efeito anti-hipertensivo mantém-se durante pelo menos 24 horas. Ao fim de 24 horas, a redução da

pressão arterial foi de 60-70% das correspondentes respostas máximas sistólica e diastólica nas doses recomendadas. A dose de 150 mg uma vez ao dia produziu nas 24 horas respostas mínima e média semelhantes às da mesma dose diária total administrada em duas tomas.

O efeito anti-hipertensivo de irbesartan é evidente ao fim de 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo às 4 a 6 semanas após o início da terapêutica. Os efeitos anti-hipertensivos mantêm-se durante a

terapêutica a longo prazo. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores basais. Não foi observada hipertensão reactiva.

Os efeitos anti-hipertensivos do irbesartan e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Nos doentes que não estão controlados adequadamente pelo irbesartan em monoterapia, a adição de uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg) ao irbesartan uma vez ao dia produz uma maior redução da pressão arterial

ajustada pelo placebo no vale, da ordem de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica). A eficácia de Irbesartan não é influenciada pela idade ou pelo sexo. Tal como se verifica com outros medicamentos

que afectam o sistema renina-angiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm nitidamente uma resposta inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex.12,5 mg por dia), a resposta anti- hipertensiva é semelhante nos doentes negros e não-negros.

Não há efeitos clinicamente importantes sobre o ácido úrico sérico ou a secreção urinária de ácido úrico.

População pediátrica

A redução da pressão arterial com doses alvo ajustadas de irbesartan de 0,5 mg/kg (baixa), 1,5 mg/kg (média) e 4,5 mg/kg (elevada) foi avaliada em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos ou em risco (diabéticos, história familiar de hipertensão), durante um período de três semanas. No final das três semanas a redução média do basal na variável primária de eficácia, a

pressão sanguínea sistólica de vale na posição sentada (SeSBP) foi de 11,7 mmHg (dose baixa),

sentada (SeDBP) foia seguinte: 3,8 mmHg (dose baixa), 3,2 mmHg (dose médi ), 5,6 mmHg (dose elevada). Durante um período subsequente de duas semanas em que os doentes for m re-aleatorizados para medicamento activo ou placebo, os doentes a receber placebo tiveram aumentos de 2,4 mmHg e de 2,0 mmHg na SeSBP e SeDBP, respectivamente, em comparação c m as va iações de + 0,1 e -

9,3 mmHg (dose média), 13,2 mmHg (dose elevada). Não houveautorizadoaparentemente diferença significativa entre estas doses. A variação média ajustada da pressão sanguínea diastólica de vale na p sição

0,3 mmHg nos doentes a receber todas as doses de irbesartan (ver secção 4.2).

Hipertensão e diabetes do tipo 2 com doença renal

O "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra que o irbesartan diminui a progressão da em dupla ocultação, controlado, que comparou irbesartan,nãoaml dipina e placebo quanto a morbilidade

doença renal em doentes com insuficiência renal crónica e pr teinúria evidente. O IDNT foi um ensaio

e mortalidade. Em 1.715 doentes com hipertensão, diabetes do tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/dia e

creatinina sérica entre 1,0-3,0 mg/dl, foram avaliados os efeitos de irbesartan a longo prazo (média 2,6

de acordo com a tolerância, de 75 mg até umadose de manutenção de 300 mg de irbesartan, de 2,5 mg até 10 mgMedicamentode amlodipina, ou placebo. Em t d s os grupos de tratamento os doentes receberam entre 2

anos) na progressão da doença renal e em todas as causas de mortalidade. As doses foram ajustadas,

e 4 fármacos anti-hipertensivos (e.g. diuré ic s, bloqueadores beta, bloqueadores alfa) para atingir a pressão sanguínea pré-definida de ≤135/85 mm Hg ou uma reduçãode 10 mm Hg na pressão sistólica se o basal fosse > 160 mm Hg. S ss nta por cento (60%) dos doentes no grupo placebo atingiram esta pressão sanguínea, enquanto nos grupos de irbesartan e amlodipina esta percentagem foi de 76% e 78%, respectivamente. O irbesartan reduziu significativamente o risco relativo no endpoint primário

combinado de duplicar cre tinina sérica, doença renal terminal ou todas as causas de mortalidade. Aproximadamente 33% dos doentes no grupo do irbesartan atingiram o endpoint primário renal

composto em comparação com 39% e 41% nos grupos do placebo e amlodipina [20% redução do risco relativo versus plac bo (p = 0,024) e 23% redução do risco relativo em comparação com a amlodipina (p = 0,006)]. Quando foram analisados os componentes individuais do endpoint primário, não foi observado efeito em todas as causas de mortalidade, enquanto se observou uma tendência positiva na redução na doença renal terminal e uma redução significativa na duplicação da creatinina sérica.

Foram avaliados subgrupos de género, raça, idade, duração da diabetes, pressão sanguínea basal, creatinina sérica e taxa de excreção da albumina. Nos subgrupos de sexo feminino e raça negra que

representaram 32% e 26%, respectivamente, da população total do estudo, não foi evidente um benefício renal, apesar de os intervalos de confiança não o excluirem. Quanto ao endpoint secundário de acontecimentos cardiovasculares fatais e não fatais, não houve diferença entre os três grupos da população total, apesar de ter sido observada um aumento da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o sexo feminino e uma diminuição da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o

sexo masculino no grupo do irbesartan versus placebo. Foi observado um aumento da incidência de enfarte do miocádio não fatal e de acidente vascular cerebral no sexo feminino no regime com

irbesartan versus a amlodipina, enquanto a hospitalização devida a insuficiência cardíaca foi reduzida na população total. No entanto, não foi encontrada uma explicação para estes achados no sexo feminino.

O estudo "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra que 300 mg de irbesartan atrasa a progressão para proteinuria evidente em doentes com microalbuminuria. IRMA 2 foi um estudo de morbilidade em dupla ocultação controlado por placebo em 590 doentes com diabetes do tipo 2, microalbuminúria (30-300 mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl no sexo masculino e < 1,1 mg/dl no sexo feminino). O estudo examinou os efeitos a longo prazo (2 anos) de irbesartan na progressão para proteinúria clínica evidente (taxa de excreção urinária da albumina > 300 mg/dia, e um aumento de, pelo menos, 30% do

basal na taxa de excreção urinária da albumina). O objectivo pré-definido para pressão sanguínea era

≤135/85 mm Hg. De acordo com as necessidades, foram adicionados outros fármacos anti- hipertensivos (excluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e bloqueadores do cálcio dihidropiridinas) para atingir a pressão sanguínea pré-definida. Apesar da pressão sanguínea ter sido atingida em todos os grupos de tratamento, poucos indivíduos no grupo de 300 mg de irbesartan (5,2%) em relação ao placebo (14,9%), ou no grupo de 150 mg de irbesartan

(9,7%) atingiram o endpoint para proteinúria evidente, demonstrando uma redução de 70% no risco relativo versus placebo (p = 0,0004) para a dose mais elevada. Nãoautorizadofoi observada uma melh ria

associada na taxa de filtração glomerular durante os primeiros três meses de tratamento. A diminuição

na progressão para proteinúria clínica foi evidente logo aos três meses e continuou ur nte o período

de 2 anos. A regressão à normoalbuminúria (< 30 mg/dia) foi mais frequente no grupo de 300 mg de irbesartan (34%) do que no grupo do placebo (21%).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONg ing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de m inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadanãode evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéficosignificativo nos resultados renais e/ou

inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiênciaMedicamentorenal aguda e/ou hipotensã , em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhan es, estes resultados são também relevantes para outros

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints”) foi concebido p ra testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes

mellitus tipo 2 e oença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente d vi o a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular c rebralforam ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o irbesartan é bem absorvido: os estudos de biodisponibilidade absoluta apresentaram valores de cerca de 60-80%. A administração concomitante com os alimentos não influencia de modo significativo a biodisponibilidade do irbesartan. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de

distribuição é de 53-93 litros. Após a administração oral e intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioactividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é

metabolizado pelo fígado por conjugação glucorónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é

oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg (duas vezes a dose máxima recomendada); o mecanismo para este efeito é desconhecido. As concentrações plasmáticas máximas obtêm-se ao fim de 1,5 a 2 horas após a administração oral. A depuração total e a depuração renal são de 157-176 ml/min e de 3-3,5 ml/min, respectivamente. A

semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia.

Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo, não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os

valores da AUC e Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos

A farmacocinética do irbesartan foi avaliada em 23 crianças hipertensasautorizadoapós a administração de doses diárias únicas e múltiplas de irbesartan (2 mg/kg) até uma d se diária máxima de 150 mg durante

(≥ 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos); contudo, a semivida terminal não f i alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes idosos.

O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como ren l. Após a

administração oral ou IV do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da ad oactividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada.

População pediátrica

quatro semanas. Destas 23 crianças, 21 foram avaliáveis para c mparação da farmacocinética com adultos (doze crianças tinham mais de 12 anos, nove cria ças tinham entre 6 e 12 anos). Os resultados

farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise.

mostraram que as taxas de Cmax, AUC e depuração foram comparáveis às observadas nos doentes

 

 

não

adultos a receber 150 mg diários de irbesartan. Após administração diária única repetida foi observada

uma acumulação limitada de irbesartan (18 %) no plasma.

 

 

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros

Medicamento

 

 

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do

irbesartan não são alter dos de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepát a grave.

5.3 Dados de s gurança pré-clínica

Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos orgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não-clínica, doses altas de irbesartan

(≥ 250 mg/kg/dia em ratos e ≥ 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros

relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas (≥ 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas ao nível do rim (tais como

nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com ≥ 90 mg/kg/dia e em macacos com ≥ 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela acção

farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no ser humano, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado.

Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afectados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detectado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Os estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavidade pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais foram resolvidos após o

nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Estearato de magnésio

 

 

autorizado

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

 

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

Núcleo do comprimido:

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Sílica coloidal anidra

 

 

 

Hipromelose

 

não

 

Revestimento por película:

 

 

Hipromelose

 

Dióxido de titânio (E171)

 

Macrogol 400

 

 

 

6.2

 

Medicamento

 

 

 

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

4 anos.

 

 

 

 

6.4

Precauçõ s speciais de conservação

 

 

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Embalagens de 28, 56, 90 ou 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC- Alumínio/PVDC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Grécia

Tel.: +30 210 66 65 067

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/765/005

EU/1/12/765/006

EU/1/12/765/009

EU/1/12/765/012

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

autorizado

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

Data da primeira autorização: 13 de abril de 2012

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

 

não

Medicamento

 

 

 

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