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Savene (dexrazoxane hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - V03AF02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSavene
Código ATCV03AF02
Substânciadexrazoxane hydrochloride
FabricanteClinigen Healthcare Ltd

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Savene 20 mg/ml pó para concentrado e diluente para solução para perfusão.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 500 mg de dexrazoxano (589 mg de hidrocloreto de dexrazoxano). Cada ml contém 20 mg de dexrazoxano após reconstituição com 25 ml de Savene diluente.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Frasco do diluente:

Potássio 98 mg/500 ml ou 5,0 mmol/l

Sódio 1,61 g/500 ml ou 140 mmol/l

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado e diluente para solução para perfusão.

Frasco para injetáveis com pó:

Liofilizado branco a creme.

Frasco do diluente:

Solução isotónica transparente (295 mOsml/l, pH aprox. 7,4).

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Savene é indicado para o tratamento do extravasamento de antraciclina em adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Savene deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.

Posologia

O tratamento deve ser administrado uma vez por dia, durante 3 dias consecutivos. A dose recomendada é:

Dia 1: 1.000 mg/m2

Dia 2: 1.000 mg/m2

Dia 3: 500 mg/m2

A primeira perfusão deve ser iniciada logo que possível e num período máximo de seis horas após o acidente.

O tratamento do Dia 2 e Dia 3 deve ser começado à mesma hora (+/- 3 horas) que no Dia 1.

Não há qualquer experiência em relação à redução/aumento da dose ou à modificação do programado no tratamento do extravasamento. Em doentes com uma área de superfície corporal superior a 2 m2 a dose simples não deve exceder os 2000 mg.

Compromisso renal

Não foram efetuados estudos em doentes com compromisso renal, pelo que não se recomenda a utilização em tais doentes (ver secção 4.4). A diminuição da função renal pode levar a uma redução da taxa de eliminação e a uma exposição sistémica prolongada.

Afeção hepática

Não foram efetuados estudos com dexrazoxano em doentes com afeção hepática, pelo que não se recomenda a sua utilização nestes doentes (ver secção 4.4).

População idosa

A segurança e a eficácia não foram avaliadas na população idosa, pelo que não se recomenda o uso de dexrazoxano nestes doentes.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Savene em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Modo de administração:

Para administração intravenosa após reconstituição e diluição.

Para instruções acerca da reconstituição e da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

A dose indicada deve ser administrada como uma perfusão intravenosa ao longo de 1-2 horas através de uma veia principal situada numa área ou extremidade não afetada pelo extravasamento. Os procedimentos de arrefecimento tais como sacos de gelo devem ser removidos da área pelo menos 15 minutos antes da administração de Savene de modo a permitir um fluxo sanguíneo suficiente.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Mulheres em idade fértil que não utilizem métodos contracetivos (ver secção 4.6).

Amamentação (ver secção 4.6).

Vacinação concomitante com vacina contra a febre-amarela (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Monitorização contínua

Deve efetuar-se um exame do local, com regularidade, após o tratamento e até à resolução.

Se surgirem suspeitas de extravasamento de outros agentes vesicantes além das antraciclinas através do mesmo acesso IV, como por exemplo vincristina, mitomicina e vinorrelbina, Savene não será eficaz contra os efeitos desses agentes.

Uma vez que Savene será administrado a doentes sujeitos a uma terapia citotóxica com antraciclinas o seu potencial citotóxico (o qual resultará especialmente em toxicidade hematológica reversível com a ocorrência de um nadir nos dias 11-12) será acrescentado ao da outra quimioterapia administrada.

Deve, por isso, efetuar-se regularmente uma monitorização hematológica.

Monitorização da função renal e hepática

Como pode ocorrer uma afeção hepática (aumento das transaminases e da bilirrubina, especialmente após doses superiores a 1000 mg/m2 de dexrazoxano), recomenda-se que sejam efetuados regularmente testes de função hepática, antes de cada administração de dexrazoxano, em doentes com afeções hepáticas conhecidas.

Como o compromisso renal pode diminuir a taxa de eliminação do dexrazoxano, os doentes com um compromisso renal inicial devem ser monitorizados a fim de se verificarem possíveis sinais de toxicidade hematológica.

Reação anafilática

Foi observada reação anafilática incluindo angioedema, reações cutâneas, broncospasmo, dificuldade respiratória, hipotensão e perda de consciência em doentes tratados com dexrazoxano e antraciclinas (ver secção 4.8). Antecedentes de alergia ao dexrazoxano devem ser tidos cuidadosamente em consideração antes da administração (ver secção 4.3).

Conteúdo em sódio e potássio

Savene diluente contém potássio (98 mg/500 ml). Este facto tem que ser tido em consideração em doentes com função renal reduzida ou doentes sujeitos a uma dieta controlada em potássio. O nível de potássio no plasma deve ser rigorosamente monitorizado nos doentes em risco de hipercaliémia. Savene diluente também contém sódio (1,61 g/500 ml), o qual pode ser prejudicial para doentes sujeitos a uma dieta controlada em sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Utilização concomitante contraindicada:

Vacina para a febre-amarela: risco de doença vacinal generalizada fatal (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada:

Outras vacinas vivas atenuadas: risco de doença sistémica, possivelmente fatal. Este risco é superior em indivíduos que já se encontrem imunossuprimidos pela sua doença subjacente. Utilizar uma vacina inativa sempre que esta exista (poliomielite) (ver secção 4.4).

Dimetilsulfóxido (DMSO) não deve ser utilizado em doentes nos quais foi administrado dexrazoxano para tratar um extravasamento de antraciclina (ver secção 5.3)

Fenitoína: os agentes citotóxicos podem reduzir a absorção da fenitoína originando uma exacerbação das convulsões. O dexrazoxano não é recomendado em combinação com a fenitoína.

Utilização concomitante a ser cuidadosamente considerada:

Ciclosporina, Tacrolímus: Imunossupressão excessiva com risco de doença linfoproliferativa.

Interações comuns a todos os citotóxicos:

Devido ao aumento do risco trombótico em doentes com doenças malignas, é frequente a utilização de um tratamento com anticoagulantes. Os doentes tratados com anticoagulantes devem ser monitorizados com uma maior frequência uma vez que os agentes citotóxicos podem interagir com os anticoagulantes orais.

O dexrazoxano pode aumentar a toxicidade induzida pelo ciclo de quimioterapia no qual ocorreu o acidente, os parâmetros hematológicos devem ser monitorizados cuidadosamente (ver secção 4.4)

Interação específica do dexrazoxano:

Quando testado em cinco das principais isoenzimas do citocromo P450 CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, nenhuma destas foi inibida pelo dexrazoxano.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção masculina e feminina

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos durante o tratamento e, caso engravidem, devem informar imediatamente o seu médico. (Ver secção 4.3)

Como o dexrazoxano possui atividade mutagénica, os doentes do sexo masculino tratados com dexrazoxano devem ser aconselhados a não conceberem filhos durante e até 3 meses após o tratamento e/ou a utilizar contracetivos pelo mesmo período de tempo.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização do dexrazoxano em mulheres grávidas. O dexrazoxano pode provocar lesões fetais quando administrado a mulheres grávidas. Estão disponíveis poucos dados pré- clínicos relativos à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O dexrazoxano não deverá ser administrado a mulheres grávidas a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o dexrazoxano é excretado no leite humano. Devido à possibilidade de ocorrerem reações adversas graves em lactentes expostos ao dexrazoxano, as mães têm que interromper a amamentação durante a terapia com Savene (ver secção 4.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram notificados casos de tonturas, sonolência e sincope para alguns doentes incluídos nos estudos com Savene, TT01 e TT02 (ver secção 4.8). O dexrazoxano tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Diversos relatórios publicados abrangendo mais de 1000 doentes demonstraram um padrão uniforme de reações adversas dependentes da dose. As reações adversas mais frequentes são náuseas/vómitos, supressão da medula óssea (neutropenia, trombocitopenia), reações no local de injeção, diarreia, estomatite, e aumento das transaminases hepáticas (ALT/AST). Todas as reações adversas foram rapidamente reversíveis.

As informações seguintes baseiam-se em dois estudos clínicos, TT01 e TT02, relativos à administração de Savene em doentes com extravasamento, já sujeitos a ciclos de agentes quimioterapêuticos.

As reações adversas foram as tipicamente observadas na quimioterapia padrão e também com o dexrazoxano: Náuseas/vómitos em cerca de um terço dos doentes, neutropenia e trombocitopenia em cerca de metade dos doentes, mais raramente concentração elevada de enzimas hepáticas (ALT/AST). As reações adversas observadas nos dois estudos clínicos são descritas a seguir.

Incidência de reações adversas (MedDRA) nos estudos TT01 e TT02 (n=80 doentes)

(Note-se que os números relativos às Doenças do sangue e do sistema linfático são descritos numa tabela individual de exames laboratoriais)

As reações adversas notificadas são descritas de acordo com a seguinte frequência:

Muito frequentes (≥ 1/10).

Frequentes (≥ 1/100 , <1/10).

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 , <1/100)

Raras (≥ 1/10.000 , <1/1.000)

Muito raras (<1/10.000)

Classes de sistemas de órgãos (SOC)

Frequência

Reações Adversas

 

 

 

Infeções e infestações

Muito frequentes

Infeção pós-operatória

 

 

 

 

Frequentes

Infeção

 

 

Infeção neutropénica

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Desconhecido

Reações anafiláticas

 

 

 

 

Desconhecido

Hipersensibilidade

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos (SOC)

Frequência

Reações Adversas

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Diminuição do apetite

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos (SOC)

Frequência

Reações Adversas

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Tonturas

 

 

Perda de sensibilidade

 

 

Sincope

 

 

Tremores

Vasculopatias

Frequentes

Flebite

 

 

Tromboflebite superficial

 

 

 

 

 

Trombose venosa dos membros

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

Frequentes

Dispneia

mediastino

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonia

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

Náuseas

 

 

 

 

Frequentes

Vómitos

 

 

Diarreia

 

 

Estomatite

 

 

Boca seca

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Alopecia

subcutâneos

 

Prurido

Afeções musculosqueléticas e dos

Frequentes

Mialgia

tecidos conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

Frequentes

Hemorragia vaginal

mama

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Muito frequentes

Dor no local da injeção

local de administração

 

 

 

 

Pirexia

 

 

Flebite no local da injeção

 

 

 

 

 

Eritema no local da injeção

 

 

 

 

Frequentes

Fadiga

 

Endurecimento no local da

 

 

injeção

 

 

Tumefação no local da injeção

 

 

 

 

 

Edema periférico

 

 

 

 

 

Sonolência

Exames complementares de

Frequentes

Diminuição de peso

diagnóstico

 

 

Complicações de intervenções

Frequentes

Complicação na cicatrização da

relacionadas com lesões e intoxicações

 

ferida

 

 

 

Incidência de anomalias laboratoriais nos estudos TT01 e TT02 (n=80 doentes)

 

N.º de doentes com

 

Teste de laboratório

valor pós basal

N

 

%

Hemoglobina

 

2,5%

Leucócitos (WBC)

 

45,0%

Neutrófilos

 

46,2%

Plaquetas

 

21,3%

Sódio (Hipo)

 

6,3%

Potássio (Hipo)

 

2,5%

Potássio (Hiper)

 

0,0%

Fosfatase alcalina

 

0,0%

Bilirrubina

 

1,3%

AST

 

3,5%

ALT

 

3,9%

Creatinina

 

2,6%

LDH

 

0,0%

Cálcio total (Hipo)

 

7,1%

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os sinais e sintomas de uma sobredosagem poderão consistir em leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia. O tratamento deve ser sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes destoxificantes para agentes antineoplásicos, código ATC: V03AF02.

Duas propriedades farmacodinâmicas do dexrazoxano estão descritas na literatura:

1.Prevenção da cardiotoxicidade da antraciclina, e

2.Ação antineoplásica.

Mecanismo de ação

O dexrazoxano possui dois mecanismos de ação principais:

1.A quelação do ferro, especialmente através do seu metabolito de anel aberto, reduzindo assim o stress oxidativo dependente do ferro que causa a cardiotoxicidade induzida pela antraciclina.

2.Inibição da topoisomerase II.

Desconhece-se com que extensão cada um destes mecanismos contribui para o efeito preventivo contra a destruição de tecidos após o extravasamento da antraciclina.

A propriedade quelante é provavelmente também responsável por uma maior excreção urinária do ferro e do zinco e por uma menor concentração de cálcio no soro, tal como descrito por alguns estudos.

Eficácia e segurança clínicas

O programa clínico para o Savene (dexrazoxano) incluiu dois estudos abertos, de braço único, multicêntricos.

O objetivo global de cada ensaio foi investigar a eficácia do Savene intravenoso na prevenção das lesões tecidulares derivadas da antraciclina extravasada acidentalmente, evitando assim que os doentes viessem a ser sujeitos à excisão cirúrgica do tecido afetado que é normalmente realizada.

Devido à raridade da condição só foi possível utilizar dados históricos para fazer uma comparação (os quais demonstraram taxas cirúrgicas de 35-50%, chegando mesmo aos 100%, num determinado país, em casos comprovados por biopsia).

Em ambos os estudos, o regime da dosagem foi semelhante. O tratamento com Savene teve de ser iniciado dentro de um período de 6 horas após o incidente e foi repetido decorridas 24 e 48 horas. A primeira e a segunda dose foram de 1000 mg/m2 e a terceira dose foi de 500 mg/m2.

Um requisito para a inclusão na componente de eficácia do estudo foi o de que o extravasamento da antraciclina estivesse comprovado por intermédio de microscopia de fluorescência de uma ou várias biopsias.

Para fins de estudo, não foram incluídos doentes com extravasamento a partir de um cateter de acesso venoso central (CVAD) na avaliação da eficácia.

Os doentes com neutropenia e trombocitopenia > CTC de grau 1(Critérios de Toxicidade Comum) não foram incluídos nos estudos clínicos.

No estudo TT01, participaram e foram tratados com Savene 23 doentes. Dezoito desses doentes foram avaliados relativamente à eficácia e à segurança e os restantes cinco foram avaliados apenas em relação à toxicidade. Nenhum dos doentes necessitou de intervenção cirúrgica.

No estudo TT02, participaram e receberam a primeira dose de Savene 57 doentes. 36 doentes foram avaliados relativamente à eficácia. Apenas um dos 36 doentes necessitou de cirurgia.

Em ambos os estudos, todos os doentes haviam recebido antraciclina. No geral, a antraciclina mais administrada foi a epirrubicina (56% dos doentes).

Em ambos os estudos, o tratamento com o dexrazoxano evitou o desenvolvimento de necroses, permitiu continuar o tratamento programado do cancro em grande parte dos doentes (70,4%) e reduziu a ocorrência de sequelas (verificaram-se apenas algumas sequelas ligeiras e de longo prazo).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

O Savene deve ser administrado apenas por via intravenosa.

Dados bibliográficos demonstram que a cinética sérica do dexrazoxano após administração intravenosa, segue um modelo aberto de dois compartimentos, independente do horário e da dose. Os volumes aparentes de distribuição são de 0,13-1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg) O volume de distribuição é independente da dose. As AUC foram proporcionais à dose. A distribuição pelos tecidos é rápida, com as taxas mais elevadas de precursor inalterado e de produto hidrolisado presentes no fígado e nos rins. Cerca de 2% do dexrazoxano encontra-se ligado às proteínas.

Biotransformação

O dexrazoxano sofre uma hidrólise intracelular, começando pelos seus dois intermediários de um anel aberto (B e C) e passando depois à sua forma com ambos os anéis abertos (ADR-925), a qual tem uma estrutura similar ao EDTA e é um poderoso quelante do ferro e de catiões bivalentes em iões de cálcio.

Eliminação

O dexrazoxano apresenta uma cinética de eliminação bifásica. As semivivas de eliminação inicial (alfa) são de 0,18-1 h. (mediana 0,34 h.) e as semivivas de eliminação terminal são de 1,9-9,1 h (mediana 2,8 h). A recuperação urinária total do dexrazoxano inalterado é de 34-60 %. A depuração sistémica é independente da dose. A farmacocinética dos metabolitos deriva de um único estudo com cinco doentes. As semivivas médias de eliminação dos metabolitos de um anel aberto B e C são de 0,9-3,9 h (n=5) e de 0,5-0,8 h (n=3), respetivamente. A semiviva de eliminação do metabolito com ambos os anéis abertos ADR-925 não é fornecida na literatura. Relatórios indicam que o ADR-925 triplica nos primeiros 15 minutos após a perfusão de 1500 mg/m2 e permanece relativamente constante num determinado patamar durante 4 horas, diminuindo depois para cerca de metade, decorridas

24 horas. A depuração pode ser inferior em doentes com uma depuração baixa de creatinina.

Estudos in vitro efetuados ao dexrazoxano em microssomas humanos, demonstraram uma estabilidade elevada do dexrazoxano, indicando que a ocorrência de um metabolismo principal através do citocromo P450 é improvável.

Não existem dados suficientes disponíveis para retirar conclusões definitivas em relação a fatores farmacocinéticos intrínsecos, tais como a idade, o sexo, a raça e o peso. As variabilidades farmacocinéticas inter- e intraindividuais não foram estudadas de forma sistemática. Tendo por base um número limitado de doentes, a variabilidade interindividual calculada como o coeficiente de variação (CV, %), foi calculada como sendo de aproximadamente 30 % para os principais parâmetros farmacocinéticos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Está demonstrado que o dexrazoxano possui atividade mutagénica. O potencial carcinogénico do dexrazoxano ainda não foi investigado. No entanto, o razoxano (a mistura racémica do dexrazoxano e do levrazoxano) foi considerado como estando associado ao desenvolvimento de patologias malignas secundárias em ratinhos (neoplasmas do tecido linfóide) e ratos (carcinomas uterinos) após administração por um período de tempo prolongado. Ambos os efeitos são esperados para esta classe de composto.

Estudos de toxicidade de dose repetida demonstraram que os principais órgãos-alvo eram tecidos sujeitos a uma divisão celular rápida: a medula óssea, o tecido linfóide, os testículos e o trato digestivo. A mielosupressão é, portanto, bastante comum. Os efeitos aparentes foram superiores durante a administração crónica em relação à administração aguda. A toxicidade em combinação com a doxorrubicina revelou-se aditiva e não sinérgica.

Demonstrou-se que o razoxano associado é embriotóxico nos ratinhos, ratos e coelhos sendo teratogénico nos ratos e nos ratinhos.

Quando os ratinhos com extravasamento experimental de daunorrubicina foram tratados com dexrazoxano por via sistémica, combinado com um tratamento tópico de DMSO na área cutânea afetada pela daunorrubicina, 67% dos ratinhos desenvolveram pequenas lesões cutâneas, enquanto o tratamento apenas com dexrazoxano preveniu na totalidade a necrose cutânea induzida pela daunorrubicina noutro grupo de ratinhos. Conclui-se que o dimetilsulfóxido (DMSO) não deve ser utilizado em doentes aos quais foi administrado dexrazoxano para tratar o extravasamento da antraciclina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Frasco para injetáveis com pó: nenhum

Frasco do diluente Cloreto de sódio Cloreto de potássio

Cloreto de magnésio hexa-hidratado Acetato de sódio trihidratado Gluconato de sódio

Hidróxido de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros.

6.3Prazo de validade

Pó e diluente: 3 anos.

Após reconstituição e diluição:

Está comprovada a estabilidade química e física durante a utilização por um período de 4 horas quando conservado a uma temperatura de 2-8 °C.

De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Caso não seja utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação antes e durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 4 horas entre 2 e 8 °C.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ºC.

Manter os frascos para injetáveis e os frascos dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento reconstituído e diluído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Savene pó:

Frasco para injetáveis de vidro tipo I, de cor âmbar, 36 ml, com rolha de clorobutilo e uma cápsula tipo flip-off ou removível.

Savene diluente:

500 ml de solução em frascos de vidro de Tipo I (Ph.Eur.).

Tamanhos da embalagem:

Savene está disponível em kits de emergência com 10 frascos para injetáveis de Savene pó e 3 frascos de Savene diluente.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da perfusão, o Savene pó deve ser reconstituído com 25 ml de água Savene diluente, para se obter uma concentração de 20 mg de dexrazoxano por ml. O concentrado apresenta uma coloração ligeiramente amarela. O concentrado deve depois ser diluído no restante Savene diluente.

Tenha o máximo de cuidado durante a reconstituição e diluição adotando sempre os procedimentos normais para o manuseamento adequado de medicamentos citotóxicos. A preparação não deve ser manuseada por mulheres grávidas. Recomenda-se o uso de luvas e vestuário de proteção para evitar o contacto com a pele. Foram notificadas reações cutâneas após contacto com dexrazoxano.

Se o pó ou a solução entrarem em contacto com a pele ou com as membranas mucosas, lave imediatamente e de forma abundante com água.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Clinigen Healthcare Ltd

Pitcairn House

Crown Square, First Avenue

Burton-on-Trent, Staffordshire

DE14 2WW

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/350/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização 28 de julho de 2006

Data da última renovação 18 de julho de 2011

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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