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Siklos (hydroxycarbamide) – Resumo das características do medicamento - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSiklos
Código ATCL01XX05
Substânciahydroxycarbamide
FabricanteAddmedica

1.NOME DO MEDICAMENTO

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de hidroxicarbamida.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 1000 mg de hidroxicarbamida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película redondo, branco sujo, com gravação “100” num dos lados.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película, branco-sujo, em forma de cápsula com três riscos de cada lado. O comprimido pode ser dividido em quatro partes iguais.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Siklos está indicado na prevenção de crises dolorosas vaso-oclusivas recorrentes incluindo a síndrome aguda do tórax em adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos de idade que sofrem de Anemia das Células Falciformes sintomática (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Siklos deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento do Síndroma da Células Falciformes.

Posologia

Em adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos de idade

A posologia deve basear-se no peso corporal do doente (p.c.).

A dose inicial de hidroxicarbamida é de 15 mg/kg de peso corporal e a dose habitual situa-se entre os 15 e os 30 mg/kg de peso corporal/dia.

Desde que o doente responda à terapêutica, seja clinicamente, seja em termos hematológicos (por exemplo, aumento da hemoglobina F (HbF), Volume Corpuscular Médio (VCM), contagem de neutrófilos), a dose de Siklos deve ser mantida.

No caso de ausência de resposta (recorrência de crises ou ausência de diminuição da frequência das crises), a dose diária pode ser aumentada em incrementos de 2,5 a 5 mg/kg de peso corporal/dia utilizando a dose mais adequada.

Em circunstâncias excecionais, pode justificar-se uma dose máxima de 35 mg/kg de peso corporal/dia sob rigorosa monitorização hematológica (ver secção 4.4).

No caso de um doente não reagir quando tratado com a dose máxima de hidroxicarbamida

(35 mg/kg de peso corporal/dia) ao longo de um período de três a seis meses, deve considerar-se a hipótese de interrupção permanente da terapêutica com Siklos.

Se as contagens sanguíneas se situam dentro dos limites tóxicos, a terapêutica com Siklos deve ser temporariamente suspensa até as contagens sanguíneas terem recuperado. A recuperação hematológica ocorre geralmente no prazo de duas semanas. O tratamento poderá então ser retomado com uma dose reduzida. A dose de Siklos poderá, em seguida, voltar a ser aumentada sob condições de monitorização hematológica rigorosa. Uma dose que produza toxicidade hematológica não deve ser tentada mais do que duas vezes.

O limite tóxico pode ser caracterizado pela obtenção dos seguintes resultados nas análises ao sangue:

Neutrófilos

< 2.000/mm3

Plaquetas

< 80.000/mm3

Hemoglobina

< 4,5 g/dl

Reticulócitos

< 80.000/mm3 se a concentração de hemoglobina < 9 g/dl

Existem dados a longo prazo sobre a utilização continuada de hidroxicarbamida em doentes com Anemia das Células Falciformes em crianças e em adolescentes, com um acompanhamento de 12 anos em crianças e adolescentes e mais de 13 anos em adultos. Atualmente não se sabe qual deve ser a duração máxima do tratamento de Siklos em doentes. A duração do tratamento é da responsabilidade do médico assistente e deve basear-se no estado clínico e hematológico de cada doente.

Populações Especiais

Crianças com menos de 2 anos de idade

Devido à escassez de dados a longo prazo sobre o tratamento com hidroxicarbamida em crianças com menos de 2 anos, não foi possível estabelecer regimes posológicos e como tal, não se recomenda o tratamento com hidroxicarbamida nesta população.

Compromisso renal

Uma vez que a excreção renal constitui uma das principais vias de eliminação, deve considerar-se a redução da dosagem de Siklos em doentes com compromisso renal. Em doentes cuja depuração da creatinina é ≤ 60 ml/min, a dose inicial de Siklos deve ser reduzida em 50%. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos parâmetros sanguíneos nestes doentes. Siklos não deve ser administrado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Afeção hepática

Não existem dados que justifiquem os ajustes específicos da posologia em doentes com afeção hepática. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos parâmetros sanguíneos nestes doentes. Devido a considerações de segurança, Siklos é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 4.4).

Modo de administração

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película

Consoante a posologia individual, o comprimido deve ser tomado uma vez ao dia, de preferência de manhã antes do pequeno-almoço e,juntamente com um copo de água ou uma porção muito pequena de comida.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

Consoante a posologia individual, o comprimido deve ser tomado uma vez ao dia, de preferência de manhã antes do pequeno-almoço e, juntamente com um copo de água ou uma porção muito pequena de comida.

Para os doentes que não podem deglutir os comprimidos, estes podem ser desintegrados imediatamente antes de usar. Assim que o comprimido esteja desfeito, engula o conteúdo da colher de chá. Pode adicionar uma gota de xarope ou misturar o conteúdo com alimentos para disfarçar um possível sabor amargo.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Afeção hepática grave (Child-Pugh classificação C).

Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Limites tóxicos de mielossupressão, conforme se descreve na secção 4.2.

Amamentação (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com Siklos requer uma monitorização clínica rigorosa. Antes de iniciar o tratamento e repetidamente no decurso do mesmo, deve determinar-se o estado hematológico do doente, bem como as suas funções renais e hepáticas. Durante o tratamento com Siklos, as contagens sanguíneas têm de ser monitorizadas de duas em duas semanas no início do tratamento (isto é, nos primeiros dois meses) e também no caso de a dose diária de hidroxicarbamida se situar em 35 mg/kg p.c. Os doentes que estiverem estáveis com doses mais baixas devem ser monitorizados de 2 em 2 meses.

O tratamento com Siklos deve ser interrompido se a função da medula óssea estiver nitidamente reduzida. A neutropenia é geralmente a primeira manifestação e a mais comum de um estado de supressão hematológica. A trombocitopenia e a anemia ocorrem com menos frequência, e raramente se observam sem a presença anterior de neutropenia. A recuperação da mielossupressão é geralmente rápida quando se interrompe a terapêutica. Em seguida, a terapêutica com Siklos pode ser reiniciada a uma dose inferior (ver a secção 4.2).

Siklos deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 4.2).

Uma vez que não existem dados disponíveis relativamente aos doentes com afecção hepática ligeira a moderada, o Siklos deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.2).

Nos doentes com úlceras nas pernas, deve utilizar-se Siklos com precaução. As úlceras nas pernas constituem uma complicação habitual do Síndroma das Células Falciformes, tendo, no entanto, também sido referidos casos em doentes tratados com hidroxicarbamida. Ocorreram toxicidades vasculíticas cutâneas, incluindo ulcerações vasculíticas e gangrena, em doentes com perturbações mieloproliferativas durante a terapêutica com hidroxicarbamida. Estas toxicidades vasculíticas foram referidas com maior frequência em doentes com passado clínico de terapêutica com interferões ou que se encontram atualmente a ser tratados com os mesmos. Devido a resultados clínicos potencialmente graves para as úlceras vasculíticas cutâneas referidas em doentes com doença mieloproliferativa, a hidroxicarbamida deve ser interrompida e/ou a sua dose reduzida no caso de se desenvolverem este tipo de ulcerações. Em casos raros, as úlceras são causadas por vasculite leucocitoclástica.

Recomenda-se um acompanhamento contínuo do crescimento de crianças e adolescentes tratadas com este medicamento.

A hidroxicarbamida provoca macrocitose, que pode mascarar o desenvolvimento secundário de deficiências de ácido fólico e vitamina B12. Recomenda-se a administração de ácido fólico como medida profilática.

A hidroxicarbamida é inequivocamente genotóxica numa grande variedade de testes. Presume-se que a hidroxicarbamida seja um carcinogénico em diversas espécies. Nos doentes que recebem hidroxicarbamida a longo prazo devido a perturbações mieloproliferativas, foi referido o desenvolvimento de leucemia secundária. Não se sabe se este efeito leucogénico é secundário à hidroxicarbamida ou se está associado à doença subjacente. Também foram referidos casos de desenvolvimento de cancro da pele em doentes tratados durante muito tempo com hidroxicarbamida.

Os doentes e/ou pais ou pessoa legalmente responsável devem ser capazes de seguir as instruções relativamente à administração deste medicamento, sua monitorização e cuidados.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram efetuados estudos de interação específicos com a hidroxicarbamida.

Foram referidos casos de pancreatite e hepatoxicidade potencialmente fatais bem como neuropatia periférica grave em doentes infetados com o VIH que receberam hidroxicarbamida em combinação com medicamentos anti-retrovirais, particularmente didanosina e stavudina. Os doentes tratados com hidroxicarbamida em combinação com didanosina, estavudina e indinavir apresentaram uma diminuição média de células CD4 de aproximadamente 100/mm3.

A utilização concomitante de hidroxicarbamida e outros medicamentos mielossupressivos ou a terapêutica de radiação pode aumentar a perda de medula óssea, as perturbações gastrintestinais ou as mucosites. Um eritema provocado pela terapêutica de radiação pode ser agravado pela hidroxicarbamida.

A utilização concomitante de hidroxicarbamida com uma vacina de vírus vivo pode potenciar a replicação do vírus da vacina e/ou pode aumentar a reação adversa do vírus da vacina, devido ao facto dos mecanismos normais de defesa poderem ser suprimidos pela terapêutica com hidroxicarbamida. A vacinação com uma vacina viva num doente tratado com hidroxicarbamida pode resultar emreações graves. De um modo geral, a resposta dos anticorpos do doente às vacinas pode estar diminuída. O tratamento com Siklos e a imunização concomitante com vacinas de vírus vivos só deve ocorrer se os benefícios forem claramente superiores aos potenciais riscos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres

Mulheres com idade para engravidar a tomar hidroxicarbamida deverão ser devidamente avisadas para evitar ficarem grávidas, e que caso fiquem, deverão informar imediatamente o médico assistente. É altamente recomendável que as mulheres com potencial para engravidar utilizem métodos contracetivos eficazes.

As doentes (homens e mulheres) a tomar hidroxicarbamida e que estão a planear engravidar devem parar o tratamento se possível 3 a 6 meses antes da gravidez. A avaliação da relação risco/benefício deve ser feita caso a caso, ponderando o risco da terapêutica com hidroxicarbamida contra a mudança para um programa de transfusão de sangue.

Gravidez

Nos seres humanos, de acordo com uma análise retrospetiva de um grupo de 123 doentes adultos tratados com hidroxicarbamida, foram referidas vinte e três gravidezes em 15 mulheres tratadas com hidroxicarbamida e parceiras de 3 homens tratados com hidroxicarbamida. A maioria (61%) teve um desfecho normal no que se refere ao tempo de gestação e ao parto. Nos outros casos com evolução conhecida, a gravidez foi interrompida, quer voluntariamente quer por recomendação médica. Deste modo, os dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam qualquer efeito adverso sobre a gravidez ou sobre a saúde do feto/recém-nascido.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). As doentes a tomar hidroxicarbamida deverão ser informadas dos riscos teóricos para o feto.

Tendo por base a quantidade limitada de informações disponíveis, em caso de exposição à hidroxicarbamida de doentes grávidas ou de parceiras grávidas de homens doentes, tratados com hidroxicarbamida, deverá considerar-se um acompanhamento cuidadoso com exames clínicos, biológicos e ultrasonográficos adequados.

Amamentação

A hidroxicarbamida é excretada no leite materno. Devido ao potencial para provocar reações adversas graves nos lactentes, quando se toma Siklos deve interromper-se a amamentação.

Fertilidade

A fertilidade nos homens pode ser afetada pelo tratamento. Foram observados casos muito freqüentes de oligo—ouazoospermia reversível no homem, embora estes distúrbios também estejam associados à doença subjacente. Foram observados problemas de fertilidade em ratos machos. (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Siklos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os doentes devem ser avisados de que não devem conduzir nem utilizar máquinas se sentirem tonturas durante o tratamento com Siklos.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em particular, a segurança da hidroxicarbamida foi examinada retrospetivamente nos grupos de 123 adultos ao longo de 13 anos e 352 crianças com mais de 2 anos e adolescentes até 12 anos.

A reação adversa referida com mais frequência é a mielossupressão com neutropenia como a manifestação mais frequente. A depressão da medula óssea é o efeito tóxico limitador da dose da hidroxicarbamida. Quando não se atinge a dose máxima tolerada, geralmente ocorre uma mielotoxicidade passageira em menos de 10% dos doentes, sendo que abaixo da dose máxima tolerada mais de 50% pode sofrer uma depressão reversível da medula óssea. Estas reações adversas são de esperar com base na farmacologia da hidroxicarbamida. Uma titulação gradual da dose pode ajudar a reduzir estes efeitos (ver secção 4.2).

Os dados clínicos obtidos em doentes com Síndroma de Células Falciformes não mostraram indícios de reações adversas da hidroxicarbamida sobre as funções hepática e renal.

Lista das reacções adversas

As reações adversas são apresentadas a seguir, classificadas por classe de sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito frequentes (> 1/10); frequentes

(> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não pode se calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Infeções e infestações:

 

Desconhecidas:

Infeção por parvovírus B19

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

Desconhecidas:

Leucemia e, nos doentes idosos, cancros da pele

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Muito frequentes:

Depressão da medula óssea1 incluindo neutropenia (< 2,0 x 109/L),

 

reticulocitopenia (< 80 x 109/L), macrocitose2

Frequentes:

Trombocitopenia (< 80 x 109/L), anemia (hemoglobina < 4,5 g/dl)3

Doenças do sistema nervoso:

 

Frequentes:

Cefaleia

Pouco frequentes:

Tonturas

Vasculopatias:

 

Desconhecidas

Hemorragia

Doenças gastrointestinais:

 

Pouco frequentes:

Náuseas

Desconhecidas:

Distúrbios gastrointestinais, vómitos, úlcera gastrointestinal,

 

hipomagnesemia grave

Afeções hepatobiliares:

 

Raras:

Aumento das enzimas hepáticas

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes

Reações cutâneas (por exemplo pigmentação oral, ungueal e

 

cutânea) e mucosite oral.

Pouco frequentes:

Erupção cutânea, melanoníquia, alopécia

Raras:

Úlceras nas pernas

Desconhecidas:

Secura cutânea

Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Muito frequentes :

Oligospermia,azoospermia4

Desconhecidas:

Amenorreia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Desconhecidas:

Febre

Exames complementares de

 

diagnóstico:

 

Desconhecidas

Aumento de peso5

1A recuperação hematológica ocorre geralmente no prazo de duas semanas após a suspensão do tratamento com hidroxicarbamida.

2A macrocitose provocada pela hidroxicarbamida não depende da vitamina B12 ou do ácido fólico.

3Principalmente devido a uma infeção com Parvovírus ou um sequestro esplénico.

4A oligospermia e a azoospermia são, de um modo geral, reversíveis, mas devem ser tidas em conta quando se pretende ser pai (ver secção 5.3). Estes distúrbios também estão associados à doença subjacente.

5O aumento de peso pode ser um efeito da melhoria geral do estado.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Anexo V.

4.9Sobredosagem

Foram referidos casos de toxicidade mucocutânea aguda em doentes tratados com hidroxicarbamida com doses várias vezes superiores à dose terapêutica. Foram observados casos de sensação dolorosa, eritema violeta, edema nas palmas das mãos e nas plantas dos pés seguido de descamação das mãos e dos pés, hiperpigmentação generalizada grave da pele e estomatite.

Nos doentes com Síndroma de Células Falciformes, foi referida a ocorrência de neutropenia em casos raros de sobredosagem com hidroxicarbamida (1,43 vezes e 8,57 vezes a dose máxima recomendada de 35 mg/kg p.c./dia). Recomenda-se a monitorização de contagens sanguíneas durante várias semanas após a sobredosagem uma vez que a recuperação poderá tardar.

O tratamento da sobredosagem consiste na realização de uma lavagem gástrica, seguida de tratamento sintomático e controlo da função da medula óssea.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX05.

Mecanismo de ação

O mecanismo específico de acção da hidroxicarbamida não é totalmente compreendido. Um dos mecanismos pelos quais actua a hidroxicarbamida constitui o aumento das concentrações da hemoglobina fetal (HbF) em doentes com células falciformes. A HbF interfere com a polimerização de HbS, impedindo a falciformação dos glóbulos vermelhos. Em todos os estudos clínicos registou-se um aumento significativo na HbF a partir da linha basal após utilização de hidroxicarbamida.

Recentemente, foi demonstrado que a hidroxicarbamida está associada à geração de óxido nítrico, o que sugere que o óxido nítrico estimula a produção da guanosina monofosfatase cíclica (cGMP), que em seguida activa uma proteína quinase e aumenta a produção de HbF. Outros efeitos farmacológicos conhecidos da hidroxicarbamida que podem contribuir para os seus efeitos benéficos no Síndroma de Células Falciformes incluem a redução de neutrófilos, o aumento do teor de água dos eritrócitos, o aumento da deformabilidade das células falciformes e a adesão alterada dos glóbulos vermelhos ao endotélio.

Além disso, a hidroxicarbamida provoca uma inibição imediata da síntese de ADN ao agir como um inibidor da reductase ribonucleica, sem interferir com a síntese de proteínas ou de ácido ribonucleico.

Efeitos farmacodinâmicos

Para além da correlação inconstante entre a redução da frequência de crises e o aumento da HbF, o efeito citorredutivo da hidroxicarbamida, particularmente a diminuição de neutrófilos, foi o factor com a maior correlação com uma menor frequência das crises.

Eficácia e segurança clínicas

Em quase todos os estudos clínicos realizados em Síndroma de Células Falciformes, a hidroxicarbamida reduziu a frequência dos episódios vaso-oclusivos entre 66% e 80% em crianças e em adultos. Verificou-se uma diminuição igual no número de internamentos hospitalares e no número de dias de hospitalização nos grupos tratados. A frequência anual de síndroma agudo do tórax também registou redução entre 25% e 33% com a hidroxicarbamida em vários estudos. A síndroma aguda do tórax constitui uma complicação frequente do Síndroma de Células Falciformes que põe em risco a vida e caracteriza-se por dores no tórax ou febre ou dispneia com recente infiltrado no raio-X ao tórax. Foi demonstrada uma vantagem clínica sustentada em doentes que fizeram uma terapêutica de hidroxicarbamida durante 8 anos.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de 20 mg/kg de hidroxicarbamida, observa-se uma absorção rápida com a ocorrência de picos plasmáticos de cerca de 30 mg/L após 0,75 e 1,2 h em crianças e em doentes adultos com Síndroma de Células Falciformes, respectivamente.

A exposição total até 24 h após a dose é de 124 mg*h/L em Crianças e adolescentes e 135 mg*h/L em doentes adultos. A biodisponibilidade oral da hidroxicarbamida é quase completa noutras indicações que não o Síndroma de Células Falciformes.

Distribuição

A hidroxicarbamida distribui-se rapidamente pelo corpo humano, entra no líquido cerebrospinal, aparece no líquido peritoneal e ascites e concentra-se nos leucócitos e eritrócitos. O volume estimado de distribuição da hidroxicarbamida aproxima-se do total de água no organismo. O volume de distribuição em estado de equilíbrio ajustado em relação à biodisponibilidade é de 0,57 L/kg em doentes com Síndroma de Células Falciformes (atingindo aproximadamente 72 e 90 l em crianças e adultos, respectivamente). O grau de ligação às proteínas da hidroxicarbaminda é desconhecido.

Biotransformação

As vias de biotransformação bem como os metabolitos não se encontram totalmente caracterizados. A ureia é um dos metabolitos da hidroxicarbamida.

A hidroxicarbamida a 30, 100 e 300 µM não é metabolizada in vitro pelo citocromo P450s dos microssomas do fígado humano. Em concentrações entre 10 e 300 µM, a hidroxicarbamida não estimula a actividade in vitro da ATPase da glicoproteína P humana recombinante (PGP), indicando que a hidroxicarbamida não constitui um substrato da PGP. Deste modo, não é de prever qualquer interacção no caso de administração concomitante com substâncias que constituem substratos dos citocromos P450 ou da glicoproteína P.

Eliminação

Num estudo de dose repetida em doentes adultos com Síndroma de Células Falciformes, aproximadamente 60% da dose de hidroxicarbamida foi detectado na urina em estado de equilíbrio. Nos adultos, a clearance total ajustada quanto à biodisponibilidade foi de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dos quais 5,64 e 4,25 L/h por clearance renal e não-renal, respectivamente. Nas crianças, o valor respectivo da clearance total foi de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) com 2,91 e 4,34 L/h pelas vias renal e não- renal.

Nos adultos com Síndroma de Células Falciformes, a excreção urinária cumulativa média de hidroxicarbamida foi de 62% da dose administrada às 8 horas, sendo assim superior à dos doentes de cancro (35 – 40%). Nos doentes com Síndroma de Células Falciformes, a hidroxicarbamida foi eliminada com uma semi-vida de aproximadamente seis a sete horas, o que é mais tempo do que o que referido noutras indicações.

Geriatria, Género, Raça

Não se encontram disponíveis informações relativamente às diferenças farmacocinéticas devido à idade (excepto em doentes pediátricos), ao género ou à raça.

População pediátrica

Nos doentes pediátricos e adultos com Síndroma de Células Falciformes, a exposição sistémica à hidroxicarbamida em estado estacionário foi semelhante através da área sob a curva. Os níveis plasmáticos máximos e o volume aparente de distribuição relativo ao peso corporal podiam ser facilmente comparados entre as duas faixas etárias. O tempo até atingir a concentração plasmática máxima e a percentagem da dose excretada na urina foram maiores nas crianças relativamente aos adultos. Nos doentes pediátricos, a semi-vida foi ligeiramente superior e a clearance total relativa ao peso corporal ligeiramente superior à dos doentes adultos (ver secção 4.2).

Compromisso (ou disfunção) renal

Uma vez que a excreção renal constitui uma das vias de eliminação, deve considerar-se a redução da dosagem de Siklos em doentes com disfunção renal. Num estudo aberto de dose única em doentes adultos com Síndroma de Células Falciformes (Yan JH et al, 2005), foi avaliada a influência da função renal sobre a farmacocinética da hidroxicarbamida. Os doentes com função renal normal (clearance da creatinina CrCl > 80 ml/min), disfunção renal ligeira (CrCl 60 – 80 ml/min), moderada (CrCl 30 –

60 ml/min) ou grave (< 30 ml/min) receberam hidroxicarbamida como dose única de 15 mg/kg p.c. utilizando cápsulas de 200 mg, 300 mg ou 400 mg.

Em doentes, cuja CrCl se situava abaixo de 60 ml/min ou em doentes com doença renal em fase terminal, a exposição média à hidroxicarbamida foi aproximadamente 64% superior à dos doentes com uma função renal normal. Conforme avaliado noutro estudo, em doentes com uma CrCl <60 ml/min, a área sob a curva foi de cerca de 51% superior do que em doentes com uma CrCl ≥60 ml/min, o que sugere que uma redução na dose de hidroxicarbamida de 50% pode ser apropriada em doentes com uma CrCl < 60 ml/min. A hemodiálise reduziu a exposição à hidroxicarbamida em 33% (ver secções 4.2 e 4.4)

Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos parâmetros sanguíneos nestes doentes.

Insuficiência hepática

Não existem dados que justifiquem uma orientação específica do ajuste da dosagem em doentes com insuficiência hepática, mas, devido a considerações de segurança, Siklos está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.3). Recomenda-se uma monitorização atenta dos parâmetros hematológicos nos doentes com insuficiência hepática.

5.3Dados de segurança pré-clinica

Em estudos de toxicidade pré-clínica, os efeitos notados mais frequentes incluem depressão da medula óssea, atrofia linfóide e alterações degenerativas do epitélio do intestino grosso e delgado. Foram observados efeitos cardiovasculares e alterações hematológicas nalgumas espécies. Além disso, ocorreu nos ratos, atrofia testicular com espematogénese reduzida, ao passo que nos cães, registou-se uma paragem espermatogénica reversível.

A hidroxicarbamida é inequivocamente genotóxica numa grande variedade de sistemas de teste. Não foram realizados estudos convencionais de longa duração para determinar o potencial carcinogénico da hidroxicarbamida. No entanto, presume-se que a hidroxicarbamida seja um carcinogénio transespécie.

A hidroxicarbamida atravessa a barreira placentária, tendo sido demonstrado que constitui um potente teratogénio e que é embriotóxico numa grande variedade de modelos animais em doses iguais ou inferiores à dose terapêutica humana. A teratogenicidade foi caracterizada por ossificação parcial dos ossos cranianos, ausência de cavidades oculares, hidrocefalia, sternebrae bipartido, ausência de vértebras lombares. A embriotoxicidade foi caracterizada por uma redução da viabilidade fetal, tamanho de ninhadas vivas reduzido e atrasos no desenvolvimento

A hidroxicarbamida administrada a ratazanas macho a 60 mg/kg p.c./dia (cerca do dobro da dose máxima habitual recomendada para seres humanos) produziu atrofia testicular, redução da espermatogénese e reduziu significativamente a sua capacidade para emprenhar as fêmeas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

Fumarato sódico de estearilo

Celulose microcristalina siliciada

Copolímero básico de metacrilato de butilo

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

Em utilização

Comprimidos partidos não utilizados devem ser colocados novamente no frasco e devem ser utilizados dentro de 3 meses.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com tampa de rosca em polipropileno fecho resistente à abertura por crianças e com uma unidade dessecante.

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 60, 90 ou 120 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

Embalagem de 30 comprimidos.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Siklos é um medicamento que tem de ser manuseado com cuidado. As pessoas que não estão a tomar Siklos e, em particular, as mulheres grávidas, devem evitar o contacto com a hidroxicarbamida. Qualquer pessoa que manuseie Siklos deve lavar as mãos antes e depois de entrar em contacto com os comprimidos.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

No caso de a dosagem prescrita implicar que o comprimido seja partido ao meio ou em quartos, tal deverá ser feito fora do alcance dos alimentos. O pó que possa cair do comprimido partido deve ser apanhado com um papel húmido, que deve em seguida ser eliminado.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris França

Telefone: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13

E-mail: contact@addmedica.com

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Siklos 100 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/397/002

EU /1/07/397/003

EU/1 /07/397/004

Siklos 1000 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/397/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29/06/2007

Data da última renovação: 28/06/2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível no site da Agência Europeia de Medicamentos: http:/www.ema.europa.eu.

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