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Silapo (epoetin zeta) – Resumo das características do medicamento - B03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSilapo
Código ATCB03XA01
Substânciaepoetin zeta
FabricanteStada Arzneimittel AG

1.NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 1 000 UI/0,3 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,3 ml de solução injetável contém 1 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,15 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto

caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

Reação anafilática

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

 

 

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex.,

cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana

recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma

complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

30 meses

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

0,3 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Germany

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 2 000 UI/0,6 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injetável contém 2 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,30 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de

hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar

ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto

caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

Reação anafilática

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

 

 

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex.,

cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl, não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,6 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/003

EU/1/07/432/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 3 000 UI/0,9 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,9 ml de solução injetável contém 3 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,45 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente

em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de

resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

Reação anafilática

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

 

 

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex.,

cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,9 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/005

EU/1/07/432/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 4 000 UI/0,4 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,4 ml de solução injetável contém 4 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,20 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,4 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/007

EU/1/07/432/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 5 000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injetável contém 5 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos 40 000/μl ou aumento de Hb 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial

podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/009

EU/1/07/432/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 6 000 UI/0,6 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,6 ml de solução injetável contém 6 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,30 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e

pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,6 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/011

EU/1/07/432/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 8 000 UI/0,8 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,8 ml de solução injetável contém 8 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,40 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em vários estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,8 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/013

EU/1/07/432/014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 10 000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 1 ml de solução injetável contém 10 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,50 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

1 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 6 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/015

EU/1/07/432/016

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 20 000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,5 ml de solução injetável contém 20 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

 

 

 

muito raro

Reação anafilática

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial

podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 4 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/017

EU/1/07/432/020

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 30 000 UI/0,75 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 0,75 ml de solução injetável contém 30 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,38 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,75 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 4 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/018

EU/1/07/432/021

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Silapo 40 000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia com 1 ml de solução injetável contém 40 000 unidades internacionais (UI) de epoetina zeta* (eritropoetina humana recombinante). A solução contém 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

*Produzida por tecnologia de ADN recombinante na linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 0,50 mg de fenilalanina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos:

oTratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos em hemodiálise e doentes adultos em diálise peritoneal (ver secção 4.4).

oTratamento da anemia grave de causa renal acompanhada de sintomas clínicos em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise (ver secção 4.4).

Tratamento da anemia e redução dos requisitos de transfusão em doentes adultos a receber quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno ou mieloma múltiplo, e em risco de transfusão conforme a avaliação do estado geral do doente (p.ex. estado cardiovascular, anemia prévia no início da quimioterapia).

Pode utilizar-se Silapo para aumentar a colheita de sangue autólogo em doentes num programa de doação prévia. A sua utilização nesta indicação deve ser ponderada face ao risco de ocorrência de acontecimentos tromboembólicos notificado. O tratamento só deve ser administrado a doentes com anemia moderada (sem deficiência em ferro), se não estiverem disponíveis processos de conservação de sangue ou se estes forem insuficientes quando uma cirurgia eletiva programada importante requerer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue na mulher ou 5, ou mais unidades, no homem).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Silapo tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na gestão de doentes com as indicações acima mencionadas.

Posologia

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes renais crónicos adultos e pediátricos

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa.

A concentração de hemoglobina pretendida situa-se entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), exceto em doentes pediátricos nos quais a concentração de hemoglobina se deverá situar entre 9,5 e 11 g/dl (5,9- 6,8 mmol/l). Não se deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença, sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa a fim de aumentar a hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol).

Devem ser evitados valores de hemoglobina que se mantenham superiores a 12 g/dl. As recomendações para o ajuste adequado da dose quando se observam valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) estão descritas abaixo. Deve ser evitado um aumento do valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efetuado.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose efetiva mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia enquanto se mantém uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve ter-se precaução com o aumento gradual das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

Em doentes com insuficiência renal crónica e cardiopatia isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidentes, a concentração de hemoglobina de manutenção não deverá exceder o limite superior da concentração de hemoglobina a atingir.

Doentes adultos em hemodiálise

Silapo deve ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: 50 UI/kg 3 vezes por semana. Quando for necessário um ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas. Em cada etapa, o aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg 3 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). A dose total semanal recomendada situa-se entre 75 e 300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise

O tratamento divide-se em duas fases:

1.

Fase de correção:

50 UI/kg 3 vezes por semana por via intravenosa. Quando for necessário um

 

 

ajuste da dose, este deve ser feito em etapas de 25 UI/kg, 3 vezes por semana

 

 

em intervalos de, pelo menos, 4 semanas até o objetivo pretendido ser atingido.

2.

Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado:

 

 

Hb entre 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças e adolescentes com menos de 30 kg de peso necessitam de doses de manutenção mais altas do que as crianças com mais de 30 kg e os adultos. As seguintes doses de manutenção foram observadas em estudos clínicos após 6 meses de tratamento.

 

Dose (UI/kg administrada 3 vezes por semana)

 

 

 

Peso (kg)

Mediana

Dose de manutenção habitual

 

 

 

< 10

75-150

 

 

 

10-30

60-150

 

 

 

> 30

30-100

 

 

 

Os dados clínicos disponíveis sugerem que aqueles doentes cuja hemoglobina inicial é muito baixa

(< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais altas do que aqueles cuja hemoglobina inicial é superior a > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l.

Doentes adultos em diálise peritoneal

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 2 vezes por semana.

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: (Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 25 e

50 UI/kg 2 vezes por semana em 2 doses iguais.

Doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

Silapo deve ser administrado por subcutânea ou por via intravenosa.

O tratamento divide-se em duas fases:

1. Fase de correção: A dose inicial é de 50 UI/kg 3 vezes por semana, por via intravenosa, seguida, se necessário, por um aumento da dose com incrementos de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até o objetivo pretendido ser atingido (isto deve ser feito em etapas de, pelo menos, quatro semanas).

2. Fase de manutenção: Ajuste da dose para manter os valores da hemoglobina (Hb) no nível desejado: Hb entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose de manutenção entre 17 e

33 UI/kg 3 vezes por semana.

A dose máxima não deverá exceder 200 UI/kg 3 vezes por semana.

Tratamento de doentes com anemia induzida por quimioterapia

Silapo deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (p. ex., concentração de hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Os sintomas e as sequelas da anemia podem variar com a idade, o sexo e a carga geral da doença; sendo necessária a avaliação por parte de um médico do estado clínico e da condição de cada doente.

Devido à variabilidade intradoente, pode observar-se ocasionalmente valores de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado num doente individual. A variabilidade da hemoglobina deve ser resolvida através da gestão da dose, tendo em consideração o intervalo de hemoglobina pretendida de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol). Deve ser evitado que o nível de

hemoglobina se mantenha superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), sendo de seguida fornecida uma orientação para o ajuste adequado da dose para os casos em que se observam valores de hemoglobina que excedam 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para assegurar que é utilizada a dose mais baixa aprovada de Silapo, para o controlo adequado dos sintomas da anemia.

A terapêutica com Silapo deve continuar até um mês após o final da quimioterapia.

A dose inicial é de 150 UI/kg administrada por via subcutânea 3 vezes por semana. Em alternativa, pode administrar-se Silapo com uma dose inicial de 450 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana.

Se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou a contagem de reticulócitos tenha aumentao ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve manter-se a 150 UI/kg 3 vezes por semana ou 450 mg/kg por via subcutânea uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado < 40 000 células/µl acima do valor inicial depois de 4 semanas de tratamento, a dose deve aumentar-se para 300 UI/kg 3 vezes por semana. Se depois de 4 semanas adicionais de terapia a 300 UI/kg 3 vezes por semana, a hemoglobina tenha aumentado ≥ 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem de reticulócitos tenha aumentado ≥ 40 000 células/µl acima do valor inicial, a dose deve manter-se a 300 UI/kg 3 vezes por semana. No entanto, se a hemoglobina aumentou < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e a contagem reticulocitária aumentou < 40 000 células/µl acima do valor inicial, não é provável a obtenção de resposta, pelo que, o tratamento deve ser interrompido.

O regime posológico recomendado é descrito no diagrama seguinte:

150 UI/kg, 3x/semana

ou 450 UI/kg, uma vez por semana

durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Hb pretendida

(10-12 g/dl)

Aumento da contagem de reticulócitos ≥ 40 000/μl ou aumento de Hb ≥ 1 g/d

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

300 UI/kg

3x/semana durante 4 semanas

Aumento da contagem de reticulócitos < 40 000/μl e aumento de Hb < 1 g/dl

Interromper o

tratamento

Assim que o objetivo terapêutico para um doente individual tiver sido atingido, a dose deve ser reduzida em 25 a 50% de modo a manter a hemoglobina nesse nível. Deve ser considerada a titulação adequada da dose.

Ajuste da dose

A uma taxa de aumento na hemoglobina de >2 g/dl (>1,25 mmol/l) por mês, a dose de Silapo deve ser reduzida em cerca de 25-50%. Se o valor da hemoglobina exceder 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompa a terapêutica até baixar para 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou menos e, depois, reintroduza a terapêutica com Silapo a uma dose 25% inferior à dose anterior.

Tratamento de doentes adultos cirúrgicos em programas de pré-doação autóloga

Silapo deve ser administrado por via intravenosa.

Na altura da colheita de sangue, deve administrar-se Silapo após a conclusão do procedimento de colheita de sangue.

Os doentes moderadamente anémicos (hematócrito de 33-39%) que necessitam de um depósito prévio de ≥ 4 unidades de sangue devem ser tratados com Silapo a uma dose de 600 UI/kg de peso corporal 2 vezes por semana durante 3 semanas antes da cirurgia.

Todos os doentes tratados com Silapo deverão receber um suplemento de ferro adequado (p.ex. 200 mg de ferro elementar por via oral diariamente) durante o tratamento. Deve iniciar-se o suplemento de ferro o mais rapidamente possível, mesmo várias semanas antes de iniciar o depósito prévio autólogo, para obter níveis de ferro altos antes de iniciar a terapêutica com Silapo.

Modo de administração

Injeção intravenosa

A dose deve ser administrada durante, pelo menos, 1-5 minutos, dependendo da dose total. Em doentes submetidos a hemodiálise, pode administrar-se uma injeção de bólus durante a sessão de diálise através de uma porta venosa adequada na linha de diálise. Em alternativa, a injeção pode ser administrada no final da sessão de diálise através do tubo da agulha da fístula, seguida de 10 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para enxaguar o tubo e garantir uma injeção satisfatória do medicamento na circulação.

É preferível uma injeção mais lenta em doentes que reagem ao tratamento com sintomas gripais.

Silapo não deve ser administrado por perfusão intravenosa.

Silapo não deve ser misturado com outros medicamentos (ver secção 6.2).

Injeção subcutânea

Geralmente, não se deve exceder um volume máximo de 1 ml no local da injeção. Em caso de volumes superiores, deve escolher-se mais de um local para a injeção.

As injeções são administradas nos membros ou na parede abdominal anterior.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os doentes que desenvolvem Aplasia Eritroide Pura (AEP) após tratamento com qualquer eritropoetina não podem receber Silapo ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4).

Hipertensão descontrolada.

Na indicação “para aumentar a colheita de sangue autólogo”: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável, risco aumentado de trombose venosa profunda, nomeadamente, história clínica de doença tromboembólica venosa.

Na indicação de cirurgia eletiva ortopédica major: doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes que, por qualquer razão, não podem receber profilaxia antitrombótica adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Informações gerais

Como em todos os doentes a receber eritropoetina, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento com Silapo. A pressão arterial deve ser monitorizada de perto e controlada adequadamente em todos os doentes antes, no início e durante o tratamento com Silapo. Pode ser necessário adicionar ou aumentar o tratamento anti-hipertensivo. Se a pressão arterial não puder ser bem controlada, o tratamento com Silapo deve ser interrompido.

Silapo também deve ser usado com precaução em presença de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Durante o tratamento com eritropoetina, pode ocorrer um aumento moderado do número de plaquetas, dentro dos valores normais, dependente da dose. Este efeito regride com o tratamento. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência em ferro, hemólise, perda de sangue, deficiências em vitamina B12- ou folato) devem ser consideradas e tratadas antes de iniciar e durante a terapêutica com Silapo. Na maioria dos casos, observa-se diminuição dos valores da ferritina sérica em simultâneo com o aumento do hematócrito. Para garantir uma resposta ótima à eritropoetina, devem garantir-se níveis de ferro adequados:

recomenda-se suplemento de ferro, p.ex. 200-300 mg/dia oralmente (100-200 mg/dia para doentes pediátricos) para doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml

recomenda-se substituição de ferro na dose de 200-300 mg/dia para todos os doentes com neoplasia com saturação da transferrina inferior a 20%

Todos estes fatores que contribuem para a anemia devem ser considerados cuidadosamente ao tomar a decisão de aumentar a dose de eritropoetina em doentes com neoplasia.

A diminuição paradoxal da hemoglobina e desenvolvimento de anemia grave associada com uma contagem baixa de reticulócitos deve levar à interrupção imediata do tratamento com epoetina e efetuar a análise para pesquisa de anticorpos antiepoetinas. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, e com epoetinas utilizadas concomitantemente. As Epoetinas não estão aprovadas para controlar a anemia associada à hepatite C.

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimulanted da eritropoiése (AEE), o nome do AEE, prescrito deve ser claramente registado (ou indicado) no processo do doente.

Na pericirurgia devem-se seguir sempre as boas práticas de utilização de sangue.

Doentes insuficientes renais crónicos

Concentração de hemoglobina

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior da concentração de hemoglobina pretendida recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC quando foram administrados AEE para alcançar uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina aumenta para além do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.

Os valores da hemoglobina devem ser medidos de forma regular até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. A taxa de aumento em hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mês e não deverá exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês para minimizar o risco de desenvolvimento ou agravamento de hipertensão.

Os doentes com insuficiência renal crónica tratados com Silapo por via subcutânea devem ser monitorizados regularmente quanto à perda de eficácia, definido como ausência ou diminuição de resposta ao tratamento de Silapo nos doentes que responderam previamente a esta terapia. Isto caracteriza-se por uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina, apesar do aumento da dose de Silapo.

Precauções devem ser exercidas com a intensificação das doses de Silapo em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que doses cumulativas elevadas de epoetina podem estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves. Em doentes com uma resposta fraca da hemoglobina ao Silapo, explicações alternativas para a fraca resposta devem ser consideradas (ver secções 4.4 e 5.1).

A falta de resposta à terapêutica com eritropoetina deve levar a uma procura dos fatores causais. Estes incluem: deficiência em ferro, folato, ou Vitamina B12; intoxicação por alumínio; infeções intercorrentes; episódios inflamatórios ou traumáticos; perda de sangue oculta; hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer origem.

Foram notificados muito raramente, casos de AEP (Aplasia Eritroide Pura) mediada por anticorpos em doentes com insuficiência renal crónica com eritropoetina administrada por via subcutânea. Em doentes que desenvolvam uma falta de eficácia súbita, definida por uma diminuição na hemoglobina (1-2 g/dl por mês) com uma maior necessidade de transfusões, deve efetuar-se uma contagem reticulocitária e as causas típicas para a falta de resposta (p.ex. deficiência em ferro, folato, ou vitamina B12, intoxicação por alumínio, infeção ou inflamação, perda de sangue e hemólise) devem ser investigadas. Se não for identificada uma causa, deve ser considerado um exame da medula óssea para o diagnóstico da AEP.

Se for diagnosticada AEP, a terapêutica com Silapo deve ser interrompida imediatamente e deve considerar-se efetuar um teste aos anticorpos antieritropoetina. Os doentes não devem ser transferidos para outro medicamento pois os anticorpos antieritropoetina apresentam reatividade cruzada com outras eritropoetinas. Devem ser excluídas outras causas de AEP e deve ser instituída uma terapêutica apropriada.

Recomenda-se a monitorização da contagem reticulocitária de forma regular para detetar possível ocorrência de falta de eficácia em doentes com insuficiência renal crónica.

Observou-se hipercalcemia em casos isolados. Em doentes com insuficiência renal crónica, a correção da anemia pode conduzir a aumento do apetite, e a uma maior ingestão de potássio e proteínas. As prescrições de diálises podem ter de ser ajustadas periodicamente para manter a ureia, a creatinina e o potássio dentro dos valores desejados. Os eletrólitos séricos devem ser monitorizados em doentes com insuficiência renal crónica. Se for detetado um nível sérico de potássio elevado (ou crescente), deve considerar-se suspender a administração de eritropoetina até à normalização da hipercalcemia.

Durante o tratamento com eritropoetina, é frequentemente requerido um aumento da dose de heparina, durante a hemodiálise, devido ao aumento do hematócrito. Se a heparinização não for ótima pode ocorrer a oclusão do sistema de diálise.

Com base em informações disponíveis à data, a correção da anemia com eritropoetina em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise não acelera a taxa de progressão da insuficiência renal.

Doentes adultos com neoplasia e anemia sintomática a receber quimioterapia

Em doentes com neoplasia a receber quimioterapia, o atraso de 2-3 semanas entre a administração de eritropoetina e o aparecimento de glóbulos vermelhos induzidos pela eritropoetina deve considerado ao avaliar se a terapêutica com Silapo é apropriada (doente em risco de transfusão).

Os valores da hemoglobina devem ser monitorizados de perto até se atingir um valor estável e, posteriormente, de forma periódica. Caso a taxa de aumento na hemoglobina exceda 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou o valor da hemoglobina exceda 12 g/dl (7,5 mmol/l), o ajuste da dose

detalhado na secção 4.2 deve ser executado cuidadosamente para minimizar o risco de acontecimentos trombóticos (ver secção 4.2).

Como se observou um aumento na incidência episódios vasculares trombóticos (EVT) em doentes com neoplasia a receber agentes eritropoéticos (ver secção 4.8), este risco deve ser ponderado cuidadosamente face ao benefício a ser obtido do tratamento (com Silapo), particularmente em doentes com neoplasia com um aumento do risco de episódios vasculares trombóticos, tais como obesidade e doentes com uma história clínica de EVT (p.ex. trombose venosa profunda ou Embolia pulmonar).

Doentes cirúrgicos adultos num programa de doação prévia de sangue autólogo

Todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de doação prévia de sangue autólogo, especialmente a substituição de volume de rotina, devem ser respeitadas.

Potencial crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais. Como sucede com todos os fatores de crescimentos, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de malignidade. Em certos estudos controlados, as epoetinas não revelaram aumentar a sobrevivência global ou reduzir o risco de progressão do tumor em doentes com anemia associada a neoplasia.

Vários ensaios clínicos controlados em doentes com várias neoplasias frequentes, incluindo a neoplasia da cabeça e pescoço, neoplasia do pulmão e neoplasia da mama, aos quais foram administradas epoetinas, revelaram um aumento inexplicado da mortalidade.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetina alfa e de outros AEE demonstraram:

tempo reduzido para a progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

sobrevivência geral reduzida e aumento do número de mortes atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

aumento do risco de morte quando administradas para alcançar uma hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com malignidade ativa que não estejam a ser submetidos a quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados para a utilização nesta população de doentes.

Face ao acima descrito, em certas situações clínicas, a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferencial para o tratamento da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve-se basear numa avaliação do risco/benefício com a participação do doente individual, que deve ter em conta o contexto clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de tumor e a sua fase, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1)

Este medicamento contém fenilalanina que pode ser prejudicial para indivíduos com fenilcetonúria.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não existem provas que indiquem que o tratamento com eritropoetina altere o metabolismo de outros medicamentos.

Contudo, visto que a ciclosporina se liga através dos eritrócitos, existe potencial para interações com outros medicamentos. Se a eritropoetina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ciclosporina ajustada à medida que o hematócrito aumenta.

Não existe evidência que indique uma interação entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF em relação à diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se a epoetina zeta exógena é excretada no leite humano. Por conseguinte, deve utilizar-se a eritropoetina durante a gravidez e o aleitamento apenas se o benefício potencial compensar o risco potencial para o feto.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Silapo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados dos estudos clínicos com Silapo estão alinhados com o perfil de segurança de outras eritropoietinas autorizadas. Com base nos estudos dos ensaios clínicos com outras eritropoietina autorizadas, espera-se que 8% dos doentes tratados com eritropoietina experimentem reações adversas. As reações adversas durante o tratamento com eritropoietinas são observados predominantemente em doentes com insuficiência renal crónica ou com doenças malignas subjacentes. Estas reações adversas são mais frequentemente dores de cabeça e aumento da tensão arterial dose-dependente. Pode ocorrer uma crise de hipertensão com sintomas tipo encefalopatia. Deve ser dada atenção a uma dor de cabeça súbita do tipo enxaqueca, como um possível sinal de precaução.

Os eventos trombóticos/vasculares, tais como isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e enfarte cerebral), ataques isquémicos transitórios, trombose venosa profunda, trombose arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombose da retina, e têm sido notificados casos de coagulação de um rim artificial em doentes recebendo agentes eritropoiéticos. A eritroblastopenia mediada por anticorpos (AEP) tem sido notificada após meses a anos de tratamento com epoetina alfa. Na maioria dos doentes, têm sido observados anticorpos às eritropoietinas (ver secções 4.3 e 4.4).

Lista tabulada das reações adversas

Nesta secção as frequências das reações adversas são definidas como se indica de seguida: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 to <1/10); pouco frequente (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); muito raro (<1/10 000), desconhecido (a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Para cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências podem variar de acordo com a indicação.

CSO

Frequência

 

Reação Adversa

Doenças do sangue e do

muito raro

 

Trombocitose (ver secção 4.4)

desconhecido

 

Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático

 

 

anticorpos (AEP)

Doenças do sistema imunitário

raro

 

Reações de hipersensibilidade

 

muito raro

 

Reação anafilática

 

 

 

 

 

Tonturas (doentes com insuficiência

 

Muito frequentes

renal crónica)

 

 

Dor de cabeça (doentes com cancro)

Doenças do sistema nervoso

frequentes

apoplexia

tonturas (doentes com cancro)

 

 

Dor de cabeça (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

 

Pouco frequentes

Hemorragia cerebral

 

desconhecido

cerebral infarction

 

Encefalopatia hipertensiva

 

 

Ataques isquémicos transitórios

Afeções oculares

desconhecido

Trombose da retina

Cardiopatias

desconhecido

Enfarte do miocárdio

Isquémia do miocárdio

 

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

frequentes

com cancro)

Vasculopatias

 

increase in blood pressure

 

aneurismas

 

desconhecido

Trombose arterial

 

Trombose venosa profunda (doentes

 

 

com insuficiência renal crónica)

 

 

Crise de hipertensão

Doenças respiratórias,

frequente

Embolismo pulmonar (doentes com

torácicas e do mediastino

 

cancro)

 

desconhecido

Embolismo pulmonar (doentes com

 

 

insuficiência renal crónica)

Afeções dos tecidos cutâneos

frequente

Erupções cutâneas não específicas

e subcutâneos

Muito raro

angioedema

 

desconhecido

prúrido

 

Muito frequente

Dores nas articulações (doentes com

Afeções musculosqueléticas e

 

insuficiência renal crónica)

dos tecidos conjuntivos

frequente

Dores nas articulações (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sintomas gripais (doentes com

 

Muito frequente

insuficiência renal

Perturbações gerais e

Sensação de fraqueza (doentes com

 

insuficiência renal)

alterações no local de

 

Sensação de cansaço (doentes com

administração

 

insuficiência renal)

 

frequente

Sintomas gripais (doentes com cancro)

 

Sensação de fraqueza (doentes com

 

 

cancro)

 

 

Sensação de cansaço (doentes com

 

 

cancro)

Complicações de intervenções

frequentes

Coagulação de um rim artificial

relacionadas com lesões e

 

 

intoxicações

 

 

Doentes adultos e pediátricos em hemodiálise, doentes adultos em diálise peritoneal e doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise

A reação adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento dependente da dose da tensão arterial ou um agravamento da hipertensão existente. Estes aumentos na tensão arterial podem ser tratados com medicamentos. Além disso, recomenda-se a monitorização da tensão arterial

particularmente no início do tratamento. Também ocorreram as seguintes reações em doentes isolados com tensão arterial normal ou baixa: crises hipertensivas com sintomas do tipo encefalopatia (p. ex., cefaleias e estado de confusão) e convulsões tónico-clónicas generalizadas, necessitando de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves tipo enxaqueca como um possível sinal de alerta.

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (p. ex., estenoses, aneurismas, etc.). Nestes doentes recomenda- se a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose através da administração de ácido acetilsalicílico, por exemplo.

Doentes oncológicos adultos com anemia sintomática em quimioterapia

Pode ocorrer hipertensão em doentes tratados com epoetina alfa. Consequentemente, a hemoglobina e a tensão arterial devem ser cuidadosamente monitorizadas.

Foi observado um aumento da incidência dos acontecimentos vasculares trombóticos (ver secção 4.4 e secção 4.8 - Gerais) em doentes tratados com agentes eritropoiéticos.

Doentes cirúrgicos em programas de doação prévia de sangue autólogo

Independentemente do tratamento com eritropoetina, podem ocorrer acontecimentos trombóticos e vasculares em doentes cirúrgicos com doença cardiovascular subjacente após flebotomia repetida. Portanto, deve efetuar-se a substituição de volume de rotina nesses doentes.

Em doentes com valores basais de hemoglobina > 13g/dl , não pode ser excluída a possibilidade de que o tratamento com Silapo possa estar associado a um aumento do risco de eventos trombóticos/vasculares pós-cirurgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica da eritropoetina é muito larga. A sobredosagem de eritropoetina pode produzir efeitos que são prolongamentos dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode efetuar-se a flebotomia se ocorrerem valores da hemoglobina excessivamente altos. Deve ser fornecido cuidado de apoio adicional conforme for necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outras preparações antianémicas, eritropoietina

Código ATC: B03XA01

Silapo é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Efeitos Farmacodinâmicos

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como um fator estimulante das mitoses e como hormona diferenciadora, a formação de eritrócitos a partir de precursores do compartimento da célula estaminal.

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32 000-40 000 Dalton. A metade proteica da molécula contribui para cerca de 58% do peso molecular total e é composta por 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas à proteína através de três ligações N-glicosídeas e uma ligação O-glicosídea. A epoetina zeta é idêntica, na sua composição em aminoácidos e em hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena isolada da urina de doentes anémicos.

A eficácia biológica da eritropoetina foi demonstrada em vários modelos animais in vivo (rato normal e rato anémico, ratinho policitémico). Após a administração da eritropoetina, o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina e a contagem reticulocitária, bem como a taxa de incorporação de 59Fe, aumentam.

Após incubação das células eritroides nucleadas do baço (cultura de células de baço de ratinho) com epoetina beta, detetou-se um aumento da incorporação da timidina tritiada (3H-timidina) in vitro. Poderia demonstrar-se com a ajuda de células humanas de medula óssea que a eritropoetina estimula especificamente a eritropoiese, não afetando a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica da eritropoetina em células da medula óssea.

Como sucede com outros fatores de crescimentos hematopoéticos, a eritropoetina demonstrou propriedades estimulantes in vitro em células endoteliais humanas.

Eficácia clínica e segurança

721 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos em três estudos controlados com placebo, 389 doentes com neoplasias hematológicas (221 mielomas múltiplos, 144 linfoma não-Hodgkin e 24 outras neoplasias hematológicas) e 332 com tumores sólidos (172 da mama, 64 ginecológicos, 23 do pulmão, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 outros tipos de tumor). Em dois grandes estudos, em aberto, 2 697 doentes com neoplasia a receber quimioterapia sem platina foram incluídos, 1 895 com tumores sólidos (683 da mama, 260 do pulmão, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais e 478 outros tipos de tumor) e 802 com neoplasias hematológicas.

Num estudo prospetivo, aleatório, com ocultação dupla, controlado com placebo, conduzido em 375 doentes anémicos com várias neoplasias não-mieloides a receber quimioterapia sem platina, verificou- se uma redução significativa de sequelas relacionadas com a anemia (p.ex. fadiga, diminuição da energia e redução da atividade), medidas pelos instrumentos e escalas seguintes: escala geral de Avaliação Funcional de Terapia da Neoplasia-Anemia (FACT-An), escala de fadiga FACT-An e Escala Linear Analógica da Neoplasia (CLAS). Dois outros estudos mais pequenos, aleatórios, controlados com placebo, não demonstraram uma melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida na escala EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respetivamente. A eritropoetina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção dos eritrócitos. Os recetores da eritropoetina podem expressar-se na superfície de várias células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco grandes estudos controlados envolvendo um total de 2 833 doentes, dos quais quatro foram estudos duplamente cegos controlados com placebo e um foi um estudo aberto. Os estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia (dois estudos) ou utilizaram populações de doentes nas quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes com cancro que não estavam submetidos a quimioterapia e doentes com cancro da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia. A concentração de hemoglobina pretendida em dois estudos foi de > 13 g/dl; nos restantes três estudos esta foi de 12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferença na sobrevivência geral entre os doentes tratados com a eritropoietina humana recombinante e os controlos. Nos quatro estudos controlados com placebo, as taxas de risco da sobrevivência geral foram de 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos demonstraram uma mortalidade excessiva consistente inexplicada e estatisticamente significativa em doentes com anemia associada a vários cancros vulgares que receberam eritropoietina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência geral nos

ensaios não conseguiu ser explicado de modo satisfatório pelas diferenças na incidência da trombose e das complicações relacionadas entre os doentes aos quais foi administrada a eritropoietina humana e os doentes no grupo de controlo.

Também foi realizada uma análise sistemática envolvendo mais de 9 000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8 167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67; 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios e 6 769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina humana recombinante. Existe um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante e não se pode excluir um impacto negativo na sobrevivência geral. A extensão da possível aplicação destes resultados à administração da eritropoietina humana recombinante a doentes com cancro, tratados com quimioterapia para alcançarem concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, está por clarificar uma vez que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados analisados .

Foi efetuada uma análise dos dados individuais dos doentes em mais de 13 900 doentes com cancro (quimio-, rádio-, quimioradio-, ou sem terapia) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral conduziram a uma taxa de risco estimado de 1,06 favorável ao controle (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 ensaios clínicos e 13 933 doentes) e para os doentes com cancro recebendo quimioterapia, a Hazard ratio de sobrevivência geral foi de 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10 411 doentes). A meta-análise também indicou um aumento consistente e significativo do risco relativo de acontecimentos tromboides nos doentes com cancro recebendo eritropoeitina humana recombinante (ver secção 4.4).

Num estudo randomizado, duplamente oculto, controlado por placebo com 4 038 doentes com insuficiência renal crónica, não em diálise, com diabetes tipo 2, e níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os doentes receberam tratamento com darbepoetina alfa para obter níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou com placebo (ver secção 4.4). O estudo não cumpriu o seu objetivo primário de demonstração da redução do risco para todas as causas de mortalidade, morbilidade cardiovascular, ou doença renal em fase final (DRFF). A análise dos componentes dos marcadores finais compostos dos indivíduos mostraram as seguintes HR (IC 95%): morte 1,05 (0,92; 1,21), AVC 1,92 (1,38; 2,68), falha cardíaca congestiva (FCC) 0,89 (0,74; 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalização por isquemia do miocárdio 0,84 (0,55; 1,27), DRFF 1.02 (0.87, 1.18).

Foram realizadas análises subsequentes agrupadas dos estudos clínicos de AEEs foram realizados em doentes com IRC (em doentes dialisados, não dialisados, diabéticos e não diabéticos). Foi observado a tendência para o aumento da estimativa do risco para todas as causas de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados a doses cumulativas elevadas de AEE independentes do estado de diabetes ou diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Por via intravenosa

A medição da eritropoetina após a administração de várias doses por via intravenosa revelou uma semivida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais e uma semivida ligeiramente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, aproximadamente 5 horas. Foi notificada uma semi-vida de aproximadamente 6 horas em crianças.

Por via subcutânea

Após a injeção subcutânea, os níveis séricos da eritropoetina são muito inferiores aos níveis atingidos após a injeção IV, os níveis aumentam lentamente e atingem um pico entre 12 e 18 horas após a dose. O pico fica sempre muito abaixo do pico que se atinge utilizando a via IV (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acumulação: os níveis permanecem os mesmos, quer sejam determinados 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção.

A semivida é difícil de avaliar para a via subcutânea e estima-se cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da eritropoetina injetável por via subcutânea é muito inferior à do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com eritropoetina esteve associada a fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no Homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou fatores desconhecidos. A incidência de fibrose da medula óssea não aumentou num estudo de doentes em hemodiálise que foram tratados com eritropoetina durante 3 anos comparativamente com um grupo de controlo equiparado de doentes em diálise que não foram tratados com eritropoetina).

Em estudos em animais, demonstrou-se que a eritropoetina diminui o peso corporal fetal, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrada em doses semanais de aproximadamente 20 vezes a dose semanal recomendada no Homem. Estas alterações são interpretadas como secundárias relativamente à diminuição do ganho de peso corporal materno.

A eritropoetina não demonstrou quaisquer alterações nos testes bacterianos e de mutagenicidade da cultura celular em mamíferos e num teste de micronúcleo in vivo em ratinhos. Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Existem relatórios contraditórios na literatura relativamente a se a eritropoetina pode desempenhar um papel importante como proliferadora de tumores. Estes relatórios baseiam-se em resultados in vitro de amostras de tumores humanos, mas o seu significado é incerto na situação clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Cloreto de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutâmico Fenilalanina

Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (regulador de pH) Ácido clorídrico (regulador de pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Durante a utilização em ambulatório, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e armazená- lo à temperatura ambiente (não superior a 25°C), por um período único até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

1 ml de solução injetável em seringa pré-cheia de vidro do tipo I com uma agulha fixa em aço e um êmbolo com revestimento PTFE.

Cada embalagem contém 1 ou 4 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de manuseamento para Silapo:

1.Após retirar uma seringa da embalagem blister, verifique a solução se apresenta límpida, incolor e praticamente isenta de partículas visíveis.

2.Retire a tampa de proteção da agulha da seringa e o ar é expelido da seringa e da agulha segurando a seringa na vertical e pressionando suavemente o êmbolo para cima.

3.A seringa está agora pronta a usar.

Silapo não deve ser usado se

o selo do estiver quebrado ou se o blister estiver danificado de alguma forma

o líquido estiver colorido ou conseguir ver partículas a flutuar nele

qualquer líquido tiver derramado da seringa pré-cheia ou se for visível condensação dentro do blister selado

tiver sido congelado acidentalmente

Este medicamento destina-se apenas a uma administração.

Não agitar.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/432/019

EU/1/07/432/022

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorisação de Introdução no Mercado:18 decembro 2007

Data da última renovação da Autorisação de Introdução no Mercado: 20 decembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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