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Somatropin Biopartners (somatropin) – Resumo das características do medicamento - H01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSomatropin Biopartners
Código ATCH01AC01
Substânciasomatropin
FabricanteBioPartners GmbH

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Somatropina Biopartners 2 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis liberta 2 mg de somatropina* (correspondente a 6 UI).

Após reconstituição, 0,2 ml de suspensão contêm 2 mg de somatropina (10 mg/ml).

*produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó branco ou quase branco. O solvente é um líquido límpido, oleoso.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Somatropina Biopartners é indicada na terapêutica de substituição da hormona de crescimento endógena em adultos com deficiência de hormona do crescimento (DHC), com início na infância ou na idade adulta.

Início na idade adulta: Os doentes com DHC na idade adulta são definidos como doentes com patologia hipotalâmico-hipofisária e com, pelo menos, uma deficiência adicional conhecida de uma hormona hipofisária, excluindo a prolactina. Estes doentes devem ser submetidos apenas a um teste dinâmico para diagnosticar ou excluir uma DHC.

Início na infância: Em doentes com DHC isolada com início na infância (sem evidência de doença hipotalâmico-hipofisária ou irradiação craniana), devem ser realizados dois testes dinâmicos após terminar o crescimento, exceto naqueles com concentrações baixas de fator de crescimento I tipo insulina (IGF-I - Insuline-like Growth Factor-I) [valor do desvio padrão (DP) < -2], que poderão ser considerados apenas para um teste. O ponto limite do teste dinâmico deve ser rigoroso.

4.2Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com este medicamento devem ser iniciados e monitorizados por médicos com experiência adequada no diagnóstico e no tratamento de doentes com DHC.

Posologia

Somatropina Biopartners deve ser administrada por via subcutânea numa concentração de 10 mg/ml.

Dose inicial

Geralmente, 2 mg uma vez por semana para todos os doentes, com exceção das mulheres submetidas a terapêutica oral de substituição de estrogénios que devem receber 3 mg uma vez por semana. Em doentes mais velhos ou com excesso de peso podem ser necessárias doses mais baixas.

Sexo

Dose inicial

Homens

2 mg (6 UI)

Mulheres (não em estrogénios orais)

2 mg (6 UI)

Mulheres (em estrogénios orais)

3 mg (9 UI)

Ajuste posológico

No início, os níveis de IGF-I dos doentes devem ser avaliados em intervalos de 3 a 4 semanas até que o valor do DP do IGF I esteja no intervalo desejado de -0,5 a +1,5. Devem ser colhidas amostras 4 dias após a dose anterior (Dia 4). Podem ser necessários ajustes posológicos repetidos, em função da resposta do IGF-I dos doentes. As medidas a tomar em função dos níveis de IGF-I são indicadas a seguir.

Valor do DP de IGF-I

Medida tomada

Alteração da dose de cada vez

na dose anterior

 

 

 

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

Valor do DP de IGF-I inferior a -0,5

Aumento

orais)

 

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

+1 e aumento para um valor do DP de menos

Aumento

orais)

de 1 em relação ao valor inicial

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

 

+1 e aumento para um valor do DP de mais

Manter

Nenhuma

de 1 em relação ao valor inicial

 

 

Valor do DP de IGF-I no intervalo de +1 a

Manter ou diminuir

 

dependendo do

Nenhum ou -0,5 mg

+2

estado clínico

 

 

 

Valor do DP de IGF-I superior a +2

Diminuição

-0,5 mg (todos os doentes)

 

 

 

IGF-I = fator de crescimento I tipo insulina, DP = desvio padrão.

Conversão da dose necessária para o volume de injeção e dosagem do frasco para injetáveis

Dose de

frascos para injetáveis e solvente necessários

 

Volume de injeção

somatropina

 

para preparação de uma dose*

 

(ml)

(mg)

 

 

 

 

um frasco para injetáveis de 2 mg

 

0,1

1,5

 

0,15

reconstituído com 0,4 ml de solvente

 

 

0,2

 

 

* Cada frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar a

quantidade necessária de somatropina quando reconstituída (ver secção 6.6).

 

Para outras doses estão disponíveis frascos para injetáveis com 4 ou 7 mg de somatoprina.

Deve ser utilizada a dose mínima eficaz. O objetivo do tratamento deverá consistir em concentrações de IGF-I no intervalo de valores do DP de -0,5 a +1,5 da média corrigida para a idade.

A fim de atingir o objetivo definido do tratamento, os homens podem necessitar de doses de hormona do crescimento mais baixas do que as mulheres. A administração de estrogénio oral aumenta as necessidades posológicas nas mulheres. Pode observar-se uma sensibilidade crescente à hormona do crescimento (expressa como alteração no IGF-I por dose de hormona do crescimento) com o decorrer

do tempo, especialmente nos homens. Portanto, a precisão da dose de hormona do crescimento deve ser controlada de 6 em 6 meses.

A posologia de somatropina deve ser diminuída em casos de edema persistente ou de parestesia grave, de modo a evitar o desenvolvimento da síndrome do túnel cárpico.

A dose pode ser reduzida em 0,5 mg de cada vez. Se os sintomas conducentes à diminuição da dose desaparecerem, a dose pode ser mantida no nível inferior ou aumentada de acordo com o esquema de ajustes posológicos acima descrito, dependendo do critério do médico. Se o sintoma reaparecer após o aumento da dose, então a dose deve ser mantida na dose anterior mais baixa.

Populações especiais

Idosos

A experiência do tratamento com somatropina em doentes com mais de 60 anos de idade é limitada. As necessidades posológicas podem diminuir com a idade.

Compromisso renal/hepático

Não existe informação disponível em doentes com compromisso renal ou hepático e não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Somatropina Biopartners 2 mg na população pediátrica na indicação de tratamento prolongado da insuficiência do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena. Para o tratamento de crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos de idade devem ser utilizados os frascos para injetáveis de 10 mg e 20 mg deste medicamento.

Modo de administração

O doente ou o prestador de cuidados deve receber formação para assegurar a compreensão do procedimento de administração antes de administrar a injeção.

Somatropina Biopartners é administrada por via subcutânea uma vez por semana. Após reconstituição, a injeção deve ser imediatamente administrada.

A injeção subcutânea deve ser sempre administrada à mesma hora do dia para aumentar a adesão e o local de injeção deve ser diferente para evitar a lipoatrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser utilizado quando existe qualquer evidência de atividade tumoral. Os tumores intracranianos têm de estar inativos e a terapêutica antitumoral tem de estar concluída antes do início da terapêutica com a hormona do crescimento. O tratamento deve ser descontinuado no caso de evidência de crescimento tumoral.

O tratamento com somatropina não deve ser iniciado em doentes com doença crítica aguda causada por complicações resultantes de cirurgia de coração aberto ou cirurgia abdominal, traumatismo acidental múltiplo ou em doentes com insuficiência respiratória aguda ou patologias semelhantes.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias malignas

Doentes com neoplasias malignas anteriores devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência.

Hipertensão intracraniana benigna

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para deteção de papiloedema. Caso se confirme papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser descontinuado. Presentemente, não existe evidência suficiente que permita uma orientação na tomada de decisões clínicas em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. Se o tratamento com a hormona do crescimento for reiniciado, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

Sensibilidade à insulina

Como a hormona do crescimento humana (hGH) pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia, os doentes tratados com este medicamento devem ser monitorizados para deteção de sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus já manifesta, pode ser necessário um ajuste da terapêutica antidiabética quando o tratamento com somatropina é iniciado. Os doentes com diabetes, intolerância à glucose ou com outros fatores de risco para a diabetes devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica com somatropina.

Função tiroideia

A hormona de crescimento aumenta a conversão extratiroideia de T4 para T3, o que pode originar uma diminuição da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Pode desenvolver-se hipotiroidismo em doentes com hipotiroidismo subclínico central após o início da terapêutica com hormona do crescimento. O tratamento inadequado do hipotiroidismo pode impedir a resposta ótima a somatropina.

Pode desenvolver-se hiperpituitarismo em doentes com hipopituitarismo submetidos a terapêutica de substituição com tiroxina. Por conseguinte, a função tiroideia deve ser monitorizada frequentemente em todos os doentes.

Função suprarrenal

O tratamento com hormona do crescimento pode facilitar o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e crises suprarrenais potencialmente fatais em doentes com DHC orgânica ou com panhipopituitarismo idiopático. É, portanto, crucial avaliar as doses iniciais e de carga de glucocorticoides que possam necessitar de ser ajustadas quando é iniciada a terapêutica com hormona do crescimento.

Adultos com início na infância de DHC

Os doentes adultos jovens com epífises fechadas que foram previamente tratados na infância para a DHC, devem ser submetidos a uma reavaliação da DHC utilizando critérios para doentes adultos (ver secção 4.1) antes de ser iniciada a terapêutica de substituição nas doses recomendadas para adultos.

Outras precauções

Este medicamento não é indicado para o tratamento de doentes com insuficiência do crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, a não ser que também tenham um diagnóstico de DHC. Foram notificados casos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores

de risco: obesidade grave, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou uma infeção respiratória não identificada.

Pode ocorrer hipoglicemia após injeção intramuscular acidental.

Anticorpos

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra este medicamento. Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma terapêutica glucocorticoide excessiva pode inibir as ações da hGH. A dose deve ser cuidadosamente ajustada em doentes medicados concomitantemente com terapêutica glucocorticoide. A hormona do crescimento aumenta a conversão extratirodeia de tiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3) e pode revelar um hipotiroidismo central. Portanto, a terapêutica de substituição com tiroxina poderá ter de ser iniciada ou ajustada.

A hormona do crescimento diminui a conversão de cortisona em cortisol e pode revelar um hipoadrenalismo central não detetado anteriormente ou fazer com que as doses de substituição de glucocorticoides sejam ineficazes.

Em mulheres que tomam estrogénios por via oral pode ser necessária uma dose mais elevada de somatropina para atingir o objetivo do tratamento, ver secção 4.2.

Os doentes que tomam insulina para a diabetes mellitus devem ser monitorizados frequentemente durante o tratamento com somatropina. Como a hGH pode induzir um estado de resistência à insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de insulina.

A administração de somatropina pode aumentar a depuração dos compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração dos compostos metabolizados pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (p. ex. esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar resultando em níveis plasmáticos mais baixos destes compostos. Desconhece-se qual é o significado clínico deste facto.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Somatropina Biopartners não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas . Dados muito limitados sobre a exposição de outras preparações de somatropina no início da gravidez não indicaram uma evolução adversa da gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Durante uma gravidez normal, os níveis de hormona do crescimento hipofisária diminuíram de forma acentuada após 20 semanas de gestação, sendo substituídos quase na totalidade pela hormona de crescimento placentária por volta das 30 semanas. Tendo em consideração os dados anteriores, é

improvável que a continuação da terapêutica de substituição com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência de hormona do crescimento no terceiro trimestre da gravidez. Somatropina Biopartners não é recomendada durante a gravidez.

Amamentação

Não foram realizados estudos clínicos com Somatropina Biopartners em mulheres a amamentar. Desconhece-se se a somatropina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, contudo, a absorção da proteína intacta pelo trato gastrointestinal do recém-nascido é improvável. Devem tomar- se precauções quando este medicamento é administrado a mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Os estudos em animais com outras formulações de somatropina revelaram reações adversas, mas os dados não clínicos disponíveis são considerados insuficientes para se tirarem conclusões firmes sobre a utilização no ser humano (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de somatropina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os ensaios clínicos incluíram aproximadamente 530 doentes tratados com Somatropina Biopartners. Nos casos em que ocorreram reações adversas, estas tenderam a ser transitórias e a sua gravidade foi geralmente ligeira a moderada. O perfil de segurança de Somatropina Biopartners é geralmente consistente com o perfil de segurança bem conhecido de tratamentos diários com a hormona do crescimento. As reações adversas notificadas com mais frequência foram reações relacionadas com o local de injeção, edema periférico, cefaleias, mialgia, artralgia, parestesia, hipotiroidismo e diminuição da tiroxina livre.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com Somatropina Biopartners num estudo clínico controlado de 6 meses com 151 doentes adultos com DHC com início na infância ou na idade adulta e num estudo de prolongamento de 6 meses. As notificações adicionais baseadas na informação publicada sobre tratamentos diários com hormona do crescimento são indicadas com asteriscos.

A frequência das reações adversas abaixo indicadas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis):

Infeções e infestações

Frequentes: Herpes simplex

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)

Frequentes: Progressão de neoplasias (1 caso de progressão de neoplasia numa doente com antecedentes de neurofibromatose e radioterapia), acrocordão, craniofaringioma

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: Diminuição ou aumento da contagem de leucócitos, aumento da hemoglobina glicosilada, diminuição da hemoglobina

Doenças do sistema imunitário

Frequentes: Formação de anticorpos contra a hormona do crescimento

Doenças endócrinas

Frequentes: Insuficiência suprarrenal, diminuição da tiroxina livre, diminuição da tri-iodotironina livre, aumento da TSH sanguínea, hipotiroidismo*

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: Hiperglicemia ligeira*

Frequentes: Alteração da glucose em jejum, hiperlipidemia, aumento da insulina sanguínea, aumento do colesterol sanguíneo, diminuição do sódio sanguíneo, aumento dos triglicéridos sanguíneos, aumento da glicemia, aumento ou diminuição das HDL, aumento das LDL

Desconhecido: Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes: Insónia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleias

Frequentes: Parestesia, hipostesia, síndrome do túnel do carpo, tonturas, sonolência Raros: Hipertensão intracraniana benigna*

Afeções oculares

Frequentes: Conjuntivite, diminuição da acuidade visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes: Vertigens

Cardiopatias

Frequentes: Taquicardia, frequência cardíaca anormal/irregular

Vasculopatias

Frequentes: Hipertensão, aumento da tensão arterial

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: Epistaxe

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Náuseas

Afeções hepatobiliares

Frequentes: Hiperbilirrubinemia, colecistite, provas hepáticas anormais

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Edema da face, acne, dermatite alérgica, hiperhidrose, urticária, erupção cutânea

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Lombalgia, dor nas extremidades, artralgia, dor no ombro, rigidez musculosquelética, dor óssea, fraqueza muscular, sensação de peso, tendinite, edema articular, artrite, dor musculosquelética, mialgia*

Doenças renais e urinárias

Frequentes: Hematúria, aumento do ácido úrico sanguíneo, aumento da creatinina sanguínea

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes: Dor nos mamilos

Pouco frequentes: Ginecomastia*

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Edema periférico, edema (local e generalizado)*

Frequentes: Fadiga, dor, astenia, edema da face, tumefação local, edema, sede, mal-estar, dor no peito, aumento de peso, dor no local de injeção

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Aumento do fósforo sanguíneo, aumento ou diminuição do IGF

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra a hormona do crescimento humana recombinante (rhGH). Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

No que respeita aos anticorpos contra proteínas das células do hospedeiro, foram detetados em alguns doentes tratados com este medicamento títulos baixos de anticorpos contra as proteínas de S. cerevisiae semelhantes aos níveis da população normal não tratada. É improvável que a produção deste tipo de anticorpos com baixa atividade de ligação seja clinicamente relevante.

Neoplasias malignas/tumores

Foram notificados casos de recorrências de tumores malignos e benignos, de novos tumores e de tumores secundários numa relação temporal com a terapêutica com somatropina.

População pediátrica

Com exceção de reações relacionadas com o local de injeção e a formação de anticorpos contra a rhGH que foram notificadas com mais frequência em crianças do que em adultos, o perfil de segurança de Somatropina Biopartners é semelhante em crianças e adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode causar inicialmente hipoglicemia e subsequentemente hiperglicemia. Devido às características de libertação prolongada deste medicamento, são de prever níveis máximos de hormona do crescimento aproximadamente 15 horas após a injeção, ver secção 5.2. A sobredosagem a longo prazo pode causar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia consistentes com os efeitos conhecidos de excesso de hGH.

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe um antídoto para a sobredosagem com somatropina. Recomenda-se efetuar a monitorização da função tiroideia após uma sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias e análogos, somatropina e agonistas; código ATC: H01AC01

A somatropina neste medicamento é uma hormona polipeptídica com origem em ADN recombinante. Possui 191 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de 22.125 daltons. A sequência de aminoácidos da substância ativa é idêntica à da hGH de origem hipofisária. A somatropina neste medicamento é sintetizada em leveduras (Saccharomyces cerevisiae).

Mecanismo de ação

Os efeitos biológicos da somatropina são equivalentes aos da hGH de origem hipofisária.

A somatropina promove a síntese proteica celular e a retenção de azoto.O efeito mais importante da somatropina em crianças é a estimulação das placas de crescimento dos ossos longos.

Efeitos farmacodinâmicos

A somatropina estimula o metabolismo lipídico; aumenta os ácidos gordos plasmáticos e as lipoproteínas de alta densidade (HDL)-colesteróis, e diminui o colesterol total no plasma.

A terapêutica com a somatropina possui um efeito benéfico na composição corporal em doentes com DHC, nos quais as reservas de gordura corporal estão diminuídas e a massa magra corporal está aumentada A terapêutica prolongada em doentes com deficiência de hormona do crescimento aumenta a densidade mineral óssea.

A somatropina pode induzir resistência à insulina. Doses elevadas de somatropina podem alterar a tolerância à glucose.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança em adultos com DHC foram avaliadas num estudo de fase III, em dupla ocultação, aleatorizado, com grupos paralelos, controlado com placebo, multicêntrico. Este estudo de referência de fase III incluiu 151 doentes adultos com DHC com início na infância e na idade adulta, e teve uma duração de 6 meses. Após 6 meses de tratamento semanal com Somatropina Biopartners, observou-se uma diminuição estatisticamente significativa de 1,6 kg da massa de gordura no grupo de Somatropina Biopartners em comparação com o grupo do placebo. Observou-se uma melhoria semelhante em relação aos critérios de avaliação da eficácia secundários, ou seja, aumento da massa magra corporal, IGF-I sérico e valor do DP de IGF-I. Os efeitos mantiveram-se durante todo o período de seguimento de 6 meses.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea semanal repetida de uma dose média de 4,4 mg de somatropina de libertação prolongada a adultos com DHG, a Cmax e o tmax da hGH plasmática foram respetivamente de cerca de 4,5 ng/ml e 15 horas. A semivida terminal aparente foi de cerca de 16,8 horas em adultos, refletindo presumivelmente a absorção lenta do local de injeção.

O tmax foi mais tardio e a semivida mais prolongada após administração de Somatropina Biopartners do que quando medicamentos de libertação imediata foram previamente administrados uma vez por dia aos mesmos indivíduos, refletindo a libertação mais lenta e mais prolongada de hGH de Somatropina Biopartners do local de injeção.

Distribuição

Não se observou acumulação de hGH após administração de doses múltiplas deste medicamento.

Biotransformação/eliminação

O destino metabólico da hGH envolve o catabolismo proteico clássico tanto no fígado como nos rins.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos de farmacocinética e farmacodinâmica em cães e macacos jovens revelaram que Somatropina Biopartners libertou a hGH recombinante de maneira prolongada e aumentou o IGF-I sérico durante um período que se prolongou até 5-6 dias.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Estudos em animais com este medicamento não são suficientes para avaliar completamente a toxicidade reprodutiva potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outros medicamentos de somatropina não evidenciaram um aumento do risco de reações adversas para o embrião ou para o feto. Doses superiores às doses terapêuticas humanas demonstraram efeitos adversos na função reprodutiva em ratos macho e fêmea e em cães, possivelmente através de perturbação da regulação hormonal. Em coelhos e macacos não se observaram efeitos adversos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com Somatropina Biopartners. Não existem estudos específicos que abordem a tolerância local em animais após injeção subcutânea; no entanto, os dados disponíveis de estudos de toxicidade de dose repetida revelaram tumefação e infiltrado inflamatório nos locais de injeção.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Pó:

Hialuronato de sódio

Fosfolípidos do ovo

Fosfato de sódio di-hidrogenado anidro

Fosfato dissódico anidro

Solvente:

Triglicéridos de cadeia média.

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos

Após reconstituição: Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho amarela de destacar (alumínio e plástico).

Solvente: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho de destacar (alumínio e plástico).

Cada frasco para injetáveis de pó liberta 2 mg de somatropina; cada frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml de líquido.

Apresentação: 4 frascos para injetáveis de pó e 4 frascos para injetáveis de solvente.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Somatropina Biopartners 2 mg deve ser reconstituída com 0,4 ml de solvente.

A suspensão deve ter um aspeto uniforme e cor branca.

O frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar até 2 mg (0,2 ml de suspensão) de somatropina quando reconstituída.

Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas utilizando técnicas assépticas para assegurar a esterilidade da suspensão preparada. O frasco para injetáveis de solvente deve ser aquecido à temperatura ambiente. Deve bater-se suavemente e agitar-se o frasco para injetáveis de pó para assegurar que o pó fica solto. Após remoção das cápsulas de fecho de proteção do topo dos dois frascos para injetáveis, as rolhas de borracha devem ser limpas com uma compressa embebida em álcool. Deve utilizar-se uma seringa graduada de 1 ml com uma agulha de calibre 19 ou mais para extrair o solvente do respetivo frasco para injetáveis. Deve encher-se a seringa com um volume de ar igual ao volume de solvente necessário para a injeção e injetar-se ar no frasco para injetáveis de solvente para facilitar a extração do solvente. O frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa introduzida e a ponta da agulha deve ser colocada no solvente. Para remover quaisquer bolhas, deve bater-se suavemente na seringa. O êmbolo deve ser premido cuidadosamente até todas as bolhas terem sido removidas da seringa e agulha. Deve encher-se a seringa com o volume de solvente correto para a injeção como se indica acima, e a agulha da seringa deve ser retirada subsequentemente do frasco para injetáveis. Não se deve utilizar qualquer resto de solvente para uma segunda preparação!

Mantendo a seringa contra a parede interior do frasco para injetáveis, deve injetar-se todo o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de pó. Sem tocar no topo da rolha de borracha, o frasco para injetáveis deve ser agitado vigorosamente até o conteúdo estar completamente misturado. Isto demora normalmente cerca de 60 segundos, mas poderá levar até 90 segundos. Só se deve parar de agitar o frasco para injetáveis quando a suspensão tiver um aspeto uniforme de cor branca e todo o pó no fundo do frasco estiver disperso. Após a reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente antes da suspensão assentar. Se não for imediatamente utilizada, a suspensão deve ser novamente reconstituída, agitando imediatamente antes da injeção. O volume adequado deve ser extraído para uma seringa estéril com uma agulha estéril de calibre 26: o frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa instalada e a ponta da agulha deve ser colocada na suspensão que é depois extraída lentamente. Para remover pequenas bolhas de ar, deve bater-se suavemente na seringa. O pó deve ser suspenso de forma homogénea no veículo de injeção antes da administração. A seringa deve ser mantida na vertical devendo aplicar-se uma pressão ligeira no êmbolo até aparecer uma pequena gota de suspensão na extremidade da agulha. O local de injeção deve ser limpo com uma compressa embebida em álcool e a suspensão injetada durante um período de 5 segundos.

A informação pormenorizada sobre como administrar este medicamento é fornecida na secção 3 do folheto do doente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Alemanha

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 e-mail: info@biopartners.de

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/849/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de agosto de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Somatropina Biopartners 4 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis liberta 4 mg de somatropina* (correspondente a 12 UI).

Após reconstituição, 0,4 ml de suspensão contêm 4 mg de somatropina (10 mg/ml).

*produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó branco ou quase branco. O solvente é um líquido límpido, oleoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Somatropina Biopartners é indicada na terapêutica de substituição da hormona de crescimento endógena em adultos com deficiência de hormona do crescimento (DHC), com início na infância ou na idade adulta.

Início na idade adulta: Os doentes com DHC na idade adulta são definidos como doentes com patologia hipotalâmico-hipofisária e com, pelo menos, uma deficiência adicional conhecida de uma hormona hipofisária, excluindo a prolactina. Estes doentes devem ser submetidos apenas a um teste dinâmico para diagnosticar ou excluir uma DHC.

Início na infância: Em doentes com DHC isolada com início na infância (sem evidência de doença hipotalâmico-hipofisária ou irradiação craniana), devem ser realizados dois testes dinâmicos após terminar o crescimento, exceto naqueles com concentrações baixas de fator de crescimento I tipo insulina (IGF-I - Insuline-like Growth Factor-I) [valor do desvio padrão (DP) < -2], que poderão ser considerados apenas para um teste. O ponto limite do teste dinâmico deve ser rigoroso.

4.2 Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com este medicamento devem ser iniciados e monitorizados por médicos com experiência adequada no diagnóstico e no tratamento de doentes com DHC.

Posologia

Somatropina Biopartners deve ser administrada por via subcutânea numa concentração de 10 mg/ml.

Dose inicial

Geralmente, 2 mg uma vez por semana para todos os doentes, com exceção das mulheres submetidas a terapêutica oral de substituição de estrogénios que devem receber 3 mg uma vez por semana. Em doentes mais velhos ou com excesso de peso podem ser necessárias doses mais baixas.

Sexo

Dose inicial

Homens

2 mg (6 UI)

Mulheres (não em estrogénios orais)

2 mg (6 UI)

Mulheres (em estrogénios orais)

3 mg (9 UI)

Ajuste posológico

No início, os níveis de IGF-I dos doentes devem ser avaliados em intervalos de 3 a 4 semanas até que o valor do DP do IGF I esteja no intervalo desejado de -0,5 a +1,5. Devem ser colhidas amostras 4 dias após a dose anterior (Dia 4). Podem ser necessários ajustes posológicos repetidos, em função da resposta do IGF-I dos doentes. As medidas a tomar em função dos níveis de IGF-I são indicadas a seguir.

Valor do DP de IGF-I

Medida tomada

Alteração da dose de cada vez

na dose anterior

 

 

 

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

Valor do DP de IGF-I inferior a -0,5

Aumento

orais)

 

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

+1 e aumento para um valor do DP de menos

Aumento

orais)

de 1 em relação ao valor inicial

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

 

+1 e aumento para um valor do DP de mais

Manter

Nenhuma

de 1 em relação ao valor inicial

 

 

Valor do DP de IGF-I no intervalo de +1 a

Manter ou diminuir

 

dependendo do

Nenhum ou -0,5 mg

+2

estado clínico

 

 

 

Valor do DP de IGF-I superior a +2

Diminuição

-0,5 mg (todos os doentes)

 

 

 

IGF-I = fator de crescimento I tipo insulina, DP = desvio padrão.

Conversão da dose necessária para o volume de injeção e dosagem do frasco para injetáveis

Dose de

frascos para injetáveis e solvente necessários

Volume de injeção

somatropina

para preparação de uma dose*

(ml)

(mg)

 

 

2,5

um frasco para injetáveis de 4 mg

0,25

0,3

3,5

reconstituído com 0,6 ml de solvente

0,35

 

0,4

* Cada frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar a quantidade necessária de somatropina quando reconstituída (ver secção 6.6).

Para outras doses estão disponíveis frascos para injetáveis com 2 ou 7 mg de somatoprina.

Deve ser utilizada a dose mínima eficaz. O objetivo do tratamento deverá consistir em concentrações de IGF-I no intervalo de valores do DP de -0,5 a +1,5 da média corrigida para a idade.

A fim de atingir o objetivo definido do tratamento, os homens podem necessitar de doses de hormona do crescimento mais baixas do que as mulheres. A administração de estrogénio oral aumenta as necessidades posológicas nas mulheres. Pode observar-se uma sensibilidade crescente à hormona do crescimento (expressa como alteração no IGF-I por dose de hormona do crescimento) com o decorrer

do tempo, especialmente nos homens. Portanto, a precisão da dose de hormona do crescimento deve ser controlada de 6 em 6 meses.

A posologia de somatropina deve ser diminuída em casos de edema persistente ou de parestesia grave, de modo a evitar o desenvolvimento da síndrome do túnel cárpico.

A dose pode ser reduzida em 0,5 mg de cada vez. Se os sintomas conducentes à diminuição da dose desaparecerem, a dose pode ser mantida no nível inferior ou aumentada de acordo com o esquema de ajustes posológicos acima descrito, dependendo do critério do médico. Se o sintoma reaparecer após o aumento da dose, então a dose deve ser mantida na dose anterior mais baixa.

Populações especiais

Idosos

A experiência do tratamento com somatropina em doentes com mais de 60 anos de idade é limitada. As necessidades posológicas podem diminuir com a idade.

Compromisso renal/hepático

Não existe informação disponível em doentes com compromisso renal ou hepático e não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Somatropina Biopartners 4 mg na população pediátrica na indicação de tratamento prolongado da insuficiência do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena. Para o tratamento de crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos de idade devem ser utilizados os frascos para injetáveis de 10 mg e 20 mg deste medicamento.

Modo de administração

O doente ou o prestador de cuidados deve receber formação para assegurar a compreensão do procedimento de administração antes de administrar a injeção.

Somatropina Biopartners é administrada por via subcutânea uma vez por semana. Após reconstituição, a injeção deve ser imediatamente administrada.

A injeção subcutânea deve ser sempre administrada à mesma hora do dia para aumentar a adesão e o local de injeção deve ser diferente para evitar a lipoatrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser utilizado quando existe qualquer evidência de atividade tumoral. Os tumores intracranianos têm de estar inativos e a terapêutica antitumoral tem de estar concluída antes do início da terapêutica com a hormona do crescimento. O tratamento deve ser descontinuado no caso de evidência de crescimento tumoral.

O tratamento com somatropina não deve ser iniciado em doentes com doença crítica aguda causada por complicações resultantes de cirurgia de coração aberto ou cirurgia abdominal, traumatismo acidental múltiplo ou em doentes com insuficiência respiratória aguda ou patologias semelhantes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias malignas

Doentes com neoplasias malignas anteriores devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência.

Hipertensão intracraniana benigna

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para deteção de papiloedema. Caso se confirme papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser descontinuado. Presentemente, não existe evidência suficiente que permita uma orientação na tomada de decisões clínicas em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. Se o tratamento com a hormona do crescimento for reiniciado, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

Sensibilidade à insulina

Como a hormona do crescimento humana (hGH) pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia, os doentes tratados com este medicamento devem ser monitorizados para deteção de sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus já manifesta, pode ser necessário um ajuste da terapêutica antidiabética quando o tratamento com somatropina é iniciado. Os doentes com diabetes, intolerância à glucose ou com outros fatores de risco para a diabetes devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica com somatropina.

Função tiroideia

A hormona de crescimento aumenta a conversão extratiroideia de T4 para T3, o que pode originar uma diminuição da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Pode desenvolver-se hipotiroidismo em doentes com hipotiroidismo subclínico central após o início da terapêutica com hormona do crescimento. O tratamento inadequado do hipotiroidismo pode impedir a resposta ótima a somatropina.

Pode desenvolver-se hiperpituitarismo em doentes com hipopituitarismo submetidos a terapêutica de substituição com tiroxina. Por conseguinte, a função tiroideia deve ser monitorizada frequentemente em todos os doentes.

Função suprarrenal

O tratamento com hormona do crescimento pode facilitar o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e crises suprarrenais potencialmente fatais em doentes com DHC orgânica ou com panhipopituitarismo idiopático. É, portanto, crucial avaliar as doses iniciais e de carga de glucocorticoides que possam necessitar de ser ajustadas quando é iniciada a terapêutica com hormona do crescimento.

Adultos com início na infância de DHC

Os doentes adultos jovens com epífises fechadas que foram previamente tratados na infância para a DHC, devem ser submetidos a uma reavaliação da DHC utilizando critérios para doentes adultos (ver secção 4.1) antes de ser iniciada a terapêutica de substituição nas doses recomendadas para adultos.

Outras precauções

Este medicamento não é indicado para o tratamento de doentes com insuficiência do crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, a não ser que também tenham um diagnóstico de DHC. Foram notificados casos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores

de risco: obesidade grave, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou uma infeção respiratória não identificada.

Pode ocorrer hipoglicemia após injeção intramuscular acidental.

Anticorpos

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra este medicamento. Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma terapêutica glucocorticoide excessiva pode inibir as ações da hGH. A dose deve ser cuidadosamente ajustada em doentes medicados concomitantemente com terapêutica glucocorticoide. A hormona do crescimento aumenta a conversão extratirodeia de tiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3) e pode revelar um hipotiroidismo central. Portanto, a terapêutica de substituição com tiroxina poderá ter de ser iniciada ou ajustada.

A hormona do crescimento diminui a conversão de cortisona em cortisol e pode revelar um hipoadrenalismo central não detetado anteriormente ou fazer com que as doses de substituição de glucocorticoides sejam ineficazes.

Em mulheres que tomam estrogénios por via oral pode ser necessária uma dose mais elevada de somatropina para atingir o objetivo do tratamento, ver secção 4.2.

Os doentes que tomam insulina para a diabetes mellitus devem ser monitorizados frequentemente durante o tratamento com somatropina. Como a hGH pode induzir um estado de resistência à insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de insulina.

A administração de somatropina pode aumentar a depuração dos compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração dos compostos metabolizados pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (p. ex. esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar resultando em níveis plasmáticos mais baixos destes compostos. Desconhece-se qual é o significado clínico deste facto.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Somatropina Biopartners não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas. Dados muito limitados sobre a exposição de outras preparações de somatropina no início da gravidez não indicaram uma evolução adversa da gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Durante uma gravidez normal, os níveis de hormona do crescimento hipofisária diminuíram de forma acentuada após 20 semanas de gestação, sendo substituídos quase na totalidade pela hormona de crescimento placentária por volta das 30 semanas. Tendo em consideração os dados anteriores, é

improvável que a continuação da terapêutica de substituição com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência de hormona do crescimento no terceiro trimestre da gravidez. Somatropina Biopartners não é recomendada durante a gravidez.

Amamentação

Não foram realizados estudos clínicos com Somatropina Biopartners em mulheres a amamentar. Desconhece-se se a somatropina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, contudo, a absorção da proteína intacta pelo trato gastrointestinal do recém-nascido é improvável. Devem tomar- se precauções quando este medicamento é administrado a mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Os estudos em animais com outras formulações de somatropina revelaram reações adversas, mas os dados não clínicos disponíveis são considerados insuficientes para se tirarem conclusões firmes sobre a utilização no ser humano (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de somatropina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os ensaios clínicos incluíram aproximadamente 530 doentes tratados com Somatropina Biopartners. Nos casos em que ocorreram reações adversas, estas tenderam a ser transitórias e a sua gravidade foi geralmente ligeira a moderada. O perfil de segurança de Somatropina Biopartners é geralmente consistente com o perfil de segurança bem conhecido de tratamentos diários com a hormona do crescimento. As reações adversas notificadas com mais frequência foram reações relacionadas com o local de injeção, edema periférico, cefaleias, mialgia, artralgia, parestesia, hipotiroidismo e diminuição da tiroxina livre.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com Somatropina Biopartners num estudo clínico controlado de 6 meses com 151 doentes adultos com DHC com início na infância ou na idade adulta e num estudo de prolongamento de 6 meses. As notificações adicionais baseadas na informação publicada sobre tratamentos diários com hormona do crescimento são indicadas com asteriscos.

A frequência das reações adversas abaixo indicadas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis):

Infeções e infestações

Frequentes: Herpes simplex

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Frequentes: Progressão de neoplasias (1 caso de progressão de neoplasia numa doente com antecedentes de neurofibromatose e radioterapia), acrocordão, craniofaringioma

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: Diminuição ou aumento da contagem de leucócitos, aumento da hemoglobina glicosilada, diminuição da hemoglobina

Doenças do sistema imunitário

Frequentes: Formação de anticorpos contra a hormona do crescimento

Doenças endócrinas

Frequentes: Insuficiência suprarrenal, diminuição da tiroxina livre, diminuição da tri-iodotironina livre, aumento da TSH sanguínea, hipotiroidismo*

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: Hiperglicemia ligeira*

Frequentes: Alteração da glucose em jejum, hiperlipidemia, aumento da insulina sanguínea, aumento do colesterol sanguíneo, diminuição do sódio sanguíneo, aumento dos triglicéridos sanguíneos, aumento da glicemia, aumento ou diminuição das HDL, aumento das LDL

Desconhecido: Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes: Insónia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleias

Frequentes: Parestesia, hipostesia, síndrome do túnel do carpo, tonturas, sonolência Raros: Hipertensão intracraniana benigna*

Afeções oculares

Frequentes: Conjuntivite, diminuição da acuidade visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes: Vertigens

Cardiopatias

Frequentes: Taquicardia, frequência cardíaca anormal/irregular

Vasculopatias

Frequentes: Hipertensão, aumento da tensão arterial

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: Epistaxe

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Náuseas

Afeções hepatobiliares

Frequentes: Hiperbilirrubinemia, colecistite, provas hepáticas anormais

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Edema da face, acne, dermatite alérgica, hiperhidrose, urticária, erupção cutânea

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Lombalgia, dor nas extremidades, artralgia, dor no ombro, rigidez musculosquelética, dor óssea, fraqueza muscular, sensação de peso, tendinite, edema articular, artrite, dor musculosquelética, mialgia*

Doenças renais e urinárias

Frequentes: Hematúria, aumento do ácido úrico sanguíneo, aumento da creatinina sanguínea

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes: Dor nos mamilos

Pouco frequentes: Ginecomastia*

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Edema periférico, edema (local e generalizado)*

Frequentes: Fadiga, dor, astenia, edema da face, tumefação local, edema, sede, mal-estar, dor no peito, aumento de peso, dor no local de injeção

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Aumento do fósforo sanguíneo, aumento ou diminuição do IGF

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra a hormona do crescimento humana recombinante (rhGH). Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

No que respeita aos anticorpos contra proteínas das células do hospedeiro, foram detetados em alguns doentes tratados com este medicamento títulos baixos de anticorpos contra as proteínas de S. cerevisiae semelhantes aos níveis da população normal não tratada. É improvável que a produção deste tipo de anticorpos com baixa atividade de ligação seja clinicamente relevante.

Neoplasias malignas/tumores

Foram notificados casos de recorrências de tumores malignos e benignos, de novos tumores e de tumores secundários numa relação temporal com a terapêutica com somatropina.

População pediátrica

Com exceção de reações relacionadas com o local de injeção e a formação de anticorpos contra a rhGH que foram notificadas com mais frequência em crianças do que em adultos, o perfil de segurança de Somatropina Biopartners é semelhante em crianças e adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice4V.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode causar inicialmente hipoglicemia e subsequentemente hiperglicemia. Devido às características de libertação prolongada deste medicamento, são de prever níveis máximos de hormona do crescimento aproximadamente 15 horas após a injeção, ver secção 5.2. A sobredosagem a longo prazo pode causar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia consistentes com os efeitos conhecidos de excesso de hGH.

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe um antídoto para a sobredosagem com somatropina. Recomenda-se efetuar a monitorização da função tiroideia após uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias e análogos, somatropina e agonistas; código ATC: H01AC01

A somatropina neste medicamento é uma hormona polipeptídica com origem em ADN recombinante. Possui 191 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de 22.125 daltons. A sequência de aminoácidos da substância ativa é idêntica à da hGH de origem hipofisária. A somatropina neste medicamento é sintetizada em leveduras (Saccharomyces cerevisiae).

Mecanismo de ação

Os efeitos biológicos da somatropina são equivalentes aos da hGH de origem hipofisária.

A somatropina promove a síntese proteica celular e a retenção de azoto.O efeito mais importante da somatropina em crianças é a estimulação das placas de crescimento dos ossos longos.

Efeitos farmacodinâmicos

A somatropina estimula o metabolismo lipídico; aumenta os ácidos gordos plasmáticos e as lipoproteínas de alta densidade (HDL)-colesteróis, e diminui o colesterol total no plasma.

A terapêutica com a somatropina possui um efeito benéfico na composição corporal em doentes com DHC, nos quais as reservas de gordura corporal estão diminuídas e a massa magra corporal está aumentada A terapêutica prolongada em doentes com deficiência de hormona do crescimento aumenta a densidade mineral óssea.

A somatropina pode induzir resistência à insulina. Doses elevadas de somatropina podem alterar a tolerância à glucose.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança em adultos com DHC foram avaliadas num estudo de fase III, em dupla ocultação, aleatorizado, com grupos paralelos, controlado com placebo, multicêntrico. Este estudo de referência de fase III incluiu 151 doentes adultos com DHC com início na infância e na idade adulta, e teve uma duração de 6 meses. Após 6 meses de tratamento semanal com Somatropina Biopartners, observou-se uma diminuição estatisticamente significativa de 1,6 kg da massa de gordura no grupo de Somatropina Biopartners em comparação com o grupo do placebo. Observou-se uma melhoria semelhante em relação aos critérios de avaliação da eficácia secundários, ou seja, aumento da massa magra corporal, IGF-I sérico e valor do DP de IGF-I. Os efeitos mantiveram-se durante todo o período de seguimento de 6 meses.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea semanal repetida de uma dose média de 4,4 mg de somatropina de libertação prolongada a adultos com DHG, a Cmax e o tmax da hGH plasmática foram respetivamente de cerca de 4,5 ng/ml e 15 horas. A semivida terminal aparente foi de cerca de 16,8 horas em adultos, refletindo presumivelmente a absorção lenta do local de injeção.

O tmax foi mais tardio e a semivida mais prolongada após administração de Somatropina Biopartners do que quando medicamentos de libertação imediata foram previamente administrados uma vez por dia aos mesmos indivíduos, refletindo a libertação mais lenta e mais prolongada de hGH de Somatropina Biopartners do local de injeção.

Distribuição

Não se observou acumulação de hGH após administração de doses múltiplas deste medicamento.

Biotransformação/eliminação

O destino metabólico da hGH envolve o catabolismo proteico clássico tanto no fígado como nos rins.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos de farmacocinética e farmacodinâmica em cães e macacos jovens revelaram que Somatropina Biopartners libertou a hGH recombinante de maneira prolongada e aumentou o IGF-I sérico durante um período que se prolongou até 5-6 dias.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Estudos em animais com este medicamento não são suficientes para avaliar completamente a toxicidade reprodutiva potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outros medicamentos de somatropina não evidenciaram um aumento do risco de reações adversas para o embrião ou para o feto. Doses superiores às doses terapêuticas humanas demonstraram efeitos adversos na função reprodutiva em ratos macho e fêmea e em cães, possivelmente através de perturbação da regulação hormonal. Em coelhos e macacos não se observaram efeitos adversos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com Somatropina Biopartners. Não existem estudos específicos que abordem a tolerância local em animais após injeção subcutânea; no entanto, os dados disponíveis de estudos de toxicidade de dose repetida revelaram tumefação e infiltrado inflamatório nos locais de injeção.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Pó:

Hialuronato de sódio

Fosfolípidos do ovo

Fosfato de sódio di-hidrogenado anidro

Fosfato dissódico anidro

Solvente:

Triglicéridos de cadeia média.

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Após reconstituição: Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho cor-de-rosa de destacar (alumínio e plástico).

Solvente: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho de destacar (alumínio e plástico).

Cada frasco para injetáveis de pó liberta 4 mg de somatropina; cada frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml de líquido.

Apresentação: 4 frascos para injetáveis de pó e 4 frascos para injetáveis de solvente.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Somatropina Biopartners 4 mg deve ser reconstituída com 0,6 ml de solvente.

A suspensão deve ter um aspeto uniforme e cor branca.

O frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar até 4 mg (0,4 ml de suspensão) de somatropina quando reconstituída.

Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas utilizando técnicas assépticas para assegurar a esterilidade da suspensão preparada. O frasco para injetáveis de solvente deve ser aquecido à temperatura ambiente. Deve bater-se suavemente e agitar-se o frasco para injetáveis de pó para assegurar que o pó fica solto. Após remoção das cápsulas de fecho de proteção do topo dos dois frascos para injetáveis, as rolhas de borracha devem ser limpas com uma compressa embebida em álcool. Deve utilizar-se uma seringa graduada de 1 ml com uma agulha de calibre 19 ou mais para extrair o solvente do respetivo frasco para injetáveis. Deve encher-se a seringa com um volume de ar igual ao volume de solvente necessário para a injeção e injetar-se ar no frasco para injetáveis de solvente para facilitar a extração do solvente. O frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa introduzida e a ponta da agulha deve ser colocada no solvente. Para remover quaisquer bolhas, deve bater-se suavemente na seringa. O êmbolo deve ser premido cuidadosamente até todas as bolhas terem sido removidas da seringa e agulha. Deve encher-se a seringa com o volume de solvente correto para a injeção como se indica acima, e a agulha da seringa deve ser retirada subsequentemente do frasco para injetáveis. Não se deve utilizar qualquer resto de solvente para uma segunda preparação!

Mantendo a seringa contra a parede interior do frasco para injetáveis, deve injetar-se todo o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de pó. Sem tocar no topo da rolha de borracha, o frasco para injetáveis deve ser agitado vigorosamente até o conteúdo estar completamente misturado. Isto demora normalmente cerca de 60 segundos, mas poderá levar até 90 segundos. Só se deve parar de agitar o frasco para injetáveis quando a suspensão tiver um aspeto uniforme de cor branca e todo o pó no fundo do frasco estiver disperso. Após a reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente antes da suspensão assentar. Se não for imediatamente utilizada, a suspensão deve ser novamente reconstituída, agitando imediatamente antes da injeção. O volume adequado deve ser extraído para uma seringa estéril com uma agulha estéril de calibre 26: o frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa instalada e a ponta da agulha deve ser colocada na suspensão que é depois extraída lentamente. Para remover pequenas bolhas de ar, deve bater-se suavemente na seringa. O pó deve ser suspenso de forma homogénea no veículo de injeção antes da administração. A seringa deve ser mantida na vertical devendo aplicar-se uma pressão ligeira no êmbolo até aparecer uma pequena gota de suspensão na extremidade da agulha. O local de injeção deve ser limpo com uma compressa embebida em álcool e a suspensão injetada durante um período de 5 segundos.

A informação pormenorizada sobre como administrar este medicamento é fornecida na secção 3 do folheto do doente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Alemanha

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 e-mail: info@biopartners.de

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/849/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de agosto de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Somatropina Biopartners 7 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis liberta 7 mg de somatropina* (correspondente a 21 UI).

Após reconstituição, 0,7 ml de suspensão contêm 7 mg de somatropina (10 mg/ml).

*produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó branco ou quase branco. O solvente é um líquido límpido, oleoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Somatropina Biopartners é indicada na terapêutica de substituição da hormona de crescimento endógena em adultos com deficiência de hormona do crescimento (DHC), com início na infância ou na idade adulta.

Início na idade adulta: Os doentes com DHC na idade adulta são definidos como doentes com patologia hipotalâmico-hipofisária e com, pelo menos, uma deficiência adicional conhecida de uma hormona hipofisária, excluindo a prolactina. Estes doentes devem ser submetidos apenas a um teste dinâmico para diagnosticar ou excluir uma DHC.

Início na infância: Em doentes com DHC isolada com início na infância (sem evidência de doença hipotalâmico-hipofisária ou irradiação craniana), devem ser realizados dois testes dinâmicos após terminar o crescimento, exceto naqueles com concentrações baixas de fator de crescimento I tipo insulina (IGF-I - Insuline-like Growth Factor-I) [valor do desvio padrão (DP) < -2], que poderão ser considerados apenas para um teste. O ponto limite do teste dinâmico deve ser rigoroso.

4.2 Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com este medicamento devem ser iniciados e monitorizados por médicos com experiência adequada no diagnóstico e no tratamento de doentes com DHC.

Posologia

Somatropina Biopartners deve ser administrada por via subcutânea numa concentração de 10 mg/ml.

Dose inicial

Geralmente, 2 mg uma vez por semana para todos os doentes, com exceção das mulheres submetidas a terapêutica oral de substituição de estrogénios que devem receber 3 mg uma vez por semana. Em doentes mais velhos ou com excesso de peso podem ser necessárias doses mais baixas.

Sexo

Dose inicial

Homens

2 mg (6 UI)

Mulheres (não em estrogénios orais)

2 mg (6 UI)

Mulheres (em estrogénios orais)

3 mg (9 UI)

Ajuste posológico

No início, os níveis de IGF-I dos doentes devem ser avaliados em intervalos de 3 a 4 semanas até que o valor do DP do IGF I esteja no intervalo desejado de -0,5 a +1,5. Devem ser colhidas amostras 4 dias após a dose anterior (Dia 4). Podem ser necessários ajustes posológicos repetidos, em função da resposta do IGF-I dos doentes. As medidas a tomar em função dos níveis de IGF-I são indicadas a seguir.

Valor do DP de IGF-I

Medida tomada

Alteração da dose de cada vez

na dose anterior

 

 

 

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

Valor do DP de IGF-I inferior a -0,5

Aumento

orais)

 

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

+1,5 mg (mulher em estrogénios

+1 e aumento para um valor do DP de menos

Aumento

orais)

de 1 em relação ao valor inicial

 

+1,0 mg (todos os outros doentes)

Valor do DP de IGF-I no intervalo de -1 a

 

 

+1 e aumento para um valor do DP de mais

Manter

Nenhuma

de 1 em relação ao valor inicial

 

 

Valor do DP de IGF-I no intervalo de +1 a

Manter ou diminuir

 

dependendo do

Nenhum ou -0,5 mg

+2

estado clínico

 

 

 

Valor do DP de IGF-I superior a +2

Diminuição

-0,5 mg (todos os doentes)

 

 

 

IGF-I = fator de crescimento I tipo insulina, DP = desvio padrão.

Conversão da dose necessária para o volume de injeção e dosagem do frasco para injetáveis

Dose de

frascos para injetáveis e solvente necessários

Volume de injeção

somatropina

para preparação de uma dose*

(ml)

(mg)

 

 

4,5

 

0,45

um frasco para injetáveis de 7 mg

0,5

5,5

0,55

reconstituído com 0,9 ml de solvente

0,6

6,5

 

0,65

 

0,7

* Cada frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar a quantidade necessária de somatropina quando reconstituída (ver secção 6.6).

Para outras doses estão disponíveis frascos para injetáveis com 2 ou 4 mg de somatoprina.

Deve ser utilizada a dose mínima eficaz. O objetivo do tratamento deverá consistir em concentrações de IGF-I no intervalo de valores do DP de -0,5 a +1,5 da média corrigida para a idade.

A fim de atingir o objetivo definido do tratamento, os homens podem necessitar de doses de hormona do crescimento mais baixas do que as mulheres. A administração de estrogénio oral aumenta as necessidades posológicas nas mulheres. Pode observar-se uma sensibilidade crescente à hormona do crescimento (expressa como alteração no IGF-I por dose de hormona do crescimento) com o decorrer do tempo, especialmente nos homens. Portanto, a precisão da dose de hormona do crescimento deve ser controlada de 6 em 6 meses.

A posologia de somatropina deve ser diminuída em casos de edema persistente ou de parestesia grave, de modo a evitar o desenvolvimento da síndrome do túnel cárpico.

A dose pode ser reduzida em 0,5 mg de cada vez. Se os sintomas conducentes à diminuição da dose desaparecerem, a dose pode ser mantida no nível inferior ou aumentada de acordo com o esquema de ajustes posológicos acima descrito, dependendo do critério do médico. Se o sintoma reaparecer após o aumento da dose, então a dose deve ser mantida na dose anterior mais baixa.

Populações especiais

Idosos

A experiência do tratamento com somatropina em doentes com mais de 60 anos de idade é limitada. As necessidades posológicas podem diminuir com a idade.

Compromisso renal/hepático

Não existe informação disponível em doentes com compromisso renal ou hepático e não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Somatropina Biopartners 7 mg na população pediátrica na indicação de tratamento prolongado da insuficiência do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena. Para o tratamento de crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos de idade devem ser utilizados os frascos para injetáveis de 10 mg e 20 mg deste medicamento.

Modo de administração

O doente ou o prestador de cuidados deve receber formação para assegurar a compreensão do procedimento de administração antes de administrar a injeção.

Somatropina Biopartners é administrada por via subcutânea uma vez por semana. Após reconstituição, a injeção deve ser imediatamente administrada.

A injeção subcutânea deve ser sempre administrada à mesma hora do dia para aumentar a adesão e o local de injeção deve ser diferente para evitar a lipoatrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser utilizado quando existe qualquer evidência de atividade tumoral. Os tumores intracranianos têm de estar inativos e a terapêutica antitumoral tem de estar concluída antes do início da terapêutica com a hormona do crescimento. O tratamento deve ser descontinuado no caso de evidência de crescimento tumoral.

O tratamento com somatropina não deve ser iniciado em doentes com doença crítica aguda causada por complicações resultantes de cirurgia de coração aberto ou cirurgia abdominal, traumatismo acidental múltiplo ou em doentes com insuficiência respiratória aguda ou patologias semelhantes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias malignas

Doentes com neoplasias malignas anteriores devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência.

Hipertensão intracraniana benigna

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para deteção de papiloedema. Caso se confirme papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser descontinuado. Presentemente, não existe evidência suficiente que permita uma orientação na tomada de decisões clínicas em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. Se o tratamento com a hormona do crescimento for reiniciado, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

Sensibilidade à insulina

Como a hormona do crescimento humana (hGH) pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia, os doentes tratados com este medicamento devem ser monitorizados para deteção de sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus já manifesta, pode ser necessário um ajuste da terapêutica antidiabética quando o tratamento com somatropina é iniciado. Os doentes com diabetes, intolerância à glucose ou com outros fatores de risco para a diabetes devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica com somatropina.

Função tiroideia

A hormona de crescimento aumenta a conversão extratiroideia de T4 para T3, o que pode originar uma diminuição da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Pode desenvolver-se hipotiroidismo em doentes com hipotiroidismo subclínico central após o início da terapêutica com hormona do crescimento. O tratamento inadequado do hipotiroidismo pode impedir a resposta ótima a somatropina.

Pode desenvolver-se hiperpituitarismo em doentes com hipopituitarismo submetidos a terapêutica de substituição com tiroxina. Por conseguinte, a função tiroideia deve ser monitorizada frequentemente em todos os doentes.

Função suprarrenal

O tratamento com hormona do crescimento pode facilitar o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e crises suprarrenais potencialmente fatais em doentes com DHC orgânica ou com panhipopituitarismo idiopático. É, portanto, crucial avaliar as doses iniciais e de carga de glucocorticoides que possam necessitar de ser ajustadas quando é iniciada a terapêutica com hormona do crescimento.

Adultos com início na infância de DHC

Os doentes adultos jovens com epífises fechadas que foram previamente tratados na infância para a DHC, devem ser submetidos a uma reavaliação da DHC utilizando critérios para doentes adultos (ver secção 4.1) antes de ser iniciada a terapêutica de substituição nas doses recomendadas para adultos.

Outras precauções

Este medicamento não é indicado para o tratamento de doentes com insuficiência do crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, a não ser que também tenham um diagnóstico de DHC. Foram notificados casos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou uma infeção respiratória não identificada.

Pode ocorrer hipoglicemia após injeção intramuscular acidental.

Anticorpos

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra este medicamento. Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma terapêutica glucocorticoide excessiva pode inibir as ações da hGH. A dose deve ser cuidadosamente ajustada em doentes medicados concomitantemente com terapêutica glucocorticoide. A hormona do crescimento aumenta a conversão extratirodeia de tiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3) e pode revelar um hipotiroidismo central. Portanto, a terapêutica de substituição com tiroxina poderá ter de ser iniciada ou ajustada.

A hormona do crescimento diminui a conversão de cortisona em cortisol e pode revelar um hipoadrenalismo central não detetado anteriormente ou fazer com que as doses de substituição de glucocorticoides sejam ineficazes.

Em mulheres que tomam estrogénios por via oral pode ser necessária uma dose mais elevada de somatropina para atingir o objetivo do tratamento, ver secção 4.2.

Os doentes que tomam insulina para a diabetes mellitus devem ser monitorizados frequentemente durante o tratamento com somatropina. Como a hGH pode induzir um estado de resistência à insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de insulina.

A administração de somatropina pode aumentar a depuração dos compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração dos compostos metabolizados pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (p. ex. esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar resultando em níveis plasmáticos mais baixos destes compostos. Desconhece-se qual é o significado clínico deste facto.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Somatropina Biopartners não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas. Dados muito limitados sobre a exposição de outras preparações de somatropina no início da gravidez não indicaram uma evolução adversa da gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Durante uma gravidez normal, os níveis de hormona do crescimento hipofisária diminuíram de forma acentuada após 20 semanas de gestação, sendo substituídos quase na totalidade pela hormona de crescimento placentária por volta das 30 semanas. Tendo em consideração os dados anteriores, é improvável que a continuação da terapêutica de substituição com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência de hormona do crescimento no terceiro trimestre da gravidez. Somatropina Biopartners não é recomendada durante a gravidez.

Amamentação

Não foram realizados estudos clínicos com Somatropina Biopartners em mulheres a amamentar. Desconhece-se se a somatropina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, contudo, a absorção da proteína intacta pelo trato gastrointestinal do recém-nascido é improvável. Devem tomar- se precauções quando este medicamento é administrado a mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Os estudos em animais com outras formulações de somatropina revelaram reações adversas, mas os dados não clínicos disponíveis são considerados insuficientes para se tirarem conclusões firmes sobre a utilização no ser humano (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de somatropina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os ensaios clínicos incluíram aproximadamente 530 doentes tratados com Somatropina Biopartners. Nos casos em que ocorreram reações adversas, estas tenderam a ser transitórias e a sua gravidade foi geralmente ligeira a moderada. O perfil de segurança de Somatropina Biopartners é geralmente consistente com o perfil de segurança bem conhecido de tratamentos diários com a hormona do crescimento. As reações adversas notificadas com mais frequência foram reações relacionadas com o local de injeção, edema periférico, cefaleias, mialgia, artralgia, parestesia, hipotiroidismo e diminuição da tiroxina livre.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com Somatropina Biopartners num estudo clínico controlado de 6 meses com 151 doentes adultos com DHC com início na infância ou na idade adulta e num estudo de prolongamento de 6 meses. As notificações adicionais baseadas na informação publicada sobre tratamentos diários com hormona do crescimento são indicadas com asteriscos.

A frequência das reações adversas abaixo indicadas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis):

Infeções e infestações

Frequentes: Herpes simplex

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Frequentes: Progressão de neoplasias (1 caso de progressão de neoplasia numa doente com antecedentes de neurofibromatose e radioterapia), acrocordão, craniofaringioma

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: Diminuição ou aumento da contagem de leucócitos, aumento da hemoglobina glicosilada, diminuição da hemoglobina

Doenças do sistema imunitário

Frequentes: Formação de anticorpos contra a hormona do crescimento

Doenças endócrinas

Frequentes: Insuficiência suprarrenal, diminuição da tiroxina livre, diminuição da tri-iodotironina livre, aumento da TSH sanguínea, hipotiroidismo*

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: Hiperglicemia ligeira*

Frequentes: Alteração da glucose em jejum, hiperlipidemia, aumento da insulina sanguínea, aumento do colesterol sanguíneo, diminuição do sódio sanguíneo, aumento dos triglicéridos sanguíneos, aumento da glicemia, aumento ou diminuição das HDL, aumento das LDL

Desconhecido: Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes: Insónia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleias

Frequentes: Parestesia, hipostesia, síndrome do túnel do carpo, tonturas, sonolência Raros: Hipertensão intracraniana benigna*

Afeções oculares

Frequentes: Conjuntivite, diminuição da acuidade visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes: Vertigens

Cardiopatias

Frequentes: Taquicardia, frequência cardíaca anormal/irregular

Vasculopatias

Frequentes: Hipertensão, aumento da tensão arterial

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: Epistaxe

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Náuseas

Afeções hepatobiliares

Frequentes: Hiperbilirrubinemia, colecistite, provas hepáticas anormais

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Edema da face, acne, dermatite alérgica, hiperhidrose, urticária, erupção cutânea

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Lombalgia, dor nas extremidades, artralgia, dor no ombro, rigidez musculosquelética, dor óssea, fraqueza muscular, sensação de peso, tendinite, edema articular, artrite, dor musculosquelética, mialgia*

Doenças renais e urinárias

Frequentes: Hematúria, aumento do ácido úrico sanguíneo, aumento da creatinina sanguínea

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes: Dor nos mamilos

Pouco frequentes: Ginecomastia*

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Edema periférico, edema (local e generalizado)*

Frequentes: Fadiga, dor, astenia, edema da face, tumefação local, edema, sede, mal-estar, dor no peito, aumento de peso, dor no local de injeção

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Aumento do fósforo sanguíneo, aumento ou diminuição do IGF

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra a hormona do crescimento humana recombinante (rhGH). Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 4% dos doentes adultos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação.

No que respeita aos anticorpos contra proteínas das células do hospedeiro, foram detetados em alguns doentes tratados com este medicamento títulos baixos de anticorpos contra as proteínas de S. cerevisiae semelhantes aos níveis da população normal não tratada. É improvável que a produção deste tipo de anticorpos com baixa atividade de ligação seja clinicamente relevante.

Neoplasias malignas/tumores

Foram notificados casos de recorrências de tumores malignos e benignos, de novos tumores e de tumores secundários numa relação temporal com a terapêutica com somatropina.

População pediátrica

Com exceção de reações relacionadas com o local de injeção e a formação de anticorpos contra a rhGH que foram notificadas com mais frequência em crianças do que em adultos, o perfil de segurança de Somatropina Biopartners é semelhante em crianças e adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice8V.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode causar inicialmente hipoglicemia e subsequentemente hiperglicemia. Devido às características de libertação prolongada deste medicamento, são de prever níveis máximos de hormona do crescimento aproximadamente 15 horas após a injeção, ver secção 5.2. A sobredosagem a longo prazo pode causar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia consistentes com os efeitos conhecidos de excesso de hGH.

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe um antídoto para a sobredosagem com somatropina. Recomenda-se efetuar a monitorização da função tiroideia após uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias e análogos, somatropina e agonistas; código ATC: H01AC01

A somatropina neste medicamento é uma hormona polipeptídica com origem em ADN recombinante. Possui 191 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de 22.125 daltons. A sequência de aminoácidos da substância ativa é idêntica à da hGH de origem hipofisária. A somatropina neste medicamento é sintetizada em leveduras (Saccharomyces cerevisiae).

Mecanismo de ação

Os efeitos biológicos da somatropina são equivalentes aos da hGH de origem hipofisária.

A somatropina promove a síntese proteica celular e a retenção de azoto.O efeito mais importante da somatropina em crianças é a estimulação das placas de crescimento dos ossos longos.

Efeitos farmacodinâmicos

A somatropina estimula o metabolismo lipídico; aumenta os ácidos gordos plasmáticos e as lipoproteínas de alta densidade (HDL)-colesteróis, e diminui o colesterol total no plasma.

A terapêutica com a somatropina possui um efeito benéfico na composição corporal em doentes com DHC, nos quais as reservas de gordura corporal estão diminuídas e a massa magra corporal está aumentada A terapêutica prolongada em doentes com deficiência de hormona do crescimento aumenta a densidade mineral óssea.

A somatropina pode induzir resistência à insulina. Doses elevadas de somatropina podem alterar a tolerância à glucose.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança em adultos com DHC foram avaliadas num estudo de fase III, em dupla ocultação, aleatorizado, com grupos paralelos, controlado com placebo, multicêntrico. Este estudo de referência de fase III incluiu 151 doentes adultos com DHC com início na infância e na idade adulta, e teve uma duração de 6 meses. Após 6 meses de tratamento semanal com Somatropina Biopartners, observou-se uma diminuição estatisticamente significativa de 1,6 kg da massa de gordura no grupo de Somatropina Biopartners em comparação com o grupo do placebo. Observou-se uma melhoria semelhante em relação aos critérios de avaliação da eficácia secundários, ou seja, aumento da massa magra corporal, IGF-I sérico e valor do DP de IGF-I. Os efeitos mantiveram-se durante todo o período de seguimento de 6 meses.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea semanal repetida de uma dose média de 4,4 mg de somatropina de libertação prolongada a adultos com DHG, a Cmax e o tmax da hGH plasmática foram respetivamente de cerca de 4,5 ng/ml e 15 horas. A semivida terminal aparente foi de cerca de 16,8 horas em adultos, refletindo presumivelmente a absorção lenta do local de injeção.

O tmax foi mais tardio e a semivida mais prolongada após administração de Somatropina Biopartners do que quando medicamentos de libertação imediata foram previamente administrados uma vez por dia aos mesmos indivíduos, refletindo a libertação mais lenta e mais prolongada de hGH de Somatropina Biopartners do local de injeção.

Distribuição

Não se observou acumulação de hGH após administração de doses múltiplas deste medicamento.

Biotransformação/eliminação

O destino metabólico da hGH envolve o catabolismo proteico clássico tanto no fígado como nos rins.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos de farmacocinética e farmacodinâmica em cães e macacos jovens revelaram que Somatropina Biopartners libertou a hGH recombinante de maneira prolongada e aumentou o IGF-I sérico durante um período que se prolongou até 5-6 dias.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Estudos em animais com este medicamento não são suficientes para avaliar completamente a toxicidade reprodutiva potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outros medicamentos de somatropina não evidenciaram um aumento do risco de reações adversas para o embrião ou para o feto. Doses superiores às doses terapêuticas humanas demonstraram efeitos adversos na função reprodutiva em ratos macho e fêmea e em cães, possivelmente através de perturbação da regulação hormonal. Em coelhos e macacos não se observaram efeitos adversos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com Somatropina Biopartners. Não existem estudos específicos que abordem a tolerância local em animais após injeção subcutânea; no entanto, os dados disponíveis de estudos de toxicidade de dose repetida revelaram tumefação e infiltrado inflamatório nos locais de injeção.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Pó:

Hialuronato de sódio

Fosfolípidos do ovo

Fosfato de sódio di-hidrogenado anidro

Fosfato dissódico anidro

Solvente:

Triglicéridos de cadeia média.

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Após reconstituição: Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho azul-claro de destacar (alumínio e plástico).

Solvente: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho de destacar (alumínio e plástico).

Cada frasco para injetáveis de pó liberta 7 mg de somatropina; cada frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml de líquido.

Apresentação: 4 frascos para injetáveis de pó e 4 frascos para injetáveis de solvente.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Somatropina Biopartners 7 mg deve ser reconstituída com 0,9 ml de solvente.

A suspensão deve ter um aspeto uniforme e cor branca.

O frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar até 7 mg (0,7 ml de suspensão) de somatropina quando reconstituída.

Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas utilizando técnicas assépticas para assegurar a esterilidade da suspensão preparada. O frasco para injetáveis de solvente deve ser aquecido à temperatura ambiente. Deve bater-se suavemente e agitar-se o frasco para injetáveis de pó para assegurar que o pó fica solto. Após remoção das cápsulas de fecho de proteção do topo dos dois frascos para injetáveis, as rolhas de borracha devem ser limpas com uma compressa embebida em álcool. Deve utilizar-se uma seringa graduada de 1 ml com uma agulha de calibre 19 ou mais para extrair o solvente do respetivo frasco para injetáveis. Deve encher-se a seringa com um volume de ar igual ao volume de solvente necessário para a injeção e injetar-se ar no frasco para injetáveis de solvente para facilitar a extração do solvente. O frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa introduzida e a ponta da agulha deve ser colocada no solvente. Para remover quaisquer bolhas, deve bater-se suavemente na seringa. O êmbolo deve ser premido cuidadosamente até todas as bolhas terem sido removidas da seringa e agulha. Deve encher-se a seringa com o volume de solvente correto para a injeção como se indica acima, e a agulha da seringa deve ser retirada subsequentemente do frasco para injetáveis. Não se deve utilizar qualquer resto de solvente para uma segunda preparação!

Mantendo a seringa contra a parede interior do frasco para injetáveis, deve injetar-se todo o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de pó. Sem tocar no topo da rolha de borracha, o frasco para injetáveis deve ser agitado vigorosamente até o conteúdo estar completamente misturado. Isto demora normalmente cerca de 60 segundos, mas poderá levar até 90 segundos. Só se deve parar de agitar o frasco para injetáveis quando a suspensão tiver um aspeto uniforme de cor branca e todo o pó no fundo do frasco estiver disperso. Após a reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente antes da suspensão assentar. Se não for imediatamente utilizada, a suspensão deve ser novamente reconstituída, agitando imediatamente antes da injeção. O volume adequado deve ser extraído para uma seringa estéril com uma agulha estéril de calibre 26: o frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa instalada e a ponta da agulha deve ser colocada na suspensão que é depois extraída lentamente. Para remover pequenas bolhas de ar, deve bater-se suavemente na seringa. O pó deve ser suspenso de forma homogénea no veículo de injeção antes da administração. A seringa deve ser mantida na vertical devendo aplicar-se uma pressão ligeira no êmbolo até aparecer uma pequena gota de suspensão na extremidade da agulha. O local de injeção deve ser limpo com uma compressa embebida em álcool e a suspensão injetada durante um período de 5 segundos.

A informação pormenorizada sobre como administrar este medicamento é fornecida na secção 3 do folheto do doente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Alemanha

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 e-mail: info@biopartners.de

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/849/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de agosto de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Somatropina Biopartners 10 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis liberta 10 mg de somatropina* (correspondente a 30 UI).

Após reconstituição, 0,5 ml de suspensão contêm 10 mg de somatropina (20 mg/ml).

*produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó branco ou quase branco. O solvente é um líquido límpido, oleoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Somatropina Biopartners é indicada em crianças e adolescentes com 2 a 18 anos de idade para tratamento prolongado do atraso do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena

4.2 Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com este medicamento devem ser iniciados e monitorizados por médicos com experiência adequada no diagnóstico e no tratamento de doentes com deficiência de hormona do crescimento (DHC).

Posologia

A dose recomendada e máxima é de 0,5 mg/kg/semana e não deve ser excedida. Em crianças, Somatropina Biopartners deve ser administrada por via subcutânea numa concentração de 20 mg/ml. Para as instruções sobre posologia, ver a tabela abaixo.

Recomenda-se que não seja excedido um volume de injeção máximo de 1 ml por local de injeção, correspondendo a uma dose máxima de 20 mg de somatropina.

Está disponível Somatropina Biopartners 20 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada para crianças com um peso superior a 20 kg.

Em crianças com um peso superior a 40 kg, podem utilizar-se dois frascos para injetáveis (um frasco para injetáveis de 10 mg e um de 20 mg ou dois frascos para injetáveis de 20 mg) de acordo com o peso corporal, como indicado na tabela abaixo. O volume de injeção máximo por local de injeção não

deve exceder 1 ml. Portanto, em crianças com um peso superior a 40 kg, o volume total de injeção deve ser dividido em partes iguais entre dois locais de injeção, visto ser necessário mais do que 1 ml de suspensão.

Conversão para dose, número de frascos para injetáveis, volume de injeção total e número de injeções em doentes pediátricos, com base no peso corporal do doente

Peso

 

Frascos para injetáveis e

Volume de

Número de

corporal do

Dose

solvente necessários para

injeção

injeções por

doente

(mg)

preparação de uma dose*

(ml)

dose

(kg)

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

0,15

 

Um frasco para injetáveis de

0,2

 

0,25

 

10 mg reconstituído com

0,3

 

0,7 ml de solvente

0,35

 

 

0,4

 

 

0,45

 

 

0,5

 

0,55

 

 

 

0,6

 

Um frasco para injetáveis de

0,65

 

0,7

 

20 mg reconstituído com

0,75

 

1,2 ml de solvente

0,8

 

 

0,85

 

 

0,9

 

 

0,95

 

 

1,0

 

Um frasco para injetáveis de

1,05

 

1,1

 

10 mg reconstituído com

1,15

 

0,7 ml de solvente

1,2

 

e

1,25

 

um frasco para injetáveis de

1,3

 

20 mg reconstituído com

1,35

 

1,2 ml de solvente

1,4

 

 

1,45

 

 

1,5

 

1,55

 

 

 

1,6

 

Dois frascos para injetáveis de

1,65

 

1,7

 

20 mg, cada um reconstituído

1,75

 

com 1,2 ml de solvente

1,8

 

 

1,85

 

 

1,9

 

 

1,95

 

 

2,0

 

* Cada frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar a quantidade necessária de somatropina quando reconstituída (ver secção 6.6).

O tratamento com este medicamento deve continuar até a altura final ser atingida ou até ao encerramento epifisário.

Nos casos em que a DHC com início na infância persiste na adolescência, o tratamento deve continuar até ser atingido o desenvolvimento somático completo (p. ex., composição corporal, massa óssea). Na monitorização, a obtenção de uma massa óssea máxima normal definida com um índice T > -1 (isto é, normalizado em relação à em adultos medida por absorciometria de raios X de dupla energia tendo em consideração o sexo e a etnicidade) é um dos objetivos terapêuticos durante o período de transição.

Assim que for atingida uma massa óssea máxima normal, os doentes devem mudar para Somatropina Biopartners para adultos, se clinicamente indicado, e as recomendações posológicas para adultos devem ser seguidas.

Populações especiais

Compromisso renal/hepático

Não existe informação disponível em doentes com compromisso renal ou hepático e não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

População pediátrica

Somatropina Biopartners não deve ser utilizada em bebés com menos de 2 anos de idade.

Modo de administração

O doente ou o prestador de cuidados deve receber formação para assegurar a compreensão do procedimento de administração antes de administrar a injeção.

Somatropina Biopartners é administrada por via subcutânea uma vez por semana. Após reconstituição, a injeção deve ser imediatamente administrada.

A injeção subcutânea deve ser sempre administrada à mesma hora do dia para aumentar a adesão e o local de injeção deve ser diferente para evitar a lipoatrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser utilizado quando existe qualquer evidência de atividade tumoral. Os tumores intracranianos têm de estar inativos e a terapêutica antitumoral tem de estar concluída antes do início da terapêutica com a hormona do crescimento. O tratamento deve ser descontinuado no caso de evidência de crescimento tumoral.

A somatropina não deve ser utilizada para estimular o crescimento em crianças com as epífises fechadas.

O tratamento com somatropina não deve ser iniciado em doentes com doença crítica aguda causada por complicações resultantes de cirurgia de coração aberto ou cirurgia abdominal, traumatismo acidental múltiplo ou em doentes com insuficiência respiratória aguda ou patologias semelhantes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias malignas

Doentes com neoplasias malignas anteriores devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência.

Em doentes pediátricos não existe evidência de que a substituição de hormona do crescimento influencie a taxa de recorrência ou de novo crescimento de neoplasias intracranianas, mas as práticas

clínicas padrão necessitam de imagiologia regular da hipófise em doentes com antecedentes de patologia hipofisária. Recomenda-se um exame imagiológico inicial nestes doentes antes de instituir a terapêutica de substituição da hormona do crescimento.

Existe um maior risco de que os doentes pediátricos com neoplasias malignas anteriores possam desenvolver neoplasias secundárias quando tratados com hormona do crescimento, especialmente se o tratamento da neoplasia primária tiver envolvido radioterapia. Estes doentes devem ser aconselhados sobre os riscos antes de iniciarem a terapêutica.

Hipertensão intracraniana benigna

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para deteção de papiloedema. Caso se confirme papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser descontinuado. Presentemente, não existe evidência suficiente que permita uma orientação na tomada de decisões clínicas em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. Se o tratamento com a hormona do crescimento for reiniciado, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

Sensibilidade à insulina

Como a hormona do crescimento humana (hGH) pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia, os doentes tratados com este medicamento devem ser monitorizados para deteção de sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus já manifesta, pode ser necessário um ajuste da terapêutica antidiabética quando o tratamento com somatropina é iniciado. Os doentes com diabetes, intolerância à glucose ou com outros fatores de risco para a diabetes devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica com somatropina.

Função tiroideia

A hormona de crescimento aumenta a conversão extratiroideia de T4 para T3, o que pode originar uma diminuição da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Pode desenvolver-se hipotiroidismo em doentes com hipotiroidismo subclínico central após o início da terapêutica com hormona do crescimento. O tratamento inadequado do hipotiroidismo pode impedir a resposta ótima à somatropina.

Pode desenvolver-se hiperpituitarismo em doentes com hipopituitarismo submetidos a terapêutica de substituição com tiroxina. Por conseguinte, a função tiroideia deve ser monitorizada frequentemente em todos os doentes.

Função suprarrenal

O tratamento com hormona do crescimento pode facilitar o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e crises suprarrenais potencialmente fatais em doentes com deficiência orgânica de hormona do crescimento ou com panhipopituitarismo idiopático. É, portanto, crucial avaliar as doses iniciais e de carga de glucocorticoides que possam necessitar de ser ajustadas quando é iniciada a terapêutica com hormona do crescimento.

Outras precauções

Este medicamento não é indicado para o tratamento de doentes com insuficiência do crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, a não ser que também tenham um diagnóstico de DHC. Foram notificados casos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou uma infeção respiratória não identificada.

Pode ocorrer hipoglicemia após injeção intramuscular acidental.

Os doentes pediátricos com doenças endócrinas, incluindo DHC, podem desenvolver descolamentos epifisários proximais do fémur mais frequentemente. Qualquer criança que comece a coxear durante a terapêutica com hormona do crescimento deve ser avaliada.

A dose semanal recomendada em crianças (isto é, 0,5 mg/kg/semana) não deve ser excedida porque a experiência com doses mais elevadas é limitada neste grupo de doentes.

Leucemia

A leucemia foi notificada num pequeno número de doentes com DHC, alguns dos quais foram tratados com somatropina. Contudo, não existe evidência de que a incidência de leucemia esteja aumentada em recetores de hormona do crescimento sem fatores predisponentes.

Escoliose

Pode ocorrer progressão de escoliose em doentes que têm um crescimento rápido. Como a somatropina aumenta a velocidade de crescimento, os doentes com antecedentes de escoliose que são tratados com somatropina devem ser monitorizados relativamente à progressão de escoliose. Não se demonstrou que a somatropina aumente a incidência ou gravidade da escoliose.

Anticorpos

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra este medicamento. Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 33% dos doentes pediátricos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação. Pode considerar-se a realização de testes para deteção de anticorpos contra a somatropina em doentes com uma ausência de resposta de crescimento, para a qual não existe outra explicação.

Reações no local de injeção

Reações relacionadas com o local de injeção, principalmente tumefação no local de injeção, foram notificadas em aproximadamente 43% dos doentes. Alguns doentes descontinuaram o tratamento devido a reações no local de injeção, ver secção 4.8.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma terapêutica glucocorticoide excessiva inibirá os efeitos de estimulação do crescimento da hGH. A dose deve ser cuidadosamente ajustada em doentes medicados concomitantemente com terapêutica glucocorticoide para evitar um efeito inibidor do crescimento.

A hormona do crescimento aumenta a conversão extratirodeia de tiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3) e pode revelar um hipotiroidismo central. Portanto, a terapêutica de substituição com tiroxina poderá ter de ser iniciada ou ajustada.

A hormona do crescimento diminui a conversão de cortisona em cortisol e pode revelar um hipoadrenalismo central não detetado anteriormente ou fazer com que as doses de substituição de glucocorticoides sejam ineficazes.

Os doentes que tomam insulina para a diabetes mellitus devem ser monitorizados frequentemente durante o tratamento com somatropina. Como a hGH pode induzir um estado de resistência à insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de insulina.

A administração de somatropina pode aumentar a depuração dos compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração dos compostos metabolizados pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (p. ex. esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar resultando em níveis plasmáticos mais baixos destes compostos. Desconhece-se qual é o significado clínico deste facto.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Somatropina Biopartners não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas. Dados muito limitados sobre a exposição de outras preparações de somatropina no início da gravidez não indicaram uma evolução adversa da gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Durante uma gravidez normal, os níveis de hormona do crescimento hipofisária diminuíram de forma acentuada após 20 semanas de gestação, sendo substituídos quase na totalidade pela hormona de crescimento placentária por volta das 30 semanas. Tendo em consideração os dados anteriores, é improvável que a continuação da terapêutica de substituição com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência de hormona do crescimento no terceiro trimestre da gravidez. Somatropina Biopartners não é recomendada durante a gravidez.

Amamentação

Não foram realizados estudos clínicos com Somatropina Biopartners em mulheres a amamentar. Desconhece-se se a somatropina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, contudo, a absorção da proteína intacta pelo trato gastrointestinal do recém-nascido é improvável. Devem tomar- se precauções quando este medicamento é administrado a mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Os estudos em animais com outras formulações de somatropina revelaram reações adversas, mas os dados não clínicos disponíveis são considerados insuficientes para se tirarem conclusões firmes sobre a utilização no ser humano (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de somatropina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os ensaios clínicos incluíram aproximadamente 530 doentes tratados com Somatropina Biopartners. Nos casos em que ocorreram reações adversas, estas tenderam a ser transitórias e a sua gravidade foi geralmente ligeira a moderada. O perfil de segurança de Somatropina Biopartners é geralmente consistente com o perfil de segurança bem conhecido de tratamentos diários com a hormona do crescimento. As reações adversas notificadas com mais frequência foram reações relacionadas com o local de injeção, edema periférico, cefaleias, mialgia, artralgia, parestesia, hipotiroidismo e diminuição da tiroxina livre.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com Somatropina Biopartners num estudo clínico controlado comparativo de 12 meses com 178 crianças nunca submetidas a tratamento com atraso do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena e num estudo para determinação das doses. As notificações adicionais baseadas na informação publicada sobre tratamentos diários com hormona do crescimento são indicadas com asteriscos.

A frequência das reações adversas abaixo indicadas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis):

Doenças do sistema imunitário

Muito frequentes: Formação de anticorpos contra a hormona do crescimento (33%), ver secção “Descrição de reações adversas selecionadasem “Imunogenicidade”.

Doenças endócrinas

Frequentes: Hipercortisolismo (7,7%), hipotiroidismo (2,2%), insuficiência cortical suprarrenal (3,3%), hipotireose secundária a deficiência de TSH (2,6%), diminuição da tiroxina livre (4,4%), aumento da TSH sanguínea (2,2%)

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes: Hiperglicemia ligeira*

Desconhecido: Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito raros: Insónia*

Doenças do sistema nervoso

Frequentes:Cefaleias (4,4%), letargia (1,1%), tonturas (2,6%)

Raros: Parestesia*

Vasculopatias

Raros: Hipertensão*

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Vómitos (1,1%), dor abdominal (1,1%)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Perturbação da pigmentação (1,1%)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Artralgia (1,1%), dor nas extremidades (5,1%)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito raros: Ginecomastia*

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Tumefação no local de injeção (30,8%)

Frequentes: Dor no local de injeção (9,9%), descoloração no local de injeção (8,8%), eritema no local de injeção (7,7%), nódulo no local de injeção (4,4%), reação no local de injeção (1,1%), calor no local de injeção (1,1%), pirexia (2,6%), edema (local e generalizado)*

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Diminuição do cortisol sanguíneo (2,2%)

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local de injeção

As reações adversas notificadas com mais frequência em crianças foram reações relacionadas com o local de injeção, em que a maioria teve uma intensidade ligeira a moderada. Alguns doentes descontinuaram o tratamento devido a reações no local de injeção.

Imunogenicidade

No estudo pediátrico de referência, observaram-se respostas de anticorpos contra a somatropina em duas ou mais visitas consecutivas em 33% dos doentes. Não se observou qualquer efeito sobre a segurança ou eficácia. É improvável que as respostas de anticorpos ao tratamento com Somatropina Biopartners tenham relevância clínica.

No que respeita aos anticorpos contra proteínas das células do hospedeiro, foram detetados em alguns doentes tratados com este medicamento títulos baixos de anticorpos contra as proteínas de S. cerevisiae semelhantes aos níveis da população normal não tratada. É improvável que a produção deste tipo de anticorpos com baixa atividade de ligação seja clinicamente relevante.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice1V.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode causar inicialmente hipoglicemia e subsequentemente hiperglicemia. Devido às características de libertação prolongada deste medicamento, são de prever níveis máximos de hormona do crescimento aproximadamente 15 horas após a injeção, ver secção 5.2. A sobredosagem a longo prazo pode causar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia consistentes com os efeitos conhecidos de excesso de hGH.

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe um antídoto para a sobredosagem com somatropina. Recomenda-se efetuar a monitorização da função tiroideia após uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias e análogos, somatropina e agonistas; código ATC: H01AC01

A somatropina neste medicamento é uma hormona polipeptídica com origem em ADN recombinante. Possui 191 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de 22.125 daltons. A sequência de aminoácidos da substância ativa é idêntica à da hGH de origem hipofisária. A somatropina neste medicamento é sintetizada em leveduras (Saccharomyces cerevisiae).

Mecanismo de ação

Os efeitos biológicos da somatropina são equivalentes aos da hGH de origem hipofisária.

O efeito mais importante da somatropina em crianças é a estimulação das placas de crescimento dos ossos longos. Além disso, promove a síntese proteica celular e a retenção de azoto.

Efeitos farmacodinâmicos

A somatropina estimula o metabolismo lipídico; aumenta os ácidos gordos plasmáticos e as lipoproteínas de alta densidade (HDL)-colesteróis, e diminui o colesterol total no plasma.

A terapêutica com a somatropina possui um efeito benéfico na composição corporal em doentes com DHC, nos quais as reservas de gordura corporal estão diminuídas e a massa magra corporal está aumentada A terapêutica prolongada em doentes com deficiência de hormona do crescimento aumenta a densidade mineral óssea.

A somatropina pode induzir resistência à insulina. Doses elevadas de somatropina podem alterar a tolerância à glucose.

Eficácia e segurança clínicas

Num estudo de Fase III aleatorizado, com grupos paralelos, multicêntrico, 178 crianças entre os 3 e 12 anos de idade com DHC orgânica e/ou idiopática foram aleatorizados para receber Somatropina Biopartners administrado semanalmente (0,5 mg/kg/semana) ou hGH recombinante administrada diariamente (0,03 mg/kg/dia) durante 12 meses. Os resultados demonstraram a não inferioridade de Somatropina Biopartners administrado semanalmente em relação à hGH recombinante administrada diariamente no que respeita ao critério de avaliação primário de velocidade da altura após 12 meses. Foram obtidos resultados semelhantes para todos os outros parâmetros avaliados incluindo valor de DP (desvio padrão) da altura, maturação óssea, IGF-I e IGF BP-3. Nas crianças medicadas com Somatropina Biopartners observaram-se uma incidência mais elevada de reações no local de injeção (não graves) e uma taxa mais elevada de formação de anticorpos (não neutralizantes) contra a somatropina em comparação com crianças às quais se administrou diariamente hormona do crescimento recombinante (ver também secções 4.4 e 4.8).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea semanal repetida de uma dose média de 0,5 m/kg de somatropina de libertação prolongada a crianças pré-puberais com DHG, a Cmax e o tmax da hGH plasmática foram respetivamente de cerca de 60,7 ng/ml e 12,0 horas. Em geral, a Cmax e a AUC aumentaram quase proporcionalmente com a dose num intervalo de doses de 0,2 a 0,7 mg/kg em crianças pré-puberais com DHC. A semivida terminal aparente foi de cerca de 7,4 horas em adultos, refletindo presumivelmente a absorção lenta do local de injeção.

O tmax foi mais tardio e a semivida mais prolongada após administração de Somatropina Biopartners do que quando medicamentos de libertação imediata foram previamente administrados uma vez por dia aos mesmos indivíduos, refletindo a libertação mais lenta e mais prolongada de hGH de Somatropina Biopartners do local de injeção.

Distribuição

Não se observou acumulação de hGH após administração de doses múltiplas deste medicamento.

Biotransformação/eliminação

O destino metabólico da hGH envolve o catabolismo proteico clássico tanto no fígado como nos rins.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos de farmacocinética e farmacodinâmica em cães e macacos jovens revelaram que Somatropina Biopartners libertou a hGH recombinante de maneira prolongada e aumentou o IGF-I sérico durante um período que se prolongou até 5-6 dias.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Estudos em animais com este medicamento não são suficientes para avaliar completamente a toxicidade reprodutiva potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outros medicamentos de somatropina não evidenciaram um aumento do risco de reações adversas para o embrião ou para o feto. Doses superiores às doses terapêuticas humanas demonstraram efeitos adversos na função reprodutiva em ratos macho e fêmea e em cães, possivelmente através de perturbação da regulação hormonal. Em coelhos e macacos não se observaram efeitos adversos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com Somatropina Biopartners. Não existem estudos específicos que abordem a tolerância local em animais após injeção subcutânea; no entanto, os dados disponíveis de estudos de toxicidade de dose repetida revelaram tumefação e infiltrado inflamatório nos locais de injeção.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Pó:

Hialuronato de sódio

Fosfolípidos de ovo

Fosfato de sódio di-hidrogenado anidro

Fosfato dissódico anidro

Solvente:

Triglicéridos de cadeia média.

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Após a reconstituição: Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho verde-claro de destacar (alumínio e plástico).

Solvente: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho de destacar (alumínio e plástico).

Cada frasco para injetáveis de pó liberta 10 mg de somatropina; cada frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml de líquido.

Apresentações:

1 frasco para injetáveis de pó e 1 frasco para injetáveis de solvente. 4 frascos para injetáveis de pó e 4 frascos para injetáveis de solvente.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Somatropina Biopartners 10 mg deve ser reconstituída com 0,7 ml de solvente.

A suspensão deve ter um aspeto uniforme e cor branca.

O frasco para injetáveis de 10 mg contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar até 10 mg (0,5 ml de suspensão) de somatropina quando reconstituída.

Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas utilizando técnicas assépticas para assegurar a esterilidade da suspensão preparada. O frasco para injetáveis de solvente deve ser aquecido à temperatura ambiente. Deve bater-se suavemente e agitar-se o frasco para injetáveis de pó para assegurar que o pó fica solto. Após remoção das cápsulas de fecho de proteção do topo dos dois frascos para injetáveis, as rolhas de borracha devem ser limpas com uma compressa embebida em álcool. Deve utilizar-se uma seringa graduada de 1 ml com uma agulha de calibre 19 ou mais para extrair o solvente do respetivo frasco para injetáveis. Deve encher-se a seringa com um volume de ar igual ao volume de solvente necessário para a injeção e injetar-se ar no frasco para injetáveis de solvente para facilitar a extração do solvente. O frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa introduzida e a ponta da agulha deve ser colocada no solvente. Para remover quaisquer bolhas, deve bater-se suavemente na seringa. O êmbolo deve ser premido cuidadosamente até todas as bolhas terem sido removidas da seringa e agulha. Deve encher-se a seringa com o volume de solvente correto para a injeção como se indica acima, e a agulha da seringa deve ser retirada subsequentemente do frasco para injetáveis. Não se deve utilizar qualquer resto de solvente para uma segunda preparação!

Mantendo a seringa contra a parede interior do frasco para injetáveis, deve injetar-se todo o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de pó. Sem tocar no topo da rolha de borracha, o frasco para injetáveis deve ser agitado vigorosamente até o conteúdo estar completamente misturado. Isto demora normalmente cerca de 60 segundos, mas poderá levar até 90 segundos. Só se deve parar de agitar o frasco para injetáveis quando a suspensão tiver um aspeto uniforme de cor branca e todo o pó no fundo do frasco estiver disperso. Após a reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente antes da suspensão assentar. Se não for imediatamente utilizada, a suspensão deve ser novamente

reconstituída, agitando imediatamente antes da injeção. O volume adequado deve ser extraído para uma seringa estéril com uma agulha estéril de calibre 26: o frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa instalada e a ponta da agulha deve ser colocada na suspensão que é depois extraída lentamente. Para remover pequenas bolhas de ar, deve bater-se suavemente na seringa. O pó deve ser suspenso de forma homogénea no veículo de injeção antes da administração.

A seringa deve ser mantida na vertical devendo aplicar-se uma pressão ligeira no êmbolo até aparecer uma pequena gota de suspensão na extremidade da agulha. O local de injeção deve ser limpo com uma compressa embebida em álcool e a suspensão injetada durante um período de 5 segundos.

A informação pormenorizada sobre como administrar este medicamento é fornecida na secção 3 do folheto do doente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Alemanha

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 e-mail: info@biopartners.de

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/849/004

EU/1/13/849/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de agosto de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Somatropina Biopartners 20 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis liberta 20 mg de somatropina* (correspondente a 60 UI).

Após reconstituição, 1 ml de suspensão contêm 20 mg de somatropina (20 mg/ml)

*produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó branco ou quase branco. O solvente é um líquido límpido, oleoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Somatropina Biopartners é indicada em crianças e adolescentes com 2 a 18 anos de idade para tratamento prolongado do atraso do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena

4.2 Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com este medicamento devem ser iniciados e monitorizados por médicos com experiência adequada no diagnóstico e no tratamento de doentes com deficiência de hormona do crescimento (DHC).

Posologia

A dose recomendada e máxima é de 0,5 mg/kg/semana e não deve ser excedida. Em crianças, Somatropina Biopartners deve ser administrada por via subcutânea numa concentração de 20 mg/ml. Para as instruções sobre posologia, ver a tabela abaixo.

Recomenda-se que não seja excedido um volume de injeção máximo de 1 ml por local de injeção, correspondendo a uma dose máxima de 20 mg de somatropina.

Está disponível Somatropina Biopartners 10 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada para crianças com um peso até 20 kg.

A quantidade máxima recuperável de somatropina num frasco para injetáveis de suspensão é de 20 mg que é suficiente para administração em crianças com um peso corporal até 40 kg. Em crianças com um peso superior a 40 kg, podem utilizar-se dois frascos para injetáveis (um frasco para injetáveis de

10 mg e um de 20 mg ou dois frascos para injetáveis de 20 mg) de acordo com o peso corporal, como

indicado na tabela abaixo. O volume de injeção máximo por local de injeção não deve exceder 1 ml. Portanto, em crianças com um peso superior a 40 kg, o volume total de injeção deve ser dividido em partes iguais entre dois locais de injeção, visto ser necessário mais do que 1 ml de suspensão.

Conversão para dose, número de frascos para injetáveis, volume de injeção total e número de injeções em doentes pediátricos, com base no peso corporal do doente

Peso

 

Frascos para injetáveis e

Volume de

Número de

corporal do

Dose

solvente necessários para

injeção

injeções por

doente

(mg)

preparação de uma dose*

(ml)

dose

(kg)

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

0,15

 

Um frasco para injetáveis de

0,2

 

0,25

 

10 mg reconstituído com

0,3

 

0,7 ml de solvente

0,35

 

 

0,4

 

 

0,45

 

 

0,5

 

0,55

 

 

 

0,6

 

Um frasco para injetáveis de

0,65

 

0,7

 

20 mg reconstituído com

0,75

 

1,2 ml de solvente

0,8

 

 

0,85

 

 

0,9

 

 

0,95

 

 

1,0

 

Um frasco para injetáveis de

1,05

 

1,1

 

10 mg reconstituído com

1,15

 

0,7 ml de solvente

1,2

 

e

1,25

 

um frasco para injetáveis de

1,3

 

20 mg reconstituído com

1,35

 

1,2 ml de solvente

1,4

 

 

1,45

 

 

1,5

 

1,55

 

 

 

1,6

 

Dois frascos para injetáveis de

1,65

 

1,7

 

20 mg, cada um reconstituído

1,75

 

com 1,2 ml de solvente

1,8

 

 

1,85

 

 

1,9

 

 

1,95

 

 

2,0

 

* Cada frasco para injetáveis contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar a quantidade necessária de somatropina quando reconstituída (ver secção 6.6).

O tratamento com este medicamento deve continuar até a altura final ser atingida ou até ao encerramento epifisário.

Nos casos em que a DHC com início na infância persiste na adolescência, o tratamento deve continuar até ser atingido o desenvolvimento somático completo (p. ex., composição corporal, massa óssea). Na monitorização, a obtenção de uma massa óssea máxima normal definida com um índice T > -1 (isto é, normalizado em relação à em adultos medida por absorciometria de raios X de dupla energia tendo em consideração o sexo e a etnicidade) é um dos objetivos terapêuticos durante o período de transição.

Assim que for atingida uma massa óssea máxima normal, os doentes devem mudar para Somatropina Biopartners para adultos, se clinicamente indicado, e as recomendações posológicas para adultos devem ser seguidas.

Populações especiais

Compromisso renal/hepático

Não existe informação disponível em doentes com compromisso renal ou hepático e não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

População pediátrica

Somatropina Biopartners não deve ser utilizada em bebés com menos de 2 anos de idade.

Modo de administração

O doente ou o prestador de cuidados deve receber formação para assegurar a compreensão do procedimento de administração antes de administrar a injeção.

Somatropina Biopartners é administrada por via subcutânea uma vez por semana. Após reconstituição, a injeção deve ser imediatamente administrada.

A injeção subcutânea deve ser sempre administrada à mesma hora do dia para aumentar a adesão e o local de injeção deve ser diferente para evitar a lipoatrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser utilizado quando existe qualquer evidência de atividade tumoral. Os tumores intracranianos têm de estar inativos e a terapêutica antitumoral tem de estar concluída antes do início da terapêutica com a hormona do crescimento. O tratamento deve ser descontinuado no caso de evidência de crescimento tumoral.

A somatropina não deve ser utilizada para estimular o crescimento em crianças com as epífises fechadas.

O tratamento com somatropina não deve ser iniciado em doentes com doença crítica aguda causada por complicações resultantes de cirurgia de coração aberto ou cirurgia abdominal, traumatismo acidental múltiplo ou em doentes com insuficiência respiratória aguda ou patologias semelhantes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias malignas

Doentes com neoplasias malignas anteriores devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência.

Em doentes pediátricos não existe evidência de que a substituição de hormona do crescimento influencie a taxa de recorrência ou de novo crescimento de neoplasias intracranianas, mas as práticas clínicas padrão necessitam de imagiologia regular da hipófise em doentes com antecedentes de patologia hipofisária. Recomenda-se um exame imagiológico inicial nestes doentes antes de instituir a terapêutica de substituição da hormona do crescimento.

Existe um maior risco de que os doentes pediátricos com neoplasias malignas anteriores possam desenvolver neoplasias secundárias quando tratados com hormona do crescimento, especialmente se o tratamento da neoplasia primária tiver envolvido radioterapia. Estes doentes devem ser aconselhados sobre os riscos antes de iniciarem a terapêutica.

Hipertensão intracraniana benigna

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para deteção de papiloedema. Caso se confirme papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser descontinuado. Presentemente, não existe evidência suficiente que permita uma orientação na tomada de decisões clínicas em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. Se o tratamento com a hormona do crescimento for reiniciado, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

Sensibilidade à insulina

Como a hormona do crescimento humana (hGH) pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia, os doentes tratados com este medicamento devem ser monitorizados para deteção de sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus já manifesta, pode ser necessário um ajuste da terapêutica antidiabética quando o tratamento com somatropina é iniciado. Os doentes com diabetes, intolerância à glucose ou com outros fatores de risco para a diabetes devem ser frequentemente monitorizados durante a terapêutica com somatropina.

Função tiroideia

A hormona de crescimento aumenta a conversão extratiroideia de T4 para T3, o que pode originar uma diminuição da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Pode desenvolver-se hipotiroidismo em doentes com hipotiroidismo subclínico central após o início da terapêutica com hormona do crescimento. O tratamento inadequado do hipotiroidismo pode impedir a resposta ótima à somatropina.

Pode desenvolver-se hiperpituitarismo em doentes com hipopituitarismo submetidos a terapêutica de substituição com tiroxina. Por conseguinte, a função tiroideia deve ser monitorizada frequentemente em todos os doentes.

Função suprarrenal

O tratamento com hormona do crescimento pode facilitar o desenvolvimento de insuficiência suprarrenal e crises suprarrenais potencialmente fatais em doentes com deficiência orgânica de hormona do crescimento ou com panhipopituitarismo idiopático. É, portanto, crucial avaliar as doses iniciais e de carga de glucocorticoides que possam necessitar de ser ajustadas quando é iniciada a terapêutica com hormona do crescimento.

Outras precauções

Este medicamento não é indicado para o tratamento de doentes com insuficiência do crescimento devido à síndrome de Prader-Willi, a não ser que também tenham um diagnóstico de DHC. Foram notificados casos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono, ou uma infeção respiratória não identificada.

Pode ocorrer hipoglicemia após injeção intramuscular acidental.

Os doentes pediátricos com doenças endócrinas, incluindo DHC, podem desenvolver descolamentos epifisários proximais do fémur mais frequentemente. Qualquer criança que comece a coxear durante a terapêutica com hormona do crescimento deve ser avaliada.

A dose semanal recomendada em crianças (isto é, 0,5 mg/kg/semana) não deve ser excedida porque a experiência com doses mais elevadas é limitada neste grupo de doentes.

Leucemia

A leucemia foi notificada num pequeno número de doentes com DHC, alguns dos quais foram tratados com somatropina. Contudo, não existe evidência de que a incidência de leucemia esteja aumentada em recetores de hormona do crescimento sem fatores predisponentes.

Escoliose

Pode ocorrer progressão de escoliose em doentes que têm um crescimento rápido. Como a somatropina aumenta a velocidade de crescimento, os doentes com antecedentes de escoliose que são tratados com somatropina devem ser monitorizados relativamente à progressão de escoliose. Não se demonstrou que a somatropina aumente a incidência ou gravidade da escoliose.

Anticorpos

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra este medicamento. Somatropina Biopartners deu origem a um aumento da formação de anticorpos em aproximadamente 33% dos doentes pediátricos. A atividade de ligação destes anticorpos foi baixa e não foram associadas consequências clínicas à sua formação. Pode considerar-se a realização de testes para deteção de anticorpos contra a somatropina em doentes com uma ausência de resposta de crescimento, para a qual não existe outra explicação.

Reações no local de injeção

Reações relacionadas com o local de injeção, principalmente tumefação no local de injeção, foram notificadas em aproximadamente 43% dos doentes. Alguns doentes descontinuaram o tratamento devido a reações no local de injeção, ver secção 4.8.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma terapêutica glucocorticoide excessiva inibirá os efeitos de estimulação do crescimento da hGH. A dose deve ser cuidadosamente ajustada em doentes medicados concomitantemente com terapêutica glucocorticoide para evitar um efeito inibidor do crescimento.

A hormona do crescimento aumenta a conversão extratirodeia de tiroxina (T4) em tri-iodotironina (T3) e pode revelar um hipotiroidismo central. Portanto, a terapêutica de substituição com tiroxina poderá ter de ser iniciada ou ajustada.

A hormona do crescimento diminui a conversão de cortisona em cortisol e pode revelar um hipoadrenalismo central não detetado anteriormente ou fazer com que as doses de substituição de glucocorticoides sejam ineficazes.

Os doentes que tomam insulina para a diabetes mellitus devem ser monitorizados frequentemente durante o tratamento com somatropina. Como a hGH pode induzir um estado de resistência à insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de insulina.

A administração de somatropina pode aumentar a depuração dos compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração dos compostos metabolizados pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (p. ex. esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar resultando em níveis plasmáticos mais baixos destes compostos. Desconhece-se qual é o significado clínico deste facto.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Somatropina Biopartners não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas. Dados muito limitados sobre a exposição de outras preparações de somatropina no início da gravidez não indicaram uma evolução adversa da gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Durante uma gravidez normal, os níveis de hormona do crescimento hipofisária diminuíram de forma acentuada após 20 semanas de gestação, sendo substituídos quase na totalidade pela hormona de crescimento placentária por volta das 30 semanas. Tendo em consideração os dados anteriores, é improvável que a continuação da terapêutica de substituição com somatropina seja necessária em mulheres com deficiência de hormona do crescimento no terceiro trimestre da gravidez. Somatropina Biopartners não é recomendada durante a gravidez.

Amamentação

Não foram realizados estudos clínicos com Somatropina Biopartners em mulheres a amamentar. Desconhece-se se a somatropina ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, contudo, a absorção da proteína intacta pelo trato gastrointestinal do recém-nascido é improvável. Devem tomar- se precauções quando este medicamento é administrado a mulheres durante a amamentação.

Fertilidade

Os estudos em animais com outras formulações de somatropina revelaram reações adversas, mas os dados não clínicos disponíveis são considerados insuficientes para se tirarem conclusões firmes sobre a utilização no ser humano (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de somatropina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os ensaios clínicos incluíram aproximadamente 530 doentes tratados com Somatropina Biopartners. Nos casos em que ocorreram reações adversas, estas tenderam a ser transitórias e a sua gravidade foi geralmente ligeira a moderada. O perfil de segurança de Somatropina Biopartners é geralmente consistente com o perfil de segurança bem conhecido de tratamentos diários com a hormona do crescimento. As reações adversas notificadas com mais frequência foram reações relacionadas com o

local de injeção, edema periférico, cefaleias, mialgia, artralgia, parestesia, hipotiroidismo e diminuição da tiroxina livre.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante o tratamento com Somatropina Biopartners num estudo clínico controlado comparativo de 12 meses com 178 crianças nunca submetidas a tratamento com atraso do crescimento devido a secreção insuficiente de hormona do crescimento endógena e num estudo para determinação das doses. As notificações adicionais baseadas na informação publicada sobre tratamentos diários com hormona do crescimento são indicadas com asteriscos.

A frequência das reações adversas abaixo indicadas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis):

Doenças do sistema imunitário

Muito frequentes: Formação de anticorpos contra a hormona do crescimento (33%), ver secção “Descrição de reações adversas selecionadasem “Imunogenicidade”.

Doenças endócrinas

Frequentes: Hipercortisolismo (7,7%), hipotiroidismo (2,2%), insuficiência cortical suprarrenal (3,3%), hipotireose secundária a deficiência de TSH (2,6%), diminuição da tiroxina livre (4,4%), aumento da TSH sanguínea (2,2%)

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes: Hiperglicemia ligeira*

Desconhecido: Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito raros: Insónia*

Doenças do sistema nervoso

Frequentes:Cefaleias (4,4%), letargia (1,1%), tonturas (2,6%)

Raros: Parestesia*

Vasculopatias

Raros: Hipertensão*

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Vómitos (1,1%), dor abdominal (1,1%)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Perturbação da pigmentação (1,1%)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Artralgia (1,1%), dor nas extremidades (5,1%)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito raros: Ginecomastia*

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Tumefação no local de injeção (30,8%)

Frequentes: Dor no local de injeção (9,9%), descoloração no local de injeção (8,8%), eritema no local de injeção (7,7%), nódulo no local de injeção (4,4%), reação no local de injeção (1,1%), calor no local de injeção (1,1%), pirexia (2,6%), edema (local e generalizado)*

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Diminuição do cortisol sanguíneo (2,2%)

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local de injeção

As reações adversas notificadas com mais frequência em crianças foram reações relacionadas com o local de injeção, em que a maioria teve uma intensidade ligeira a moderada. Alguns doentes descontinuaram o tratamento devido a reações no local de injeção.

Imunogenicidade

No estudo pediátrico de referência, observaram-se respostas de anticorpos contra a somatropina em duas ou mais visitas consecutivas em 33% dos doentes. Não se observou qualquer efeito sobre a segurança ou eficácia. É improvável que as respostas de anticorpos ao tratamento com Somatropina Biopartners tenham relevância clínica.

No que respeita aos anticorpos contra proteínas das células do hospedeiro, foram detetados em alguns doentes tratados com este medicamento títulos baixos de anticorpos contra as proteínas de S. cerevisiae semelhantes aos níveis da população normal não tratada. É improvável que a produção deste tipo de anticorpos com baixa atividade de ligação seja clinicamente relevante.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode causar inicialmente hipoglicemia e subsequentemente hiperglicemia. Devido às características de libertação prolongada deste medicamento, são de prever níveis máximos de hormona do crescimento aproximadamente 15 horas após a injeção, ver secção 5.2. A sobredosagem a longo prazo pode causar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia consistentes com os efeitos conhecidos de excesso de hGH.

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe um antídoto para a sobredosagem com somatropina. Recomenda-se efetuar a monitorização da função tiroideia após uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias e análogos, somatropina e agonistas; código ATC: H01AC01

A somatropina neste medicamento é uma hormona polipeptídica com origem em ADN recombinante. Possui 191 resíduos de aminoácidos e um peso molecular de 22.125 daltons. A sequência de aminoácidos da substância ativa é idêntica à da hGH de origem hipofisária. A somatropina neste medicamento é sintetizada em leveduras (Saccharomyces cerevisiae).

Mecanismo de ação

Os efeitos biológicos da somatropina são equivalentes aos da hGH de origem hipofisária.

O efeito mais importante da somatropina em crianças é a estimulação das placas de crescimento dos ossos longos. Além disso, promove a síntese proteica celular e a retenção de azoto.

Efeitos farmacodinâmicos

A somatropina estimula o metabolismo lipídico; aumenta os ácidos gordos plasmáticos e as lipoproteínas de alta densidade (HDL)-colesteróis, e diminui o colesterol total no plasma.

A terapêutica com a somatropina possui um efeito benéfico na composição corporal em doentes com DHC, nos quais as reservas de gordura corporal estão diminuídas e a massa magra corporal está aumentada A terapêutica prolongada em doentes com deficiência de hormona do crescimento aumenta a densidade mineral óssea.

A somatropina pode induzir resistência à insulina. Doses elevadas de somatropina podem alterar a tolerância à glucose.

Eficácia e segurança clínicas

Num estudo de Fase III aleatorizado, com grupos paralelos, multicêntrico, 178 crianças entre os 3 e 12 anos de idade com DHC orgânica e/ou idiopática foram aleatorizados para receber Somatropina Biopartners administrada semanalmente (0,5 mg/kg/semana) ou hGH recombinante administrada diariamente (0,03 mg/kg/dia) durante 12 meses. Os resultados demonstraram a não inferioridade de Somatropina Biopartners administrada semanalmente em relação à hGH recombinante administrada diariamente no que respeita ao critério de avaliação primário de velocidade da altura após 12 meses. Foram obtidos resultados semelhantes para todos os outros parâmetros avaliados incluindo valor de DP (desvio padrão) da altura, maturação óssea, IGF-I e IGF BP-3. Nas crianças medicadas com Somatropina Biopartners observaram-se uma incidência mais elevada de reações no local de injeção (não graves) e uma taxa mais elevada de formação de anticorpos (não neutralizantes) contra a somatropina em comparação com crianças às quais se administrou diariamente hormona do crescimento recombinante (ver também secções 4.4 e 4.8).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea semanal repetida de uma dose média de 0,5 m/kg de somatropina de libertação prolongada a crianças pré-puberais com DHG, a Cmax e o tmax da hGH plasmática foram respetivamente de cerca de 60,7 ng/ml e 12,0 horas. Em geral, a Cmax e a AUC aumentaram quase proporcionalmente com a dose num intervalo de doses de 0,2 a 0,7 mg/kg em crianças pré-puberais com DHC. A semivida terminal aparente foi de cerca de 7,4 horas em adultos, refletindo presumivelmente a absorção lenta do local de injeção.

O tmax foi mais tardio e a semivida mais prolongada após administração de Somatropina Biopartners do que quando medicamentos de libertação imediata foram previamente administrados uma vez por dia aos mesmos indivíduos, refletindo a libertação mais lenta e mais prolongada de hGH de Somatropina Biopartners do local de injeção.

Distribuição

Não se observou acumulação de hGH após administração de doses múltiplas deste medicamento.

Biotransformação/eliminação

O destino metabólico da hGH envolve o catabolismo proteico clássico tanto no fígado como nos rins.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos de farmacocinética e farmacodinâmica em cães e macacos jovens revelaram que Somatropina Biopartners libertou a hGH recombinante de maneira prolongada e aumentou o IGF-I sérico durante um período que se prolongou até 5-6 dias.

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Estudos em animais com este medicamento não são suficientes para avaliar completamente a toxicidade reprodutiva potencial. Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outros medicamentos de somatropina não evidenciaram um aumento do risco de reações adversas para o embrião ou para o feto. Doses superiores às doses terapêuticas humanas demonstraram efeitos adversos na função reprodutiva em ratos macho e fêmea e em cães, possivelmente através de perturbação da regulação hormonal. Em coelhos e macacos não se observaram efeitos adversos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com Somatropina Biopartners. Não existem estudos específicos que abordem a tolerância local em animais após injeção subcutânea; no entanto, os dados disponíveis de estudos de toxicidade de dose repetida revelaram tumefação e infiltrado inflamatório nos locais de injeção.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Pó:

Hialuronato de sódio

Fosfolípidos de ovo

Fosfato de sódio di-hidrogenado anidro

Fosfato dissódico anidro

Solvente:

Triglicéridos de cadeia média.

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Após a reconstituição: Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho verde de destacar (alumínio e plástico).

Solvente: Frasco para injetáveis (vidro tipo I) fechado com uma rolha de borracha (butilo) e uma cápsula de fecho de destacar (alumínio e plástico).

Cada frasco para injetáveis de pó liberta 20 mg de somatropina; cada frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml de líquido.

Apresentações:

1 frasco para injetáveis de pó e 1 frasco para injetáveis de solvente. 4 frascos para injetáveis de pó e 4 frascos para injetáveis de solvente.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Somatropina Biopartners 20 mg deve ser reconstituída com 1,2 ml de solvente.

A suspensão deve ter um aspeto uniforme e cor branca.

O frasco para injetáveis de 20 mg contém um excedente de pó de somatropina para permitir retirar até 20 mg (1 ml de suspensão) de somatropina quando reconstituída.

Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.

A reconstituição e a diluição devem ser realizadas utilizando técnicas assépticas para assegurar a esterilidade da suspensão preparada. O frasco para injetáveis de solvente deve ser aquecido à temperatura ambiente. Deve bater-se suavemente e agitar-se o frasco para injetáveis de pó para assegurar que o pó fica solto. Após remoção das cápsulas de fecho de proteção do topo dos dois frascos para injetáveis, as rolhas de borracha devem ser limpas com uma compressa embebida em álcool. Deve utilizar-se uma seringa graduada de 1 ml com uma agulha de calibre 19 ou mais para extrair o solvente do respetivo frasco para injetáveis. Deve encher-se a seringa com um volume de ar igual ao volume de solvente necessário para a injeção e injetar-se ar no frasco para injetáveis de solvente para facilitar a extração do solvente. O frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa introduzida e a ponta da agulha deve ser colocada no solvente. Para remover quaisquer bolhas, deve bater-se suavemente na seringa. O êmbolo deve ser premido cuidadosamente até todas as bolhas terem sido removidas da seringa e agulha. Deve encher-se a seringa com o volume de solvente correto para a injeção como se indica acima, e a agulha da seringa deve ser retirada subsequentemente do frasco para injetáveis. Não se deve utilizar qualquer resto de solvente para uma segunda preparação!

Mantendo a seringa contra a parede interior do frasco para injetáveis, deve injetar-se todo o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de pó. Sem tocar no topo da rolha de borracha, o frasco para injetáveis deve ser agitado vigorosamente até o conteúdo estar completamente misturado. Isto demora normalmente cerca de 60 segundos, mas poderá levar até 90 segundos. Só se deve parar de agitar o frasco para injetáveis quando a suspensão tiver um aspeto uniforme de cor branca e todo o pó no fundo do frasco estiver disperso. Após a reconstituição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente antes da suspensão assentar. Se não for imediatamente utilizada, a suspensão deve ser novamente reconstituída, agitando imediatamente antes da injeção. O volume adequado deve ser extraído para uma seringa estéril com uma agulha estéril de calibre 26: o frasco para injetáveis deve ser virado de cima para baixo, com a seringa instalada e a ponta da agulha deve ser colocada na suspensão que é depois extraída lentamente. Para remover pequenas bolhas de ar, deve bater-se suavemente na seringa. O pó deve ser suspenso de forma homogénea no veículo de injeção antes da administração.

A seringa deve ser mantida na vertical devendo aplicar-se uma pressão ligeira no êmbolo até aparecer uma pequena gota de suspensão na extremidade da agulha. O local de injeção deve ser limpo com uma compressa embebida em álcool e a suspensão injetada durante um período de 5 segundos.

A informação pormenorizada sobre como administrar este medicamento é fornecida na secção 3 do folheto do doente.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11 D-72764 Reutlingen Alemanha

Tel: +49 (0) 7121 948 7756 Fax: +49 (0) 7121 346 255 e-mail: info@biopartners.de

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/849/006

EU/1/13/849/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 de agosto de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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