Somavert (pegvisomant) – Resumo das características do medicamento - H01AX01

1.NOME DO MEDICAMENTO

SOMAVERT 10 mg pó e solvente para solução injetável

SOMAVERT 15 mg pó e solvente para solução injetável

SOMAVERT 20 mg pó e solvente para solução injetável

SOMAVERT 25 mg pó e solvente para solução injetável

SOMAVERT 30 mg pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

SOMAVERT 10 mg pó e solvente para solução injetável Um frasco para injetáveis contém 10 mg de pegvisomant.

Após reconstituição, 1 ml de solução contém 10 mg de pegvisomant.*

Excipiente com efeito conhecido

A concentração de 10 mg do medicamento contém 0,4 mg de sódio por frasco de pó.

SOMAVERT 15 mg pó e solvente para solução injetável Um frasco para injetáveis contém 15 mg de pegvisomant.

Após reconstituição, 1 ml de solução contém 15 mg de pegvisomant.*

Excipiente com efeito conhecido

A concentração de 15 mg do medicamento contém 0,4 mg de sódio por frasco de pó.

SOMAVERT 20 mg pó e solvente para solução injetável Um frasco para injetáveis contém 20 mg de pegvisomant.

Após reconstituição, 1 ml de solução contém 20 mg de pegvisomant.*

Excipiente com efeito conhecido

A concentração de 20 mg do medicamento contém 0,4 mg de sódio por frasco de pó.

SOMAVERT 25 mg pó e solvente para solução injetável Um frasco para injetáveis contém 25 mg de pegvisomant.

Após reconstituição, 1 ml de solução contém 25 mg de pegvisomant.*

Excipiente com efeito conhecido

A concentração de 25 mg do medicamento contém 0,5 mg de sódio por frasco de pó.

SOMAVERT 30 mg pó e solvente para solução injetável Um frasco para injetáveis contém 30 mg de pegvisomant.

Após reconstituição, 1 ml de solução contém 30 mg de pegvisomant.*

Excipiente com efeito conhecido

A concentração de 30 mg do medicamento contém 0,6 mg de sódio por frasco de pó.

*produzido em células de Escherichia coli por tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável (pó para uso injetável).

O pó é branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento de doentes adultos com acromegalia que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia e nos quais um tratamento médico apropriado com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações de IGF-I ou não foi tolerado.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico experiente no tratamento da acromegalia.

Posologia

Deve-se administrar uma dose de carga de 80 mg de pegvisomant, por via subcutânea, sob vigilância médica. Após esta dose, deve-se administrar SOMAVERT 10 mg reconstituído em 1 ml de solvente por injeção subcutânea, uma vez por dia.

Os ajustes posológicos devem ser baseados nos níveis séricos de IGF-I. As concentrações séricas de IGF-I devem ser doseadas todas as quatro a seis semanas e devem ser feitos ajustes de dose apropriados por aumentos de 5 mg por dia, de modo a manter a concentração sérica de IGF-I dentro do intervalo normal ajustado à idade e manter uma resposta terapêutica ótima.

A dose máxima não deve exceder os 30 mg por dia.

Estão disponíveis as seguintes dosagens para os diferentes regimes terapêuticos: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg e SOMAVERT 30 mg.

População pediátrica

A segurança e eficácia de SOMAVERT em crianças com 0 a 17 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Compromisso hepático ou renal

Não se estabeleceu a segurança e eficácia do SOMAVERT em doentes com insuficiência renal ou hepática.

Modo de administração

O pegvisomant deve ser administrado por injeção subcutânea.

Deve variar diariamente o local da injeção de modo a prevenir a lipo-hipertrofia.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Tumores secretores da hormona de crescimento

Os tumores da hipófise secretores de hormona de crescimento podem expandir-se, causando complicações graves (por exemplo, deficiências a nível do campo visual). O tratamento com pegvisomant não reduz o tamanho do tumor. Devem-se monitorizar cuidadosamente todos os doentes com estes tumores, de modo a evitar qualquer eventual progressão do tamanho do tumor durante o tratamento.

Monitorização da IGF-1 sérica

O pegvisomant é um antagonista potente da ação da hormona de crescimento. A administração deste medicamento pode induzir um estado de deficiência em hormona de crescimento, apesar da presença de níveis séricos elevados de hormona de crescimento. As concentrações séricas de IGF-I devem ser monitorizadas e mantidas dentro do intervalo normal ajustado à idade, através do ajuste da dose de pegvisomant.

Elevação da ALT ou AST

Deve-se monitorizar as concentrações séricas de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) em intervalos de quatro a seis semanas, durante os primeiros seis meses de tratamento com pegvisomant, ou sempre que o doente apresente sintomas que sugiram hepatite. Deve- se excluir a possibilidade de doença obstrutiva do trato biliar em doentes com ALT e AST elevadas ou em doentes com uma história anterior de tratamento com qualquer análogo da somatostatina.

Deve-se suspender a administração do pegvisomant caso persistam sinais de doença hepática.

Hipoglicemia

O estudo realizado com pegvisomant em doentes diabéticos tratados tanto com insulina como com medicamentos hipoglicemiantes orais revelou o risco de hipoglicémia nesta população. Assim, em doentes acromegálicos com diabetes mellitus, pode ser necessária a diminuição das doses de insulina ou de medicamentos hipoglicemiantes orais (ver secção 4.5).

Fertilidade aumentada

Os benefícios terapêuticos da redução da concentração de IGF-I, que origina a melhoria da condição clínica dos doentes, podem potencialmente aumentar a fertilidade em doentes do sexo feminino. As doentes devem ser aconselhadas a utilizar medidas contracetivas adequadas, se necessário. A administração de pegvisomant não é recomendada durante a gravidez (ver secção 4.6).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Deve ser considerado se o tratamento com análogos da somatostatina deve ou não continuar. A utilização deste medicamento em associação com outros medicamentos para o tratamento da acromegalia não foi exaustivamente estudada.

Os doentes com terapêutica concomitante de insulina ou medicamentos hipoglicemiantes orais podem necessitar redução da dose destas substâncias ativas, devido ao efeito do pegvisomant sobre a sensibilidade à insulina (ver secção 4.4).

O pegvisomant tem uma semelhança estrutural significativa com a hormona de crescimento, pelo que provoca reações cruzadas com os testes de hormona de crescimento disponíveis no mercado. Uma vez

que as concentrações séricas de doses terapêuticas deste medicamento são geralmente 100 a 1000 vezes superiores às concentrações séricas reais de hormona de crescimento em doentes com acromegalia, as determinações das concentrações séricas de hormona de crescimento vão ser falsamente registadas ao utilizar testes de doseamento de hormona de crescimento disponíveis no mercado. O tratamento com pegvisomant não deve ser monitorizado ou ajustado com base nas concentrações séricas de hormona de crescimento registadas com estes testes.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres em idade fértil

Ver secção 4.4.

Gravidez

Não estão disponíveis dados clínicos sobre a exposição de grávidas ao pegvisomant.

Os estudos em animais são insuficientes para determinar os efeitos sobre a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

SOMAVERT não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário (ver secção 4.4).

Amamentação

A excreção de pegvisomant no leite não foi estudada em animais. A informação clínica é muito limitada (um caso notificado) para se retirar qualquer conclusão relativa à excreção de pegvisomant no leite materno humano. Deste modo, o pegvisomant não deve ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar. No entanto, pode continuar-se com o aleitamento se este medicamento for descontinuado: esta decisão deve ter em conta o benefício da terapêutica com pegvisomant para a mãe e o benefício do aleitamento para a criança.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre fertilidade para o pegvisomant.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A lista abaixo descrita contém reações adversas registadas nos ensaios clínicos com SOMAVERT.

Nos ensaios clínicos, nos doentes tratados com pegvisomant (n=550), a maioria das reações adversas ao pegvisomant foi de intensidade ligeira a moderada, de duração limitada e não exigiu a suspensão do tratamento.

As reações adversas notificadas com maior frequência e que ocorreram em 10% dos doentes com acromegalia tratados com o pegvisomant durante os ensaios clínicos, foram cefaleias 25%, artralgia 16% e diarreia 13%.

Listagem tabulada das reações adversas

A listagem abaixo contém reações adversas observadas em ensaios clínicos ou que foram notificadas espontaneamente, classificadas por classes de sistemas de órgãos e frequência.

As reações adversas são listadas de acordo com as seguintes categorias:

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

aVer Descrição de reações adversas selecionadas abaixo

bReações adversas medicamentosas relacionadas com a reação de hipersensibilidade

Descrição de reações adversas selecionadas

A maioria das reações no local da injeção caracterizadas como eritemas localizados e inflamação, tiveram resolução espontânea com tratamento local sintomático, enquanto se continuava a terapêutica com pegvisomant. Foi observada a ocorrência de hipertrofia no local da injeção, incluindo lipo- hipertrofia.

Observou-se o desenvolvimento de baixos títulos isolados de anticorpos anti-hormona de crescimento em 16,9% dos doentes tratados com pegvisomant. Desconhece-se o significado clínico destes anticorpos.

Na utilização pós-comercialização foram notificadas reações sistémicas de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, laringospasmo, angioedema, reações cutâneas generalizadas (erupção cutânea, eritema, prurido, urticária). Alguns doentes necessitaram de hospitalização. Após a readministração, os sintomas não voltaram a ocorrer em todos os doentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Existe experiência limitada acerca da sobredosagem com pegvisomant. No único incidente registado de sobredosagem aguda, em que foram administrados 80 mg/dia durante 7 dias, o doente experimentou um aumento ligeiro da fadiga e secura de boca. Na semana após a suspensão do tratamento, registaram-se as seguintes reações adversas: insónia, aumento da fadiga, edema periférico, tremor e aumento do peso. Duas semanas após a suspensão do tratamento, observou-se leucocitose e hemorragia moderada nos locais de injeção e punção venosa, que foram considerados possivelmente relacionados com o pegvisomant.

Nos casos de sobredosagem, deve-se suspender a administração deste medicamento e não se deve retomá-la até que os níveis de IGF-I regressem a valores acima ou dentro do intervalo normal.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras hormonas do lobo anterior da hipófise e análogos, código ATC: H01AX01.

Mecanismo de ação

O pegvisomant é um análogo da hormona de crescimento humana, que foi geneticamente modificado para ser um antagonista do recetor da hormona de crescimento. O pegvisomant liga-se aos recetores da hormona de crescimento na superfície das células, impedindo a ligação da hormona de crescimento e interferindo assim com a transdução do sinal intracelular da hormona de crescimento. O pegvisomant é altamente seletivo para o recetor da hormona de crescimento, e não apresenta reações cruzadas com outros recetores das citoquinas, incluindo a prolactina.

Efeitos farmacodinâmicos

A inibição da ação da hormona de crescimento pelo pegvisomant origina uma diminuição das concentrações séricas do “fator-I de crescimento tipo insulina” (IGF-I), bem como de outras proteínas séricas que respondem à hormona de crescimento, tais como IGF-I livre, a subunidade ácido-lábil do IGF-I (ALS) e a “proteína-3 de ligação do fator de crescimento tipo insulina” (IGFBP-3).

Eficácia e segurança clínicas

Foram tratados 112 doentes com acromegalia num estudo multicêntrico de 12 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação, comparando placebo e pegvisomant. Observaram-se reduções dependentes da dose, estatisticamente significativas, nos valores médios de IGF-I (p<0,0001), IGF-I livre (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) e ALS (p<0,05), em todas as visitas após a visita inicial, nos grupos de tratamento com pegvisomant. O IGF-I sérico normalizou no final do estudo (semana 12), em 9,7%, 38,5%, 75% e 82% dos indivíduos dos grupos tratados com placebo, pegvisomant 10 mg/dia, pegvisomant 15 mg/dia e pegvisomant 20 mg/dia, respetivamente.

Observaram-se diferenças estatisticamente significativas em relação ao placebo (p<0,05) para os sinais totais e sintomas para todos os grupos sob pegvisomant comparado com placebo.

Seguiu-se um coorte de 38 doentes com acromegalia num estudo de titulação de dose, aberto, de longa duração, durante pelo menos 12 meses consecutivos de administração diária de pegvisomant (média = 55 semanas). A concentração média de IGF-I neste grupo decresceu de 917 ng/ml para 299 ng/ml sob pegvisomant, com 92% a atingirem a concentração de IGF-I normal (ajustada para a idade).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção do pegvisomant após administração subcutânea é lenta e prolongada, não se conseguindo atingir normalmente as concentrações máximas séricas de pegvisomant até 33-77 horas após a administração. A extensão média da absorção de uma dose subcutânea foi 57% em relação a uma dose intravenosa.

Distribuição

O volume de distribuição aparente do pegvisomant é relativamente pequeno (7-12 litros).

Biotransformação

O metabolismo do pegvisomant não foi estudado.

Eliminação

A depuração corporal sistémica total média do pegvisomant após doses múltiplas foi estimada como sendo 28 ml/h para doses subcutâneas entre 10 e 20 mg/dia. A depuração renal do pegvisomant é negligenciável e perfaz menos de 1% da depuração corporal total. O pegvisomant é eliminado lentamente do soro, com semividas médias estimadas entre 74 e 172 horas após doses únicas ou múltiplas.

Linearidade/não linearidade

Após administração subcutânea única de pegvisomant, não se observou linearidade com doses crescentes de 10, 15 ou 20 mg. Observa-se uma farmacocinética próxima do linear no estado estacionário em estudos populacionais farmacocinéticos. Os dados de 145 doentes em dois estudos de longa duração que receberam doses diárias de 10, 15 ou 20 mg, apresentaram concentrações séricas médias ( DP) de aproximadamente 8800 6300, 13200 8000 e 15600 10300 ng/ml, respetivamente.

A farmacocinética do pegvisomant é semelhante em voluntários saudáveis e em doentes com acromegalia, apesar de indivíduos mais obesos tenderem a apresentar uma depuração total corporal superior à dos indivíduos mais leves, podendo assim necessitar de doses superiores de pegvisomant.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida em rato e macaco. No entanto, devido à resposta farmacológica marcada em macacos, não se estudaram exposições sistémicas superiores às atingidas em doentes com doses terapêuticas. Exceto para um teste de segmento II no coelho, não se realizaram outros estudos de toxicidade reprodutiva.

Foram observados no local da injeção histiocitomas fibrosos malignos associados com fibrose e inflamação histiocítica, no estudo de carcinogenicidade em ratos machos com níveis de exposição equivalentes a três vezes a exposição humana com base na concentração plasmática média em dois estudos a longo prazo com uma dose diária de 30 mg. É atualmente desconhecida a relevância desta resposta para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Pó:

Glicina

Manitol (E421)

Fosfato dissódico anidro

Di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado

Solvente:

Água para injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos

Após reconstituição o medicamento deve ser administrado imediatamente.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar. Manter o(s) frasco(s) para injetáveis e a(s) seringa(s) pré-cheia(s) dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Após reconstituição:

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

10 mg ou 15 mg ou 20 mg ou 25 mg ou 30 mg de pegvisomant em pó num frasco para injetáveis (vidro flint tipo I), com uma rolha (borracha clorobutílica) e 1 ml de solvente (água para preparações injetáveis) numa seringa pré-cheia (vidro tipo I de borossilicato), com um êmbolo (borracha bromobutílica) e uma ponta (borracha cromobutílica). A cor da tampa plástica protetora é específica da dosagem do medicamento.

SOMAVERT 10 mg e 15 mg

Embalagem de 30 frascos para injetáveis, seringas pré-cheias e agulhas de segurança.

SOMAVERT 20 mg, 25 mg e 30 mg

Embalagens de 1 e 30 frasco(s) para injetáveis, seringa(s) pré-cheia(s) e agulha(s) de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A seringa e a agulha de segurança utilizadas para a injeção são fornecidas com o medicamento.

Antes de colocar a agulha de segurança fornecida, a tampa da seringa tem de ser retirada da seringa pré-cheia. Isto pode ser feito quebrando a tampa. A seringa deve ser mantida na vertical para evitar fugas e não deve ser permitido o contacto da extremidade da seringa com nada.

Retire a tampa da agulha

quebre

O pó deve ser reconstituído com 1 ml de solvente. Ao adicionar o solvente da seringa, o frasco para injetáveis e a seringa devem ser mantidas num ângulo conforme ilustrado no diagrama a seguir.

Adicione o líquido

Adicionar o solvente ao frasco com o pó. O solvente deve ser esvaziado lentamente para dentro do frasco para injetáveis de modo a evitar a possibilidade de formação de espuma. Isto tornaria o medicamento inutilizável. Dissolver o pó suavemente, com um movimento lento e circular. Não agitar com força, uma vez que esta ação pode provocar a desnaturação da substância ativa.

Após reconstituição, a solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de matéria particulada estranha ou de qualquer alteração no aspeto físico antes da administração. No caso de constatação de alguma destas situações, rejeitar o medicamento.

Antes de retirar o Somavert dissolvido, inverter o frasco para injetáveis com a agulha ainda inserida e certificar-se de que é possível ver a abertura na rolha, conforme ilustrado no diagrama a seguir:

Reposicione a agulha

Puxar a agulha para baixo de forma a que a ponta da agulha fique no seu ponto mais baixo no líquido. Puxar lentamente o êmbolo da seringa para retirar o medicamento do frasco para injetáveis. Se detetar ar na seringa, bater levemente no cilindro para que as bolhas se desloquem até ao topo e, em seguida, empurrar suavemente as bolhas para fora da seringa e para dentro do frasco para injetáveis.

Antes de eliminar a seringa e a agulha, tapar a agulha com o protetor da agulha e certificar-se de que este último encaixa devidamente. A seringa e a agulha não devem ser reutilizadas em circunstância alguma.

Para administração única. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/240/001 10 mg 30 frascos para injetáveis

EU/1/02/240/002 15 mg 30 frascos para injetáveis

EU/1/02/240/004 20 mg 1 frasco para injetáveis

EU/1/02/240/003 20 mg 30 frascos para injetáveis

EU/1/02/240/009 25 mg 1 frasco para injetáveis

EU/1/02/240/010 25 mg 30 frascos para injetáveis

EU/1/02/240/011 30 mg 1 frasco para injetáveis

EU/1/02/240/012 30 mg 30 frascos para injetáveis

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de novembro de 2002

Data da última renovação: 20 de setembro de 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO