Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sustiva (efavirenz) – Resumo das características do medicamento - J05AG03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoSustiva
Código ATCJ05AG03
Substânciaefavirenz
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NOME DO MEDICAMENTO

SUSTIVA 50 mg cápsulas

SUSTIVA 100 mg cápsulas

SUSTIVA 200 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

SUSTIVA 50 mg cápsulas

Cada cápsula contém 50 mg de efavirenz.

Excipiente com efeito conhecido

Cada cápsula contém 28,5 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

SUSTIVA 100 mg cápsulas

Cada cápsula contém 100 mg de efavirenz.

Excipiente com efeito conhecido

Cada cápsula contém 57,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

SUSTIVA 200 mg cápsulas

Cada cápsula contém 200 mg de efavirenz.

Excipiente com efeito conhecido

Cada cápsula contém 28,5 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

SUSTIVA 50 mg cápsulas

Amarela escura e branca, tendo impresso “SUSTIVA” na tampa amarela escura e “50 mg” no corpo branco.

SUSTIVA 100 mg cápsulas

Branca, tendo impresso “SUSTIVA” no corpo e “100 mg” na tampa.

SUSTIVA 200 mg cápsulas

Amarela escura, tendo impresso “SUSTIVA” no corpo e “200 mg” na tampa.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

SUSTIVA é indicado na terapêutica anti- retrovírica combinada de adultos, adolescentes e crianças com idade igual e superior a 3 meses e peso igual ou superior a 3,5 kg infetados pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1).

SUSTIVA não foi convenientemente estudado em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente em doentes com contagens de CD4 < 50 células/mm3, ou após insucesso dos regimes contendo inibidores da protease (PI). Apesar de não ter sido documentada resistência cruzada do

Approved v 1.0

efavirenz com fármacos PIs, existem atualmente dados insuficientes sobre a eficácia do uso subsequente da terapêutica de associação que inclua PIs, após insucesso dos regimes contendo SUSTIVA.

No que respeita ao resumo da informação clínica e farmacodinâmica, ver secção 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infeção por VIH.

Posologia

Efavirenz tem de ser administrado em associação com outros medicamentos antirretrovíricos (ver secção 4.5).

Por forma a aumentar a tolerabilidade das reações adversas a nível do sistema nervoso, recomenda-se a administração ao deitar (ver secção 4.8).

Adultos

A dose recomendada de efavirenz em associação com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) com ou sem um PI (ver secção 4.5) é de 600 mg por via oral, uma vez por dia.

Ajuste posológico

Se efavirenz for administrado concomitantemente com voriconazol, a dose de manutenção do voriconazol tem de ser aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz tem de ser reduzida em 50 %, i.e., para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol é parado, deve ser reinstituída a dose inicial de efavirenz (ver secção 4.5).

Se efavirenz for administrado concomitantemente com rifampicina a doentes com peso igual ou superior a 50 kg pode ser considerado um aumento da dose de efavirenz para 800 mg/dia (ver secção 4.5).

Crianças e adolescentes (dos 3 meses aos 17 anos)

A dose recomendada de efavirenz em associação com um PI e/ou NRTIs para doentes entre os 3 meses e os 17 anos de idade está indicada na Tabela 1. As cápsulas intactas de efavirenz só podem ser administradas a crianças que podem engolir cápsulas com segurança.

Tabela 1: Dose pediátrica a ser administrada uma vez por dia*

Approved v 1.0

Peso Corporal

Efavirenz

Número de cápsulas ou

 

 

comprimidos e

 

 

concentração a

kg

Dose (mg)

administrar

 

3,5 a < 5

uma cápsula de 100 mg

5 a < 7,5

uma cápsula de 100 mg +

 

 

uma cápsula de 50 mg

7,5 a < 15

uma cápsula de 200 mg

15 a < 20

uma cápsula de 200 mg +

 

 

uma cápsula de 50 mg

20 a < 25

três cápsulas de 100 mg

25 a < 32,5

três cápsulas de 100 mg +

 

 

uma cápsula de 50 mg

32,5 a < 40

duas cápsulas de 200 mg

≥ 40

um comprimido de

 

 

600 mg OU três cápsulas

 

 

de 200 mg

*Para informações sobre a biodisponibilidade da mistura do conteúdo da cápsula com veículos alimentares, ver secção 5.2.

Populações especiais

Compromisso renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; contudo, menos de 1 % de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, devendo então ser mínimo o impacto do compromisso renal na eliminação do efavirenz (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Os doentes com doença hepática ligeira podem ser tratados com a dose de efavirenz que lhes é recomendada normalmente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a reações adversas relacionadas com a dose, especialmente sintomas do sistema nervoso (ver secções 4.3 e 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de efavirenz em crianças com idade inferior a 3 meses ou em crianças com peso inferior a 3,5 kg não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Recomenda-se que efavirenz seja tomado com o estômago vazio. O aumento das concentrações de efavirenz observado após a administração de efavirenz com alimentos pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes que não conseguem engolir

Polvilhamento do conteúdo da cápsula: para doentes com pelo menos 3 meses de idade e peso igual ou superior a 3,5 kg que não consigam engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser administrado com uma pequena quantidade de alimentos, utilizando como modo de administração o polvilhamento do conteúdo da cápsula (ver secção 6.6 para instruções). Não se deve ingerir quaisquer alimentos adicionais até duas horas após a administração de efavirenz.

Approved v 1.0

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secção 5.2).

Administração concomitante com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) porque a competição em relação ao CYP3A4 pelo efavirenz pode causar a inibição do metabolismo e criar um potencial para o aparecimento de reações adversas graves e/ou que podem acarretar risco de vida [por exemplo, arritmias cardíacas, sedação prolongada ou depressão respiratória] (ver secção 4.5).

As preparações à base de plantas que contenham hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de redução das concentrações plasmáticas de efavirenz e redução dos efeitos clínicos do efavirenz (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O efavirenz não pode ser utilizado em monoterapia para tratar o VIH nem deve ser adicionado isoladamente a um regime mal sucedido. Quando efavirenz é administrado em monoterapia emergem rapidamente vírus resistentes. A escolha de novos agentes antirretrovíricos a serem utilizados em associação com efavirenz deve ter em consideração o potencial para resistência cruzada viral (ver secção 5.1).

Não é recomendada a administração concomitante de efavirenz com o comprimido de associação fixa que contém efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato, exceto se necessário para ajuste de dose (por exemplo, com rifampicina).

Não é recomendada a administração concomitante de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.5).

Ao prescreverem medicamentos simultaneamente com efavirenz, os médicos devem consultar o Resumo das Características desses Medicamentos.

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretrovírica tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Se qualquer medicamento antirretrovírico num regime de associação for interrompido devido a suspeita de intolerância, deve considerar-se seriamente a interrupção simultânea de todos os medicamentos antirretrovíricos. Os medicamentos antirretrovíricosdevem ser reiniciados ao mesmo tempo após resolução dos sintomas de intolerância. Não é aconselhável a monoterapia intermitente e a reintrodução sequencial de agentes antirretrovíricos devido ao potencial aumentado de seleção de vírus resistentes.

Erupção cutânea

Foi notificada erupção cutânea ligeira a moderada em estudos clínicos com efavirenz, que se resolveu normalmente com a continuação da terapêutica. Anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução da erupção cutânea. Foi notificada erupção cutânea grave com formação de vesículas, descamação húmida ou ulceração em menos de 1% dos doentes tratados com efavirenz. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens- Johnson foi, aproximadamente, de 0,1%. O efavirenz tem que ser interrompido em doentes que desenvolvam uma erupção cutânea grave associada a formação de vesículas, descamação, envolvimento das mucosas ou febre. Se a terapêutica com efavirenz for suspensa, deve considerar-se

Approved v 1.0

também a interrupção dos outros agentes antirretrovíricos para evitar o desenvolvimento de vírus resistentes (ver secção 4.8).

A experiência com efavirenz em doentes que descontinuaram outros medicamentos antirretrovíricos da classe dos NNRTIs é limitada (ver secção 4.8). Efavirenz não é recomendado em doentes que sofreram reações cutâneas com ameaça de vida (ex. síndrome de Stevens-Johnson) durante a administração de outro NNRTI.

Sintomas psiquiátrico

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas em doentes tratados com efavirenz. Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves. Em particular, a depressão grave foi mais comum nos doentes com história de depressão. Houve também notificações na pós-comercialização de depressão grave, morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose. Os doentes devem ser avisados, de que, no caso de experimentarem sintomas como depressão grave, psicose ou ideação de suicídio, deverão contactar o seu médico imediatamente para avaliar a possibilidade dos sintomas poderem estar relacionados com a utilização do efavirenz, e, nesse caso, determinar se os riscos de terapêutica continuada ultrapassam os benefícios (ver secção 4.8).

Sintomas do sistema nervos

São frequentemente notificados como reações adversas sintomas que incluiram, mas não se limitaram, a tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos, em doentes que receberam 600 mg de efavirenz por dia em estudos clínicos (ver secção 4.8). Os sintomas do sistema nervoso iniciam-se normalmente no primeiro ou nos dois primeiros dias de tratamento, e desaparecem normalmente durante as primeiras 2 - 4 semanas. Os doentes devem ser informados que, no caso da ocorrência destes sintomas comuns, é provável que os mesmos melhorem com a continuação do tratamento, e não indiciam o desencadeamento subsequente de qualquer um dos sintomas psiquiátricos menos frequentes.

Crises convulsivas

Foram observadas convulsões em doentes adultos e pediátricos a tomar efavirenz, geralmente na presença de história clínica conhecida de crises convulsivas. Os doentes que estejam concomitantemente a tomar medicamentos anticovulsivantes principalmente metabolizados pelo fígado, como a fenitoína, carbamazepina e o fenobarbital, podem requerer monitorização periódica dos níveis plasmáticos. Num estudo sobre interacções medicamentosas, as concentrações plasmáticas de carbamazepina diminuíram quando a carbamazepina foi administrada concomitantemente com efavirenz (ver secção 4.5). Deve ter-se precaução em doentes com história de crises convulsivas.

Acontecimentos hepáticos

Alguns dos casos de insuficiência hepática notificados durante a experiência pós-comercialização ocorreram em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros factores de risco identificados ( ver secção 4.8). Deve ser considerada a monitorização das enzimas hepáticas em doentes sem disfunção hepática pré-existente ou outros factores de risco.

Efeito dos alimentos

A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz (ver secção 5.2) e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secção 4.8). Recomenda-se que efavirenz seja tomado com o estômago vazio, de preferência ao deitar.

Síndrome de reativação imunológica

Approved v 1.0

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogéneos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecido por Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Populações especiais

Doença hepática

Efavirenz é contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 5.2) e não recomendado em doentes com compromisso hepático moderado devido a dados insuficientes sobre a necessidade de ajuste posológico. Devido ao extenso metabolismo de efavirenz mediado pelo citocromo P450 e à experiência clínica limitada em doentes com doença hepática crónica, têm que ser tomadas precauções ao administrar-se efavirenz a doentes com compromisso hepático ligeiro. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a reações adversas relacionadas com a dose, especialmente sintomas do sistema nervoso. Devem realizar-se testes laboratoriais para avaliar a sua doença hepática em intervalos periódicos (ver secção 4.2).

A segurança e eficácia do efavirenz não foram estabelecidas em doentes com significativos problemas hepáticos subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica, e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada apresentam um risco aumentado para reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite ativa crónica, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica antirretrovírica combinada, e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da doença hepática ou de elevações persistentes das transaminases séricas para um valor superior a 5 vezes o limite superior do intervalo normal, o benefício da continuação da terapêutica com efavirenz necessita ser ponderado relativamente aos potenciais riscos de toxicidade hepática significativa. Nestes doentes deverá considerar-se a interrupção ou a paragem do tratamento (ver secção 4.8).

Approved v 1.0

Em doentes tratados com outros medicamentos associados a toxicidade hepática, é também recomendada a monitorização das enzimas hepáticas. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características destes Medicamentos.

Insuficiência renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; uma vez que menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, o impacto do compromisso renal sobre a eliminação de efavirenz parece ser mínimo (ver secção 4.2). Não existe qualquer experiência em doentes com insuficiência renal grave, sendo recomendada uma estreita monitorização de segurança nesta população.

Doentes idosos

Em estudos clínicos foi avaliado um número insuficiente de doentes idosos que permita determinar se estes respondem de maneira diferente em relação aos doentes mais jovens.

População pediátrica

O efavirenz não foi avaliado em crianças com menos de 3 meses de idade nem em crianças com um peso inferior a 3,5 kg. Logo, o efavirenz não deve ser administrado a crianças com idade inferior a 3 meses.

Foi notificada erupção cutânea em 59 de um total de 182 crianças (32%) tratadas com efavirenz, tendo sido grave em seis doentes. Pode considerar-se a profilaxia com anti-histamínicos apropriados, antes de se iniciar a terapêutica com efavirenz em crianças.

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou com má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de açãointeração

Efavirenz é um indutor in vivo do CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Os compostos que são substratos destas enzimas podem apresentar concentrações plasmáticas diminuídas quando administrados concomitantemente com efavirenz. In vitro, o efavirenz é também um inibidor do CYP3A4. Teoricamente, o efavirenz pode assim aumentar inicialmente a exposição a substratos do CYP3A4 e deve ser tida precaução para substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (ver

secção 4.3). Efavirenz pode ser um indutor do CYP2C19 e CYP2C9; no entanto, também se observou inibição in vitro e o efeito final da administração concomitante com substratos destas enzimas não é claro (ver secção 5.2).

A exposição ao efavirenz pode ser aumentada quando este é administrado com medicamentos (por exemplo, ritonavir) ou alimentos (por exemplo, sumo de toranja) que inibem a atividade do CYP3A4 ou CYP2B6. Os compostos ou preparações à base de plantas (por exemplo extratos de Ginkgo biloba e hipericão (Hypericum perforatum)) que induzem estas enzimas podem originar concentrações diminuídas de efavirenz. A utilização concomitante de hipericão (Hypericum perforatum) é contraindicada (ver secção 4.3). Não é recomendada a utilização concomitante de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Contra-indicações da utilização concomitante

Approved v 1.0

O efavirenz não pode ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) uma vez que a inibição dos respectivos metabolismos pode levar a acontecimentos graves, com risco de vida (ver secção 4.3).

Hipericão (Hypericum perforatum)

A administração concomitante de efavirenz com hipericão ou preparações à base de plantas contendo hipericão é contra-indicada. Os níveis plasmáticos de efavirenz podem ser reduzidos pela utilização concomitante de hipericão devido à indução pelo hipericão de enzimas metabolizadoras e/ou de proteínas de transporte do fármaco. Se um doente já estiver a tomar hipericão, deve interromper a administração de hipericão, verificar os níveis virais e, se possível, os níveis de efavirenz. Os níveis de efavirenz podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida, e a dose de efavirenz pode necessitar de ajuste. O efeito indutor do hipericão pode persistir até 2 semanas após a paragem do tratamento (ver secção 4.3).

Outras interacções

As interacções entre efavirenz e inibidores da protease, fármacos antirretrovíricos diferentes dos inibidores da protease e outros medicamentos não antirretrovíricos estão listadas no Quadro 2 seguinte

(aumento é indicado como "↑", diminuição como "↓", nenhuma alteração como "↔", e uma vez cada 8 ou 12 horas como "q8h" ou "q12h"). Se disponíveis, os intervalos de confiança de 90% ou 95% são apresentados entre parêntesis. Os estudos foram conduzidos em indivíduos saudáveis exceto se for referido o contrário.

Quadro 2: Interações entre efavirenz e outros medicamentos em adultos

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTI-INFECCIOSOS

 

 

Antivíricos para o VIH

 

 

Inibidores da protease (PIs)

 

 

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

 

 

(400 mg uma vez por dia/100 mg uma

Atazanavir (à tarde):

Não é recomendada a administração

vez por dia/600 mg uma vez por dia,

AUC: ↔* (↓ 9 a ↑ 10)

concomitante de efavirenz com

todos administrados com alimentos)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 a ↑ 27)

atazanavir/ritonavir. Se for

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 a ↓ 51)

necessária a administração

 

 

concomitante de atazanavir com um

 

 

NNRTI, poderá ser considerado um

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir (à tarde):

aumento da dose de atazanavir e

(400 mg uma vez por dia/200 mg uma

AUC: ↔*/** (↓ 10 a ↑ 26)

ritonavir para 400 mg e 200 mg,

vez por dia/600 mg uma vez por dia,

Cmax: ↔*/** (↓ 5 a ↑ 26)

respetivamente, em associação com o

todos administrados com alimentos)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 a ↑ 49)

efavirenz, com cuidadosa

 

(indução do CYP3A4).

monitorização clínica.

 

* Quando comparado com

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir

 

 

100 mg uma vez por dia à noite

 

 

sem efavirenz. Esta diminuição

 

 

da Cmin do atazanavir pode ter

 

 

um impacto negativo na

 

 

eficácia do atazanavir.

 

 

** baseada na comparação dos

 

 

antecedentes

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

Darunavir:

Efavirenz em associação com

(300 mg duas vezes por dia*/100 mg

AUC: ↓ 13%

darunavir/ritonavir 800/100 mg uma

duas vezes por dia/600 mg uma vez por

Cmin: ↓ 31%

vez por dia, pode resultar em Cmin

dia)

Cmax: ↓ 15%

subótimas para darunavir. Se o

 

(indução do CYP3A4)

efavirenz for usado em associação

*mais baixa que as doses recomendadas,

Efavirenz:

com darunavir/ritonavir, deve ser

são esperados resultados semelhantes

AUC : ↑21%

usado o esquema posológico de

com as doses recomendadas.

Cmin: ↑17%

darunavir/ritonavir 600/100 mg duas

 

Cmax: ↑15%

vezes por dia. Esta associação deve

 

(inibição do CYP3A4)

ser utilizada com precaução. Ver

 

 

também a informação do ritonavir a

 

 

seguir.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(700 mg duas vezes por dia/100 mg duas

significado clínico.

de qualquer um destes

vezes por dia/600 mg uma vez por dia)

 

medicamentos. Ver também a

 

 

informação do ritonavir a seguir.

Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz

Interação não estudada

Não é necessário ajuste posológico

 

 

de qualquer um destes

 

 

medicamentos.

Fosamprenavir/Saquinavir/Efavirenz

Interação não estudada

Não recomendada, uma vez que se

 

 

espera que a exposição a ambos os

 

 

PIs sofra uma diminuição

 

 

significativa.

Indinavir/Efavirenz

Indinavir:

Enquanto não for estabelecido o

(800 mg q8h/200 mg uma vez por dia)

AUC : ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47)

significado clínico da redução das

 

Cmin : ↓ 40%

concentrações de indinavir, dever-se-

 

Observou-se uma redução

á ter em consideração a dimensão da

 

semelhante nas exposições ao

interação farmacocinética observada

 

indinavir quando se

quando se escolhe um regime

 

administrou 1000 mg q8h de

contendo efavirenz e indinavir.

 

indinavir com 600 mg de

 

 

efavirenz por dia.

Não é necessário qualquer ajuste

 

(indução do CYP3A4)

posológico do efavirenz quando

 

Efavirenz:

administrado com indinavir ou com

 

Interação farmacocinética sem

indinavir/ritonavir.

 

significado clínico

Ver também a informação do

Indinavir/ritonavir/Efavirenz

Indinavir:

(800 mg duas vezes por dia/100 mg duas

AUC: ↓ 25% (↓ 16 a ↓ 32) b

ritonavir a seguir.

vezes por dia/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 a ↓ 26)b

 

 

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 a ↓ 59)b

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico

 

 

A média geométrica da Cmin

 

 

para o indinavir (0,33 mg/l)

 

 

quando administrado com

 

 

ritonavir e efavirenz foi

 

 

superior à Cmin média histórica

 

 

(0,15 mg/l) quando o indinavir

 

 

foi administrado isoladamente

 

 

na dose de 800 mg de 8 em 8

 

 

horas. Em doentes infetados

 

 

pelo VIH-1 (n = 6), as

 

 

farmacocinéticas do indinavir e

 

 

do efavirenz foram geralmente

 

 

comparáveis às dos voluntários

 

 

não infetados.

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Lopinavir/ritonavir cápsulas moles ou

Diminuição substancial na

Quando administrados

solução oral/Efavirenz

exposição ao lopinavir.

concomitantemente com efavirenz,

 

 

deverá considerar-se um aumento das

 

 

doses de lopinavir/ritonavir cápsulas

 

 

moles ou solução oral de cerca de

Lopinavir/comprimidos de ritonavir/

 

33 % (4 cápsulas/~6,5 ml duas vezes

Efavirenz

 

por dia em vez de 3 cápsulas/5 ml

 

 

duas vezes por dia). É necessária

(400/100 mg duas vezes por dia/600 mg

Concentrações de lopinavir:

precaução, uma vez que este ajuste

uma vez por dia)

30-40%

posológico pode ser insuficiente em

 

 

alguns doentes. A dose dos

 

 

comprimidos de lopinavir/ritonavir

 

 

deve ser aumentada para 500/125 mg

 

 

duas vezes por dia quando

(500/125 mg duas vezes por dia /600 mg

Concentrações de lopinavir:

administrada concomitantemente

com 600 mg de efavirenz uma vez

uma vez por dia)

semelhantes a 400/100 mg de

por dia.

 

lopinavir/ritonavir duas vezes

 

 

por dia sem efavirenz

Ver também a informação do

 

 

ritonavir a seguir.

 

 

 

Nelfinavir/Efavirenz

Nelfinavir:

Não é necessário ajuste posológico

(750 mg q8h/600 mg uma vez por dia)

AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34)

de qualquer um destes medicamentos

 

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33)

 

 

A associação foi geralmente

 

 

bem tolerada.

 

Ritonavir/Efavirenz

Ritonavir:

Quando se utiliza efavirenz com

(500 mg duas vezes por dia/600 mg uma

AUC de manhã: ↑ 18% (↑ 6 a ↑

doses baixas de ritonavir, deve ser

vez por dia)

33)

considerada a possibilidade de

 

AUC à noite: ↔

aumento da incidência dos

 

Cmax de manhã: ↑ 24% (↑ 12 a

acontecimentos adversos associados

 

↑ 38)

ao efavirenz, devido à possível

 

Cmax à noite: ↔

interação farmacodinâmica.

 

Cmin de manhã: ↑ 42% (↑ 9 a ↑

 

 

86) b

 

 

Cmin à noite: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)

 

 

b

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46) b

 

 

(inibição do metabolismo

 

 

oxidativo mediado pelo CYP)

 

 

Quando se administrou

 

 

efavirenz com 500 mg ou

 

 

600 mg de ritonavir duas vezes

 

 

por dia, a associação não foi

 

 

bem tolerada (ocorreram, por

 

 

exemplo, tonturas, náuseas,

 

 

parestesias e elevação das

 

 

enzimas hepáticas). Não estão

 

 

disponíveis dados suficientes

 

 

relativos à tolerabilidade do

 

 

efavirenz com doses baixas de

 

 

ritonavir (100 mg, uma ou duas

 

 

vezes por dia).

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

 

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose. Ver também a

 

 

informação do ritonavir anterior. Não

 

 

é recomendada a utilização de

 

 

efavirenz em associação com

 

 

saquinavir como único inibidor da

 

 

protease.

 

 

 

Antagonistas do CCR5

 

 

Maraviroc/Efavirenz

Maraviroc:

Consultar o Resumo das

(100 mg duas vezes por dia/600 mg uma

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51)

Características do Medicamento do

vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)

produto com maraviroc.

 

Concentrações de Efavirenz

 

 

não determinadas, não é de

 

 

esperar efeito.

 

Inibidor de transferência da cadeia da integrase

 

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

Não é necessário qualquer ajuste

(400 mg dose única/ - )

AUC: ↓ 36%

posológico do raltegravir.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indução da UGT1A1)

 

NRTIs e NNRTIs

 

 

NRTIs/Efavirenz

Não foram realizados estudos

Não é necessário ajuste posológico

 

específicos de interação com

de qualquer um destes medicamentos

 

efavirenz e NRTIs diferentes

 

 

de lamivudina, zidovudina e

 

 

tenofovir disoproxil fumarato.

 

 

Não são de esperar interações

 

 

clinicamente significativas

 

 

visto que os NRTIs são

 

 

metabolizados através de uma

 

 

via diferente da do efavirenz e

 

 

é improvável que compitam

 

 

para as mesmas enzimas

 

 

metabólicas e vias de

 

 

eliminação.

 

 

 

 

NNRTIs/Efavirenz

Interação não estudada.

Uma vez que a utilização de dois

 

 

NNRTIs não demonstrou benefícios

 

 

em termos de eficácia e segurança,

 

 

não é recomendada a administração

 

 

concomitante de efavirenz e outro

 

 

NNRTI.

Antivíricos para a hepatite C

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

As concentrações plasmáticas

(800 mg 3 vezes por dia/600 mg uma vez

AUC: ↔ 19%*

mínimas de boceprevir diminuíram

por dia)

Cmax: ↔ 8%

quando foi administrado com

 

Cmin: ↓ 44%

efavirenz. O resultado clínico desta

 

Efavirenz:

redução nas concentrações mínimas

 

AUC: ↔ 20%

de boceprevir não foi diretamente

 

Cmax: ↔ 11%

avaliado.

 

(Indução do CYP3A – efeito

 

 

no boceprevir)

 

 

*0-8 horas

 

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

 

 

diminuição na razão média

 

 

estimada de ≤20% ou a um

 

 

aumento na razão média

 

 

estimada de ≤25%.

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (referente a 750 mg

Caso o efavirenz e o telaprevir sejam

(1125 mg q8h/600 mg uma vez por dia)

q8h):

administrados concomitantemente,

 

AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27)

deve ser utilizada uma dose de

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24)

telaprevir de 1125 mg a cada 8 horas.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 a ↓ 34)%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 a ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 a ↓ 19)%

 

 

(Indução do CYP3A pelo

 

 

efavirenz)

 

Simeprevir/Efavirenz

Simeprevir:

A administração concomitante de

(150 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 71% (↓ 67 a ↓ 74)

simeprevir com efavirenz resultou

vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 a ↓ 56)

numa diminuição significativa das

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 a ↓ 92)

concentrações plasmáticas de

 

Efavirenz:

simeprevir devido à indução do

 

AUC: ↔

CYP3A4 pelo efavirenz, o que pode

 

Cmax: ↔

resultar em perda de efeito

 

Cmin: ↔

terapêutico do simeprevir. Não é

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

recomendada a administração

 

diminuição na razão média

concomitante de simeprevir com

 

estimada ≤20% ou a um

efavirenz.

 

aumento na razão média

 

 

estimada ≤25%.

 

 

(indução enzimática do

 

 

CYP3A4)

 

Antibióticos

 

 

Azitromicina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 600 mg/400 mg uma vez

significado clínico.

de qualquer um destes

por dia)

 

medicamentos.

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Claritromicina/Efavirenz

Claritromicina:

Desconhece-se o significado clínico

(500 mg q12h/400 mg uma vez por dia)

AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46)

destas alterações nos níveis

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35)

plasmáticos de claritromicina. Podem

 

Metabolito 14-hidroxi-

considerar-se outras alternativas à

 

claritromicina:

claritromicina (ex. azitromicina).

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53)

Não é necessário ajuste posológico

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69)

de efavirenz.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

46% dos indivíduos

 

 

voluntários não infetados

 

 

desenvolveram erupção

 

 

cutânea quando receberam

 

 

efavirenz e claritromicina.

 

Outros antibióticos macrólidos (ex.

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

eritromicina)/Efavirenz

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose.

Antimicobacterianos

 

 

Rifabutina/Efavirenz

Rifabutina:

A dose diária de rifabutina deve ser

(300 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47)

aumentada em cerca de 50 % quando

vez por dia)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

é administrada com efavirenz.

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56)

Para regimes nos quais a rifabutina

 

Efavirenz:

seja administrada duas ou três vezes

 

AUC: ↔

por semana em associação com

 

Cmax: ↔

efavirenz, considera-se que a dose de

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1)

rifabutina pode ser duplicada. O

 

(indução do CYP3A4)

resultado clínico deste ajuste

 

 

posológico não foi avaliado de forma

 

 

adequada. A tolerabilidade individual

 

 

e a resposta virológica devem ser

 

 

consideradas quando se faz o ajuste

 

 

posológico (ver secção 5.2).

Rifampicina/Efavirenz

Efavirenz:

Quando tomado com rifampicina, em

(600 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36)

doentes com peso igual ou superior a

vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28)

50 kg, o aumento da dose diária de

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

efavirenz para 800 mg pode provocar

 

(indução do CYP3A4 e do

uma exposição semelhante à dose

 

CYP2B6)

diária de 600 mg, quando tomado

 

 

sem rifampicina. Os efeitos clínicos

 

 

deste ajuste posológico não foram

 

 

ainda adequadamente avaliados. A

 

 

tolerabilidade individual e a resposta

 

 

virológica devem ser consideradas

 

 

quando se faz o ajuste posológico

 

 

(ver secção 5.2). Não é necessário

 

 

ajuste posológico da rifampicina.

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Antifúngicos

 

 

Itraconazol/Efavirenz

Itraconazol:

Uma vez que não se pode fazer uma

(200 mg q12h/600 mg uma vez por dia)

AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53)

recomendação posológica para o

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51)

itraconazol, deve ser considerado

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58)

tratamento antifúngico alternativo.

 

(diminuição das concentrações

 

 

de itraconazol: indução do

 

 

CYP3A4)

 

 

Hidroxi-itraconazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Alterações farmacocinéticas

 

 

sem significado clínico.

 

Posaconazol/ Efavirenz

Posaconazol:

Deve ser evitado o uso concomitante

--/400 mg uma vez por dia

AUC: ↓ 50%

de posaconazol e efavirenz a menos

 

Cmax: ↓ 45%

que o benefício para o doente supere

 

(indução da UDP-G)

o risco.

 

 

 

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

Quando o efavirenz é administrado

(200 mg duas vezes por dia/400 mg uma

AUC: ↓ 77%

concomitantemente com voriconazol,

vez por dia)

Cmax: ↓ 61%

a dose de manutenção do voriconazol

 

Efavirenz:

tem de ser aumentada para 400 mg

 

AUC: ↑ 44%

duas vezes por dia e a dose de

 

Cmax: ↑ 38%

efavirenz tem de ser reduzida em

 

Voriconazol:

50 %, i.e., para 300 mg uma vez por

Voriconazol/Efavirenz

AUC: ↓ 7% (↓ 23 a ↑ 13) *

dia. Quando o tratamento com

(400 mg duas vezes por dia/300 mg uma

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 a ↑ 53) *

voriconazol é interrompido, deve ser

vez por dia)

Efavirenz:

reinstituída a dose inicial de

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29) **

efavirenz.

 

Cmax: ↔**

 

 

*comparada com 200 mg

 

 

isoladamente duas vezes por

 

 

dia.

 

 

**comparada com 600 mg

 

 

isoladamente uma vez por dia.

 

 

(inibição competitiva do

 

 

metabolismo oxidativo)

 

Fluconazol/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(200 mg uma vez por dia/400 mg uma

significado clínico.

de qualquer um destes

vez por dia)

 

medicamentos.

Cetoconazol e outros antifúngicos

Interação não estudada

Não há informação disponível que

imidazólicos

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose.

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Antimaláricos

 

 

Arteméter/lumefantrina/Efavirenz

Arteméter:

Dado que a redução das

(comprimido 20/120 mg, 6 doses de 4

AUC: ↓ 51%

concentrações de arteméter,

comprimidos cada durante 3 dias/600mg

Cmax: ↓ 21%

dihidroartemisinina ou lumefantrina

uma vez por dia)

Dihidroartemisinina:

poderá resultar numa diminuição da

 

AUC: ↓ 46%

eficácia antimalárica, recomenda-se

 

Cmax: ↓ 38%

precaução na administração

 

Lumefantrina:

concomitante de efavirenz e

 

AUC: ↓ 21%

comprimidos de

 

Cmax: ↔

arteméter/lumefantrina.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indução CYP3A4)

 

Atovaquona e cloridrato de

Atovaquona:

A administração concomitante de

proguanilo/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓84)

atovaquona/proguanilo com

(dose única de 250/100 mg/600 mg uma

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓61)

efavirenz deve ser evitada sempre

vez por dia)

Proguanilo:

que possível.

 

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓65)

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIÁCIDOS

 

 

Antiácido hidróxido de alumínio-

Nem os antiácidos de

Não é de esperar que a administração

hidróxido de magnésio- simeticone

hidróxido de

concomitante de efavirenz com

/Efavirenz

alumínio/hidróxido de

outros medicamentos que alteram o

(dose única de 30 ml / dose única de

magnésio nem a famotidina

pH gástrico afete a absorção do

400 mg)

alteraram a absorção do

efavirenz.

Famotidina/Efavirenz

efavirenz.

 

(dose única de 40 mg / dose única de

 

 

400 mg)

 

 

ANSIOLÍTICOS

 

 

Lorazepam/Efavirenz

Lorazepam:

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 2 mg /600 mg uma vez

AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14)

de qualquer um destes

por dia)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32)

medicamentos.

 

Estas alterações não são

 

 

consideradas clinicamente

 

 

significativas.

 

 

 

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Varfarina/Efavirenz

Interação não estudada. As

Pode ser necessário ajuste posológico

Acenocumarol/Efavirenz

concentrações plasmáticas e os

de varfarina ou acenocumarol.

 

efeitos da varfarina ou

 

 

acenocumarol são

 

 

potencialmente aumentados ou

 

 

diminuídos pelo efavirenz.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina/Efavirenz

Carbamazepina:

Não podem ser feitas recomendações

(400 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33)

posológicas. Deve ser considerado

vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24)

um tratamento anticonvulsivante

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44)

alternativo. Os níveis plasmáticos de

 

Efavirenz:

carbamazepina devem ser

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40)

monitorizados periodicamente.

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53)

 

 

(diminuição das concentrações

 

 

de carbamazepina: Indução do

 

 

CYP3A4; diminuição das

 

 

concentrações de efavirenz:

 

 

indução do CYP3A4 e do

 

 

CYP2B6)

 

 

A AUC, a Cmax e a Cmin no

 

 

estado estacionário do

 

 

metabolito epóxido ativo da

 

 

carbamazepina permaneceram

 

 

inalteradas. A administração

 

 

concomitante de doses

 

 

superiores de efavirenz ou

 

 

carbamazepina não foi

 

 

estudada.

 

Fenitoína, Fenobarbital e outros

Interação não estudada. Existe

Deve ser efetuada a monitorização

anticonvulsivantes que sejam substratos

um potencial de redução ou

periódica dos níveis plasmáticos do

das isoenzimas do CYP450

aumento das concentrações

anticonvulsivante quando o efavirenz

 

plasmáticas de fenitoína,

é administrado concomitantemente

 

fenobarbital ou outros

com anticonvulsivantes que sejam

 

anticonvulsivantes que sejam

substratos das isoenzimas do

 

substratos das isoenzimas do

CYP450.

 

CYP450, quando

 

 

administrados

 

 

concomitantemente com

 

 

efavirenz.

 

Ácido valpróico/Efavirenz

Não existe efeito clinicamente

Não é necessário ajuste posológico

(250 mg duas vezes por dia/600 mg uma

significativo na

de efavirenz. Os doentes devem ser

vez por dia)

farmacocinética do efavirenz.

monitorizados para controlo das

 

Os dados limitados sugerem

convulsões.

 

que não existe efeito

 

 

clinicamente significativo na

 

 

farmacocinética do ácido

 

 

valpróico.

 

Vigabatrina/Efavirenz

Interação não estudada. Não

Não é necessário ajuste posológico

Gabapentina/Efavirenz

são de esperar interações

de qualquer um destes

 

clinicamente significativas,

medicamentos.

 

uma vez que a vigabatrina e a

 

 

gabapentina são

 

 

exclusivamente eliminadas

 

 

inalteradas na urina, e é

 

 

improvável que compitam para

 

 

as mesmas enzimas

 

 

metabólicas e vias de

 

 

eliminação do efavirenz.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTIDEPRESSIVOS

 

 

Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRSs)

 

Sertralina/Efavirenz

Sertralina:

Os aumentos da dose de sertralina

(50 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50)

deverão ser efetuados de acordo com

por dia)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40)

a resposta clínica. Não é necessário

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58)

qualquer ajuste posológico para o

 

Efavirenz:

efavirenz.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indução do CYP3A4)

 

Paroxetina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(20 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

significado clínico.

de qualquer um destes

por dia)

 

medicamentos.

Fluoxetina/Efavirenz

Interação não estudada. Uma

Não é necessário ajuste posológico

 

vez que a fluoxetina tem um

de qualquer um destes

 

perfil metabólico semelhante

medicamentos.

 

ao da paroxetina, i.e., um forte

 

 

efeito inibidor do CYP2D6,

 

 

poder-se-á esperar uma

 

 

semelhante ausência de

 

 

interação para a fluoxetina.

 

Norepinefrina e inibidores da recaptação

de dopamina

 

Bupropiom/Efavirenz

Bupropiom:

O aumento da dose de bupropiom

[dose única de 150 mg (libertação

AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)

deve ser orientado pela resposta

prolongada)/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)

clínica, mas a dose máxima

 

Hidroxibupropiom:

recomendada de bupropiom não deve

 

AUC: ↔

ser excedida. Não é necessário

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80)

qualquer ajuste posológico para o

 

(indução do CYP2B6)

efavirenz.

ANTI-HISTAMÍNICOS

 

 

Cetirizina/Efavirenz

Cetirizina:

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 10 mg /600 mg uma vez

AUC: ↔

de qualquer um destes

por dia)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30)

medicamentos.

 

Estas alterações não são

 

 

consideradas clinicamente

 

 

significativas

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES

 

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

 

 

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

Os ajustes posológicos do diltiazem

(240 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79)

devem basear-se na resposta clínica

vez por dia)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68)

(consultar o Resumo das

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75)

Características do Medicamento do

 

Diltiazem desacetilo:

diltiazem). Não é necessário qualquer

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84)

ajuste posológico para o efavirenz.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75)

 

 

Diltiazem N-monodesmetilo:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

O aumento dos parâmetros

 

 

farmacocinéticos do efavirenz

 

 

não é considerado

 

 

clinicamente significativo.

 

Verapamilo, Felodipina, Nifedipina e

Interação não estudada.

Os ajustes posológicos dos

Nicardipina

Quando o efavirenz é

bloqueadores dos canais de cálcio

 

administrado

devem basear-se na resposta clínica

 

concomitantemente com

(consultar o Resumo das

 

bloqueadores dos canais de

Características do Medicamento dos

 

cálcio que são substratos da

bloqueadores dos canais de cálcio).

 

enzima CYP3A4, existe um

 

 

potencial de redução nas

 

 

concentrações plasmáticas do

 

 

bloqueador dos canais de

 

 

cálcio.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

MEDICAMENTOS ANTI-DISLIPIDÉMICOS

 

 

 

 

Inibidores da redutase da HMG-CoA

 

 

 

 

 

Atorvastatina/Efavirenz

Atorvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(10 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26)

Podem ser necessários ajustes

 

2-hidroxi atorvastatina:

posológicos da atorvastatina

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40)

(consultar o Resumo das

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23)

Características do Medicamento da

 

4-hidroxi atorvastatina:

atorvastatina). Não é necessário

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31)

qualquer ajuste posológico para o

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51)

efavirenz.

 

Totalidade dos inibidores da

 

 

redutase da HMG-CoA

 

 

ativos:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26)

 

Pravastatina/Efavirenz

Pravastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12)

Podem ser necessários ajustes

 

 

posológicos da pravastatina

 

 

(consultar o Resumo das

 

 

Características do Medicamento da

 

 

pravastatina). Não é necessário

 

 

qualquer ajuste posológico para o

 

 

efavirenz.

Sinvastatina/Efavirenz

Sinvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79)

Podem ser necessários ajustes

 

Ácido da sinvastatina:

posológicos da sinvastatina

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68)

(consultar o Resumo das

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58)

Características do Medicamento da

 

Totalidade dos inibidores da

sinvastatina). Não é necessário

 

redutase da HMG-CoA

qualquer ajuste posológico para o

 

ativos:

efavirenz.

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78)

 

 

(Indução do CYP3A4)

 

 

A administração concomitante

 

 

de efavirenz com

 

 

atorvastatina, pravastatina ou

 

 

sinvastatina não afetou os

 

 

valores de AUC ou Cmax do

 

 

efavirenz.

 

Rosuvastatina/Efavirenz

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico

 

A rosuvastatina é largamente

de qualquer um destes

 

excretada inalterada nas fezes,

medicamentos.

 

pelo que não é de esperar

 

 

interação com o efavirenz.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

CONTRACETIVOS HORMONAIS

 

 

 

Oral:

Etinilestradiol:

 

Terá de ser utilizado um método

Etinilestradiol+Norgestimato/Efavirenz

AUC: ↔

 

fiável de contraceção de barreira

(0.035 mg+0.25 mg uma vez por dia/ 600

Cmax: ↔

 

além dos contracetivos hormonais

mg uma vez por dia)

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 a ↓ 25)

(ver secção 4.6).

 

Norelgestromina (metabolito

 

 

ativo):

 

 

 

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 a ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 a ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel

(metabolito

 

 

ativo):

 

 

 

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 a ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 a ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 a ↓ 90)

 

 

(indução do metabolismo)

 

 

Efavirenz: sem interação

 

 

clinicamente significativa.

 

 

Desconhece-se o significado

 

 

clínico destes efeitos.

 

Injeção: Acetato de medroxiprogesterona

Num estudo de interação com

Dada a limitação da informação

(DMPA)/Efavirenz

duração de 3 meses não foi

existente, terá de ser utilizado um

(150 mg IM dose única de DMPA)

detetada diferença significativa

método fiável de contraceção de

 

nos parâmetros

 

barreira além dos contracetivos

 

farmacocinéticos da MPA

hormonais (ver secção 4.6).

 

entre indivíduos sujeitos à

 

 

terapia antirretrovírica com

 

 

efavirenz e os não sujeitos à

 

 

terapia antirretrovírica.

 

 

Foram encontrados resultados

 

 

similares por outros

 

 

 

investigadores, embora os

 

 

níveis séricos de MPA fossem

 

 

mais elevados no 2º estudo.

 

 

Em ambos os estudos, as

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

progesterona em indivíduos

 

 

sujeitos à terapia com

 

 

efavirenz e DMPA manteve-se

 

 

baixa, consistente com a

 

 

supressão da ovulação.

 

Implante: Etonogestrel/Efavirenz

Interação não estudada. Pode

Terá de ser utilizado um método

 

existir redução da exposição ao

fiável de contraceção de barreira

 

etonogestrel (indução do

além dos contracetivos hormonais

 

CYP3A4). Existem

 

(ver secção 4.6).

 

notificações ocasionais pós-

 

 

comercialização de falência do

 

 

contracetivo com etonogestrel

 

 

em doentes expostos a

 

 

efavirenz.

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

IMUNOSSUPRESSORES

 

 

Imunossupressores metabolizados pelo CYP3A4 (por ex., ciclosporina, tacrolímus, sirolímus)/Efavirenz

Interação não estudada. Pode esperar-se uma diminuição da exposição do imunossupressor (indução do CYP3A4). Não se espera que estes imunossupressores afetem a exposição do efavirenz.

Podem ser necessários ajustes posológicos dos imunossupressores. É recomendada a monitorização cuidadosa das concentrações dos imunossupressores durante pelo menos 2 semanas (até que sejam atingidas concentrações estáveis) quando se inicia ou para o tratamento com efavirenz.

OPIÁCEOS

Metadona/Efavirenz

Metadona:

Os doentes devem ser monitorizados

(manutenção estável, 35-100 mg uma

AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66)

em relação a sinais de privação, e a

vez por dia/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59)

sua dose de metadona ser aumentada

 

(indução do CYP3A4)

de modo a aliviar os sintomas de

 

Num estudo realizado em

privação.

 

utilizadores de drogas

 

 

intravenosas, infetados por

 

 

VIH, a administração

 

 

concomitante de efavirenz com

 

 

metadona conduziu a uma

 

 

diminuição dos níveis

 

 

plasmáticos de metadona e a

 

 

sinais de privação de opiáceos.

 

 

A dose de metadona foi

 

 

aumentada em média 22 %,

 

 

para aliviar os sintomas de

 

 

privação.

 

Buprenorfina/naloxona/Efavirenz

Buprenorfina:

Apesar da redução na exposição à

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfina, nenhum doente

 

Norbuprenorfina:

manifestou sintomas de privação.

 

AUC: ↓ 71%

Pode não ser necessário ajuste

 

Efavirenz:

posológico de buprenorfina ou

 

Não existe interação

efavirenz quando

 

clinicamente significativa.

administrados concomitantemente.

aintervalos de confiança de 90% exceto se for referido o contrário.

bintervalos de confiança de 95%.

Outras interações: o efavirenz não se liga aos recetores dos canabinoides. Foram notificados resultados falso-positivos no teste do doseamento de canabinoides na urina em indivíduos não infetados e infetados com VIH que receberam efavirenz. Nestes casos, são recomendados testes de confirmação por um método mais específico como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

Deve ser sempre utilizada a contraceção de barreira em associação com outros métodos contracetivos (por exemplo, contracetivos orais ou outros contracetivos hormonais, ver secção 4.5). É recomendada a utilização de medidas contracetivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção da terapêutica com efavirenz, devido ao longo tempo de semivida do efavirenz.

Gravidez

Approved v 1.0

Efavirenz não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da doente exija este tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com efavirenz (ver secção 5.3).

Foram notificados retrospetivamente sete casos consistentes com deficiências do tubo neural, incluindo meningomielocelo, em que todas as mães foram expostas a um regime terapêutico com efavirenz (excluindo quaisquer comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz) durante o primeiro trimestre de gravidez. Foram notificados dois casos adicionais (um prospetivo e outro retrospetivo) com comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato que incluíram acontecimentos consistentes com deficiências do tubo neural. Não foi estabelecida uma relação causal entre estes casos e a utilização de efavirenz, desconhecendo-se o denominador comum. Uma vez que as deficiências do tubo neural ocorrem durante as primeiras 4 semanas do desenvolvimento fetal (altura em que os tubos neurais são selados), este risco potencial visa mulheres expostas ao efavirenz durante o primeiro trimestre de gravidez.

O sistema de Registo Antirretrovírico de Gravidez recebeu, desde julho de 2013, 904 notificações prospetivas de resultados de gravidezes com exposição ao efavirenz durante o primeiro trimestre, que resultaram em 766 nascimentos. Foi notificado o nascimento de uma criança com deficiência do tubo neural e a frequência e padrão de outras deficiências à nascença foram semelhantes às observadas em crianças não expostas a regimes terapêuticos com efavirenz, assim como às do grupo de controlo negativo para o VIH. A incidência de deficiências no tubo neural na população geral varia entre 0,5 – 1 casos por 1000 nascimentos.

Foram observadas malformações em fetos de macacos tratados com efavirenz (ver secção 5.3).

Amamentação

Demonstrou-se que o efavirenz é excretado no leite humano. Existe informação insuficiente sobre os efeitos de efavirenz em recém-nascidos/lactentes. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com efavirenz. Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes em quaisquer circunstâncias, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

O efeito de efavirenz na fertilidade de ratos macho e fêmea só foi avaliado com doses que atingiram uma exposição sistémica do medicamento equivalente ou inferior à atingida em humanos, a que foram administradas as doses de efavirenz recomendadas. Nestes estudos, o efavirenz não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos macho e fêmea (doses até 100mg/kg/bid), nem afetou o esperma ou descendentes de ratos macho tratados (doses até 200mg/bid). O desempenho reprodutivo de descendentes de ratos fêmea tratados com efavirenz não foi afetado.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O efavirenz pode causar tonturas, incapacidade de concentração e/ou sonolência. Os doentes devem ser aconselhados a evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar máquinas, se sentirem estes sintomas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efavirenz foi estudado em mais de 9.000 doentes. Num subgrupo de 1.008 doentes adultos que receberam 600 mg de efavirenz por dia em associação com inibidores da protease e/ou inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos em estudos clínicos controlados, as reações adversas

Approved v 1.0

mais frequentemente notificadas com uma gravidade pelo menos moderada, notificadas em pelo menos 5 % dos doentes foram erupção cutânea (11,6 %), tonturas (8,5 %), náuseas (8,0 %), cefaleias (5,7 %) e fadiga (5,5 %). . As reações adversas mais notórias associadas ao efavirenz são erupção cutânea e sintomas a nível do sistema nervoso. Os efeitos a nível do sistema nervoso, geralmente têm início logo após o princípio da terapêutica e resolvem-se genericamente após as primeiras 2 – 4 semanas. Foram reportadas em doentes tratados com efavirenz reações cutâneas graves como o síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme; reações adversas de foro psiquiátrico, incluindo depressão grave, morte por suicídio e comportamento mimetizando psicose, assim como crises convulsivas. A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secção 4.4).

O perfil de segurança a longo prazo de regimes contendo efavirenz foi avaliado num ensaio clínico controlado (006), no qual os doentes receberam efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, mediana da duração foi 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana da duração foi

102 semanas) ou indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, mediana da duração foi 76 semanas). A utilização de efavirenz neste estudo a longo prazo não foi associada a quaisquer novos problemas de segurança.

Lista tabelar de reações adversas

São a seguir enumeradas as reações adversas de gravidade moderada ou superior, que têm pelo menos uma possível relação com o regime de tratamento (atribuída pelo investigador), notificadas em ensaios clínicos com efavirenz na dose recomendada em terapêutica combinada (n = 1.008). Encontram-se também enumeradas, em itálico, reações adversas observadas durante o período de pós- comercialização, em associação com regimes de tratamento antirretrovírico contendo efavirenz. A frequência é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100,

< 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ou muito raros

(< 1/10.000).

Doenças do sistema imunitário

pouco frequentes

 

hipersensibilidade

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

frequentes

 

hipertrigliceridemia*

 

 

 

pouco frequentes

 

hipercolesterolemia*

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

frequentes

 

sonhos anómalos, ansiedade, depressão, insónia*

 

 

 

pouco frequentes

 

instabilidade emocional, agressividade, estado

 

 

confusional, humor eufórico, alucinações, mania,

 

 

paranoia, psicose, tentativa de suicídio, ideação

 

 

suicida

 

 

 

raros

 

delírio‡‡, neurose‡‡, suicídio consumado‡‡*

Doenças do sistema nervoso

 

 

frequentes

 

perturbações da coordenação cerebelar e de

 

 

equilíbrio, perturbações da concentração (3,6%),

 

 

tonturas (8,5%), cefaleias (5,7%), sonolência

 

 

(2,0%)*

pouco frequentes

 

agitação, amnésia, ataxia, coordenação anómala,

 

 

convulsões, pensamento anómalo, tremor

 

 

 

Afeções oculares

 

 

pouco frequentes

 

visão turva

 

 

 

 

Approved v 1.0

Afeções do ouvido e do labirinto

pouco frequentes

tinido, vertigens

 

 

Vasculopatias

 

pouco frequentes

rubor

Doenças gastrointestinais

 

frequentes

dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos

 

 

pouco frequentes

pancreatite

 

 

Afeções hepatobiliares

 

frequentes

aspartato aminotransferase (AST) aumentada*,

 

alanina aminotransferase (ALT) aumentada*,

 

gama-glutamiltransferase (GGT) aumentada*

 

 

pouco frequentes

hepatite aguda

raros

insuficiência hepática‡‡*

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

muito frequentes

erupção cutânea (11,6%)*

 

 

frequentes

prurido

 

 

pouco frequentes

eritema multiforme, síndrome de Stevens-

 

Johnson*

 

 

raros

Dermatite fotoalérgica

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

pouco frequentes

ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

frequentes

fadiga

*,,Ver secção c. Descrição de reações adversas selecionadas, para mais detalhes.

Descrição de reações adversas selecionadas

Informação relacionada com monitorização pós-comercialização

Estas reações adversas foram identificadas através da experiência pós-comercialização; no entanto, as frequências foram determinadas recorrendo a informação de 16 ensaios clínicos (n=3.969).

‡‡Estas reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização mas não notificadas como acontecimentos relacionados com o medicamento para os doentes tratados com efavirenz em 16 ensaios clínicos. A categoria da frequência de ocorrência "raro" foi definida de acordo com A Norma Orientadora para o Resumo das Características do Medicamento (RCM), (ver 2, Setembro 2009) com base no limite superior do intervalo de confiança de 95% para 0 reações, dado o número de doentes tratados com efavirenz nestes ensaios clínicos (n=3.969).

Erupção cutânea

Em estudos clínicos, 26 % dos doentes tratados com 600 mg de efavirenz apresentaram erupção cutânea em comparação com 17 % dos doentes tratados em grupos de controlo. Considerou-se que a erupção cutânea estava relacionada com o tratamento em 18 % dos doentes tratados com efavirenz. Ocorreu erupção cutânea grave em menos de 1 % dos doentes tratados com efavirenz e 1,7 % interromperam a terapêutica devido à erupção cutânea. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens-Johnson foi de aproximadamente 0,1 %.

Approved v 1.0

As erupções cutâneas consistiram normalmente em erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorreram nas primeiras duas semanas do início da terapêutica com efavirenz. Na maioria dos doentes, a erupção cutânea resolveu-se continuando a terapêutica com efavirenz no período de um mês. O efavirenz pode ser reiniciado em doentes que interrompem a terapêutica devido à erupção cutânea. Recomenda-se a utilização de anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados quando efavirenz é reiniciado.

A experiência com efavirenz em doentes que interromperam outros agentes antirretrovíricos da classe dos inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos é limitada. As taxas de erupções cutâneas recorrentes notificadas após a troca de nevirapina para a terapêutica com efavirenz, principalmente baseadas em dados de coortes retrospetivas de literatura publicada, variaram de 13 a 18% comparativamente às taxas observadas em doentes tratados com efavirenz em ensaios clínicos (ver secção 4.4).

Sintomas psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas graves em doentes tratados com efavirenz. Em estudos controlados, a frequência de acontecimentos psiquiátricos graves específicos é:

 

Regime com efavirenz

Regime de controlo

 

(n=1.008)

(n=635)

- depressão grave

1,6 %

0,6 %

- ideação de suicídio

0,6 %

0,3 %

- tentativas de suicídio não fatais

0,4 %

0 %

- comportamento agressivo

0,4 %

0,3 %

- reações de paranoia

0,4 %

0,3 %

- reações maníacas

0,1 %

0 %

Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves, situando-se as frequências de cada um dos eventos acima mencionados em 0,3 % para reações maníacas e 2,0 % para depressão grave e ideação de suicídio. Houve também notificações de morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose na pós-comercialização.

Sintomas do sistema nervoso

Em estudos clínicos controlados, as reações adversas frequentemente notificadas incluíram, mas não se limitaram a: tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos. Os sintomas do sistema nervoso de intensidade moderada a grave foram experimentados por 19% (grave 2,0%) dos doentes, em comparação com 9 % (grave 1%) dos doentes que estavam a receber regimes de controlo. Nos estudos clínicos, 2 % dos doentes tratados com efavirenz interromperam a terapêutica devido a estes sintomas.

Os sintomas do sistema nervoso começam normalmente durante o primeiro ou segundo dia da terapêutica e resolvem-se normalmente após as primeiras 2 a 4 semanas. Num estudo de indivíduos voluntários não infetados infetados, um sintoma representativo do sistema nervoso demorou um tempo mediano de 1 hora para se manifestar, tendo uma duração mediana de 3 horas. Os sintomas do sistema nervoso podem ocorrer mais frequentemente quando o efavirenz é tomado concomitantemente com refeições, possivelmente devido ao aumento dos níveis plasmáticos de efavirenz (ver secção 5.2). A administração ao deitar parece melhorar a tolerabilidade destes sintomas e pode ser recomendada durante as primeiras semanas da terapêutica e em doentes que continuem a sentir estes sintomas

(ver secção 4.2). A redução da dose ou a divisão da dose diária não demonstraram proporcionar benefícios.

A análise dos dados a longo prazo demonstrou que, para além das 24 semanas de terapêutica, as incidências de reinício de sintomas do sistema nervoso nos doentes tratados com efavirenz foram de modo geral semelhantes às dos doentes do grupo controlo.

Approved v 1.0

Falência hepática

Algumas das notificações de falência hepática provenientes de experiência pós-comercialização, incluindo casos em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros fatores de risco identificados, foram caracterizadas como fulminantes, conduzindo em alguns casos a transplante ou morte.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antiretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma açãoreação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antiretrovírica combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Alterações dos testes laboratoriais

Enzimas hepáticas: foram observadas elevações da AST e da ALT para valores superiores a cinco vezes o intervalo do limite superior normal (LSN) em 3 % de 1.008 doentes tratados com 600 mg de efavirenz (5-8 % após o tratamento a longo prazo no estudo 006). Observaram-se aumentos semelhantes em doentes tratados com regimes de controlo (5 % após o tratamento a longo prazo). Observaram-se aumentos da GGT para níveis mais de cinco vezes superiores ao LSN em 4 % do total de doentes tratados com 600 mg de efavirenz e em 1,5 - 2 % dos doentes tratados com regimes controlo (7 % dos doentes tratados com efavirenz e 3 % dos doentes do grupo de controlo após o tratamento a longo prazo). Os aumentos isolados da GGT em doentes a tomar efavirenz podem refletir indução enzimática. No estudo a longo prazo (006), 1 % dos doentes em cada grupo de tratamento, interrompeu a terapêutica devido a afeções dos sistemas hepático ou biliar.

Amilase: no subgrupo de 1.008 doentes do ensaio clínico, foram observados aumentos assintomáticos nos níveis de amilase sérica superiores a 1,5 vezes o limite superior normal em 10% dos doentes tratados com efavirenz e 6% dos doentes tratados com regimes de controlo. Desconhece-se o significado clínico de aumentos assintomáticos da amilase sérica.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os efeitos indesejáveis em crianças foram de um modo geral semelhantes aos observados em doentes adultos. A erupção cutânea foi notificada mais frequentemente em crianças (59 de 182 (32%) crianças tratadas com efavirenz) e foi habitualmente de gravidade maior do que nos adultos (erupção cutânea grave foi notificada em 6 das 182 (3,3%) crianças). Pode considerar-se a profilaxia com anti- histamínicos adequados antes do início da terapêutica com efavirenz em crianças.

Outras populações especiais

Enzimas hepáticas em doentes coinfetados infetados com hepatite B ou C: na informação decorrente do estudo de longo termo 006, 137 doentes tratados com regimes terapêuticos com efavirenz (duração média da terapia, 68 semanas) e 84 tratados com um regime de controlo (duração mediana, 56

Approved v 1.0

semanas) eram seropositivos para a hepatite B (antigénio de superfície positivo) e/ou C (positivo para anticorpo da hepatite C). Entre os doentes coinfetados infetados, no estudo 006, desenvolveram-se elevações da AST cinco vezes superiores a ULN em 13% dos doentes tratados com efavirenz e em 7% dos controlos e, elevações da AST cinco vezes superiores a ULN desenvolveram-se em 20% e 7%, respetivamente. Entre os doentes coinfetados infetados, 3% dos quais tratados com efavirenz, e 2% no braço de controlo descontinuaram o tratamento devido a perturbações hepáticas (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Alguns doentes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes por dia relataram um aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um doente teve contrações musculares involuntárias.

O tratamento da sobredosagem com efavirenz deverá consistir em medidas genéricas de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Pode efetuar-se a administração de carvão ativado para auxiliar a remoção do efavirenz não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com efavirenz. Como o efavirenz se encontra altamente ligado às proteínas, é improvável que a diálise remova quantidades significativas deste fármaco do sangue.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivíricos para uso sistémico; análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Código ATC: J05AG03

Mecanismo de ação

O efavirenz é um NNRTI do VIH-1. O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do VIH-1 e não inibe significativamente a TR do VIH-2 nem as polimerases do ADN celular (α, β, γ ou δ).

Atividade antivírica

A concentração livre necessária para se obter uma inibição de 90 a 95% da estirpe selvagem ou de isolados laboratoriais e clínicos resistentes à zidovudina in vitro variou entre 0,46 e 6,8 nM em linhas celulares linfoblastoides, células mononucleares do sangue periférico (CMSP) e culturas de macrófagos/monócitos.

Resistência

A potência do efavirenz em cultura de células contra as variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 da TR ou contra variantes com substituições de aminoácidos na protease foi semelhante à que foi observada contra as estirpes do tipo selvagem. As substituições únicas que levaram a uma resistência mais elevada ao efavirenz em cultura de células corresponderam à mudança de leucina para isoleucina na posição 100 (L100I, resistência 17 a

22 vezes mais elevada) e à da lisina para asparagina na posição 103 (K103N, resistência 18 a 33 vezes mais elevada). Observou-se uma perda de suscetibilidade superior a 100 vezes contra as variantes do VIH com expressão de K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.

Approved v 1.0

Durante estudos clínicos do efavirenz em associação com indinavir ou com zidovudina + lamivudina, a substituição em K103N na TR foi a observada com maior frequência em isolados virais de doentes que sofreram uma exacerbação significativa na carga viral. Esta mutação foi observada em 90% dos doentes a receber efavirenz com falência virológica. Observaram-se também substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, mas com frequências mais baixas, e muitas vezes apenas em associação com K103N. O padrão das substituições de aminoácidos na TR associado à resistência ao efavirenz foi independente dos outros medicamentos antivíricos utilizados em associação com efavirenz.

Resistência cruzada

Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, nevirapina e delavirdina em culturas de células demonstraram que a substituição de K103N confere uma perda de suscetibilidade aos três NNRTIs. Dois dos três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentaram uma resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado portador de uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.

Os isolados virais recuperados das células mononucleares do sangue periférico (CMSP) dos doentes recrutados para os estudos clínicos de efavirenz, que mostraram evidência de falência terapêutica (exacerbação da carga viral) foram avaliados em relação à sua suscetibilidade a outros NNRTIs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Verificou-se que cinco destes isolados resistentes aos NNRTIs possuíam substituições de K103N ou uma substituição valina para isoleucina na posição 108 (V108I) da TR. Três dos isolados testados com falência terapêutica do efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura de células e foram também sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease (PIs) é baixo devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos (NRTIs) é baixo, devido aos diferentes locais de ligação no alvo e devido ao mecanismo de ação.

Eficácia clínica

O efavirenz não foi estudado em estudos controlados em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente com contagens de CD4 < 50 células/mm3 ou em doentes que já tomaram PIs ou NNRTIs. A experiência clínica em estudos controlados com associações incluindo didanosina ou zalcitabina é limitada.

Dois estudos controlados (006 e ACTG 364) de, aproximadamente, um ano de duração, com o efavirenz em associação com NRTIs e/ou PIs, demonstraram uma redução da carga viral para valores inferiores ao limite de quantificação do doseamento e aumento do número de linfócitos CD4 em doentes infetados com VIH sem terapêutica antiretrovírica prévia e em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs. O estudo 020 demonstrou atividade semelhante em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs durante 24 semanas. Nestes estudos a dose de efavirenz foi de 600 mg uma vez por dia; a dose de indinavir foi de 1.000 mg de 8 em 8 horas quando usado com efavirenz e de 800 mg de 8 em 8 horas quando usado sem efavirenz. A dose de nelfinavir foi de 750 mg administradas três vezes por dia. Em cada um destes estudos foram usadas as doses convencionais de NRTIs administradas de 12 em 12 horas.

O estudo 006 é um ensaio aberto, aleatorizado, que comparou efavirenz + zidovudina + lamivudina ou efavirenz + indinavir com indinavir + zidovudina + lamivudina em 1.266 doentes que nunca tinham feito terapêutica com efavirenz, lamivudina, NNRTIs e PIs até à data de entrada no estudo. A contagem média inicial de células CD4 era de 341 células/mm3 e o nível médio de VIH-ARN inicial era de 60.250 cópias/ml. No Quadro 3 são apresentados os resultados da eficácia do estudo 006 num subgrupo de 614 doentes que estiveram envolvidos pelo menos durante 48 semanas. Na análise das taxas de resposta (doentes que não completaram o estudo corresponde a insucesso da análise [NC

Approved v 1.0

= I]), os doentes que terminaram antecipadamente o estudo por qualquer razão, ou que tinham perdido uma determinação de VIH-ARN, que tinha sido precedida ou seguida de uma determinação acima do limite da quantificação do doseamento, consideraram-se como tendo VIH-ARN acima de 50 ou acima de 400 cópias/ml aos tempos de determinação em falta.

Quadro 3: Resultados de eficácia para o estudo 006

 

 

Taxas de resposta (NC= Ia)

Variação média

 

 

VIH-ARN plasmático

relativamente à

 

 

 

 

 

contagem inicial de

 

 

 

 

 

células CD4

 

 

< 400 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

células/mm3

 

 

(I.C. 95% b)

 

(I.C. 95% b)

(E.P.M.)c

Regime de

n

48 semanas

 

48 semanas

48 semanas

tratamentod

 

 

 

 

 

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

 

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

aNC = I, não-completo = insucesso.

bI.C., intervalo de confiança.

cE.P.M., erro padrão da média.

dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

Os resultados da eficácia a longo prazo do estudo 006, às 168 semanas (completaram o estudo, respectivamente, 160 doentes em tratamento com EFV+IDV, 196 doentes com EFV+ZDV+3TC e 127 doentes com IDV+ZDV+3TC) sugerem durabilidade da resposta em termos de proporções de doentes com VIH-ARN < 400 cópias/ml, VIH-ARN < 50 cópias/ml e em termos da variação média relativamente à contagem inicial de células CD4.

No Quadro 4 são apresentados os resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020. O estudo ACTG 364 envolveu 196 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou NNRTIs. O estudo 020 envolveu 327 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou NNRTIs. Os médicos podiam mudar o regime de NRTI dos seus doentes na altura da entrada no estudo. As taxas de resposta mais elevadas foram as dos doentes que trocaram de NRTIs.

Approved v 1.0

Quadro 4: Resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020

Número do estudo/

n

Regimes de

 

tratamentob

 

Estudo ACTG 364

 

48 semanas

 

EFV + NFV + NRTIs

EFV + NRTIs

NFV + NRTIs

 

Taxas de resposta (NC = Ia)

Variação média

 

VIH-ARN Plasmático

relativamente à

 

 

 

 

contagem inicial de

 

 

 

 

células CD4

%

(I.C. 95% c)

%

(I.C. 95%)

células/

(E.P.M.d)

 

 

 

 

mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

< 500 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

 

 

(59, 82)

---

---

(17,9)

(46, 70)

---

---

(21,0)

(19, 42)

---

---

(13,6)

Estudo 020

 

 

< 400 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

 

 

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + NRTIs

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

aNC = I, não-completo = insucesso.

bEFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa; NFV, nelfinavir.

cI.C., intervalo de confiança para a proporção de doentes na resposta.

dE.P.M., erro padrão da média.

---, não realizado.

População pediátrica

O estudo AI266922 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos com e sem terapêutica antirretrovírica anterior. Trinta e sete doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 6 anos (mediana da idade de 0,7 anos) foram tratados com SUSTIVA. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 5,88 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 1144 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 25%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 132 semanas; 27% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (21/37) e 46% (17/37), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 foi de 215 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 6%.

O estudo PACTG 1021 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior. Quarenta e três doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 21 anos (mediana da idade de 9,6 anos) foram tratados com SUSTIVA. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,8 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 367 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 18%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 181 semanas; 16% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 77% (33/43) e 70% (30/43), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 238 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 13%.

O estudo PACTG 382 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com nelfinavir e um NRTI em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior e com terapêutica anterior com NRTI. Cento e dois doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 16 anos (mediana da idade de 5,7 anos) foram

Approved v 1.0

tratados com SUSTIVA. Oitenta e sete por cento dos doentes tinham recebido terapêutica antirretrovírica anterior. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,57 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 755 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 30%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 118 semanas; 25% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (58/102) e 43% (44/102), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 128 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 5%.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de efavirenz de 1,6 - 9,1 μM foram atingidas ao fim de 5 horas após doses orais únicas de 100 mg a 1.600 mg administradas a voluntários não infetados . Os aumentos relacionados com a dose da Cmax e da AUC foram observados em relação a doses até 1.600 mg; os aumentos foram menos do que proporcionais sugerindo uma absorção diminuída em doses mais elevadas. O período de tempo para se atingirem as concentrações plasmáticas máximas (3 - 5 horas) não se alterou após a administração múltipla e foram atingidas concentrações plasmáticas no estado estacionário em 6 - 7 dias.

Em doentes infetados pelo VIH em estado estacionário, a Cmax média, Cmin média e a AUC média foram lineares com as doses de 200 mg, 400 mg e de 600 mg por dia. Em 35 doentes que tomaram 600 mg de efavirenz uma vez por dia, a Cmax em estado estacionário foi de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [média ± D.P. (% C.V.)], a Cmin em estado estacionário foi de 5,6 ± 3,2 µM (57%), e a AUC foi de 184 ± 73 µM·h (40%).

Efeito dos alimentos

A biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de efavirenz em cápsulas em indivíduos voluntários não infetados aumentou respetivamente em 22% e 17%, quando tomada com uma refeição rica em gorduras ou de composição normal, em relação à biodisponibilidade de uma dose de 600 mg tomada em jejum (ver secção 4.4).

Biodisponibilidade da mistura do conteúdo da cápsula com veículos alimentares

Em adultos saudáveis, a AUC de efavirenz na administração do conteúdo de três cápsulas de 200 mg misturado com 2 colheres de chá de determinados veículos alimentares (puré de maçã, compota de uva, iogurte ou leite de fórmula) cumpriu os critérios de bioequivalência para a AUC da formulação da cápsula intacta administrada em jejum.

Distribuição

O efavirenz está altamente ligado (aproximadamente 99,5 - 99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Em doentes infetados com VIH-1 (n = 9) que receberam efavirenz na dose de 200 a 600 mg uma vez por dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquido cefalorraquidiano variaram entre 0,26 e 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Esta proporção é aproximadamente 3 vezes superior à fração de efavirenz não ligado às proteínas (fração livre) no plasma.

Biotransformação

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabolitos hidroxilados com glucuronidação subsequente destes metabolitos hidroxilados. Estes metabolitos são essencialmente inactivos contra o VIH-1. Os estudos in vitro sugerem que o CYP3A4 e o CYP2B6 são

Approved v 1.0

as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz e que este inibe as isoenzimas 2C9, 2C19 e 3A4 do P450. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu o CYP2E1 e inibiu o CYP2D6 e o CYP1A2 apenas em concentrações muito superiores àquelas que são alcançadas clinicamente.

A exposição plasmática ao efavirenz pode estar aumentada em doentes com a variante genética G516T homozigótica da isoenzima CYP2B6. Desconhecem-se as implicações clínicas de tal associação; contudo, não pode ser excluída a possibilidade de um aumento da frequência e gravidade dos acontecimentos adversos associados ao efavirenz.

Demonstrou-se que o efavirenz induz o CYP3A4 e o CYP2B6, resultando na indução do seu próprio metabolismo, o que pode ser clinicamente relevante em alguns doentes. Em voluntários não infetados, doses múltiplas de 200 - 400 mg por dia durante 10 dias originaram uma extensão de acumulação inferior à prevista (22 - 42 % mais baixa) e uma semivida terminal mais curta em comparação com a administração de uma dose única (ver a seguir). Também se demonstrou que o efavirenz induz o UGT1A1. As exposições de raltegravir (um substrato de UGT1A1) são reduzidas na presença de efavirenz (ver secção 4.5, Quadro 2).

Embora os dados in vitro sugiram que o efavirenz inibe o CYP2C9 e CYP2C19, existem relatos contraditórios de exposições aumentadas e diminuídas a substratos destas enzimas, quando administrados concomitantemente com efavirenz in vivo. O efeito final da administração concomitante não é claro.

Eliminação

O efavirenz tem uma semivida terminal relativamente longa de pelo menos 52 horas após doses únicas e de 40 - 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14 - 34% de uma dose marcada radioactivamente de efavirenz foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.

Compromisso hepático

Num estudo de dose-única, verificou-se duplicação da semivida no doente com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh), indicando um potencial para um grau de acumulação muito superior. Um estudo de dose múltipla revelou não existir um efeito significativo na farmacocinética do efavirenz em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), comparativamente aos controlos. Não existe informação suficiente para determinar se o compromisso hepático moderado a grave (Classes B e C de Child-Pugh) afeta a farmacocinética do efavirenz.

Sexo, raça, idosos

Apesar de dados limitados sugerirem que as mulheres bem como os doentes Asiáticos e das Ilhas do Pacífico podem ter uma exposição superior ao efavirenz, estes não parecem ser menos tolerantes ao efavirenz. Não foram efetuados estudos farmacocinéticos nos idosos.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos para o efavirenz no estado estacionário para doentes pediátricos foram calculados recorrendo a um modelo de farmacocinética populacional e encontram-se resumidos no Quadro 5 por intervalos de peso que correspondem às doses recomendadas.

Quadro 5: Parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário calculados para o efavirenz (cápsulas/conteúdo das cápsulas) em doentes pediátricos infetados pelo VIH

Peso corporal

Dose

AUC(0-24) média

Cmáx média

Cmín média

 

 

µM·h

µg/ml

µg/ml

3,5-5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

 

 

 

 

Approved v 1.0

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6,47

2,3

20-25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

>40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

5.3Dados de segurança pré-clínica

O efavirenz não foi mutagénico nem clastogénico nos ensaios de genotoxicidade convencionais.

O efavirenz induziu a reabsorção fetal em ratos. Observaram-se malformações em 3 de um total de 20 fetos/recém-nascidos de macacos cinomolgos, tratados com efavirenz aos quais foram administradas doses que produzem concentrações plasmáticas de efavirenz similares àquelas observadas em humanos. Observou-se anencefalia e anoftalmia unilateral com aumento secundário do volume da língua num feto, microftalmia num outro feto e observou-se fenda do palato num terceiro feto. Não se observaram malformações em fetos de ratos e coelhos tratados com efavirenz.

Observou-se uma hiperplasia biliar em macacos cinomolgos aos quais se administrou efavirenz, durante ≥ 1 ano, numa dose que produziu valores médios de AUC aproximadamente 2 vezes superiores aos dos humanos a quem se administrou a dose recomendada. A hiperplasia biliar regrediu após interrupção da administração. Foi observada fibrose biliar em ratos. Foram observadas convulsões não-prolongadas em alguns macacos a tomar efavirenz durante ≥ 1 ano, em doses que originaram valores de AUC plasmática 4 a 13 vezes superiores à dos humanos a quem se administrou a dose recomendada (ver secções 4.4 e 4.8).

Os estudos de carcinogenicidade demonstraram um aumento da incidência de tumores hepáticos e pulmonares em ratinhos fêmea, mas não em ratinhos macho. Não se conhece o mecanismo da formação de tumores e a potencial relevância para o ser humano.

Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos macho, ratos macho e fêmea foram negativos. Embora se desconheça o potencial carcinogénico no ser humano, estes dados sugerem que o benefício clínico do efavirenz ultrapassa o potencial risco carcinogénico para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

SUSTIVA 50 mg cápsulas

Núcleo da cápsula: Laurilsulfato de sódio, Lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio, Glicolato de amido sódico

Revestimento da cápsula: Gelatina, Laurilsulfato de sódio, Óxido de ferro amarelo (E172), Dióxido de titânio (E171), Dióxido de silicone (E551)

Tinta de impressão: Ácido carmínico cochineal (E120), Carmim de índigo (E132), Dióxido de titânio (E171)

SUSTIVA 100 mg cápsulas

Núcleo da cápsula: Laurilsulfato de sódio, Lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio, Glicolato de amido sódico

Revestimento da cápsula: Gelatina, Laurilsulfato de sódio, Dióxido de titânio (E171), Dióxido de silicone (E551)

Approved v 1.0

Tinta de impressão: Ácido carmínico cochineal (E120), Carmim de índigo (E132), Dióxido de titânio (E171)

SUSTIVA 200 mg cápsulas

Núcleo da cápsula: Laurilsulfato de sódio, Lactose mono-hidratada, Estearato de magnésio, Carboximetilamido sódico

Revestimento da cápsula: Gelatina, Laurilsulfato de sódio, Óxido de ferro amarelo (E172), Dióxido de silicone (E551)

Tinta de impressão: Ácido carmínico cochineal (E120), Carmim de índigo (E132), Dióxido de titânio (E171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

SUSTIVA 50 mg cápsulas SUSTIVA 100 mg cápsulas 3 anos.

SUSTIVA 200 mg cápsulas

Para os frascos: 3 anos.

Para os blisters: 2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

SUSTIVA 50 mg cápsulas

Frascos de polietileno de alta densidade com um sistema de fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada embalagem contém 1 frasco com 30 cápsulas.

SUSTIVA 100 mg cápsulas

Frascos de polietileno de alta densidade com um sistema de fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada embalagem contém 1 frasco com 30 cápsulas

SUSTIVA 200 mg cápsulas

Frascos de polietileno de alta densidade com um sistema de fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada embalagem contém 1 frasco com 90 cápsulas.

Embalagens de 42 x 1 cápsulas em blisters destacáveis para dose unitária de alumínio/PVC. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Utilização na população pediátrica

Para doentes com pelo menos 3 meses de idade e peso igual ou superior a 3,5 kg que não conseguem engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser administrado com uma pequena quantidade de alimentos (1-2 colheres de chá), utilizando como modo de administração o polvilhamento do conteúdo da cápsula. Os doentes e prestadores de saúde devem ser instruídos a abrir a cápsula cuidadosamente

Approved v 1.0

para evitar o derrame ou a dispersão do conteúdo da cápsula no ar. Recomenda-se segurar a cápsula com a tampa virada para cima, puxar a tampa do corpo da cápsula, misturando de seguida o conteúdo da cápsula com alimentos num pequeno recipiente.

A mistura deve ser administrada o quanto antes e nunca passados 30 minutos após a mistura. Após a administração da mistura de efavirenz com alimentos, uma pequena quantidade adicional de alimento deve ser adicionada e misturada no recipiente de mistura vazio (aproximadamente 2 colheres de chá) para administrar ao doente, de forma a eliminar qualquer resíduo restante de medicamento. Não se deve ingerir quaisquer alimentos adicionais até duas horas após a administração de efavirenz.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park, Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/99/110/001-004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de maio de 1999

Data da última renovação: 23 de abril de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Approved v 1.0

1.NOME DO MEDICAMENTO

SUSTIVA 600 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 600 mg de efavirenz.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 249,6 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Amarelo escuro, em forma de cápsula, tendo impresso “SUSTIVA” em ambos os lados.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

SUSTIVA é indicado na terapêutica antiretrovírica combinada de adultos, adolescentes e crianças com idade igual e superior a 3 meses e peso igual ou superior a 3,5 kg infetados pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1).

SUSTIVA não foi convenientemente estudado em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente em doentes com contagens de CD4 < 50 células/mm3, ou após insucesso dos regimes contendo inibidores da protease (PI). Apesar de não ter sido documentada resistência cruzada do efavirenz com fármacos PIs, existem atualmente dados insuficientes sobre a eficácia do uso subsequente da terapêutica de associação que inclua PIs, após insucesso dos regimes contendo SUSTIVA.

No que respeita ao resumo da informação clínica e farmacodinâmica, ver secção 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infeção por VIH.

Posologia

Efavirenz tem de ser administrado em associação com outros medicamentos antirretrovíricos (ver secção 4.5).

Por forma a aumentar a tolerabilidade das reações adversas a nível do sistema nervoso, recomenda-se a administração ao deitar (ver secção 4.8).

Adultos e adolescentes com peso superior a 40 kg

A dose recomendada de efavirenz em associação com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) com ou sem um PI (ver secção 4.5) é de 600 mg por via oral, uma vez por dia.

Approved v 1.0

Ajuste posológico

Se o efavirenz for administrado concomitantemente com voriconazol, a dose de manutenção do voriconazol tem de ser aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz tem de ser reduzida em 50 %, i.e., para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol é parado, deve ser reinstituída dose inicial de efavirenz (ver secção 4.5).

Se o efavirenz for administrado concomitantemente com rifampicina, pode ser considerado um aumento da dose de efavirenz para 800 mg/dia (ver secção 4.5).

Populações especiais

Compromisso renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; contudo, menos de 1 % de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, devendo então ser mínimo o impacto do compromisso renal na eliminação do efavirenz (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Os doentes com doença hepática ligeira podem ser tratados com a dose de efavirenz que lhes é recomendada normalmente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a reações adversas relacionadas com a dose, especialmente sintomas do sistema nervoso (ver secções 4.3 e 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de efavirenz em crianças com idade inferior a 3 meses ou em crianças com peso inferior a 3,5 kg não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Recomenda-se que efavirenz seja tomado com o estômago vazio. O aumento das concentrações de efavirenz observado após a administração de efavirenz com alimentos pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secção 5.2).

A administração concomitante com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) porque a competição em relação ao CYP3A4 pelo efavirenz pode causar a inibição do metabolismo e criar um potencial para o aparecimento de reações adversas graves e/ou que podem acarretar risco de vida [por exemplo, arritmias cardíacas, sedação prolongada ou depressão respiratória] (ver secção 4.5).

As preparações à base de plantas que contenham hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de redução das concentrações plasmáticas de efavirenz e redução dos efeitos clínicos do efavirenz (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O efavirenz não pode ser utilizado em monoterapia para tratar o VIH nem deve ser adicionado isoladamente a um regime mal sucedido. Quando efavirenz é administrado em monoterapia emergem

Approved v 1.0

rapidamente vírus resistentes. A escolha de novos agentes antirretrovíricos a serem utilizados em associação com efavirenz deve ter em consideração o potencial para resistência cruzada viral (ver secção 5.1).

Não é recomendada a administração concomitante de efavirenz com o comprimido de associação fixa que contém efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato, exceto se necessário para ajuste de dose (por exemplo, com rifampicina).

Não é recomendada a administração concomitante de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.5).

Ao prescreverem medicamentos simultaneamente com efavirenz, os médicos devem consultar o Resumo das Características desses Medicamentos.

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretrovírica tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Se qualquer medicamento antirretrovírico num regime de associação for interrompido devido a suspeita de intolerância, deve considerar-se seriamente a interrupção simultânea de todos os medicamentos antirretrovíricos. Os medicamentos antirretrovíricos devem ser reiniciados ao mesmo tempo após resolução dos sintomas de intolerância. Não é aconselhável a monoterapia intermitente e a reintrodução sequencial de agentes antirretrovíricos devido ao potencial aumentado de selecção de vírus resistentes.

Erupção cutânea

Foi notificada erupção cutânea ligeira a moderada em estudos clínicos com efavirenz, que se resolveu normalmente com a continuação da terapêutica. Anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução da erupção cutânea. Foi notificada erupção cutânea grave com formação de vesículas, descamação húmida ou ulceração em menos de 1% dos doentes tratados com efavirenz. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens- Johnson foi, aproximadamente, de 0,1%. O efavirenz tem que ser interrompido em doentes que desenvolvam uma erupção cutânea grave associada a formação de vesículas, descamação, envolvimento das mucosas ou febre. Se a terapêutica com efavirenz for suspensa, deve considerar-se também a interrupção dos outros agentes antirretrovíricos para evitar o desenvolvimento de vírus resistentes (ver secção 4.8).

A experiência com efavirenz em doentes que descontinuaram outros medicamentos antirretrovíricos da classe dos NNRTIs é limitada (ver secção 4.8). Efavirenz não é recomendado em doentes que sofreram reações cutâneas com ameaça de vida (ex. síndrome de Stevens-Johnson) durante a administração de outro NNRTI.

Sintomas psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas em doentes tratados com efavirenz. Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves. Em particular, a depressão grave foi mais comum nos doentes com história de depressão. Houve também notificações na pós-comercialização de depressão grave, morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose. Os doentes devem ser avisados, de que, no caso de experimentarem sintomas como depressão grave, psicose ou ideação de suicídio, deverão contactar o seu médico imediatamente para avaliar a possibilidade dos sintomas poderem estar relacionados com a utilização do efavirenz, e, nesse caso, determinar se os riscos de terapêutica continuada ultrapassam os benefícios (ver secção 4.8).

Sintomas do sistema nervoso

Approved v 1.0

São frequentemente notificados como reações adversas sintomas que incluíram, mas não se limitaram a, tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos, em doentes que receberam 600 mg de efavirenz por dia em estudos clínicos (ver secção 4.8). Os sintomas do sistema nervoso iniciam-se normalmente no primeiro ou nos dois primeiros dias de tratamento, e desaparecem normalmente durante as primeiras 2 - 4 semanas. Os doentes devem ser informados que, no caso da ocorrência destes sintomas comuns, é provável que os mesmos melhorem com a continuação do tratamento, e não indiciam o desencadeamento subsequente de qualquer um dos sintomas psiquiátricos menos frequentes.

Crises convulsivas

Foram observadas convulsões em doentes adultos e pediátricos a tomar efavirenz, geralmente na presença de história clínica conhecida de crises convulsivas. Os doentes que estejam concomitantemente a tomar medicamentos anticonvulsivantes principalmente metabolizados pelo fígado, como a fenitoína, carbamazepina e o fenobarbital, podem requerer monitorização periódica dos níveis plasmáticos. Num estudo sobre interações medicamentosas, as concentrações plasmáticas de carbamazepina diminuíram quando a carbamazepina foi administrada concomitantemente com efavirenz (ver secção 4.5). Deve ter-se precaução em doentes com história de crises convulsivas.

Acontecimentos hepáticos

Alguns dos casos de insuficiência hepática notificados durante a experiência pós-comercialização ocorreram em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros fatores de risco identificados ( ver secção 4.8). Deve ser considerada a monitorização das enzimas hepáticas em doentes sem disfunção hepática pré-existente ou outros fatores de risco.

Efeito dos alimentos

A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz (ver secção 5.2) e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secção 4.8).. Recomenda-se que efavirenz seja tomado com o estômago vazio, de preferência ao deitar.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogéneos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecido por Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Osteonecrose

Approved v 1.0

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Populações especiais

Doença hepática

Efavirenz é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 5.2) e não recomendado em doentes com compromisso hepático moderado devido a dados insuficientes sobre a necessidade de ajuste posológico. Devido ao extenso metabolismo de efavirenz mediado pelo citocromo P450 e à experiência clínica limitada em doentes com doença hepática crónica, têm que ser tomadas precauções ao administrar-se efavirenz a doentes com compromisso hepático ligeiro. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a reações adversas relacionadas, especialmente sintomas do sistema nervoso. Devem realizar-se testes laboratoriais para avaliar a sua doença hepática em intervalos periódicos (ver secção 4.2).

A segurança e eficácia do efavirenz não foram estabelecidas em doentes com significativos problemas hepáticos subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica, e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada apresentam um risco aumentado para reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite ativa crónica, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica antirretrovírica combinada, e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da doença hepática ou de elevações persistentes das transaminases séricas para um valor superior a 5 vezes o limite superior do intervalo normal, o benefício da continuação da terapêutica com efavirenz necessita ser ponderado relativamente aos potenciais riscos de toxicidade hepática significativa. Nestes doentes deverá considerar-se a interrupção ou a paragem do tratamento (ver secção 4.8).

Em doentes tratados com outros medicamentos associados a toxicidade hepática, é também recomendada a monitorização das enzimas hepáticas. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características destes Medicamentos.

Insuficiência renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; uma vez que menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, o impacto do compromisso renal sobre a eliminação de efavirenz parece ser mínimo (ver secção 4.2). Não existe qualquer experiência em doentes com insuficiência renal grave, sendo recomendada uma estreita monitorização de segurança nesta população.

Doentes idosos

Em estudos clínicos foi avaliado um número insuficiente de doentes idosos que permita determinar se estes respondem de maneira diferente em relação aos doentes mais jovens.

População pediátrica

O efavirenz não foi avaliado em crianças com menos de 3 meses de idade nem em crianças com um peso inferior a 3,5 kg. Logo, o efavirenz não deve ser administrado a crianças com idade inferior a 3 meses. Os comprimidos revestidos por película de efavirenz não são adequados para crianças com peso inferior a 40 kg.

Approved v 1.0

Foi notificada erupção cutânea em 59 de um total de 182 crianças (32%) tratadas com efavirenz, tendo sido grave em seis doentes. Pode considerar-se a profilaxia com anti-histamínicos apropriados, antes de se iniciar a terapêutica com efavirenz em crianças.

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou com má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efavirenz é um indutor in vivo do CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Os compostos que são substratos destas enzimas podem apresentar concentrações plasmáticas diminuídas quando administrados concomitantemente com efavirenz. In vitro, o efavirenz é também um inibidor do CYP3A4. Teoricamente, o efavirenz pode assim aumentar inicialmente a exposição a substratos do CYP3A4 e deve ser tida precaução para substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (ver

secção 4.3). Efavirenz pode ser um indutor do CYP2C19 e CYP2C9; no entanto, também se observou inibição in vitro e o efeito final da administração concomitante com substratos destas enzimas não é claro (ver secção 5.2).

A exposição ao efavirenz pode ser aumentada quando este é administrado com medicamentos (por exemplo, ritonavir) ou alimentos (por exemplo, sumo de toranja) que inibem a atividade do CYP3A4 ou CYP2B6. Os compostos ou preparações à base de plantas (por exemplo extratos de Ginkgo biloba e hipericão (Hypericum perforatum)) que induzem estas enzimas podem originar concentrações diminuídas de efavirenz. A utilização concomitante de hipericão (Hypericum perforatum) é contraindicada (ver secção 4.3). Não é recomendada a utilização concomitante de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Contraindicações da utilização concomitante

O efavirenz não pode ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) uma vez que a inibição dos respetivos metabolismos pode levar a acontecimentos graves, com risco de vida (ver secção 4.3).

Hipericão (Hypericum perforatum):

A administração concomitante de efavirenz com hipericão ou preparações à base de plantas contendo hipericão é contraindicada. Os níveis plasmáticos de efavirenz podem ser reduzidos pela utilização concomitante de hipericão devido à indução pelo hipericão de enzimas metabolizadoras e/ou de proteínas de transporte do fármaco. Se um doente já estiver a tomar hipericão, deve interromper a administração de hipericão, verificar os níveis virais e, se possível, os níveis de efavirenz. Os níveis de efavirenz podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida, e a dose de efavirenz pode necessitar de ajuste. O efeito indutor do hipericão pode persistir até 2 semanas após a paragem do tratamento (ver secção 4.3).

Outras interações

As interações entre efavirenz e inibidores da protease, fármacos antirretrovíricos diferentes dos inibidores da protease e outros medicamentos não antirretrovíricos estão listadas no Quadro 2 seguinte

(aumento é indicado como "↑" diminuição como "↓", nenhuma alteração como "↔", e uma vez cada 8 ou 12 horas como "q8h" ou "q12h"). Se disponíveis, os intervalos de confiança de 90% ou 95% são

Approved v 1.0

apresentados entre parêntesis. Os estudos foram conduzidos em indivíduos saudáveis exceto se for referido o contrário.

Quadro 1: Interações entre efavirenz e outros medicamentos em adultos

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTI-INFECCIOSOS

 

 

Antivíricos para o VIH

 

 

Inibidores da protease (PIs)

 

 

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

 

 

(400 mg uma vez por dia/100 mg uma

Atazanavir (à tarde):

Não é recomendada a administração

vez por dia/600 mg uma vez por dia,

AUC: ↔* (↓ 9 a ↑ 10)

concomitante de efavirenz com

todos administrados com alimentos)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 a ↑ 27)

atazanavir/ritonavir. Se for

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 a ↓ 51)

necessária a administração

 

 

concomitante de atazanavir com um

 

 

NNRTI, poderá ser considerado um

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir (à tarde):

aumento da dose de atazanavir e

(400 mg uma vez por dia/200 mg uma

AUC: ↔*/** (↓ 10 a ↑ 26)

ritonavir para 400 mg e 200 mg,

vez por dia/600 mg uma vez por dia,

Cmax: ↔*/** (↓ 5 a ↑ 26)

respetivamente, em associação com o

todos administrados com alimentos)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 a ↑ 49)

efavirenz, com cuidadosa

 

(indução do CYP3A4).

monitorização clínica.

 

* Quando comparado com

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir

 

 

100 mg uma vez por dia à noite

 

 

sem efavirenz. Esta diminuição

 

 

da Cmin do atazanavir pode ter

 

 

um impacto negativo na

 

 

eficácia do atazanavir.

 

 

** baseada na comparação dos

 

 

antecedentes

 

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

Darunavir:

Efavirenz em associação com

(300 mg duas vezes por dia*/100 mg

AUC: ↓ 13%

darunavir/ritonavir 800/100 mg uma

duas vezes por dia/600 mg uma vez por

Cmin: ↓ 31%

vez por dia, pode resultar em Cmin

dia)

Cmax: ↓ 15%

subótimas para darunavir. Se o

 

(indução do CYP3A4)

efavirenz for usado em associação

*mais baixa que as doses recomendadas,

Efavirenz:

com darunavir/ritonavir, deve ser

são esperados resultados semelhantes

AUC : ↑21%

usado o esquema posológico de

com as doses recomendadas.

Cmin: ↑17%

darunavir/ritonavir 600/100 mg duas

 

Cmax: ↑15%

vezes por dia. Esta associação deve

 

(inibição do CYP3A4)

ser utilizada com precaução. Ver

 

 

também a informação do ritonavir a

 

 

seguir.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(700 mg duas vezes por dia/100 mg duas

significado clínico.

de qualquer um destes

vezes por dia/600 mg uma vez por dia)

 

medicamentos. Ver também a

 

 

informação do ritonavir a seguir.

Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz

Interação não estudada

Não é necessário ajuste posológico

 

 

de qualquer um destes

 

 

medicamentos.

Fosamprenavir/Saquinavir/Efavirenz

Interação não estudada

Não recomendada, uma vez que se

 

 

espera que a exposição a ambos os

 

 

PIs sofra uma diminuição

 

 

significativa.

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Indinavir/Efavirenz

Indinavir:

Enquanto não for estabelecido o

(800 mg q8h/200 mg uma vez por dia)

AUC : ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47)

significado clínico da redução das

 

Cmin : ↓ 40%

concentrações de indinavir, dever-se-

 

Observou-se uma redução

á ter em consideração a dimensão da

 

semelhante nas exposições ao

interação farmacocinética observada

 

indinavir quando se

quando se escolhe um regime

 

administrou 1000 mg q8h de

contendo efavirenz e indinavir.

 

indinavir com 600 mg de

 

 

efavirenz por dia.

Não é necessário qualquer ajuste

 

(indução do CYP3A4)

posológico do efavirenz quando

 

Efavirenz:

administrado com indinavir ou com

 

Interação farmacocinética sem

indinavir/ritonavir.

 

significado clínico

Ver também a informação do

Indinavir/ritonavir/Efavirenz

Indinavir:

(800 mg duas vezes por dia/100 mg duas

AUC: ↓ 25% (↓ 16 a ↓ 32) b

ritonavir a seguir.

vezes por dia/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 a ↓ 26)b

 

 

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 a ↓ 59)b

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico

 

 

A média geométrica da Cmin

 

 

para o indinavir (0,33 mg/l)

 

 

quando administrado com

 

 

ritonavir e efavirenz foi

 

 

superior à Cmin média histórica

 

 

(0,15 mg/l) quando o indinavir

 

 

foi administrado isoladamente

 

 

na dose de 800 mg de 8 em 8

 

 

horas. Em doentes infetados

 

 

pelo VIH-1 (n = 6), as

 

 

farmacocinéticas do indinavir e

 

 

do efavirenz foram geralmente

 

 

comparáveis às dos voluntários

 

 

não infetados.

 

Lopinavir/ritonavir cápsulas moles ou

Diminuição substancial na

Quando administrados

solução oral/Efavirenz

exposição ao lopinavir.

concomitantemente com efavirenz,

 

 

deverá considerar-se um aumento das

 

 

doses de lopinavir/ritonavir cápsulas

 

 

moles ou solução oral de cerca de

Lopinavir/comprimidos de ritonavir/

 

33 % (4 cápsulas/~6,5 ml duas vezes

Efavirenz

 

por dia em vez de 3 cápsulas/5 ml

 

 

duas vezes por dia). É necessária

(400/100 mg duas vezes por dia/600 mg

Concentrações de lopinavir:

precaução, uma vez que este ajuste

uma vez por dia)

30-40%

posológico pode ser insuficiente em

 

 

alguns doentes. A dose dos

 

 

comprimidos de lopinavir/ritonavir

 

 

deve ser aumentada para 500/125 mg

 

 

duas vezes por dia quando

(500/125 mg duas vezes por dia /600 mg

Concentrações de lopinavir:

administrada concomitantemente

com 600 mg de efavirenz uma vez

uma vez por dia)

semelhantes a 400/100 mg de

por dia.

 

lopinavir/ritonavir duas vezes

 

 

por dia sem efavirenz

Ver também a informação do

 

 

ritonavir a seguir.

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Nelfinavir/Efavirenz

Nelfinavir:

Não é necessário ajuste posológico

(750 mg q8h/600 mg uma vez por dia)

AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34)

de qualquer um destes medicamentos

 

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33)

 

 

A associação foi geralmente

 

 

bem tolerada.

 

Ritonavir/Efavirenz

Ritonavir:

Quando se utiliza efavirenz com

(500 mg duas vezes por dia/600 mg uma

AUC de manhã: ↑ 18% (↑ 6 a ↑

doses baixas de ritonavir, deve ser

vez por dia)

33)

considerada a possibilidade de

 

AUC à noite: ↔

aumento da incidência dos

 

Cmax de manhã: ↑ 24% (↑ 12 a

acontecimentos adversos associados

 

↑ 38)

ao efavirenz, devido à possível

 

Cmax à noite: ↔

interação farmacodinâmica.

 

Cmin de manhã: ↑ 42% (↑ 9 a ↑

 

 

86) b

 

 

Cmin à noite: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)

 

 

b

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46) b

 

 

(inibição do metabolismo

 

 

oxidativo mediado pelo CYP)

 

 

Quando se administrou

 

 

efavirenz com 500 mg ou

 

 

600 mg de ritonavir duas vezes

 

 

por dia, a associação não foi

 

 

bem tolerada (ocorreram, por

 

 

exemplo, tonturas, náuseas,

 

 

parestesias e elevação das

 

 

enzimas hepáticas). Não estão

 

 

disponíveis dados suficientes

 

 

relativos à tolerabilidade do

 

 

efavirenz com doses baixas de

 

 

ritonavir (100 mg, uma ou duas

 

 

vezes por dia).

 

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

 

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose. Ver também a

 

 

informação do ritonavir anterior. Não

 

 

é recomendada a utilização de

 

 

efavirenz em associação com

 

 

saquinavir como único inibidor da

 

 

protease.

 

 

 

Antagonistas do CCR5

 

 

Maraviroc/Efavirenz

Maraviroc:

Consultar o Resumo das

(100 mg duas vezes por dia/600 mg uma

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51)

Características do Medicamento do

vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)

produto com maraviroc.

 

Concentrações de Efavirenz

 

 

não determinadas, não é de

 

 

esperar efeito.

 

Inibidor de transferência da cadeia da integrase

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

Não é necessário qualquer ajuste

(400 mg dose única/ - )

AUC: ↓ 36%

posológico do raltegravir.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indução da UGT1A1)

 

NRTIs e NNRTIs

 

 

NRTIs/Efavirenz

Não foram realizados estudos

Não é necessário ajuste posológico

 

específicos de interação com

de qualquer um destes medicamentos

 

efavirenz e NRTIs diferentes

 

 

de lamivudina, zidovudina e

 

 

tenofovir disoproxil fumarato.

 

 

Não são de esperar interações

 

 

clinicamente significativas

 

 

visto que os NRTIs são

 

 

metabolizados através de uma

 

 

via diferente da do efavirenz e

 

 

é improvável que compitam

 

 

para as mesmas enzimas

 

 

metabólicas e vias de

 

 

eliminação.

 

 

 

 

NNRTIs/Efavirenz

Interação não estudada.

Uma vez que a utilização de dois

 

 

NNRTIs não demonstrou benefícios

 

 

em termos de eficácia e segurança,

 

 

não é recomendada a administração

 

 

concomitante de efavirenz e outro

 

 

NNRTI.

Antivíricos para a hepatite C

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

As concentrações plasmáticas

(800 mg 3 vezes por dia/600 mg uma vez

AUC: ↔ 19%*

mínimas de boceprevir diminuíram

por dia)

Cmax: ↔ 8%

quando foi administrado com

 

Cmin: ↓ 44%

efavirenz. O resultado clínico desta

 

Efavirenz:

redução nas concentrações mínimas

 

AUC: ↔ 20%

de boceprevir não foi diretamente

 

Cmax: ↔ 11%

avaliado.

 

(Indução do CYP3A – efeito

 

 

no boceprevir)

 

 

*0-8 horas

 

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

 

 

diminuição na razão média

 

 

estimada de ≤20% ou a um

 

 

aumento na razão média

 

 

estimada de ≤25%.

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (referente a 750 mg

Caso o efavirenz e o telaprevir sejam

(1125 mg q8h/600 mg uma vez por dia)

q8h):

administrados concomitantemente,

 

AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27)

deve ser utilizada uma dose de

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24)

telaprevir de 1125 mg a cada 8 horas.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 a ↓ 34)%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 a ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 a ↓ 19)%

 

 

(Indução do CYP3A pelo

 

 

efavirenz)

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Simeprevir/Efavirenz

Simeprevir:

A administração concomitante de

(150 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 71% (↓ 67 a ↓ 74)

simeprevir com efavirenz resultou

vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 a ↓ 56)

numa diminuição significativa das

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 a ↓ 92)

concentrações plasmáticas de

 

Efavirenz:

simeprevir devido à indução do

 

AUC: ↔

CYP3A4 pelo efavirenz, o que pode

 

Cmax: ↔

resultar em perda de efeito

 

Cmin: ↔

terapêutico do simeprevir. Não é

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

recomendada a administração

 

diminuição na razão média

concomitante de simeprevir com

 

estimada ≤20% ou a um

efavirenz.

 

aumento na razão média

 

 

estimada ≤25%.

 

 

(indução enzimática do

 

 

CYP3A4)

 

Antibióticos

 

 

Azitromicina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 600 mg/400 mg uma vez

significado clínico.

de qualquer um destes

por dia)

 

medicamentos.

Claritromicina/Efavirenz

Claritromicina:

Desconhece-se o significado clínico

(500 mg q12h/400 mg uma vez por dia)

AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46)

destas alterações nos níveis

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35)

plasmáticos de claritromicina. Podem

 

Metabolito 14-hidroxi-

considerar-se outras alternativas à

 

claritromicina:

claritromicina (ex. azitromicina).

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53)

Não é necessário ajuste posológico

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69)

de efavirenz.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

46% dos indivíduos

 

 

voluntários não infetados

 

 

desenvolveram erupção

 

 

cutânea quando receberam

 

 

efavirenz e claritromicina.

 

Outros antibióticos macrólidos (ex.

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

eritromicina)/Efavirenz

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose.

Antimicobacterianos

 

 

Rifabutina/Efavirenz

Rifabutina:

A dose diária de rifabutina deve ser

(300 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47)

aumentada em cerca de 50 % quando

vez por dia)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

é administrada com efavirenz.

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56)

Para regimes nos quais a rifabutina

 

Efavirenz:

seja administrada duas ou três vezes

 

AUC: ↔

por semana em associação com

 

Cmax: ↔

efavirenz, considera-se que a dose de

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1)

rifabutina pode ser duplicada. O

 

(indução do CYP3A4)

resultado clínico deste ajuste

 

 

posológico não foi avaliado de forma

 

 

adequada. A tolerabilidade individual

 

 

e a resposta virológica devem ser

 

 

consideradas quando se faz o ajuste

 

 

posológico (ver secção 5.2).

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Rifampicina/Efavirenz

Efavirenz:

Quando tomado com rifampicina, em

(600 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36)

doentes com peso igual ou superior a

vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28)

50 kg, o aumento da dose diária de

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

efavirenz para 800 mg pode provocar

 

(indução do CYP3A4 e do

uma exposição semelhante à dose

 

CYP2B6)

diária de 600 mg, quando tomado

 

 

sem rifampicina. Os efeitos clínicos

 

 

deste ajuste posológico não foram

 

 

ainda adequadamente avaliados. A

 

 

tolerabilidade individual e a resposta

 

 

virológica devem ser consideradas

 

 

quando se faz o ajuste posológico

 

 

(ver secção 5.2). Não é necessário

 

 

ajuste posológico da rifampicina.

Antifúngicos

 

 

Itraconazol/Efavirenz

Itraconazol:

Uma vez que não se pode fazer uma

(200 mg q12h/600 mg uma vez por dia)

AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53)

recomendação posológica para o

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51)

itraconazol, deve ser considerado

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58)

tratamento antifúngico alternativo.

 

(diminuição das concentrações

 

 

de itraconazol: indução do

 

 

CYP3A4)

 

 

Hidroxi-itraconazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

Alterações farmacocinéticas

 

 

sem significado clínico.

 

Posaconazol/ Efavirenz

Posaconazol:

Deve ser evitado o uso concomitante

--/400 mg uma vez por dia

AUC: ↓ 50%

de posaconazol e efavirenz a menos

 

Cmax: ↓ 45%

que o benefício para o doente supere

 

(indução da UDP-G)

o risco.

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

Quando o efavirenz é administrado

(200 mg duas vezes por dia/400 mg uma

AUC: ↓ 77%

concomitantemente com voriconazol,

vez por dia)

Cmax: ↓ 61%

a dose de manutenção do voriconazol

 

Efavirenz:

tem de ser aumentada para 400 mg

 

AUC: ↑ 44%

duas vezes por dia e a dose de

 

Cmax: ↑ 38%

efavirenz tem de ser reduzida em

 

Voriconazol:

50 %, i.e., para 300 mg uma vez por

Voriconazol/Efavirenz

AUC: ↓ 7% (↓ 23 a ↑ 13) *

dia. Quando o tratamento com

(400 mg duas vezes por dia/300 mg uma

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 a ↑ 53) *

voriconazol é interrompido, deve ser

vez por dia)

Efavirenz:

reinstituída a dose inicial de

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29) **

efavirenz.

 

Cmax: ↔**

 

 

*comparada com 200 mg

 

 

isoladamente duas vezes por

 

 

dia.

 

 

**comparada com 600 mg

 

 

isoladamente uma vez por dia.

 

 

(inibição competitiva do

 

 

metabolismo oxidativo)

 

Fluconazol/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(200 mg uma vez por dia/400 mg uma

significado clínico.

de qualquer um destes

vez por dia)

 

medicamentos.

Cetoconazol e outros antifúngicos

Interação não estudada

Não há informação disponível que

imidazólicos

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose.

Antimaláricos

 

 

Arteméter/lumefantrina/Efavirenz

Arteméter:

Dado que a redução das

(comprimido 20/120 mg, 6 doses de 4

AUC: ↓ 51%

concentrações de arteméter,

comprimidos cada durante 3 dias/600mg

Cmax: ↓ 21%

dihidroartemisinina ou lumefantrina

uma vez por dia)

Dihidroartemisinina:

poderá resultar numa diminuição da

 

AUC: ↓ 46%

eficácia antimalárica, recomenda-se

 

Cmax: ↓ 38%

precaução na administração

 

Lumefantrina:

concomitante de efavirenz e

 

AUC: ↓ 21%

comprimidos de

 

Cmax: ↔

arteméter/lumefantrina.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indução CYP3A4)

 

Atovaquona e cloridrato de

Atovaquona:

A administração concomitante de

proguanilo/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓84)

atovaquona/proguanilo com

(dose única de 250/100 mg/600 mg uma

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓61)

efavirenz deve ser evitada sempre

vez por dia)

Proguanilo:

que possível.

 

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓65)

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIÁCIDOS

 

 

Antiácido hidróxido de alumínio-

Nem os antiácidos de

Não é de esperar que a administração

hidróxido de magnésio- simeticone

hidróxido de

concomitante de efavirenz com

/Efavirenz

alumínio/hidróxido de

outros medicamentos que alteram o

(dose única de 30 ml / dose única de

magnésio nem a famotidina

pH gástrico afete a absorção do

400 mg)

alteraram a absorção do

efavirenz.

Famotidina/Efavirenz

efavirenz.

 

(dose única de 40 mg / dose única de

 

 

400 mg)

 

 

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANSIOLÍTICOS

 

 

Lorazepam/Efavirenz

Lorazepam:

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 2 mg /600 mg uma vez

AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14)

de qualquer um destes

por dia)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32)

medicamentos.

 

Estas alterações não são

 

 

consideradas clinicamente

 

 

significativas.

 

 

 

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Varfarina/Efavirenz

Interação não estudada. As

Pode ser necessário ajuste posológico

Acenocumarol/Efavirenz

concentrações plasmáticas e os

de varfarina ou acenocumarol.

 

efeitos da varfarina ou

 

 

acenocumarol são

 

 

potencialmente aumentados ou

 

 

diminuídos pelo efavirenz.

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina/Efavirenz

Carbamazepina:

Não podem ser feitas recomendações

(400 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33)

posológicas. Deve ser considerado

vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24)

um tratamento anticonvulsivante

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44)

alternativo. Os níveis plasmáticos de

 

Efavirenz:

carbamazepina devem ser

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40)

monitorizados periodicamente.

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53)

 

 

(diminuição das concentrações

 

 

de carbamazepina: Indução do

 

 

CYP3A4; diminuição das

 

 

concentrações de efavirenz:

 

 

indução do CYP3A4 e do

 

 

CYP2B6)

 

 

A AUC, a Cmax e a Cmin no

 

 

estado estacionário do

 

 

metabolito epóxido ativo da

 

 

carbamazepina permaneceram

 

 

inalteradas. A administração

 

 

concomitante de doses

 

 

superiores de efavirenz ou

 

 

carbamazepina não foi

 

 

estudada.

 

Fenitoína, Fenobarbital e outros

Interação não estudada. Existe

Deve ser efetuada a monitorização

anticonvulsivantes que sejam substratos

um potencial de redução ou

periódica dos níveis plasmáticos do

das isoenzimas do CYP450

aumento das concentrações

anticonvulsivante quando o efavirenz

 

plasmáticas de fenitoína,

é administrado concomitantemente

 

fenobarbital ou outros

com anticonvulsivantes que sejam

 

anticonvulsivantes que sejam

substratos das isoenzimas do

 

substratos das isoenzimas do

CYP450.

 

CYP450, quando

 

 

administrados

 

 

concomitantemente com

 

 

efavirenz.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Ácido valpróico/Efavirenz

Não existe efeito clinicamente

Não é necessário ajuste posológico

(250 mg duas vezes por dia/600 mg uma

significativo na

de efavirenz. Os doentes devem ser

vez por dia)

farmacocinética do efavirenz.

monitorizados para controlo das

 

Os dados limitados sugerem

convulsões.

 

que não existe efeito

 

 

clinicamente significativo na

 

 

farmacocinética do ácido

 

 

valpróico.

 

Vigabatrina/Efavirenz

Interação não estudada. Não

Não é necessário ajuste posológico

Gabapentina/Efavirenz

são de esperar interações

de qualquer um destes

 

clinicamente significativas,

medicamentos.

 

uma vez que a vigabatrina e a

 

 

gabapentina são

 

 

exclusivamente eliminadas

 

 

inalteradas na urina, e é

 

 

improvável que compitam para

 

 

as mesmas enzimas

 

 

metabólicas e vias de

 

 

eliminação do efavirenz.

 

ANTIDEPRESSIVOS

 

 

Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRSs)

 

Sertralina/Efavirenz

Sertralina:

Os aumentos da dose de sertralina

(50 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50)

deverão ser efetuados de acordo com

por dia)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40)

a resposta clínica. Não é necessário

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58)

qualquer ajuste posológico para o

 

Efavirenz:

efavirenz.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indução do CYP3A4)

 

Paroxetina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste posológico

(20 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

significado clínico.

de qualquer um destes

por dia)

 

medicamentos.

Fluoxetina/Efavirenz

Interação não estudada. Uma

Não é necessário ajuste posológico

 

vez que a fluoxetina tem um

de qualquer um destes

 

perfil metabólico semelhante

medicamentos.

 

ao da paroxetina, i.e., um forte

 

 

efeito inibidor do CYP2D6,

 

 

poder-se-á esperar uma

 

 

semelhante ausência de

 

 

interação para a fluoxetina.

 

Norepinefrina e inibidores da recaptação

de dopamina

 

Bupropiom/Efavirenz

Bupropiom:

O aumento da dose de bupropiom

[dose única de 150 mg (libertação

AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)

deve ser orientado pela resposta

prolongada)/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)

clínica, mas a dose máxima

 

Hidroxibupropiom:

recomendada de bupropiom não deve

 

AUC: ↔

ser excedida. Não é necessário

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80)

qualquer ajuste posológico para o

 

(indução do CYP2B6)

efavirenz.

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTI-HISTAMÍNICOS

 

 

Cetirizina/Efavirenz

Cetirizina:

Não é necessário ajuste posológico

(dose única de 10 mg /600 mg uma vez

AUC: ↔

de qualquer um destes

por dia)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30)

medicamentos.

 

Estas alterações não são

 

 

consideradas clinicamente

 

 

significativas

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico.

 

MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES

 

 

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

 

 

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

Os ajustes posológicos do diltiazem

(240 mg uma vez por dia/600 mg uma

AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79)

devem basear-se na resposta clínica

vez por dia)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68)

(consultar o Resumo das

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75)

Características do Medicamento do

 

Diltiazem desacetilo:

diltiazem). Não é necessário qualquer

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84)

ajuste posológico para o efavirenz.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75)

 

 

Diltiazem N-monodesmetilo:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

O aumento dos parâmetros

 

 

farmacocinéticos do efavirenz

 

 

não é considerado

 

 

clinicamente significativo.

 

Verapamilo, Felodipina, Nifedipina e

Interação não estudada.

Os ajustes posológicos dos

Nicardipina

Quando o efavirenz é

bloqueadores dos canais de cálcio

 

administrado

devem basear-se na resposta clínica

 

concomitantemente com

(consultar o Resumo das

 

bloqueadores dos canais de

Características do Medicamento dos

 

cálcio que são substratos da

bloqueadores dos canais de cálcio).

 

enzima CYP3A4, existe um

 

 

potencial de redução nas

 

 

concentrações plasmáticas do

 

 

bloqueador dos canais de

 

 

cálcio.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

MEDICAMENTOS ANTI-DISLIPIDÉMICOS

 

 

 

 

Inibidores da redutase da HMG-CoA

 

 

 

 

 

Atorvastatina/Efavirenz

Atorvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(10 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26)

Podem ser necessários ajustes

 

2-hidroxi atorvastatina:

posológicos da atorvastatina

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40)

(consultar o Resumo das

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23)

Características do Medicamento da

 

4-hidroxi atorvastatina:

atorvastatina). Não é necessário

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31)

qualquer ajuste posológico para o

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51)

efavirenz.

 

Totalidade dos inibidores da

 

 

redutase da HMG-CoA

 

 

ativos:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26)

 

Pravastatina/Efavirenz

Pravastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12)

Podem ser necessários ajustes

 

 

posológicos da pravastatina

 

 

(consultar o Resumo das

 

 

Características do Medicamento da

 

 

pravastatina). Não é necessário

 

 

qualquer ajuste posológico para o

 

 

efavirenz.

Sinvastatina/Efavirenz

Sinvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/600 mg uma vez

AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73)

monitorizados periodicamente.

por dia)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79)

Podem ser necessários ajustes

 

Ácido da sinvastatina:

posológicos da sinvastatina

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68)

(consultar o Resumo das

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58)

Características do Medicamento da

 

Totalidade dos inibidores da

sinvastatina). Não é necessário

 

redutase da HMG-CoA

qualquer ajuste posológico para o

 

ativos:

efavirenz.

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78)

 

 

(Indução do CYP3A4)

 

 

A administração concomitante

 

 

de efavirenz com

 

 

atorvastatina, pravastatina ou

 

 

sinvastatina não afetou os

 

 

valores de AUC ou Cmax do

 

 

efavirenz.

 

Rosuvastatina/Efavirenz

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste posológico

 

A rosuvastatina é largamente

de qualquer um destes

 

excretada inalterada nas fezes,

medicamentos.

 

pelo que não é de esperar

 

 

interação com o efavirenz.

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

CONTRACETIVOS HORMONAIS

 

 

 

Oral:

Etinilestradiol:

 

Terá de ser utilizado um método

Etinilestradiol+Norgestimato/Efavirenz

AUC: ↔

 

fiável de contraceção de barreira

(0.035 mg+0.25 mg uma vez por dia/ 600

Cmax: ↔

 

além dos contracetivos hormonais

mg uma vez por dia)

Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 a ↓ 25)

(ver secção 4.6).

 

Norelgestromina (metabolito

 

 

ativo):

 

 

 

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 a ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 a ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 a ↓ 85)

 

 

Levonorgestrel

(metabolito

 

 

ativo):

 

 

 

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 a ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 a ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 a ↓ 90)

 

 

(indução do metabolismo)

 

 

Efavirenz: sem interação

 

 

clinicamente significativa.

 

 

Desconhece-se o significado

 

 

clínico destes efeitos.

 

Injeção: Acetato de medroxiprogesterona

Num estudo de interação com

Dada a limitação da informação

(DMPA)/Efavirenz

duração de 3 meses não foi

existente, terá de ser utilizado um

(150 mg IM dose única de DMPA)

detetada diferença significativa

método fiável de contraceção de

 

nos parâmetros

 

barreira além dos contracetivos

 

farmacocinéticos da MPA

hormonais (ver secção 4.6).

 

entre indivíduos sujeitos à

 

 

terapia antirretrovírica com

 

 

efavirenz e os não sujeitos à

 

 

terapia antirretrovírica.

 

 

Foram encontrados resultados

 

 

similares por outros

 

 

 

investigadores, embora os

 

 

níveis séricos de MPA fossem

 

 

mais elevados no 2º estudo.

 

 

Em ambos os estudos, as

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

progesterona em indivíduos

 

 

sujeitos à terapia com

 

 

efavirenz e DMPA manteve-se

 

 

baixa, consistente com a

 

 

supressão da ovulação.

 

Implante: Etonogestrel/Efavirenz

Interação não estudada. Pode

Terá de ser utilizado um método

 

existir redução da exposição ao

fiável de contraceção de barreira

 

etonogestrel (indução do

além dos contracetivos hormonais

 

CYP3A4). Existem

 

(ver secção 4.6).

 

notificações ocasionais pós-

 

 

comercialização de falência do

 

 

contracetivo com etonogestrel

 

 

em doentes expostos a

 

 

efavirenz.

 

 

Approved v 1.0

Medicamentos por áreas terapêuticas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

(dose)

Alteração percentual média

administração concomitante com

 

na AUC, Cmax, Cmin com

efavirenz

 

intervalos de confiança se

 

 

disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

IMUNOSSUPRESSORES

 

 

Imunossupressores metabolizados pelo CYP3A4 (por ex., ciclosporina, tacrolímus, sirolímus)/Efavirenz

Interação não estudada. Pode esperar-se uma diminuição da exposição do imunossupressor (indução do CYP3A4). Não se espera que estes imunossupressores afetem a exposição do efavirenz.

Podem ser necessários ajustes posológicos dos imunossupressores. É recomendada a monitorização cuidadosa das concentrações dos imunossupressores durante pelo menos 2 semanas (até que sejam atingidas concentrações estáveis) quando se inicia ou para o tratamento com efavirenz.

OPIÁCEOS

Metadona/Efavirenz

Metadona:

Os doentes devem ser monitorizados

(manutenção estável, 35-100 mg uma

AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66)

em relação a sinais de privação, e a

vez por dia/600 mg uma vez por dia)

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59)

sua dose de metadona ser aumentada

 

(indução do CYP3A4)

de modo a aliviar os sintomas de

 

Num estudo realizado em

privação.

 

utilizadores de drogas

 

 

intravenosas, infetados por

 

 

VIH, a administração

 

 

concomitante de efavirenz com

 

 

metadona conduziu a uma

 

 

diminuição dos níveis

 

 

plasmáticos de metadona e a

 

 

sinais de privação de opiáceos.

 

 

A dose de metadona foi

 

 

aumentada em média 22 %,

 

 

para aliviar os sintomas de

 

 

privação.

 

Buprenorfina/naloxona/Efavirenz

Buprenorfina:

Apesar da redução na exposição à

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfina, nenhum doente

 

Norbuprenorfina:

manifestou sintomas de privação.

 

AUC: ↓ 71%

Pode não ser necessário ajuste

 

Efavirenz:

posológico de buprenorfina ou

 

Não existe interação

efavirenz quando administrados

 

clinicamente significativa.

concomitantemente.

aintervalos de confiança de 90% exceto se for referido o contrário.

bintervalos de confiança de 95%.

Outras interações: o efavirenz não se liga aos recetores dos canabinoides. Foram notificados resultados falso-positivos no teste do doseamento de canabinoides na urina em indivíduos não infetados e infetados com VIH que receberam efavirenz. Nestes casos, são recomendados testes de confirmação por um método mais específico como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

Deve ser sempre utilizada a contraceção de barreira em associação com outros métodos contracetivos (por exemplo, contracetivos orais ou outros contracetivos hormonais, ver secção 4.5). É recomendada a utilização de medidas contracetivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção da terapêutica com efavirenz, devido ao longo tempo de semivida do efavirenz.

Gravidez

Approved v 1.0

Efavirenz não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da doente exija este tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com efavirenz (ver secção 5.3).

Foram notificados retrospetivamente sete casos consistentes com deficiências do tubo neural, incluindo meningomielocelo, em que todas as mães foram expostas a um regime terapêutico com efavirenz (excluindo quaisquer comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz) durante o primeiro trimestre de gravidez. Foram notificados dois casos adicionais (um prospetivo e outro retrospetivo) com comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato que incluíram acontecimentos consistentes com deficiências do tubo neural. Não foi estabelecida uma relação causal entre estes casos e a utilização de efavirenz, desconhecendo-se o denominador comum. Uma vez que as deficiências do tubo neural ocorrem durante as primeiras 4 semanas do desenvolvimento fetal (altura em que os tubos neurais são selados), este risco potencial visa mulheres expostas ao efavirenz durante o primeiro trimestre de gravidez.

O sistema de Registo Antirretrovírico de Gravidez recebeu, desde julho de 2013, 904 notificações prospetivas de resultados de gravidezes com exposição ao efavirenz durante o primeiro trimestre, que resultaram em 766 nascimentos. Foi notificado o nascimento de uma criança com deficiência do tubo neural e a frequência e padrão de outras deficiências à nascença foram semelhantes às observadas em crianças não expostas a regimes terapêuticos com efavirenz, assim como às do grupo de controlo negativo para o VIH. A incidência de deficiências no tubo neural na população geral varia entre 0,5 – 1 casos por 1000 nascimentos.

Foram observadas malformações em fetos de macacos tratados com efavirenz (ver secção 5.3).

Amamentação

Demonstrou-se que o efavirenz é excretado no leite humano. Existe informação insuficiente sobre os efeitos de efavirenz em recém-nascidos/lactentes. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com efavirenz. Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes em quaisquer circunstâncias, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

O efeito de efavirenz na fertilidade de ratos macho e fêmea só foi avaliado com doses que atingiram uma exposição sistémica do medicamento equivalente ou inferior à atingida em humanos, a que foram administradas as doses de efavirenz recomendadas. Nestes estudos, o efavirenz não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos macho e fêmea (doses até 100mg/kg/bid), nem afetou o esperma ou descendentes de ratos macho tratados (doses até 200mg/bid). O desempenho reprodutivo de descendentes de ratos fêmea tratados com efavirenz não foi afetado.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O efavirenz pode causar tonturas, incapacidade de concentração e/ou sonolência. Os doentes devem ser aconselhados a evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar máquinas, se sentirem estes sintomas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efavirenz foi estudado em mais de 9.000 doentes. Num subgrupo de 1.008 doentes adultos que receberam 600 mg de efavirenz por dia em associação com inibidores da protease e/ou inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos em estudos clínicos controlados, as reações adversas relacionados com o tratamento mais frequentemente notificados com uma gravidade pelo menos

Approved v 1.0

moderada, notificados em pelo menos 5 % dos doentes foram erupção cutânea (11,6 %), tonturas (8,5 %), náuseas (8,0 %), cefaleias (5,7 %) e fadiga (5,5 %). .Os sintomas a nível do sistema nervoso, habitualmente têm início logo após o princípio da terapêutica e resolvem-se geralmente após as primeiras 2 – 4 semanas. As reações adversas mais notórias associadas ao efavirenz são erupção cutânea e sintomas a nível do sistema nervoso. Foram reportadas em doentes tratados com efavirenz

reações cutâneas graves como o síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme; reações adversas de foro psiquiátrico, incluindo depressão grave, morte por suicídio e comportamento mimetizando psicose, assim como crises convulsivas. A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas

(ver secção 4.4).

O perfil de segurança a longo prazo de regimes contendo efavirenz foi avaliado num ensaio clínico controlado (006), no qual os doentes receberam efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, mediana da duração foi 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana da duração foi

102 semanas) ou indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, mediana da duração foi 76 semanas). A utilização de efavirenz neste estudo a longo prazo não foi associada a quaisquer novos problemas de segurança.

Lista tabelar de reações adversas

São a seguir enumeradas as reações adversas de gravidade moderada ou superior, que têm pelo menos uma possível relação com o regime de tratamento (atribuída pelo investigador), notificadas em ensaios clínicos com efavirenz na dose recomendada em terapêutica combinada (n = 1.008). Encontram-se também enumeradas, em itálico, reações adversas observadas durante o período de pós- comercialização, em associação com regimes de tratamento antirretrovírico contendo efavirenz. A frequência é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100,

< 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ou muito raros

(< 1/10.000).

Doenças do sistema imunitário

pouco frequentes

 

hipersensibilidade

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

frequentes

 

hipertrigliceridemia*

 

 

 

pouco frequentes

 

hipercolesterolemia*

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

frequentes

 

sonhos anómalos, ansiedade, depressão, insónia*

 

 

 

pouco frequentes

 

instabilidade emocional, agressividade, estado

 

 

confusional, humor eufórico, alucinações, mania,

 

 

paranoia, psicose, tentativa de suicídio, ideação

 

 

suicida

 

 

 

raros

 

delírio‡‡, neurose‡‡, suicídio consumado‡‡*

Doenças do sistema nervoso

 

 

frequentes

 

perturbações da coordenação cerebelar e de

 

 

equilíbrio, perturbações da concentração (3,6%),

 

 

tonturas (8,5%), cefaleias (5,7%), sonolência

 

 

(2,0%)*

pouco frequentes

 

agitação, amnésia, ataxia, coordenação anómala,

 

 

convulsões, pensamento anómalo, tremor

 

 

 

Afeções oculares

 

 

pouco frequentes

 

visão turva

 

 

 

 

Approved v 1.0

Afeções do ouvido e do labirinto

pouco frequentes

tinido, vertigens

 

 

Vasculopatias

 

pouco frequentes

rubor

Doenças gastrointestinais

 

frequentes

dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos

 

 

pouco frequentes

pancreatite

 

 

Afeções hepatobiliares

 

frequentes

aspartato aminotransferase (AST) aumentada*,

 

alanina aminotransferase (ALT) aumentada*,

 

gama-glutamiltransferase (GGT) aumentada*

 

 

pouco frequentes

hepatite aguda

raros

insuficiência hepática‡‡*

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

muito frequentes

erupção cutânea (11,6%)*

 

 

frequentes

prurido

 

 

pouco frequentes

eritema multiforme, síndrome de Stevens-

 

Johnson*

 

 

raros

dermatite fotoalérgica

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

pouco frequentes

ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

frequentes

fadiga

 

 

* ver secção Descrição de reações adversas selecionadas, para mais detalhes.

Descrição de reações adversas selecionadas

Estas reações adversas foram identificadas através da experiência pós-comercialização; no entanto, as frequências foram determinadas recorrendo a informação de 16 ensaios clínicos (n=3.969).

‡‡Estas reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização mas não notificadas como acontecimentos relacionados com o medicamento para os doentes tratados com efavirenz em 16 ensaios clínicos. A categoria da frequência de ocorrência "raro" foi definida de acordo com A Norma Orientadora para o Resumo das Características do Medicamento (RCM), (ver 2, Setembro 2009) com base no limite superior do intervalo de confiança de 95% para 0 reações, dado o número de doentes tratados com efavirenz nestes ensaios clínicos (n=3.969).

Erupção cutânea

Em estudos clínicos, 26 % dos doentes tratados com 600 mg de efavirenz apresentaram erupção cutânea em comparação com 17 % dos doentes tratados em grupos de controlo. Considerou-se que a erupção cutânea estava relacionada com o tratamento em 18 % dos doentes tratados com efavirenz. Ocorreu erupção cutânea grave em menos de 1 % dos doentes tratados com efavirenz e 1,7 % interromperam a terapêutica devido à erupção cutânea. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens-Johnson foi de aproximadamente 0,1 %.

As erupções cutâneas consistiram normalmente em erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorreram nas primeiras duas semanas do início da terapêutica com efavirenz. Na

Approved v 1.0

maioria dos doentes, a erupção cutânea resolveu-se continuando a terapêutica com efavirenz no período de um mês. O efavirenz pode ser reiniciado em doentes que interrompem a terapêutica devido à erupção cutânea. Recomenda-se a utilização de anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados quando efavirenz é reiniciado.

A experiência com efavirenz em doentes que interromperam outros agentes antirretrovíricos da classe dos inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos é limitada. As taxas de erupções cutâneas recorrentes notificadas após a troca de nevirapina para a terapêutica com efavirenz, principalmente baseadas em dados de coortes retrospectivas de literatura publicada, variaram de 13 a 18% comparativamebte às taxas observadas em doentes tratados com efavirenz em ensaios clínicos (ver secção 4.4).

Sintomas psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas graves em doentes tratados com efavirenz. Em estudos controlados, a frequência de acontecimentos psiquiátricos graves específicos é:

 

Regime com efavirenz

Regime de controlo

 

(n=1.008)

(n=635)

- depressão grave

1,6 %

0,6 %

- ideação de suicídio

0,6 %

0,3 %

- tentativas de suicídio não fatais

0,4 %

0 %

- comportamento agressivo

0,4 %

0,3 %

- reações de paranóia

0,4 %

0,3 %

- reações maníacas

0,1 %

0 %

Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves, situando-se as frequências de cada um dos eventos acima mencionados em 0,3 % para reações maníacas e 2,0 % para depressão grave e ideação de suicídio. Houve também notificações de morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose na pós-comercialização.

Sintomas do sistema nervoso

Em estudos clínicos controlados, as reações adversas frequentemente notificadas incluíram, mas não se limitaram a: tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos. Os sintomas do sistema nervoso de intensidade moderada a grave foram experimentados por por 19% (grave 2,0%) dos doentes, em comparação com 9 % (grave 1%) dos doentes que estavam a receber regimes de controlo. Nos estudos clínicos, 2 % dos doentes tratados com efavirenz interromperam interromperam a terapêutica devido a estes sintomas.

Os sintomas do sistema nervoso começam normalmente durante o primeiro ou segundo dia da terapêutica e resolvem-se normalmente após as primeiras 2 a 4 semanas. Num estudo de indivíduos voluntários não infetados , um sintoma representativo do sistema nervoso demorou um tempo mediano de 1 hora para se manifestar, tendo uma duração mediana de 3 horas. Os sintomas do sistema nervoso podem ocorrer mais frequentemente quando o efavirenz é tomado concomitantemente com refeições, possivelmente devido ao aumento dos níveis plasmáticos de efavirenz (ver secção 5.2). A administração ao deitar parece melhorar a tolerabilidade destes sintomas e pode ser recomendada durante as primeiras semanas da terapêutica e em doentes que continuem a sentir estes sintomas

(ver secção 4.2). A redução da dose ou a divisão da dose diária não demonstraram proporcionar benefícios.

A análise dos dados a longo prazo demonstrou que, para além das 24 semanas de terapêutica, as incidências de reinício de sintomas do sistema nervoso nos doentes tratados com efavirenz foram de modo geral semelhantes às dos doentes do grupo controlo.

Falência hepática

Approved v 1.0

Algumas das notificações de falência hepática provenientes de experiência pós-comercialização, incluindo casos em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros fatores de risco identificados, foram caracterizadas como fulminantes, conduzindo em alguns casos a transplante ou morte.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antiretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antiretrovírica combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Alterações dos testes laboratoriais

Enzimas hepáticas: Foram observadas elevações da AST e da ALT para valores superiores a cinco vezes o intervalo do limite superior normal (LSN) em 3 % de 1.008 doentes tratados com 600 mg de efavirenz (5-8 % após o tratamento a longo prazo no estudo 006). Observaram-se aumentos semelhantes em doentes tratados com regimes de controlo (5 % após o tratamento a longo prazo). Observaram-se aumentos da GGT para níveis mais de cinco vezes superiores ao LSN em 4 % do total de doentes tratados com 600 mg de efavirenz e em 1,5-2 % dos doentes tratados com regimes controlo (7 % dos doentes tratados com efavirenz e 3 % dos doentes do grupo de controlo após o tratamento a longo prazo). Os aumentos isolados da GGT em doentes a tomar efavirenz podem refletir indução enzimática. No estudo a longo prazo (006), 1 % dos doentes em cada grupo de tratamento, interrompeu a terapêutica devido a afeções dos sistemas hepático ou biliar.

Amilase: no subgrupo de 1.008 doentes do ensaio clínico, foram observados aumentos assintomáticos nos níveis de amilase sérica superiores a 1,5 vezes o limite superior normal em 10% dos doentes tratados com efavirenz e 6% dos doentes tratados com regimes de controlo. Desconhece-se o significado clínico de aumentos assintomáticos da amilase sérica.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os efeitos indesejáveis em crianças foram de um modo geral semelhantes aos observados em doentes adultos. A erupção cutânea foi notificada mais frequentemente em crianças (59 de 182 (32%) crianças tratadas com efavirenz) e foi habitualmente de gravidade maior do que nos adultos (erupção cutânea grave foi notificada em 6 das 182 (3,3%) crianças). Pode considerar-se a profilaxia com anti- histamínicos adequados antes do início da terapêutica com efavirenz em crianças

Outras populações especiais

Enzimas hepáticas em doentes co-infetados com hepatite B ou C: na informação decorrente do estudo de longo termo 006, 137 doentes tratados com regimes terapêuticos com efavirenz (duração média da terapia, 68 semanas) e 84 tratados com um regime de controlo (duração mediana, 56 semanas) eram seropositivos para a hepatite B (antigénio de superfície positivo) e/ou C (positivo para anticorpo da hepatite C). Entre os doentes co-infetados , no estudo 006, desenvolveram-se elevações da AST cinco

Approved v 1.0

vezes superiores a ULN em 13% dos doentes tratados com efavirenz e em 7% dos controlos e, elevações da AST cinco vezes superiores a ULN desenvolveram-se em 20% e 7%, respectivamente. Entre os doentes co-infetados , 3% dos quais tratados com efavirenz, e 2% no braço de controlo descontinuaram o tratamento devido a perturbações hepáticas (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Alguns doentes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes por dia relataram um aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um doente teve contrações musculares involuntárias.

O tratamento da sobredosagem com efavirenz deverá consistir em medidas genéricas de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Pode efetuar-se a administração de carvão ativado para auxiliar a remoção do efavirenz não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com efavirenz. Como o efavirenz se encontra altamente ligado às proteínas, é improvável que a diálise remova quantidades significativas deste fármaco do sangue.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivíricos para uso sistémico; análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa. Código ATC: J05AG03

Mecanismo de ação

O efavirenz é um NNRTI do VIH-1. O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do VIH-1 e não inibe significativamente a TR do VIH-2 nem as polimerases do ADN celular (α, β, γ ou δ).

Atividade antivírica

A concentração livre necessária para se obter uma inibição de 90 a 95% da estirpe selvagem ou de isolados laboratoriais e clínicos resistentes à zidovudina in vitro variou entre 0,46 e 6,8 nM em linhas celulares linfoblastoides, células mononucleares do sangue periférico (CMSP) e culturas de macrófagos/monócitos.

Resistência

A potência do efavirenz em cultura de células contra as variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 da TR ou contra variantes com substituições de aminoácidos na protease foi semelhante à que foi observada contra as estirpes do tipo selvagem. As substituições únicas que levaram a uma resistência mais elevada ao efavirenz em cultura de células corresponderam à mudança de leucina para isoleucina na posição 100 (L100I, resistência 17 a

22 vezes mais elevada) e à da lisina para asparagina na posição 103 (K103N, resistência 18 a 33 vezes mais elevada). Observou-se uma perda de suscetibilidade superior a 100 vezes contra as variantes do VIH com expressão de K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.

Approved v 1.0

Durante estudos clínicos do efavirenz em associação com indinavir ou com zidovudina + lamivudina, a substituição em K103N na TR foi a observada com maior frequência em isolados virais de doentes que sofreram uma exacerbação significativa na carga viral. Esta mutação foi observada em 90% dos doentes a receber efavirenz com falência virológica. Observaram-se também substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, mas com frequências mais baixas, e muitas vezes apenas em associação com K103N. O padrão das substituições de aminoácidos na TR associado à resistência ao efavirenz foi independente dos outros medicamentos antivíricos utilizados em associação com efavirenz.

Resistência cruzada

Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, nevirapina e delavirdina em culturas de células demonstraram que a substituição de K103N confere uma perda de suscetibilidade aos três NNRTIs. Dois dos três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentaram uma resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado portador de uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.

Os isolados virais recuperados das células mononucleares do sangue periférico (CMSP) dos doentes recrutados para os estudos clínicos de efavirenz, que mostraram evidência de falência terapêutica (exacerbação da carga viral) foram avaliados em relação à sua suscetibilidade a outros NNRTIs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Verificou-se que cinco destes isolados resistentes aos NNRTIs possuíam substituições de K103N ou uma substituição valina para isoleucina na posição 108 (V108I) da TR. Três dos isolados testados com falência terapêutica do efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura de células e foram também sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease (PIs) é baixo devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos (NRTIs) é baixo, devido aos diferentes locais de ligação no alvo e devido ao mecanismo de ação.

Eficácia clínica

O efavirenz não foi estudado em estudos controlados em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente com contagens de CD4 < 50 células/mm3 ou em doentes que já tomaram PIs ou NNRTIs. A experiência clínica em estudos controlados com associações incluindo didanosina ou zalcitabina é limitada.

Dois estudos controlados (006 e ACTG 364) de, aproximadamente, um ano de duração, com o efavirenz em associação com NRTIs e/ou PIs, demonstraram uma redução da carga viral para valores inferiores ao limite de quantificação do doseamento e aumento do número de linfócitos CD4 em doentes infetados com VIH sem terapêutica prévia e em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs. O estudo 020 demonstrou atividade semelhante em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs durante 24 semanas. Nestes estudos a dose de efavirenz foi de 600 mg uma vez por dia; a dose de indinavir foi de 1.000 mg de 8 em 8 horas quando usado com efavirenz e de 800 mg de 8 em

8 horas quando usado sem efavirenz. A dose de nelfinavir foi de 750 mg administradas três vezes por dia. Em cada um destes estudos foram usadas as doses convencionais de NRTIs administradas de 12 em 12 horas.

O estudo 006 é um ensaio aberto, aleatorizado, que comparou efavirenz + zidovudina + lamivudina ou efavirenz + indinavir com indinavir + zidovudina + lamivudina em 1.266 doentes que nunca tinham feito terapêutica com efavirenz, lamivudina, NNRTIs e PIs até à data de entrada no estudo. A contagem média inicial de células CD4 era de 341 células/mm3 e o nível médio de VIH-ARN inicial era de 60.250 cópias/ml. No Quadro 2 são apresentados os resultados da eficácia do estudo 006 num subgrupo de 614 doentes que estiveram envolvidos pelo menos durante 48 semanas. Na análise das taxas de resposta (doentes que não completaram o estudo corresponde a insucesso da análise [NC

= I]), os doentes que terminaram antecipadamente o estudo por qualquer razão, ou que tinham perdido

Approved v 1.0

uma determinação de VIH-ARN, que tinha sido precedida ou seguida de uma determinação acima do limite da quantificação do doseamento, consideraram-se como tendo VIH-ARN acima de 50 ou acima de 400 cópias/ml aos tempos de determinação em falta.

Quadro2: Resultados de eficácia para o estudo 006

 

 

Taxas de resposta (NC= Ia)

Variação média

 

 

VIH-ARN plasmático

relativemente à

 

 

 

 

 

contagem inicial de

 

 

 

 

 

células CD4

 

 

< 400 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

células/mm3

 

 

(I.C. 95% b)

 

(I.C. 95% b)

(E.P.M.)c

Regime de

n

48 semanas

 

48 semanas

48 semanas

tratamentod

 

 

 

 

 

EFV +

67%

 

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

 

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

aNC = I, não-completo = insucesso.

bI.C., intervalo de confiança.

cE.P.M., erro padrão da média.

dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

Os resultados da eficácia a longo prazo do estudo 006, às 168 semanas (completaram o estudo, respetivamente, 160 doentes em tratamento com EFV+IDV, 196 doentes com EFV+ZDV+3TC e 127 doentes com IDV+ZDV+3TC) sugerem durabilidade da resposta em termos de proporções de doentes com VIH-ARN < 400 cópias/ml, VIH-ARN < 50 cópias/ml e em termos da variação média relativamente à contagem inicial de células CD4.

No Quadro 2 são apresentados os resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020. O estudo ACTG 364 envolveu 196 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou NNRTIs. O estudo 020 envolveu 327 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou NNRTIs. Os médicos podiam mudar o regime de NRTI dos seus doentes na altura da entrada no estudo. As taxas de resposta mais elevadas foram as dos doentes que trocaram de NRTIs.

Approved v 1.0

Quadro 3: Resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxas de resposta (NC = Ia)

Alteração média

 

 

 

 

VIH ARN Plasmático

relativemente à

 

 

 

 

 

 

 

contagem inicial de

 

 

 

 

 

 

 

células CD4

Número do estudo/

n

 

%

(I.C. 95% c)

%

(I.C. 95%)

células/

 

(E.P.M.d)

Regimes de

 

 

 

 

 

 

mm3

 

 

tratamentob

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudo ACTG 364

 

 

 

< 500 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

 

 

 

48 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV + NRTIs

(59, 82)

---

---

(17,9)

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudo 020

 

 

 

< 400 cópias/ml

 

< 50 cópias/ml

 

 

 

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + NRTIs

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

aNC = I, não-completo = insucesso.

bEFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa; NFV, nelfinavir.

cI.C., intervalo de confiança para a proporção de doentes na resposta.

dE.P.M., erro padrão da média.

---, não realizado.

População pediátrica

O estudo AI266922 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos com e sem terapêutica antirretrovírica anterior. Trinta e sete doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 6 anos (mediana da idade de 0,7 anos) foram tratados com SUSTIVA. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 5,88 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 1144 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 25%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 132 semanas; 27% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (21/37) e 46% (17/37), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 foi de 215 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 6%.

O estudo PACTG 1021 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior. Quarenta e três doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 21 anos (mediana da idade de 9,6 anos) foram tratados com SUSTIVA. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,8 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 367 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 18%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 181 semanas; 16% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 77% (33/43) e 70% (30/43), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 238 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 13%.

O estudo PACTG 382 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de SUSTIVA em associação com nelfinavir e um NRTI em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior e com terapêutica anterior com NRTI. Cento e dois doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 16 anos (mediana da idade de 5,7 anos) foram

Approved v 1.0

tratados com SUSTIVA. Oitenta e sete por cento dos doentes tinham recebido terapêutica antirretrovírica anterior. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,57 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 755 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 30%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 118 semanas; 25% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (58/102) e 43% (44/102), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 128 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 5%.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de efavirenz de 1,6 - 9,1 μM foram atingidas ao fim de 5 horas após doses orais únicas de 100 mg a 1.600 mg administradas a voluntários não infetados . Os aumentos relacionados com a dose da Cmax e da AUC foram observados em relação a doses até 1.600 mg; os aumentos foram menos do que proporcionais sugerindo uma absorção diminuída em doses mais elevadas. O período de tempo para se atingirem as concentrações plasmáticas máximas (3 - 5 horas) não se alterou após a administração múltipla e foram atingidas concentrações plasmáticas no estado estacionário em 6 - 7 dias.

Em doentes infetados pelo VIH em estado estacionário, a Cmax média, Cmin média e a AUC média foram lineares com as doses de 200 mg, 400 mg e de 600 mg por dia. Em 35 doentes que tomaram 600 mg de efavirenz uma vez por dia, a Cmax em estado estacionário foi de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [média ± D.P. (% C.V.)], a Cmin em estado estacionário foi de 5,6 ± 3,2 µM (57%), e a AUC foi de 184 ± 73 µM·h (40%).

Efeito dos alimentos

A AUC e a Cmax de uma dose única de 600 mg de efavirenz em comprimidos revestidos por película em indivíduos voluntários não infetados aumentou respetivamente em 28% (90% I.C.: 22 - 33%) e 79% (90% I.C.: 58 - 102%), quando tomada com uma refeição rica em gorduras, relativamente à administração em jejum (ver secção 4.4).

Distribuição

O efavirenz está altamente ligado (aproximadamente 99,5 - 99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Em doentes infetados com VIH-1 (n = 9) que receberam efavirenz na dose de 200 a 600 mg uma vez por dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquido cefalorraquidiano variaram entre 0,26 e 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Esta proporção é aproximadamente 3 vezes superior à fração de efavirenz não ligado às proteínas (fração livre) no plasma.

Biotransformação

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabolitos hidroxilados com glucuronidação subsequente destes metabolitos hidroxilados. Estes metabolitos são essencialmente inativos contra o VIH-1. Os estudos in vitro sugerem que o CYP3A4 e o CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz e que este inibe as isoenzimas 2C9, 2C19 e 3A4 do P450. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu o CYP2E1 e inibiu o CYP2D6 e o CYP1A2 apenas em concentrações muito superiores àquelas que são alcançadas clinicamente.

A exposição plasmática ao efavirenz pode estar aumentada em doentes com a variante genética G516T homozigótica da isoenzima CYP2B6. Desconhecem-se as implicações clínicas de tal associação;

Approved v 1.0

contudo, não pode ser excluída a possibilidade de um aumento da frequência e gravidade dos acontecimentos adversos associados ao efavirenz.

Demonstrou-se que o efavirenz induz o CYP3A4 e o CYP2B6, resultando na indução do seu próprio metabolismo, o que pode ser clinicamente relevante em alguns doentes. Em voluntários não infetados, doses múltiplas de 200 - 400 mg por dia durante 10 dias originaram uma extensão de acumulação inferior à prevista (22 - 42 % mais baixa) e uma semivida terminal mais curta em comparação com a administração de uma dose única (ver a seguir). Também se demonstrou que o efavirenz induz o UGT1A1. As exposições de raltegravir (um substrato de UGT1A1) são reduzidas na presença de efavirenz (ver secção 4.5, Quadro 2).

Embora os dados in vitro sugiram que o efavirenz inibe o CYP2C9 e CYP2C19, existem relatos contraditórios de exposições aumentadas e diminuídas a substratos destas enzimas, quando administrados concomitantemente com efavirenz in vivo. O efeito final da administração concomitante não é claro.

Eliminação

O efavirenz tem uma semivida terminal relativamente longa de pelo menos 52 horas após doses únicas e de 40 - 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14 - 34% de uma dose marcada radioactivamente de efavirenz foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.

Compromisso hepático

Num estudo de dose-única, verificou-se duplicação da semivida no doente com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh), indicando um potencial para um grau de acumulação muito superior. Um estudo de dose múltipla revelou não existir um efeito significativo na farmacocinética do efavirenz em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), comparativamente aos controlos. Não existe informação suficiente para determinar se o compromisso hepático moderado a grave (Classes B e C de Child-Pugh) afeta a farmacocinética do efavirenz.

Sexo, raça, idosos

Apesar de dados limitados sugerirem que as mulheres bem como os doentes Asiáticos e das Ilhas do Pacífico podem ter uma exposição superior ao efavirenz, estes não parecem ser menos tolerantes ao efavirenz. Não foram efetuados estudos farmacocinéticos nos idosos.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos para o efavirenz no estado estacionário para doentes pediátricos foram calculados recorrendo a um modelo de farmacocinética populacional e encontram-se resumidos no Quadro 4 por intervalos de peso que correspondem às doses recomendadas.

Quadro 4: Parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário calculados para o efavirenz (cápsulas/conteúdo das cápsulas) em doentes pediátricos infetados pelo VIH

Peso corporal

Dose

AUC(0-24) média

Cmáx média

Cmín média

 

 

µM·h

µg/ml

µg/ml

3,5-5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6,47

2,3

20-25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

>40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

 

 

 

 

Approved v 1.0

5.3Dados de segurança pré-clínica

O efavirenz não foi mutagénico nem clastogénico nos ensaios de genotoxicidade convencionais.

O efavirenz induziu a reabsorção fetal em ratos. Observaram-se malformações em 3 de um total de 20 fetos/recém-nascidos de macacos cinomolgos, tratados com efavirenz aos quais foram administradas doses que produzem concentrações plasmáticas de efavirenz similares àquelas observadas em humanos. Observou-se anencefalia e anoftalmia unilateral com aumento secundário do volume da língua num feto, microftalmia num outro feto e observou-se fenda do palato num terceiro feto. Não se observaram malformações em fetos de ratos e coelhos tratados com efavirenz.

Observou-se uma hiperplasia biliar em macacos cinomolgos aos quais se administrou efavirenz, durante ≥ 1 ano, numa dose que produziu valores médios de AUC aproximadamente 2 vezes superiores aos dos humanos a quem se administrou a dose recomendada. A hiperplasia biliar regrediu após interrupção da administração. Foi observada fibrose biliar em ratos. Foram observadas convulsões não-prolongadas em alguns macacos a tomar efavirenz durante ≥ 1 ano, em doses que originaram valores de AUC plasmática 4 a 13 vezes superiores à dos humanos a quem se administrou a dose recomendada (ver secções 4.4 e 4.8).

Os estudos de carcinogenicidade demonstraram um aumento da incidência de tumores hepáticos e pulmonares em ratinhos fêmea, mas não em ratinhos macho. Não se conhece o mecanismo da formação de tumores e a potencial relevância para o ser humano.

Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos macho, ratos macho e fêmea foram negativos. Embora se desconheça o potencial carcinogénico no ser humano, estes dados sugerem que o benefício clínico do efavirenz ultrapassa o potencial risco carcinogénico para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo dos comprimidos

Croscarmelose de sódio

Celulose microcristalina

Laurilsulfato de sódio

Hidroxipropilcelulose

Lactose mono-hidratada

Estearato de magnésio

Revestimento por película Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400

Óxido de ferro amarelo (E172) Cera de carnaúba

Pigmento de impressão Hipromelose (E464) Propilenoglicol

Ácido carmínico cochineal (E120) Carmim-índigo (E132)

Dióxido de titânio (E171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

Approved v 1.0

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade com um sistema de fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças. Cada embalagem contém 1 frasco com 30 comprimidos revestidos por película. Embalagens de 30x1 ou embalagens múltiplas de 90 comprimidos revestidos por película (3 embalagens de 30x1) em blisters destacáveis para dose unitária de alumínio/PVC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park, Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/99/110/008 - frasco

EU/1/99/110/009 - blister

EU/1/99/110/010 - blister

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de maio de 1999

Data da última renovação: 23 de abril de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

Approved v 1.0

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados