Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, Gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
Tadalafil Generics 20 mg comprimidos revestidos por película
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de tadalafil
Excipiente com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 237,9 mg de lactose (234,5 mg sob a forma de anidra e 3,4 mg sob a forma
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, redondo, biconvexo, de bordos biselados (com aproximadamente 10,7 mm de diâmetro) marcado com “M” numa das faces e “TA20” na outra face.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Tadalafil Generics é indicado em adultos, no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) da classe funcional II e III da classificação da OMS, para melhorar a capacidade de exercício (ver secção 5.1).
Foi demonstrada eficácia na hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) e na hipertensão arterial pulmonar associada a doença vascular do colagénio.
4.2Posologia e modo de administração
O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por médicos com experiência no tratamento da HAP.
Posologia
A dose recomendada é de 40 mg (2 x 20 mg), tomada uma vez por dia, com ou sem alimentos.
Idosos
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.
Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, é recomendada uma dose inicial de 20 mg, uma vez por dia. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez por dia, com base na eficácia e tolerabilidade de cada indivíduo. Não se recomenda o uso de tadalafil em doentes com compromisso renal grave (ver secções 4.4 e 5.2).
Compromisso hepático
Devido à pouca experiência clínica em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Classe A e B de
da relação
População pediátrica
A segurança e eficácia de tadalafil em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Tadalafil Generics é para via oral.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes, mencionados na secção 6.1.
Enfarte agudo do miocárdio nos últimos 90 dias.
Hipotensão grave (< 90/50 mm Hg).
-Em ensaios clínicos, tadalafil demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos.
A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).
Doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica. (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Cardiovasculares
Os seguintes grupos de doentes com doenças cardiovasculares não foram incluídos em estudos clínicos de HAP:
-Doentes com doença das válvulas aórtica e mitral clinicamente significativa
-Doentes com constrição pericárdica
-Doentes com cardiomiopatia restritiva ou congestiva
-Doentes com disfunção ventricular esquerda significativa
-Doentes com arritmias que colocam a vida em risco
-Doentes com doença arterial coronária sintomática
-Doentes com hipertensão arterial não controlada
Dado que não existem dados clínicos sobre a segurança de tadalafil nestes doentes, não se recomenda o uso de tadalafil.
Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente o estado cardiovascular de doentes com doença pulmonar
Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras sistémicas que podem resultar numa diminuição transitória da pressão arterial. Os médicos deverão considerar cuidadosamente se os doentes que
possuem certas doenças subjacentes, tais como obstrução grave da ejeção ventricular esquerda, depleção de fluidos, hipotensão ortostática de causa autonómica ou doentes com hipotensão de repouso, poderão ser afetados por tais efeitos vasodilatadores.
Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa1, a administração concomitante de tadalafil pode levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver a secção 4.5). Portanto, não se recomenda a combinação de tadalafil com doxazosina.
Visuais
Têm sido notificados defeitos visuais e casos de (NAION) relacionados com a toma de tadalafil e de outros inibidores da PDE5. O doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3). Doentes com perturbações hereditárias degenerativas da retina, incluindo retinite pigmentosa, não foram incluídos nos estudos clínicos, por isso não se recomenda a utilização nestes doentes.
Compromisso renal e hepático
Devido à exposição aumentada ao tadalafil (AUC), à pouca experiência clínica e à falta de capacidade para influenciar a depuração da creatinina através da diálise, não se recomenda tadalafil em doentes com compromisso renal grave.
Doentes com cirrose hepática grave (Classe C de
Priapismo e deformações anatómicas do pénis
Foi notificado priapismo em homens tratados com inibidores da PDE5. Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para procurar ajuda médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos penianos com impotência permanente.
Tadalafil deve ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com situações que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
Utilização com inibidores do CYP3A4
Em doentes a tomarem de modo crónico indutores do CYP3A4, tais como a rifampicina, não se recomenda o uso de tadalafil (ver secção 4.5).
- Cialis - tadalafil
- Talmanco (tadalafil generics) - tadalafil
- Adcirca (tadalafil lilly) - tadalafil
- Tadalafil mylan - tadalafil
- Tadalafil lilly - tadalafil
Medicamentos para prescrição listados. Substância: "Tadalafil"
Em doentes a tomarem concomitantemente inibidores potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol ou o ritonavir, não se recomenda o uso de tadalafil (ver secção 4.5).
Tratamentos para a disfunção erétil
A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos da disfunção erétil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não tomar tadalafil com estes medicamentos.
Prostaciclina e seus análogos
A segurança e eficácia do tadalafil coadministrado com prostaciclina ou análogos não foram estudadas em estudos clínicos controlados. Assim,
Bosentano
A eficácia do tadalafil em doentes a fazerem terapêutica com bosentano, não foi demonstrada de forma conclusiva (ver secções 4.5 e 5.1).
Lactose
Os comprimidos de Tadalafil Generics contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil
Inibidores do citocromo P450
Antifúngicos azólicos (ex. cetoconazol)
Cetoconazol (200 mg por dia) aumentou em duas vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (10 mg) e a Cmax em 15%, em comparação com os valores de AUC e Cmax do tadalafil usado isoladamente. Cetoconazol (400 mg por dia) aumentou em 4 vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) e a Cmax em 22%.
Inibidores da protease (ex. ritonavir)
Ritonavir (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou em duas vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) sem alterações na Cmax. Ritonavir (500 mg ou 600 mg duas vezes ao dia) aumentou em cerca de 32% a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) e diminuiu a Cmax em 30%.
Indutores do citocromo P450
Recetores antagonistas da
Bosentano (125 mg duas vezes ao dia), um substrato do CYP2C9 e do CYP3A4 e um indutor moderado do CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19, reduziu a exposição sistémica ao tadalafil (40 mg uma vez por dia) em 42% e a Cmax em 27% após coadministração de múltiplas doses. A eficácia do tadalafil em doentes a fazerem terapêutica com bosentano não foi demonstrada de forma conclusiva. (ver secções 4.4 e 5.1). Tadalafil não afetou a exposição (AUC e Cmax) do bosentano ou dos seus metabolitos.
A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros recetores antagonistas da
Medicamentos antimicrobianos (ex. rifampicina)
Um indutor do CYP3A4, rifampicina (600 mg por dia), reduziu a AUC do tadalafil em 88% e a Cmax em 46% em comparação com os valores da AUC e da Cmax do tadalafil usado isoladamente (10 mg).
Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos
Nitratos
Em estudos clínicos, tadalafil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Esta interação durou mais de 24 horas e já não era detetável 48 horas após a última dose de tadalafil. Por isso, está contra indicada a administração de tadalafil a doentes que estão a usar qualquer forma de nitrato orgânico (ver secção 4.3).
A administração concomitante de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este efeito dura pelo menos doze horas e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda esta associação (ver secção 4.4).
Em estudos de interação efetuados num número limitado de voluntários saudáveis, estes efeitos não foram notificados com alfuzosina ou tansulosina.
Em estudos clínicos de farmacologia, foi examinado o potencial do tadalafil (10 e 20 mg) aumentar os efeitos hipotensivos dos medicamentos
comparativamente a doentes cuja pressão arterial estava bem controlada, onde a redução foi mínima e similar à dos indivíduos saudáveis. Em doentes a receberem concomitantemente medicamentos anti- hipertensivos, tadalafil 20 mg pode induzir uma diminuição da pressão arterial, que (com exceção da doxazosina – ver acima) é, de um modo geral, ligeira e não expectável que seja clinicamente significativa.
Riociguat
Estudos
Álcool
As concentrações de álcool não foram afetadas pela coadministração de tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso, não se verificaram alterações nas concentrações de tadalafil após coadministração com álcool. Tadalafil (20 mg) não aumentou a média da diminuição da pressão arterial produzida pelo álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de álcool a 40% [vodka] num homem de 80 kg), mas nalguns indivíduos,
Substratos do CYP1A2 (ex. teofilina)
Quando se administrou tadalafil 10 mg com teofilina (um inibidor não seletivo da fosfodiesterase), não se verificou interação farmacocinética. O único efeito farmacodinâmico foi um pequeno aumento
(3,5 bpm) da frequência cardíaca.
Substratos do CYP2C9 (ex.
Tadalafil (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à
Ácido acetilsalicílico
Tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico.
Substratos do
Tadalafil (40 mg uma vez por dia) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina.
Pílula contracetiva oral
No estado estacionário, tadalafil (40 mg uma vez por dia) aumentou a exposição do etinilestradiol (AUC) em 26% e a Cmax em 70% comparativamente a contracetivos orais administrados com placebo. Não se verificou efeito estatisticamente significativo do tadalafil no levonorgestrel, o que sugere que o efeito do etinilestradiol é devido à inibição da sulfatação no intestino pelo tadalafil. Existem dúvidas quanto à relevância clínica deste achado.
Terbutalina
Um aumento semelhante na AUC e na Cmax verificado com o etinilestradiol pode ser expectável com a administração oral da terbutalina, provavelmente devida à inibição da sulfatação no intestino pelo tadalafil. Existem dúvidas quanto à relevância clínica deste achado.
4.6Fertilidade, Gravidez e aleitamento
Gravidez
Há poucos dados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Estudos em animais não evidenciaram efeitos nocivos diretos ou indiretos na gravidez e no desenvolvimento embrionário/fetal,
parto ou desenvolvimento
Amamentação
Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, demonstraram que o tadalafil é excretado no leite. Não se pode excluir risco para a criança amamentada. Tadalafil não deve ser utilizado durante a amamentação.
Fertilidade
Foram observados efeitos em cães que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos subsequentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3)
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de tadalafil sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a frequência das notificações de tonturas em estudos clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a tadalafil, antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.
4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas notificadas mais frequentemente, ocorridas em ≥ 10% dos doentes no braço de tratamento com tadalafil 40 mg, foram cefaleias, náuseas, lombalgias, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringite e dor nas extremidades. As reações adversas notificadas foram transitórias e geralmente ligeiras a moderadas. Os dados das reações adversas são limitados em doentes com mais de 75 anos de idade.
No estudo principal controlado com placebo de tadalafil no tratamento da HAP, 323 doentes foram tratados com tadalafil em doses que variaram de 2,5 mg a 40 mg uma vez por dia e 82 doentes foram tratados com placebo. A duração do tratamento foi de 16 semanas. Globalmente, a frequência de interrupção devido a acontecimentos adversos foi baixa (tadalafil 11%, placebo 16%). Trezentos e cinquenta e sete indivíduos (357) que completaram o estudo inicial entraram numa extensão do estudo a longo prazo. As doses estudadas foram 20 mg e 40 mg uma vez por dia.
- Tenofovir disoproxil mylan - Mylan S.A.S
- Darunavir mylan - Mylan S.A.S.
- Mysildecard - MYLAN S.A.S.
- Clopidogrel mylan - Mylan S.A.S.
- Talmanco (tadalafil generics) - Mylan S.A.S
- Docetaxel mylan - Mylan S.A.S.
Medicamentos para prescrição listados. Fabricante: "MYLAN S.A.S"
Lista tabelar das reações adversas
A tabela abaixo lista as reações adversas notificadas durante o estudo clínico controlado com placebo em doentes com HAP tratados com tadalafil. Também indicados na tabela estão alguns acontecimentos adversos/reações adversas que têm sido notificados em estudos clínicos e/ou pós- comercialização com tadalafil no tratamento da disfunção erétil no homem. Estes acontecimentos foram classificados com uma frequência “Desconhecido”, dado que a frequência em doentes com
HAP não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis ou foi atribuída uma frequência com base nos dados do estudo clínico inicial controlado com placebo de tadalafil.
Frequência calculada: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes
(≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Muito frequentes | Frequentes | Pouco frequentes | Raros | Desconhecido1 |
Doenças do sistema imunitário |
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| Reações de |
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| Angioedema |
| hipersensibilidade5 |
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Muito frequentes | Frequentes | Pouco frequentes | Raros | Desconhecido1 | |
Doenças do sistema nervoso |
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Cefaleia6 | Síncope, | Convulsões5, |
| Acidente | |
| Enxaqueca5 | Amnésia transitória5 |
| vascular cerebral2 | |
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| (incluindo |
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| acontecimentos |
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| hemorrágicos) |
Afeções oculares |
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| Visão turva |
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| Neuropatia ótica |
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| isquémica |
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| anterior não |
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| arterítica |
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| (NAION), |
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| Oclusão vascular |
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| da retina, |
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| Alteração do |
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| campo visual |
Afeções do ouvido e do labirinto |
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| Acufenos |
| Perda de audição | |
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| súbita |
Cardiopatias |
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| Palpitações2, 5 | Morte súbita |
| Angina de peito | |
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| cardíaca2, 5 |
| instável, | |
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| Taquicardia2, 5 |
| Arritmia | |
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| ventricular, |
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| Enfarte do |
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| miocárdio2 |
Vasculopatias |
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Rubor | Hipotensão | Hipertensão |
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Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino |
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Nasofaringite | Epistaxe |
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(incluindo |
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congestão nasal, |
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congestão sinusal |
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e rinite) |
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Doenças gastrointestinais |
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Náuseas | Vómitos |
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Dispepsia | Refluxo |
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(incluindo dor | gastroesofágico |
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abdominal e |
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desconforto3) |
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Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
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| Erupção cutânea | Urticária5 |
| Síndrome de | |
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| Hiperidrose |
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| (sudorese) 5 |
| Dermatite | |
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| esfoliativa |
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos |
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Mialgia, |
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Lombalgia, |
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Dor nas |
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extremidades |
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(incluindo |
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desconforto nos |
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membros) |
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Doenças renais e urinárias |
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| Hematúria |
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Muito frequentes | Frequentes | Pouco frequentes | Raros | Desconhecido1 |
Doenças dos órgãos genitais e da mama |
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| Aumento da | Priapismo5, |
| Ereções |
| hemorragia | Hemorragia peniana, |
| prolongadas |
| uterina4 | Hematospermia |
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Perturbações gerais e alterações no local de administração
Edema facial,
Dor no peito 2
(1)Acontecimentos não notificados em estudos de registo e que não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis. As reações adversas foram incluídas na tabela devido ao resultado de dados obtidos em estudos de
(2)A maioria dos doentes em quem se observaram estes acontecimentos tinham fatores de risco cardiovasculares
(3)Os termos da convenção MedDRA atualmente incluídos são desconforto abdominal, dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e desconforto gástrico.
(4)Termo clínico
(5)As reações adversas foram incluídas na tabela devido ao resultado de dados obtidos nos estudos de
(6)Cefaleia foi a reação adversa reportada mais frequentemente. Podem ocorrer cefaleias no início da terapêutica, as quais diminuem com o tempo mesmo continuando o tratamento.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dose diárias múltiplas até 100 mg administradas a doentes com disfunção erétil. As reações adversas foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.
Em casos de sobredosagem, devem ser adotadas as medidas de suporte necessárias. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção erétil,código ATC: G04BE08.
Mecanismo de ação
O tadalafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação da guanosina monofosfato cíclica (GMPc). A hipertensão arterial pulmonar está associada a uma alterada libertação do óxido nítrico pelo endotélio vascular e consequente redução das concentrações de GMPc dentro do músculo liso vascular pulmonar. A PDE5 é a fosfodiesterase predominante na vasculatura pulmonar. A inibição da PDE5 pelo tadalafil aumenta as concentrações de GMPc resultando no relaxamento das células do músculo liso dos vasos pulmonares e na vasodilatação do leito vascular pulmonar.
Efeitos farmacodinâmicos
Estudos in vitro demonstraram que tadalafil é um inibidor seletivo da PDE5. A PDE5 é uma enzima que se encontra no músculo liso dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vasculares e viscerais, musculosquelético, plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito do tadalafil é mais potente na PDE5 do que noutras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4, os quais se encontram no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE3, uma enzima que se encontra no coração e nos vasos sanguíneos. Esta seletividade em relação à PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafil é aproximadamente 700 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafil é ainda
> 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE7 através da PDE10.
Eficácia e segurança clínicas
Eficácia em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)
Os doentes foram aleatorizados para um de cinco grupos de tratamento (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Os doentes tinham, pelo menos, 12 anos de idade e um diagnóstico de HAP idiopática, relacionada com doença do colagénio, com a utilização de um anorexizante, com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), associada a um defeito do septo auricular ou com reparação cirúrgica com pelo menos um ano de “shunt”
exemplo, defeito do septo ventricular ou persistência do canal arterial). A média de idades de todos os doentes era 54 anos (entre os 14 e os 90 anos de idade) sendo a maioria caucasianos (80,5%) e mulheres (78,3%). As etiologias da hipertensão pulmonar arterial (HAP) foram predominantemente HAP idiopáticas (61,0%) e relacionadas com doença vascular do colagénio (23,5%). A maioria dos doentes
O parâmetro de eficácia primário era a variação da distância no teste de marcha de 6 minutos (DM6M) à semana 16. Apenas o tadalafil 40 mg atingiu o nível de significado definido no protocolo com uma mediana aumentada em 26 metros em relação ao placebo na DM6M (p = 0,0004; 95% IC: 9,5, 44,0; método
95% IC: 13,0, 66,0; método
A percentagem de doentes com melhoria na classe funcional da OMS na semana 16 foi semelhante no grupo de tadalafil 40 mg e no grupo do placebo (23% vs. 21%). A incidência do agravamento clínico na semana 16 em doentes tratados com tadalafil 40 mg (5%; 4 de 79 doentes) foi inferior à do placebo (16%; 13 de 82 doentes). As alterações na taxa de dispneia na escala modificada de Borg foram pequenas e não significativas, quer com placebo quer com tadalafil 40 mg.
Além disso
Foi efetuada a hemodinâmica cardiopulmonar em 93 doentes. Tadalafil 40 mg aumentou o débito cardíaco (0,6 l/min) e reduziu as pressões arteriais pulmonares
Tratamento a longo prazo
357 doentes do estudo controlado com placebo foram elegíveis para um estudo de extensão de longa duração. Destes, 311 tinham sido tratados com tadalafil durante pelo menos 6 meses e 293 durante
1 ano (exposição mediana 365 dias; intervalo de 2 dias a 415 dias). Para aqueles doentes para os quais existem dados disponíveis, a taxa de sobrevivência após 1 ano é 96,4%. Além disso, a distância do teste de marcha de 6 minutos e a classe funcional da OMS, pareceram ser estáveis nos doentes tratados com tadalafil durante 1 ano.
Tadalafil 20 mg administrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica avaliadas em posição de decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetivamente), na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de 0,2/4,6 mm Hg, respetivamente) e não teve alteração significativa na frequência cardíaca.
Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração
Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogénese de tadalafil administrado diariamente, (um estudo de 6 meses com 10 mg e um estudo de 6 meses e outro de 9 meses com 20 mg). Em dois destes estudos
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com tadalafil em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no plasma (Cmax) é atingida num tempo médio de 4 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do tadalafil após a dose oral não foi determinada.
A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma (manhã versus noite após uma administração única de 10 mg), não teve efeitos clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.
Distribuição
O volume de distribuição médio é aproximadamente 77 l no estado estacionário, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil
A ligação às proteínas não é afetada pela disfunção renal.
Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.
Biotransformação
O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O metabolito circulante major é o metilcatecol glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos 13.000 vezes menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente ativo nas concentrações metabólicas observadas.
Eliminação
A depuração oral média para tadalafil é 3,4 l/h no estado estacionário e a semivida terminal média é 16 horas em indivíduos saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose)
Linearidade/não linearidade
Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) ao tadalafil aumenta proporcionalmente com a dose em indivíduos saudáveis. Entre 20 mg a 40 mg,
Farmacocinética da população:
Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, que não receberam bosentano concomitantemente, a média da exposição ao tadalafil no estado estacionário após 40 mg foi 26% mais elevada em comparação com voluntários saudáveis. Não se verificaram diferenças relevantes na Cmax comparativamente aos voluntários saudáveis. As observações sugerem uma redução da depuração do tadalafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, comparativamente aos voluntários saudáveis.
- Tadalafil lilly - G04BE08
- Tadalafil mylan - G04BE08
- Talmanco (tadalafil generics) - G04BE08
- Cialis - G04BE08
- Adcirca (tadalafil lilly) - G04BE08
Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "G04BE08"
Outras populações especiais
Idosos
Indivíduos idosos saudáveis (65 anos ou mais), tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa, resultando numa AUC 25% mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos após uma dose de 10 mg. Este efeito de idade não é clinicamente significativo e não obriga a um ajuste de dose.
Compromisso renal
Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderado (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a Cmax foi 41% mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis.
A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.
Devido à exposição aumentada ao tadalafil (AUC), à pouca experiência clínica e à falta de capacidade para influenciar a depuração da creatinina através da diálise, não se recomenda tadalafil em doentes com compromisso renal grave.
Compromisso hepático
A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B de
Doentes com cirrose hepática grave (classe C de
Doentes diabéticos
A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diabéticos foi aproximadamente 19% mais baixa do que o valor de AUC para indivíduos saudáveis após uma dose de 10 mg. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste de dose.
Raça
Estudos farmacocinéticos incluíram indivíduos saudáveis e doentes de diferentes grupos étnicos e não se identificaram diferenças na exposição típica ao tadalafil. Não é necessário ajuste de dose.
Género
Em mulheres e homens saudáveis após doses únicas e doses múltiplas de tadalafil, não se verificaram diferenças clínicas relevantes na exposição. Não é necessário um ajuste da dose.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Dados não clínicos não revelaram especial perigo para os seres humanos tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade para a reprodução.
Não houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e ratinhos a receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento
Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se administraram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (resultando numa exposição pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres humanos) e superior,
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Povidona
Laurilsulfato de sódio
Poloxâmero 188
Lactose anidra
Celulose microcristalina (PH 101)
Croscarmelose sódica
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnésio
Revestimento por película:
Lactose
Hipromelose (2910/15 mPa.s) (E464)
Dióxido de titânio (E171)
Triacetina
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
3 anos.
6.4Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Blisters perfurados para dose unitária de
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/16/1153/001
EU/1/16/1153/002
EU/1/16/1153/003
EU/1/16/1153/004
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
- Advagraf
- Incruse
- Nivolumab bms
- Caprelsa
- Lamivudine teva pharma b.v.
- Xultophy
Medicamentos para prescrição listados:
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
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