Tadalafil Generics (tadalafil) – Resumo das características do medicamento - G04BE08

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tadalafil Generics 20 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de tadalafil

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 237,9 mg de lactose (234,5 mg sob a forma de anidra e 3,4 mg sob a forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido branco, revestido por película, redondo, biconvexo, de bordos biselados (com aproximadamente 10,7 mm de diâmetro) marcado com “M” numa das faces e “TA20” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tadalafil Generics é indicado em adultos, no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) da classe funcional II e III da classificação da OMS, para melhorar a capacidade de exercício (ver secção 5.1).

Foi demonstrada eficácia na hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) e na hipertensão arterial pulmonar associada a doença vascular do colagénio.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por médicos com experiência no tratamento da HAP.

Posologia

A dose recomendada é de 40 mg (2 x 20 mg), tomada uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, é recomendada uma dose inicial de 20 mg, uma vez por dia. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez por dia, com base na eficácia e tolerabilidade de cada indivíduo. Não se recomenda o uso de tadalafil em doentes com compromisso renal grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Devido à pouca experiência clínica em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Classe A e B de Child-Pugh), após doses únicas de 10 mg, pode considerar-se uma dose inicial de 20 mg uma vez por dia. Se for prescrito tadalafil, o médico prescritor deverá fazer uma cuidadosa avaliação individual

da relação benefício-risco. Não foram estudados doentes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh), não sendo, portanto, recomendado o tadalafil. (ver secções 4.4 e 5.2)

População pediátrica

A segurança e eficácia de tadalafil em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Tadalafil Generics é para via oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes, mencionados na secção 6.1.

Enfarte agudo do miocárdio nos últimos 90 dias.

Hipotensão grave (< 90/50 mm Hg).

-Em ensaios clínicos, tadalafil demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que este facto resulta dos efeitos combinados dos nitratos e do tadalafil sobre a via do óxido nítrico/GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Assim está contraindicada a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico. (ver a secção 4.5).

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

Doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica. (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Cardiovasculares

Os seguintes grupos de doentes com doenças cardiovasculares não foram incluídos em estudos clínicos de HAP:

-Doentes com doença das válvulas aórtica e mitral clinicamente significativa

-Doentes com constrição pericárdica

-Doentes com cardiomiopatia restritiva ou congestiva

-Doentes com disfunção ventricular esquerda significativa

-Doentes com arritmias que colocam a vida em risco

-Doentes com doença arterial coronária sintomática

-Doentes com hipertensão arterial não controlada

Dado que não existem dados clínicos sobre a segurança de tadalafil nestes doentes, não se recomenda o uso de tadalafil.

Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente o estado cardiovascular de doentes com doença pulmonar veno-oclusiva (DPVO). Dado que não existem dados clínicos sobre a administração de tadalafil a doentes com doença pulmonar veno-oclusiva, não se recomenda a administração de tadalafil a tais doentes. Se ocorrerem de sinais de edema pulmonar quando o tadalafil for administrado, deverá considerar-se a possibilidade de existir DPVO associada.

Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras sistémicas que podem resultar numa diminuição transitória da pressão arterial. Os médicos deverão considerar cuidadosamente se os doentes que

possuem certas doenças subjacentes, tais como obstrução grave da ejeção ventricular esquerda, depleção de fluidos, hipotensão ortostática de causa autonómica ou doentes com hipotensão de repouso, poderão ser afetados por tais efeitos vasodilatadores.

Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa1, a administração concomitante de tadalafil pode levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver a secção 4.5). Portanto, não se recomenda a combinação de tadalafil com doxazosina.

Visuais

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de (NAION) relacionados com a toma de tadalafil e de outros inibidores da PDE5. O doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3). Doentes com perturbações hereditárias degenerativas da retina, incluindo retinite pigmentosa, não foram incluídos nos estudos clínicos, por isso não se recomenda a utilização nestes doentes.

Compromisso renal e hepático

Devido à exposição aumentada ao tadalafil (AUC), à pouca experiência clínica e à falta de capacidade para influenciar a depuração da creatinina através da diálise, não se recomenda tadalafil em doentes com compromisso renal grave.

Doentes com cirrose hepática grave (Classe C de Child-Pugh) não foram estudados e por isso não se recomenda a administração de tadalafil.

Priapismo e deformações anatómicas do pénis

Foi notificado priapismo em homens tratados com inibidores da PDE5. Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para procurar ajuda médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos penianos com impotência permanente.

Tadalafil deve ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com situações que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Em doentes a tomarem de modo crónico indutores do CYP3A4, tais como a rifampicina, não se recomenda o uso de tadalafil (ver secção 4.5).

Em doentes a tomarem concomitantemente inibidores potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol ou o ritonavir, não se recomenda o uso de tadalafil (ver secção 4.5).

Tratamentos para a disfunção erétil

A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos da disfunção erétil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não tomar tadalafil com estes medicamentos.

Prostaciclina e seus análogos

A segurança e eficácia do tadalafil coadministrado com prostaciclina ou análogos não foram estudadas em estudos clínicos controlados. Assim, recomenda-se precaução em caso de coadministração.

Bosentano

A eficácia do tadalafil em doentes a fazerem terapêutica com bosentano, não foi demonstrada de forma conclusiva (ver secções 4.5 e 5.1).

Lactose

Os comprimidos de Tadalafil Generics contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil

Inibidores do citocromo P450

Antifúngicos azólicos (ex. cetoconazol)

Cetoconazol (200 mg por dia) aumentou em duas vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (10 mg) e a Cmax em 15%, em comparação com os valores de AUC e Cmax do tadalafil usado isoladamente. Cetoconazol (400 mg por dia) aumentou em 4 vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) e a Cmax em 22%.

Inibidores da protease (ex. ritonavir)

Ritonavir (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou em duas vezes a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) sem alterações na Cmax. Ritonavir (500 mg ou 600 mg duas vezes ao dia) aumentou em cerca de 32% a exposição (AUC) a uma dose única de tadalafil (20 mg) e diminuiu a Cmax em 30%.

Indutores do citocromo P450

Recetores antagonistas da endotelina-I (ex. bosentano)

Bosentano (125 mg duas vezes ao dia), um substrato do CYP2C9 e do CYP3A4 e um indutor moderado do CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19, reduziu a exposição sistémica ao tadalafil (40 mg uma vez por dia) em 42% e a Cmax em 27% após coadministração de múltiplas doses. A eficácia do tadalafil em doentes a fazerem terapêutica com bosentano não foi demonstrada de forma conclusiva. (ver secções 4.4 e 5.1). Tadalafil não afetou a exposição (AUC e Cmax) do bosentano ou dos seus metabolitos.

A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros recetores antagonistas da endotelina-1 não foram estudadas.

Medicamentos antimicrobianos (ex. rifampicina)

Um indutor do CYP3A4, rifampicina (600 mg por dia), reduziu a AUC do tadalafil em 88% e a Cmax em 46% em comparação com os valores da AUC e da Cmax do tadalafil usado isoladamente (10 mg).

Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos

Nitratos

Em estudos clínicos, tadalafil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Esta interação durou mais de 24 horas e já não era detetável 48 horas após a última dose de tadalafil. Por isso, está contra indicada a administração de tadalafil a doentes que estão a usar qualquer forma de nitrato orgânico (ver secção 4.3).

Anti-hipertensores (incluindo bloqueadores do canal de cálcio)

A administração concomitante de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este efeito dura pelo menos doze horas e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda esta associação (ver secção 4.4).

Em estudos de interação efetuados num número limitado de voluntários saudáveis, estes efeitos não foram notificados com alfuzosina ou tansulosina.

Em estudos clínicos de farmacologia, foi examinado o potencial do tadalafil (10 e 20 mg) aumentar os efeitos hipotensivos dos medicamentos anti-hipertensivos. As classes mais importantes de medicamentos anti-hipertensivos foram estudadas quer em monoterapia quer como parte duma terapêutica combinada Em doentes a tomar múltiplos medicamentos anti-hipertensivos, cuja hipertensão não estava bem controlada, observaram-se maiores reduções na pressão arterial

comparativamente a doentes cuja pressão arterial estava bem controlada, onde a redução foi mínima e similar à dos indivíduos saudáveis. Em doentes a receberem concomitantemente medicamentos anti- hipertensivos, tadalafil 20 mg pode induzir uma diminuição da pressão arterial, que (com exceção da doxazosina – ver acima) é, de um modo geral, ligeira e não expectável que seja clinicamente significativa.

Riociguat

Estudos pré-clínicos mostraram um efeito hipotensor sistémico aditivo com a administração concomitante de inibidores da PDE5 e riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não houve evidência de um efeito clínico favorável com a administração concomitante na população estudada. A administração concomitante de riociguat e inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, está contraindicada (ver secção 4.3).

Álcool

As concentrações de álcool não foram afetadas pela coadministração de tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso, não se verificaram alterações nas concentrações de tadalafil após coadministração com álcool. Tadalafil (20 mg) não aumentou a média da diminuição da pressão arterial produzida pelo álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de álcool a 40% [vodka] num homem de 80 kg), mas nalguns indivíduos, observaram-se tonturas posturais e hipotensão ortostática. O efeito do álcool na função cognitiva não aumentou com o tadalafil (10 mg).

Substratos do CYP1A2 (ex. teofilina)

Quando se administrou tadalafil 10 mg com teofilina (um inibidor não seletivo da fosfodiesterase), não se verificou interação farmacocinética. O único efeito farmacodinâmico foi um pequeno aumento

(3,5 bpm) da frequência cardíaca.

Substratos do CYP2C9 (ex. R-Varfarina)

Tadalafil (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à S-varfarina ou R-varfarina (substrato do CYP2C9), nem o tadalafil afetou as alterações no tempo de protrombina induzidas pela varfarina.

Ácido acetilsalicílico

Tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico.

Substratos do P-glicoproteína (ex digoxina)

Tadalafil (40 mg uma vez por dia) não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina.

Pílula contracetiva oral

No estado estacionário, tadalafil (40 mg uma vez por dia) aumentou a exposição do etinilestradiol (AUC) em 26% e a Cmax em 70% comparativamente a contracetivos orais administrados com placebo. Não se verificou efeito estatisticamente significativo do tadalafil no levonorgestrel, o que sugere que o efeito do etinilestradiol é devido à inibição da sulfatação no intestino pelo tadalafil. Existem dúvidas quanto à relevância clínica deste achado.

Terbutalina

Um aumento semelhante na AUC e na Cmax verificado com o etinilestradiol pode ser expectável com a administração oral da terbutalina, provavelmente devida à inibição da sulfatação no intestino pelo tadalafil. Existem dúvidas quanto à relevância clínica deste achado.

4.6Fertilidade, Gravidez e aleitamento

Gravidez

Há poucos dados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Estudos em animais não evidenciaram efeitos nocivos diretos ou indiretos na gravidez e no desenvolvimento embrionário/fetal,

parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar utilizar tadalafil durante a gravidez.

Amamentação

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, demonstraram que o tadalafil é excretado no leite. Não se pode excluir risco para a criança amamentada. Tadalafil não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Foram observados efeitos em cães que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos subsequentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3)

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de tadalafil sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a frequência das notificações de tonturas em estudos clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a tadalafil, antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas mais frequentemente, ocorridas em ≥ 10% dos doentes no braço de tratamento com tadalafil 40 mg, foram cefaleias, náuseas, lombalgias, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringite e dor nas extremidades. As reações adversas notificadas foram transitórias e geralmente ligeiras a moderadas. Os dados das reações adversas são limitados em doentes com mais de 75 anos de idade.

No estudo principal controlado com placebo de tadalafil no tratamento da HAP, 323 doentes foram tratados com tadalafil em doses que variaram de 2,5 mg a 40 mg uma vez por dia e 82 doentes foram tratados com placebo. A duração do tratamento foi de 16 semanas. Globalmente, a frequência de interrupção devido a acontecimentos adversos foi baixa (tadalafil 11%, placebo 16%). Trezentos e cinquenta e sete indivíduos (357) que completaram o estudo inicial entraram numa extensão do estudo a longo prazo. As doses estudadas foram 20 mg e 40 mg uma vez por dia.

Lista tabelar das reações adversas

A tabela abaixo lista as reações adversas notificadas durante o estudo clínico controlado com placebo em doentes com HAP tratados com tadalafil. Também indicados na tabela estão alguns acontecimentos adversos/reações adversas que têm sido notificados em estudos clínicos e/ou pós- comercialização com tadalafil no tratamento da disfunção erétil no homem. Estes acontecimentos foram classificados com uma frequência “Desconhecido”, dado que a frequência em doentes com

HAP não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis ou foi atribuída uma frequência com base nos dados do estudo clínico inicial controlado com placebo de tadalafil.

Frequência calculada: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes

(≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema facial,

Dor no peito 2

(1)Acontecimentos não notificados em estudos de registo e que não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis. As reações adversas foram incluídas na tabela devido ao resultado de dados obtidos em estudos de pós-comercialização ou e estudos clínicos que incluíam o uso de tadalafil no tratamento da disfunção erétil.

(2)A maioria dos doentes em quem se observaram estes acontecimentos tinham fatores de risco cardiovasculares pré-existentes.

(3)Os termos da convenção MedDRA atualmente incluídos são desconforto abdominal, dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e desconforto gástrico.

(4)Termo clínico não-MedDRA que inclui notificações de situações hemorrágicas menstruais anormais/excessivas, tais como menorragia, metrorragia, menometrorragia ou hemorragia vaginal.

(5)As reações adversas foram incluídas na tabela devido ao resultado de dados obtidos nos estudos de pós-comercialização ou estudos clínicos que incluíam o uso de tadalafil no tratamento da disfunção erétil; para além disso, as frequências estimadas baseiam-se apenas em 1 ou 2 doentes que tiveram reações adversas no estudo fundamental de tadalafil inicial controlado com placebo.

(6)Cefaleia foi a reação adversa reportada mais frequentemente. Podem ocorrer cefaleias no início da terapêutica, as quais diminuem com o tempo mesmo continuando o tratamento.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dose diárias múltiplas até 100 mg administradas a doentes com disfunção erétil. As reações adversas foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.

Em casos de sobredosagem, devem ser adotadas as medidas de suporte necessárias. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção erétil,código ATC: G04BE08.

Mecanismo de ação

O tadalafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a enzima responsável pela degradação da guanosina monofosfato cíclica (GMPc). A hipertensão arterial pulmonar está associada a uma alterada libertação do óxido nítrico pelo endotélio vascular e consequente redução das concentrações de GMPc dentro do músculo liso vascular pulmonar. A PDE5 é a fosfodiesterase predominante na vasculatura pulmonar. A inibição da PDE5 pelo tadalafil aumenta as concentrações de GMPc resultando no relaxamento das células do músculo liso dos vasos pulmonares e na vasodilatação do leito vascular pulmonar.

Além disso observaram-se melhorias em relação ao placebo com tadalafil 40 mg na capacidade funcional, aspetos físicos, dor, estado geral de saúde, vitalidade e domínios sociais do questionário SF-36. Não se observaram melhorias nos domínios do papel emocional e no domínio da saúde mental do SF-36. Verificaram-se melhorias comparativamente ao placebo com tadalafil 40 mg no índice de resultados do EuroQol (EQ-5D) US e UK, que incluem os componentes mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto, ansiedade/depressão e na escala visual analógica (EVA).

Foi efetuada a hemodinâmica cardiopulmonar em 93 doentes. Tadalafil 40 mg aumentou o débito cardíaco (0,6 l/min) e reduziu as pressões arteriais pulmonares (-4,3 mm Hg) e a resistência vascular pulmonar (-209 dyn.s/cm5) comparando com a basal (p < 0,05). No entanto, análises “post hoc” demonstraram que as alterações nos parâmetros da hemodinâmica cardiopulmonar no grupo de tratamento de tadalafil 40 mg, não foram significativamente diferentes comparativamente ao placebo.

Tratamento a longo prazo

357 doentes do estudo controlado com placebo foram elegíveis para um estudo de extensão de longa duração. Destes, 311 tinham sido tratados com tadalafil durante pelo menos 6 meses e 293 durante

1 ano (exposição mediana 365 dias; intervalo de 2 dias a 415 dias). Para aqueles doentes para os quais existem dados disponíveis, a taxa de sobrevivência após 1 ano é 96,4%. Além disso, a distância do teste de marcha de 6 minutos e a classe funcional da OMS, pareceram ser estáveis nos doentes tratados com tadalafil durante 1 ano.

Tadalafil 20 mg administrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica avaliadas em posição de decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetivamente), na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de 0,2/4,6 mm Hg, respetivamente) e não teve alteração significativa na frequência cardíaca.

Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração Farnswort-Munsell 100. Este achado é consistente com a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os ensaios clínicos, os relatos de alterações na coloração da visão foram raros (< 0,1%).

Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogénese de tadalafil administrado diariamente, (um estudo de 6 meses com 10 mg e um estudo de 6 meses e outro de 9 meses com 20 mg). Em dois destes estudos observou-se uma diminuição na concentração de esperma e na contagem dos espermatozoides relacionada com o tratamento com tadalafil sem provável relevância clínica. Estes efeitos não foram associados com alterações noutros parâmetros tais como a motilidade, morfologia e FSH.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com tadalafil em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no plasma (Cmax) é atingida num tempo médio de 4 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do tadalafil após a dose oral não foi determinada.

A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma (manhã versus noite após uma administração única de 10 mg), não teve efeitos clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.

Distribuição

O volume de distribuição médio é aproximadamente 77 l no estado estacionário, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil liga-se às proteínas do plasma.

A ligação às proteínas não é afetada pela disfunção renal.

Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.

Biotransformação

O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O metabolito circulante major é o metilcatecol glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos 13.000 vezes menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente ativo nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminação

A depuração oral média para tadalafil é 3,4 l/h no estado estacionário e a semivida terminal média é 16 horas em indivíduos saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose)

Linearidade/não linearidade

Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) ao tadalafil aumenta proporcionalmente com a dose em indivíduos saudáveis. Entre 20 mg a 40 mg, observa-se um aumento da exposição inferior ao proporcional. Durante a dosagem de tadalafil 20 mg e 40 mg uma vez por dia, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas dentro de 5 dias e a exposição é aproximadamente 1,5 vezes a da exposição após uma dose única.

Farmacocinética da população:

Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, que não receberam bosentano concomitantemente, a média da exposição ao tadalafil no estado estacionário após 40 mg foi 26% mais elevada em comparação com voluntários saudáveis. Não se verificaram diferenças relevantes na Cmax comparativamente aos voluntários saudáveis. As observações sugerem uma redução da depuração do tadalafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, comparativamente aos voluntários saudáveis.

Outras populações especiais

Idosos

Indivíduos idosos saudáveis (65 anos ou mais), tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa, resultando numa AUC 25% mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos após uma dose de 10 mg. Este efeito de idade não é clinicamente significativo e não obriga a um ajuste de dose.

Compromisso renal

Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderado (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a Cmax foi 41% mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis.

A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

Devido à exposição aumentada ao tadalafil (AUC), à pouca experiência clínica e à falta de capacidade para influenciar a depuração da creatinina através da diálise, não se recomenda tadalafil em doentes com compromisso renal grave.

Compromisso hepático

A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B de Child-Pugh), é comparável à exposição em indivíduos saudáveis, quando administrada uma dose de 10 mg. Se for prescrito tadalafil, deverá ser levada a cabo uma cuidadosa avaliação individual benefício/risco pelo médico prescritor. Não existem dados disponíveis acerca da administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com compromisso hepático.

Doentes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh), não foram estudados e por isso não se recomenda a administração de tadalafil nestes doentes.

Doentes diabéticos

A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diabéticos foi aproximadamente 19% mais baixa do que o valor de AUC para indivíduos saudáveis após uma dose de 10 mg. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste de dose.

Raça

Estudos farmacocinéticos incluíram indivíduos saudáveis e doentes de diferentes grupos étnicos e não se identificaram diferenças na exposição típica ao tadalafil. Não é necessário ajuste de dose.

Género

Em mulheres e homens saudáveis após doses únicas e doses múltiplas de tadalafil, não se verificaram diferenças clínicas relevantes na exposição. Não é necessário um ajuste da dose.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Dados não clínicos não revelaram especial perigo para os seres humanos tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade para a reprodução.

Não houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e ratinhos a receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento pré-natal e pós natal em ratos, a dose de não efeito observado foi de 30 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas grávidas a AUC para a substância ativa livre calculada a esta dose, foi de aproximadamente, 18 vezes a AUC humana a uma dose de 20 mg.

Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se administraram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (resultando numa exposição pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres humanos) e superior, verificaram-se alterações no epitélio tubular seminífero, que resultaram numa diminuição da espermatogénese nalguns cães. Ver também a secção 5.1.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Povidona (K-25)

Laurilsulfato de sódio

Poloxâmero 188

Lactose anidra

Celulose microcristalina (PH 101)

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento por película:

Lactose mono-hidratada

Hipromelose (2910/15 mPa.s) (E464)

Dióxido de titânio (E171)

Triacetina

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PE/PVdC-Alu em embalagem exterior contendo 28 e 56 comprimidos revestidos por película.

Blisters perfurados para dose unitária de PVC/PE/PVdC-Alu em embalagem exterior contendo 28 x 1 e 56 x 1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1153/001

EU/1/16/1153/002

EU/1/16/1153/003

EU/1/16/1153/004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO