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Tadalafil Mylan (tadalafil) – Resumo das características do medicamento - G04BE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTadalafil Mylan
Código ATCG04BE08
Substânciatadalafil
FabricanteGenerics (UK) Limited

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tadalafil Mylan 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 2,5 mg de tadalafil.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido contém 29,74 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película amarelo-claro, redondo, biconvexo (5,1 ± 0,3 mm), marcado com “M” numa das faces e “TL” e “1” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da disfunção erétil em homens adultos.

Para que tadalafil seja eficaz, é necessário que haja estimulação sexual.

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Homens adultos

Geralmente a dose recomendada é de 10 mg administrada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos.

Nos doentes nos quais tadalafil 10 mg não produz um efeito adequado, pode tentar-se uma dose de 20 mg.

Pode ser administrado, pelo menos, 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência de administração máxima recomendada é de uma vez por dia.

Tadalafil 10 e 20 mg destina-se a ser utilizado antes da atividade sexual prevista e não se recomenda a utilização diária contínua.

Em doentes nos quais se prevê a utilização frequente de tadalafil (i.e., pelo menos duas vezes por semana), pode considerar-se adequado um regime de uma vez por dia com as doses mais baixas de tadalafil, com base na escolha do doente e na avaliação do médico.

Nestes doentes a dose recomendada é 5 mg uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias. A dose pode ser diminuída para 2,5 mg uma vez por dia, com base na tolerabilidade individual.

A adequabilidade da continuação da utilização em regime diário deve ser reavaliada periodicamente.

Populações especiais

Homens idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Homens com compromisso renal

Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave, 10 mg é a dose máxima recomendada. Em doentes com compromisso renal grave, não se recomenda a posologia de uma vez por dia com tadalafil (ver as secções 4.4 e 5.2).

Homens com compromisso hepático

A dose recomendada de tadalafil é de 10 mg, tomada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh); quando prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com compromisso hepático. A posologia de uma vez por dia não foi avaliada em doentes com compromisso hepático; Assim, se prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor (ver secções 4.4 e 5.2).

Homens diabéticos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes diabéticos.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de tadalafil na população pediátrica no tratamento da disfunção erétil.

Modo de administração

Tadalafil Mylan está disponível em comprimidos revestidos por película de 2,5, 5, 10 e 20 mg para administração oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Em ensaios clínicos, tadalafil demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que este facto resulta dos efeitos combinados dos nitratos e do tadalafil sobre a via do óxido nítrico/GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Assim está contraindicada a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico (ver secção 4.5).

Tadalafil não pode ser utilizado em homens com doença cardíaca a quem não se aconselha atividade sexual.

Os médicos devem considerar o potencial risco cardíaco da atividade sexual em doentes com doença cardiovascular preexistente.

O seguinte grupo de doentes com doença cardiovascular não foi incluído em ensaios clínicos, estando por isso o uso de tadalafil contraindicado:

-doentes com enfarte do miocárdio nos últimos 90 dias,

-doentes com angina instável ou angina que aparece durante relações sexuais,

-doentes com insuficiência cardíaca Classe 2 da “New York Heart Association” ou insuficiência cardíaca grave nos últimos 6 meses,

-doentes com arritmia não controlada, hipotensão (< 90/50 mm Hg), ou hipertensão não controlada,

-doentes com acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.

Tadalafil está contraindicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não artrítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do tratamento com Tadalafil Mylan

Antes de se considerar o tratamento farmacológico, deverá efetuar-se a história clínica e um exame físico, a fim de diagnosticar a disfunção erétil e determinar as potenciais causas subjacentes.

Antes de iniciar um tratamento para a disfunção erétil, os médicos deverão considerar a condição cardiovascular dos seus doentes, dado que existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras, que resultam em diminuições ligeiras e transitórias da pressão arterial (ver secção 5.1) e como tal, potenciam o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3).

A avaliação da disfunção erétil deve incluir uma determinação das potenciais causas subjacentes e identificação do tratamento apropriado após uma avaliação médica adequada. Desconhece-se se tadalafil é eficaz em doentes que foram submetidos a cirurgia pélvica ou prostatectomia radical com ablação de nervos.

Cardiovasculares

Após comercialização e/ou em ensaios clínicos foram notificados acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral, acidentes isquémicos transitórios, dor torácica, palpitações e taquicardia. A maioria dos doentes em que foram notificados estes acontecimentos, apresentavam fatores de risco cardiovascular preexistentes. No entanto, não é possível determinar definitivamente se estes acontecimentos estão diretamente relacionados com estes fatores de risco, com tadalafil, com a atividade sexual ou com a combinação destes ou de outros fatores.

Em doentes a fazerem medicamentos anti-hipertensores concomitantes, tadalafil pode induzir uma diminuição da pressão arterial. Ao iniciar um tratamento diário com tadalafil, devem ser feitas as considerações clínicas adequadas para um possível ajuste de dose da terapêutica anti-hipertensiva.

Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa1, a administração concomitante de tadalafil pode levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver secção 4.5). Não se recomenda a combinação de tadalafil com doxazosina.

Visuais

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a toma de tadalafil e de outros inibidores da PDE5. As análises de dados observacionais sugerem um aumento do risco de NAION aguda em homens com disfunção erétil após a exposição a tadalafil ou outros inibidores da PDE5. Como isso pode ser relevante para todos os doentes expostos a tadalafil, o doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Tadalafil Mylan e consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3).

Diminuição ou perda de audição repentina

Foram notificados casos de perda de audição repentina após o uso de tadalafil. Apesar de outros fatores de risco estarem presentes em alguns casos (como idade, diabetes, hipertensão e história anterior de perda de audição), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar tadalafil e procurar ajuda médica imediata em caso de diminuição ou perda de audição repentina.

Compromisso renal e hepático

Devido a um aumento da exposição ao tadalafil (AUC), uma experiência clínica limitada e à falta de capacidade de influenciar a depuração através da diálise, não se recomenda a administração diária de tadalafil, em doentes com compromisso renal grave.

Existem dados clínicos limitados sobre a segurança da administração de uma dose única de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh). A administração diária uma vez por dia não foi avaliada em doentes com insuficiência hepática. Quando se prescrever Tadalafil Mylan, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor.

Priapismo e deformações anatómicas do pénis

Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para procurar ajuda médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos penianos e impotência permanente.

O tadalafil deverá ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com patologias que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Deve ter-se cuidado ao prescrever tadalafil a doentes que usem inibidores potentes do CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol e eritromicina), dado que se observou um aumento da exposição ao tadalafil (AUC) quando se combinam estes medicamentos (ver secção 4.5).

Tadalafil e outros tratamentos para a disfunção erétil

A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos da disfunção erétil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não tomar Tadalafil Mylan em tais combinações.

Lactose

Tadalafil Mylan contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos de interação foram efetuados com 10 e/ou 20 mg de tadalafil, tal como abaixo indicado. No que respeita aqueles estudos de interação onde apenas foi utilizada a dose de 10 mg de tadalafil, não se podem ignorar completamente possíveis interações clínicas relevantes com doses mais altas.

Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil

Inibidores do citocromo P450

O tadalafil é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Um inibidor seletivo do CYP3A4, o cetoconazol (200 mg/dia), aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (10 mg) e a Cmax em cerca de 15%, relativamente aos valores da AUC e Cmax para tadalafil isoladamente. O cetoconazol

(400 mg/dia) aumentou 4 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg) e a Cmax em cerca de 22%. O ritonavir, um inibidor da protease (200 mg duas vezes por dia), o qual é um inibidor do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg), sem alterações na Cmax. Embora não tenham sido estudadas interações específicas, outros inibidores da protease, tais como o saquinavir e outros inibidores do CYP3A4, tais como a eritromicina, claritromicina, itraconazol e o sumo de toranja deverão ser coadministrados com precaução, pois poderá esperar-se um aumento das concentrações plasmáticas do tadalafil (ver secção 4.4). Consequentemente, a incidência das reações adversas listadas na secção 4.8 poderá aumentar.

Transportadores

Desconhece-se o papel dos transportadores (por exemplo, glicoproteína p) na disposição do tadalafil. Por isso, existe o potencial de interações do fármaco mediadas pela inibição dos transportadores.

Indutores do citocromo P450

Um indutor do CYP3A4, a rifampicina, reduziu a AUC do tadalafil em cerca de 88% relativamente aos valores da AUC para tadalafil isoladamente (10 mg). Pode-se antecipar que esta reduzida exposição diminua a eficácia do tadalafil; desconhece-se qual a magnitude desta diminuição de eficácia. Outros indutores do CYP3A4, tais como o fenobarbital, a fenitoína e a carbamazepina, também podem diminuir as concentrações do tadalafil no plasma.

Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos

Nitratos

Em ensaios clínicos, tadalafil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensivos dos nitratos. Assim, a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico está contraindicada (ver secção 4.3). Com base nos resultados de um ensaio clínico, no qual 150 indivíduos a receberem diariamente doses de 20 mg de tadalafil durante 7 dias e 0,4 mg de nitroglicerina, sublingual em várias ocasiões, esta interação durou mais de 24 horas e não se detetou 48 horas após a administração da última dose de tadalafil. Assim, num doente a quem foi prescrito qualquer dose de tadalafil (2,5 mg - 20 mg) e onde a administração de nitratos é considerada clinicamente imprescindível numa situação de perigo de vida, devem ter decorrido, pelo menos,

48 horas após a última dose de tadalafil antes de se considerar a administração de nitratos. Nestas circunstâncias, apenas se devem administrar nitratos sob uma apertada supervisão médica e com uma adequada monitorização hemodinâmica.

Anti-hipertensores (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio)

A administração concomitante de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este efeito dura pelo menos doze horas e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda esta associação (ver secção 4.4).

Em estudos de interação efetuados num número limitado de voluntários saudáveis, estes efeitos não foram notificados com alfuzosina ou tansulosina. Contudo deve haver precaução quando se utilizar tadalafil em doentes tratados com qualquer bloqueador alfa, especialmente nos idosos. O tratamento deve ser iniciado com a dose mínima e progressivamente ajustado.

Em estudos de farmacologia clínica, foi examinado o potencial do tadalafil para aumentar os efeitos hipotensivos dos medicamentos anti-hipertensores. Foram estudadas as classes major dos medicamentos anti-hipertensores, incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio (amlodipina), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), (enalapril), bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida) e bloqueadores dos recetores da angiotensina II (vários tipos e doses, isoladamente ou em combinação com tiazidas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e/ou alfa-bloqueadores). Tadalafil (10 mg, exceto nos estudos com recetores dos bloqueadores da angiotensina II e amlodipina, nos quais se utilizou uma dose de 20 mg), não teve interação clinicamente significativa com nenhuma destas classes. Noutro ensaio de

farmacologia clínica, estudou-se tadalafil (20 mg) em combinação com 4 classes de anti- hipertensores. Em indivíduos a tomar múltiplos anti-hipertensores, as alterações da pressão arterial em ambulatório pareciam estar relacionadas com o grau de controlo da pressão arterial. Assim, nos indivíduos do estudo com a pressão arterial bem controlada, a redução foi mínima e semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Nos indivíduos em estudo cuja pressão arterial não estava controlada, a redução foi superior embora não fosse associada aos sintomas hipotensivos na grande maioria dos indivíduos. Em doentes a receberem medicamentos anti-hipertensores concomitantes, tadalafil 20 mg pode induzir uma diminuição da pressão arterial, a qual (com exceção dos bloqueadores alfa – ver acima) é, geralmente menos pronunciada e provavelmente clinicamente pouco relevante. A análise dos ensaios clínicos de fase 3, não mostraram diferença nos acontecimentos adversos em doentes a tomar tadalafil com ou sem medicamentos anti-hipertensores. No entanto, deverá ser dado aos doentes aconselhamento clínico adequado, relativamente a uma possível diminuição na pressão arterial quando são tratados com medicamentos anti-hipertensores.

Riociguat

Estudos pré-clínicos mostraram um efeito hipotensor sistémico aditivo com a administração concomitante de inibidores da PDE5 e riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não houve evidência de um efeito clínico favorável com a administração concomitante na população estudada. A administração concomitante de riociguat e inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da 5-alfa-redutase

Num estudo clínico que compara tadalafil 5 mg em coadministração com finasterida 5 mg, com placebo mais finasterida 5 mg, no alívio dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata (HBP), não foram identificadas novas reações adversas. No entanto, como não foi efetuado um estudo de interação formal fármaco-fármaco para avaliar os efeitos do tadalafil e dos inibidores da 5- alfaredutase (5-IARs), devem ser tomadas precauções quando se coadministrar tadalafil com 5-IARs.

Substratos do CYP1A2 (p. ex. teofilina)

Num ensaio de farmacologia clínica, quando tadalafil 10 mg foi administrado com teofilina (um inibidor não-seletivo da fosfodiesterase), não se verificou interação farmacocinética. O único efeito farmacodinâmico foi um pequeno aumento (3,5 bpm) da frequência cardíaca. Embora este efeito seja pouco pronunciado e não tivesse sido clinicamente significativo neste estudo, a coadministração destes medicamentos deverá ser ponderada.

Etinilestradiol e terbutalina

Tadalafil tem demonstrado produzir um aumento na biodisponibilidade oral do etinilestradiol; pode esperar-se um aumento semelhante com a administração oral de terbutalina, embora a consequência clínica disto seja incerta.

Álcool

As concentrações de álcool (concentração máxima média no sangue de 0,08%) não foram afetadas pela coadministração do tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso não se observaram alterações nas concentrações do tadalafil nas 3 horas após a coadministração com álcool. O álcool foi administrado de modo a maximizar a taxa de absorção (em jejum durante a noite, até duas horas após a administração do álcool).

Tadalafil (20 mg) não aumentou a diminuição da pressão arterial média provocada pelo álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de 40% de álcool [vodka] num indivíduo do sexo masculino

com 80 kg de peso), mas, nalguns indivíduos observaram-se tonturas e hipotensão ortostática. Quando se administrou tadalafil com baixas doses de álcool (0,6 g/kg), não se observou hipotensão e ocorreram tonturas com uma frequência semelhante à verificada com o álcool quando ingerido isoladamente. O efeito do álcool na função cognitiva não foi aumentado pelo tadalafil (10 mg).

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450

Não se espera que tadalafil cause inibição clinicamente significativa ou indução da depuração de fármacos metabolizados por isoformas do CYP450. Estudos confirmaram que tadalafil não inibe ou induz as isoformas do CYP450, incluindo o CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Substratos do CYP2C9 (p. ex. R-varfarina)

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à S-varfarina ou R-varfarina (substrato do CYP2C9), nem afetou as alterações no tempo de protrombina induzido pela varfarina.

Aspirina

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico.

Antidiabéticos

Não foram efetuados estudos específicos de interação com medicamentos antidiabéticos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

Gravidez

Existem dados muito limitados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Tadalafil Mylan durante a gravidez.

Amamentação

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, mostraram que houve excreção de tadalafil no leite.

O risco para a criança em amamentação não pode ser excluído. Tadalafil Mylan não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Foram observados efeitos em cães, que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos subsequentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de tadalafil sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a frequência das notificações de tonturas em ensaios clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a tadalafil, antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas mais frequentemente em doentes a tomar tadalafil para o tratamento da disfunção erétil ou da hiperplasia benigna da próstata foram cefaleias, dispepsia, dores nas costas e mialgia, nas quais as incidências aumentaram com o aumento da dose de tadalafil. As reações adversas notificadas foram transitórias e geralmente ligeiras a moderadas. A maioria das cefaleias

notificadas com tadalafil na dose de uma vez por dia ocorrem nos primeiros 10 a 30 dias de tratamento.

Quadro resumo das reações adversas

O quadro abaixo lista as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo (incluindo um total de 8022 doentes a tomar tadalafil e

4422 doentes a tomar placebo) no tratamento da disfunção eréctil “a pedido” e uma vez por dia e no tratamento da hiperplasia benigna da próstata uma vez por dia.

Convenção sobre frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Muito frequentes

Frequentes

 

Pouco frequentes

Raros

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

 

Reações de

Angiedema2

 

 

 

hipersensibilidade

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

Cefaleia

 

Tonturas

Acidente vascular

 

 

 

 

cerebral1 (incluindo

 

 

 

 

acontecimentos

 

 

 

 

hemorrágicos),

 

 

 

 

Síncope,

 

 

 

 

Acidentes isquémicos

 

 

 

 

transitórios1,

 

 

 

 

Enxaquecas2,

 

 

 

 

Convulsões2,

 

 

 

 

Amnésia transitória

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

Visão turva,

Defeito do campo

 

 

 

Sensação descrita como

visual,

 

 

 

dor no olho

Tumefação palpebral,

 

 

 

 

Hiperémia conjuntival,

 

 

 

 

Neuropatia ótica

 

 

 

 

isquémica anterior não

 

 

 

 

artrítica (NAION)2,

 

 

 

 

Oclusão vascular da

 

 

 

 

retina2

Afeções do ouvido e do

labirinto

 

 

 

 

 

 

Acufenos

Perda de audição

 

 

 

 

repentina

Cardiopatias1

 

 

 

 

 

 

 

Taquicardia,

Enfarte do miocárdio,

 

 

 

Palpitações

Angina de peito

 

 

 

 

instável2,

 

 

 

 

Arritmia ventricular2

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Rubor (vermelhidão)

 

Hipotensão3,

 

 

 

 

Hipertensão

 

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Congestão nasal

 

Dispneia,

 

 

 

 

Epistaxe

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Dispepsia

Dor abdominal,

 

 

 

Vómitos,

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

Refluxo gastroesofágico

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Erupção cutânea

Urticária,

 

 

 

Síndrome de Stevens-

 

 

 

Johnson2,

 

 

 

Dermatite exfoliativa2,

 

 

 

Hiperidrose (sudação)

Afeções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Dorsalgia,

 

 

 

Mialgia,

 

 

 

Dores nas extremidades

 

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Hematúria

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

Ereções prolongadas

Priapismo,

 

 

 

Hemorragia do pénis,

 

 

 

Hematospermia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Dor torácica1,

Edema facial2,

 

 

Edema periférico,

Morte cardíaca súbita1, 2

 

 

Fadiga

 

(1)A maioria dos doentes tinha fatores de risco cardiovascular preexistente (ver secção 4.4).

(2)Reações adversas notificadas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos controlados com placebo.

(3)Mais frequentemente notificada quando se administra tadalafil a doentes a tomar medicamentos anti-hipertensores.

Descrição de reações adversas selecionadas

Uma incidência ligeiramente superior de anomalias no ECG, principalmente bradicardia sinusal, tem sido notificada em doentes tratados com tadalafil uma vez por dia comparativamente aos tratados com placebo. A maioria das anomalias no ECG não estiveram associadas a reações adversas.

Outras populações especiais

Os dados de doentes com mais de 65 anos de idade a tomarem tadalafil em ensaios clínicos, quer no tratamento da disfunção erétil, quer no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, são limitados. Em ensaios clínicos com tadalafil tomado “a pedido” no tratamento da disfunção erétil, foram notificados casos de diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 65 anos de idade. Em ensaios clínicos com tadalafil 5 mg tomado uma vez por dia no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, foram notificadas tonturas e diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9Sobredosagem

Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dose diárias múltiplas até 100 mg administradas a doentes. Os acontecimentos adversos foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.

Em caso de sobredosagem, deverão ser adotadas as medidas de suporte habituais, conforme necessário. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção erétil, código ATC: G04BE08.

Mecanismo de ação

O tadalafil é um inibidor seletivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Quando a estimulação sexual provoca a libertação de ácido nítrico, a inibição da PDE5 pelo tadalafil, produz um aumento dos níveis de GMPc nos corpos cavernosos. Isto resulta num relaxamento do músculo liso permitindo o afluxo de sangue aos tecidos do pénis, produzindo-se assim uma ereção. Tadalafil não tem efeito na ausência de estimulação sexual.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que tadalafil é um inibidor seletivo da PDE5. A PDE5 é uma enzima que se encontra no músculo liso dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vasculares e viscerais, músculo esquelético, plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito do tadalafil é mais potente na PDE5 do que noutras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4, as quais se encontram no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE3, uma enzima que se encontra no coração e nos vasos sanguíneos.

Esta seletividade em relação à PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafil é aproximadamente 700 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafil é ainda > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE7 através da PDE10.

Eficácia e segurança clínicas

Foram efetuados três ensaios clínicos em 1054 doentes num ambiente com características “de casa” para definir o tempo de resposta a tadalafil “a pedido”. Tadalafil demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na função erétil e na capacidade de ter relações sexuais bem-sucedidas até 36 horas após a dose, bem como a capacidade para atingir e manter ereções para relações sexuais bem-sucedidas, em comparação com placebo, logo 16 minutos após a dose.

Tadalafil administrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica avaliadas em posição de decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetivamente), na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de

0,2/4,6 mm Hg, respetivamente) e não teve alteração significativa na frequência cardíaca.

Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração Farnswort-Munsell 100. Esta constatação é consistente com a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os ensaios clínicos, as notificações de alterações na coloração da visão foram raras (< 0,1%).

Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogénese de tadalafil administrado diariamente, (um estudo de 6 meses com tadalafil 10 mg e um estudo de 6 meses e outro de 9 meses com tadalafil 20 mg). Em dois destes estudos observou-se uma diminuição na concentração de esperma e na contagem dos espermatozoides relacionada com o tratamento com tadalafil sem provável relevância clínica. Estes efeitos não foram associados a alterações noutros parâmetros, tais como a motilidade, morfologia e FSH.

O tadalafil em doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg tomado uma vez por dia foi inicialmente avaliado em 3 ensaios clínicos envolvendo 853 doentes de idades variadas (entre 21-82 anos) e etnias, com disfunção erétil de diferente gravidade (ligeira, moderada, grave) e etiologias várias. Nos dois estudos primários de eficácia na população geral, a média por indivíduo, de tentativas de relações sexuais bem-sucedidas foi de 57% e 67% com tadalafil 5 mg, 50% com tadalafil 2,5 mg, comparativamente com 31% e 37% com placebo. No estudo em doentes com disfunção erétil secundária à diabetes, a média por indivíduo de tentativas bem-sucedidas foi de 41% e 46% com tadalafil 5 mg e 2,5 mg, respetivamente, comparativamente com 28% com placebo. A maior parte dos doentes nestes três estudos eram doentes que tinham respondido ao anterior tratamento “a pedido” com inibidores da PDE5. Num estudo subsequente, 217 doentes nunca antes tratados com inibidores da PDE5, foram aleatorizados para tomarem tadalafil 5 mg uma vez por dia vs. placebo. A média por indivíduo de tentativas de relações sexuais bem-sucedidas foi de 68% para os doentes a tomarem tadalafil, comparativamente com 52% dos doentes a tomarem placebo.

Num estudo de 12 semanas efetuado em 186 doentes com disfunção erétil secundária a lesões na espinal medula (142 com tadalafil, 44 com placebo), tadalafil melhorou significativamente a função erétil levando a uma proporção média de tentativas bem-sucedidas por indivíduo de 48% em doentes tratados com tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexível, a pedido) em comparação com 17% em doentes tratados com placebo.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em doentes pediátricos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) no qual não foi observada qualquer evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com 3 braços paralelos, de tadalafil, foi realizado em 331 crianças do sexo masculino, com idades entre 7 e 14 anos, com DMD, medicadas com terapêutica corticosteroide concomitante. O estudo incluiu um período de dupla ocultação de 48 semanas no qual os doentes foram aleatorizados para tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg ou placebo, diariamente. O tadalafil não mostrou eficácia na diminuição do declínio da capacidade de deambulação, avaliado pelo parâmetro primário de distância percorrida em 6 minutos (6MWD): a variação média dos mínimos quadrados (LS) na 6MWD às 48 semanas foi de -51,0 metros (m) no grupo placebo, em comparação com -64,7 m no grupo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m no grupo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Além disso, não houve evidência de eficácia de qualquer das análises secundárias realizadas neste estudo. Os resultados globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o perfil de segurança conhecido de tadalafil e com os acontecimentos adversos (AA) esperados numa população pediátrica com DMD medicada com corticosteroides.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com tadalafil em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da disfunção erétil. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no plasma (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do tadalafil após a dose oral não foi determinada.

A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim, tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma (manhã versus noite), não teve efeitos clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.

Distribuição

O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 l, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil liga-se às proteínas do plasma. A ligação às proteínas não é afetada pela disfunção renal.

Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.

Biotransformação

O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O metabolito circulante major é o metilcatecol glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos,

13.000 vezes menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente ativo nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminação

A depuração oral média para tadalafil é 2,5 l/h e a semivida média é 17,5 horas em indivíduos saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose).

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do tadalafil em indivíduos saudáveis é linear relativamente ao momento da toma e à dose. Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) aumenta proporcionalmente com a dose. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio atingem-se dentro de 5 dias após a toma diária.

A farmacocinética determinada com uma população de doentes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil.

Populações especiais

Idosos

Indivíduos idosos saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa, resultando numa AUC 25% mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos. Este efeito de idade não é clinicamente significativo e não obriga a um ajuste de dose.

Insuficiência renal

Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderado (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a Cmax foi

41% mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

Insuficiência hepática

A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B de Child-Pugh), é comparável à exposição em indivíduos saudáveis, quando administrada uma dose de 10 mg. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh). Não existem dados disponíveis sobre a administração de tadalafil no regime terapêutico de uma vez por dia a doentes com compromisso hepático. No caso de tadalafil ser prescrito uma vez por dia, deve ser feita uma cuidadosa avaliação individual do benefício/risco pelo médico prescritor.

Doentes diabéticos

A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diabéticos foi aproximadamente 19% mais baixa do que o valor de AUC para indivíduos saudáveis. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste de dose.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

Não houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e ratinhos a receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, os níveis em que não se observaram efeitos adversos foram de 30 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas grávidas a AUC para o fármaco livre calculada a esta dose, foi de aproximadamente, 18 vezes a AUC humana a uma dose de 20 mg.

Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se administraram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (resultando numa exposição pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres humanos) e superior, verificaram-se alterações no epitélio tubular seminífero, que resultaram numa diminuição da espermatogénese nalguns cães. Ver também secção 5.1.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose anidra

Poloxâmero 188

Celulose microcristalina (pH101)

Povidona (K-25)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Laurilsulfato de sódio

Sílica coloidal anidra

Película de revestimento: Lactose mono-hidratada Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Triacetina

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PE/PVdC-Alu.

Embalagens de 28 e 56 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/961/008

EU/1/14/961/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de novembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tadalafil Mylan 5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 5 mg de tadalafil.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido contém 59,48 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película amarelo-claro, redondo, biconvexo (6,3 ± 0,3 mm), marcado com “M” numa das faces e “TL” e “2” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da disfunção erétil em homens adultos.

Para que tadalafil seja eficaz no tratamento da disfunção erétil, é necessário que haja estimulação sexual.

Tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata em homens adultos.

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Disfunção erétil em homens adultos

Geralmente a dose recomendada é de 10 mg administrada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos.

Nos doentes nos quais tadalafil 10 mg não produz um efeito adequado, pode tentar-se uma dose de 20 mg.

Pode ser administrado, pelo menos, 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência de administração máxima recomendada é de uma vez por dia.

Tadalafil 10 e 20 mg destina-se a ser utilizado antes da atividade sexual prevista e não se recomenda a utilização diária contínua.

Em doentes nos quais se prevê a utilização frequente de tadalafil (i.e., pelo menos duas vezes por semana), pode considerar-se adequado um regime de uma vez por dia com as doses mais baixas de tadalafil, com base na escolha do doente e na avaliação do médico.

Nestes doentes a dose recomendada é 5 mg uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias. A dose pode ser diminuída para 2,5 mg uma vez por dia, com base na tolerabilidade individual.

A adequabilidade da continuação da utilização em regime diário deve ser reavaliada periodicamente.

Hiperplasia benigna da próstata em homens adultos

A dose recomendada é 5 mg, tomada aproximadamente à mesma hora todos os dias com ou sem alimentos. Em homens adultos a fazerem tratamento da hiperplasia benigna da próstata e da disfunção erétil, a dose recomendada também é 5 mg tomada aproximadamente à mesma hora todos os dias. Doentes incapazes de tolerar tadalafil 5 mg no tratamento da hiperplasia benigna da próstata deverão considerar uma terapêutica alternativa dado que a eficácia do tadalafil 2,5 mg no tratamento da hiperplasia benigna da próstata não foi demonstrada.

Populações especiais

Homens idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Homens com compromisso renal

Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave, 10 mg é a dose máxima recomendada no tratamento “a pedido”.

Em doentes com compromisso renal grave, não se recomenda a posologia de uma vez por dia com 2,5 mg ou 5 mg de tadalafil quer no tratamento da disfunção erétil, quer no tratamento da hiperplasia benigna da próstata (ver as secções 4.4 e 5.2).

Homens com compromisso hepático

No tratamento da disfunção erétil utilizando tadalafil “a pedido”, a dose recomendada de tadalafil é de 10 mg, tomada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh); quando prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com compromisso hepático.

A posologia de tadalafil uma vez por dia, no tratamento da disfunção erétil e da hiperplasia benigna da próstata, não foi avaliada em doentes com compromisso hepático; Assim, se prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor (ver secções 4.4 e 5.2).

Homens diabéticos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes diabéticos.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de tadalafil na população pediátrica no tratamento da disfunção erétil.

Modo de administração

Tadalafil Mylan está disponível em comprimidos revestidos por película de 2,5, 5, 10 e 20 mg para administração oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Em ensaios clínicos, tadalafil demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que este facto resulta dos efeitos combinados dos nitratos e do tadalafil sobre a via do óxido nítrico/GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Assim está contraindicada a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico. (ver secção 4.5).

Tadalafil não pode ser utilizado em homens com doença cardíaca a quem não se aconselha atividade sexual.

Os médicos devem considerar o potencial risco cardíaco da atividade sexual em doentes com doença cardiovascular preexistente.

O seguinte grupo de doentes com doença cardiovascular não foi incluído em ensaios clínicos, estando por isso o uso de tadalafil contraindicado:

-doentes com enfarte do miocárdio nos últimos 90 dias,

-doentes com angina instável ou angina que aparece durante relações sexuais,

-doentes com insuficiência cardíaca Classe 2 da “New York Heart Association” ou insuficiência cardíaca grave nos últimos 6 meses,

-doentes com arritmia não controlada, hipotensão (< 90/50 mm Hg), ou hipertensão não controlada,

-doentes com acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.

Tadalafil está contraindicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não artrítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do tratamento com Tadalafil Mylan

Antes de se considerar o tratamento farmacológico, deverá efetuar-se a história clínica e um exame físico, a fim de diagnosticar a disfunção erétil ou hiperplasia benigna da próstata e determinar as potenciais causas subjacentes.

Antes de iniciar um tratamento para a disfunção erétil, os médicos deverão considerar a condição cardiovascular dos seus doentes, dado que existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras, que resultam em diminuições ligeiras e transitórias da pressão arterial (ver secção 5.1) e como tal, potenciam o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3).

Antes de iniciar um tratamento com tadalafil na hiperplasia benigna da próstata, os doentes devem ser examinados para excluir a presença de carcinoma da próstata e devem ser cuidadosamente avaliados relativamente a condições cardiovasculares (ver secção 4.3).

A avaliação da disfunção erétil deve incluir uma determinação das potenciais causas subjacentes e identificação do tratamento apropriado após uma avaliação médica adequada. Desconhece-se se tadalafil é eficaz em doentes que foram submetidos a cirurgia pélvica ou prostatectomia radical com ablação de nervos.

Cardiovasculares

Após comercialização e/ou em ensaios clínicos foram notificados acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral, acidentes isquémicos transitórios, dor torácica, palpitações e taquicardia. A maioria dos doentes em que foram notificados estes acontecimentos, apresentavam fatores de risco cardiovascular preexistentes. No entanto, não é possível determinar definitivamente se estes acontecimentos estão diretamente relacionados com estes fatores de risco, com tadalafil, com a atividade sexual ou com a combinação destes ou de outros fatores.

Em doentes a fazerem medicamentos anti-hipertensores concomitantes, tadalafil pode induzir uma diminuição da pressão arterial. Ao iniciar um tratamento diário com tadalafil, devem ser feitas as considerações clínicas adequadas para um possível ajuste de dose da terapêutica anti-hipertensiva.

Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa1, a administração concomitante de tadalafil pode levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver secção 4.5). Não se recomenda a combinação de tadalafil com doxazosina.

Visuais

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a toma de tadalafil e de outros inibidores da PDE5. As análises de dados observacionais sugerem um aumento do risco de NAION aguda em homens com disfunção erétil após a exposição a tadalafil ou outros inibidores da PDE5. Como isso pode ser relevante para todos os doentes expostos a tadalafil, o doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Tadalafil Mylan e consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3).

Diminuição ou perda de audição repentina

Foram notificados casos de perda de audição repentina após o uso de tadalafil. Apesar de outros fatores de risco estarem presentes em alguns casos (como idade, diabetes, hipertensão e história anterior de perda de audição), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar tadalafil e procurar ajuda médica imediata em caso de diminuição ou perda de audição repentina.

Compromisso renal e hepático

Devido a um aumento da exposição ao tadalafil (AUC), uma experiência clínica limitada e à falta de capacidade de influenciar a depuração através da diálise, não se recomenda a administração diária de tadalafil, em doentes com compromisso renal grave.

Existem dados clínicos limitados sobre a segurança da administração de uma dose única de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh). A administração diária uma vez por dia, no tratamento da disfunção erétil ou da hiperplasia benigna da próstata, não foi avaliada em doentes com insuficiência hepática. Quando se prescrever Tadalafil Mylan, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor.

Priapismo e deformações anatómicas do pénis

Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para procurar ajuda médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos penianos e impotência permanente.

O tadalafil deverá ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com patologias que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Deve ter-se cuidado ao prescrever tadalafil a doentes que usem inibidores potentes do CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol e eritromicina), dado que se observou um aumento da exposição ao tadalafil (AUC) quando se combinam estes medicamentos (ver secção 4.5).

Tadalafil e outros tratamentos para a disfunção erétil

A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos da disfunção erétil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não tomar Tadalafil Mylan em tais combinações.

Lactose

Tadalafil Mylan contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos de interação foram efetuados com 10 e/ou 20 mg de tadalafil, tal como abaixo indicado. No que respeita aqueles estudos de interação onde apenas foi utilizada a dose de 10 mg de tadalafil, não se podem ignorar completamente possíveis interações clínicas relevantes com doses mais altas.

Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil

Inibidores do citocromo P450

O tadalafil é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Um inibidor seletivo do CYP3A4, o cetoconazol (200 mg/dia), aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (10 mg) e a Cmax em cerca de 15%, relativamente aos valores da AUC e Cmax para tadalafil isoladamente. O cetoconazol (400 mg/dia) aumentou 4 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg) e a Cmax em cerca de 22%. O ritonavir, um inibidor da protease (200 mg duas vezes por dia), o qual é um inibidor do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg), sem alterações na Cmax. Embora não tenham sido estudadas interações específicas, outros inibidores da protease, tais como o saquinavir e outros inibidores do CYP3A4, tais como a eritromicina, claritromicina, itraconazol e o sumo de toranja deverão ser coadministrados com precaução, pois poderá esperar-se um aumento das concentrações plasmáticas do tadalafil (ver secção 4.4). Consequentemente, a incidência das reações adversas listadas na secção 4.8 poderá aumentar.

Transportadores

Desconhece-se o papel dos transportadores (por exemplo, glicoproteína p) na disposição do tadalafil. Por isso, existe o potencial de interações do fármaco mediadas pela inibição dos transportadores.

Indutores do citocromo P450

Um indutor do CYP3A4, a rifampicina, reduziu a AUC do tadalafil em cerca de 88% relativamente aos valores da AUC para tadalafil isoladamente (10 mg). Pode-se antecipar que esta reduzida exposição diminua a eficácia do tadalafil; desconhece-se qual a magnitude desta diminuição de eficácia. Outros indutores do CYP3A4, tais como o fenobarbital, a fenitoína e a carbamazepina, também podem diminuir as concentrações do tadalafil no plasma.

Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos

Nitratos

Em ensaios clínicos, tadalafil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensivos dos nitratos. Assim, a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico está contraindicada (ver secção 4.3). Com base nos resultados de um ensaio clínico, no qual 150 indivíduos a receberem diariamente doses de 20 mg de tadalafil durante 7 dias e 0,4 mg de

nitroglicerina, sublingual em várias ocasiões, esta interação durou mais de 24 horas e não se detetou 48 horas após a administração da última dose de tadalafil. Assim, num doente a quem foi prescrito qualquer dose de tadalafil (2,5 mg – 20 mg) e onde a administração de nitratos é considerada clinicamente imprescindível numa situação de perigo de vida, devem ter decorrido, pelo menos,

48 horas após a última dose de tadalafil antes de se considerar a administração de nitratos. Nestas circunstâncias, apenas se devem administrar nitratos sob uma apertada supervisão médica e com uma adequada monitorização hemodinâmica.

Anti-hipertensores (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio)

A administração concomitante de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este efeito dura pelo menos doze horas e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda esta associação (ver secção 4.4).

Em estudos de interação efetuados num número limitado de voluntários saudáveis, estes efeitos não foram notificados com alfuzosina ou tansulosina. Contudo deve haver precaução quando se utilizar tadalafil em doentes tratados com qualquer bloqueador alfa, especialmente nos idosos. O tratamento deve ser iniciado com a dose mínima e progressivamente ajustado.

Em estudos de farmacologia clínica, foi examinado o potencial do tadalafil para aumentar os efeitos hipotensivos dos medicamentos anti-hipertensores. Foram estudadas as classes major dos medicamentos anti-hipertensores, incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio (amlodipina), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), (enalapril), bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida) e bloqueadores dos recetores da angiotensina II (vários tipos e doses, isoladamente ou em combinação com tiazidas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e/ou alfa-bloqueadores). Tadalafil (10 mg, exceto nos estudos com recetores dos bloqueadores da angiotensina II e amlodipina, nos quais se utilizou uma dose de 20 mg), não teve interação clinicamente significativa com nenhuma destas classes. Noutro ensaio de farmacologia clínica, estudou-se tadalafil (20 mg) em combinação com 4 classes de anti- hipertensores. Em indivíduos a tomar múltiplos anti-hipertensores, as alterações da pressão arterial em ambulatório pareciam estar relacionadas com o grau de controlo da pressão arterial. Assim, nos indivíduos do estudo com a pressão arterial bem controlada, a redução foi mínima e semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Nos indivíduos em estudo cuja pressão arterial não estava controlada, a redução foi superior embora não fosse associada aos sintomas hipotensivos na grande maioria dos indivíduos. Em doentes a receberem medicamentos anti-hipertensores concomitantes, tadalafil 20 mg pode induzir uma diminuição da pressão arterial, a qual (com exceção dos bloqueadores alfa – ver acima) é, geralmente menos pronunciada e provavelmente clinicamente pouco relevante. A análise dos ensaios clínicos de fase 3, não mostraram diferença nos acontecimentos adversos em doentes a tomar tadalafil com ou sem medicamentos anti-hipertensores. No entanto, deverá ser dado aos doentes aconselhamento clínico adequado, relativamente a uma possível diminuição na pressão arterial quando são tratados com medicamentos anti-hipertensores.

Riociguat

Estudos pré-clínicos mostraram um efeito hipotensor sistémico aditivo com a administração concomitante de inibidores da PDE5 e riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não houve evidência de um efeito clínico favorável com a administração concomitante na população estudada. A administração concomitante de riociguat e inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da 5-alfa-redutase

Num estudo clínico que compara tadalafil 5 mg em coadministração com finasterida 5 mg, com placebo mais finasterida 5 mg, no alívio dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata (HBP), não foram identificadas novas reações adversas. No entanto, como não foi efetuado um estudo de interação formal fármaco-fármaco para avaliar os efeitos do tadalafil e dos inibidores da 5- alfaredutase (5-IARs), devem ser tomadas precauções quando se coadministrar tadalafil com 5-IARs.

Substratos do CYP1A2 (p. ex. teofilina)

Num ensaio de farmacologia clínica, quando tadalafil 10 mg foi administrado com teofilina (um inibidor não-seletivo da fosfodiesterase), não se verificou interação farmacocinética. O único efeito farmacodinâmico foi um pequeno aumento (3,5 bpm) da frequência cardíaca. Embora este efeito seja pouco pronunciado e não tivesse sido clinicamente significativo neste estudo, a coadministração destes medicamentos deverá ser ponderada.

Etinilestradiol e terbutalina

Tadalafil tem demonstrado produzir um aumento na biodisponibilidade oral do etinilestradiol; pode esperar-se um aumento semelhante com a administração oral de terbutalina, embora a consequência clínica disto seja incerta.

Álcool

As concentrações de álcool (concentração máxima média no sangue de 0,08%) não foram afetadas pela coadministração do tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso não se observaram alterações nas concentrações do tadalafil nas 3 horas após a coadministração com álcool. O álcool foi administrado de modo a maximizar a taxa de absorção (em jejum durante a noite, até duas horas após a administração do álcool).

Tadalafil (20 mg) não aumentou a diminuição da pressão arterial média provocada pelo álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de 40% de álcool [vodka] num indivíduo do sexo masculino

com 80 kg de peso), mas, nalguns indivíduos observaram-se tonturas e hipotensão ortostática. Quando se administrou tadalafil com baixas doses de álcool (0,6 g/kg), não se observou hipotensão e ocorreram tonturas com uma frequência semelhante à verificada com o álcool quando ingerido isoladamente. O efeito do álcool na função cognitiva não foi aumentado pelo tadalafil (10 mg).

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450

Não se espera que tadalafil cause inibição clinicamente significativa ou indução da depuração de fármacos metabolizados por isoformas do CYP450. Estudos confirmaram que tadalafil não inibe ou induz as isoformas do CYP450, incluindo o CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Substratos do CYP2C9 (p. ex. R-varfarina)

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à S- varfarina ou R-varfarina (substrato do CYP2C9), nem afetou as alterações no tempo de protrombina induzido pela varfarina.

Aspirina

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico.

Antidiabéticos

Não foram efetuados estudos específicos de interação com medicamentos antidiabéticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

Gravidez

Existem dados muito limitados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Tadalafil Mylan durante a gravidez.

Amamentação

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, mostraram que houve excreção de tadalafil no leite.

O risco para a criança em amamentação não pode ser excluído. Tadalafil Mylan não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Foram observados efeitos em cães, que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos subsequentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de tadalafil sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a frequência das notificações de tonturas em ensaios clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a tadalafil, antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas mais frequentemente em doentes a tomar tadalafil para o tratamento da disfunção erétil ou da hiperplasia benigna da próstata foram cefaleias, dispepsia, dores nas costas e mialgia, nas quais as incidências aumentaram com o aumento da dose de tadalafil. As reações adversas notificadas foram transitórias e geralmente ligeiras a moderadas. A maioria das cefaleias notificadas com tadalafil na dose de uma vez por dia ocorrem nos primeiros 10 a 30 dias de tratamento.

Quadro resumo das reações adversas

O quadro abaixo lista as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo (incluindo um total de 8022 doentes a tomar tadalafil e

4422 doentes a tomar placebo) no tratamento da disfunção eréctil “a pedido” e uma vez por dia e no tratamento da hiperplasia benigna da próstata uma vez por dia.

Convenção sobre frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Doenças do sistema imunitário

Reações de

Angiedema2

 

 

 

 

hipersensibilidade

 

Muito frequentes

Frequentes

 

Pouco frequentes

Raros

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Cefaleia

 

Tonturas

Acidente vascular

 

 

 

 

cerebral1 (incluindo

 

 

 

 

acontecimentos

 

 

 

 

hemorrágicos),

 

 

 

 

Síncope,

 

 

 

 

Acidentes isquémicos

 

 

 

 

transitórios1,

 

 

 

 

Enxaquecas2,

 

 

 

 

Convulsões2,

 

 

 

 

Amnésia transitória

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

Visão turva,

Defeito do campo

 

 

 

Sensação descrita como

visual,

 

 

 

dor no olho

Tumefação palpebral,

 

 

 

 

Hiperémia conjuntival,

 

 

 

 

Neuropatia ótica

 

 

 

 

isquémica anterior não

 

 

 

 

artrítica (NAION)2,

 

 

 

 

Oclusão vascular da

 

 

 

 

retina2

Afeções do ouvido e do

labirinto

 

 

 

 

 

 

Acufenos

Perda de audição

 

 

 

 

repentina

Cardiopatias1

 

 

 

 

 

 

 

Taquicardia,

Enfarte do miocárdio,

 

 

 

Palpitações

Angina de peito

 

 

 

 

instável2,

 

 

 

 

Arritmia ventricular2

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Rubor (vermelhidão)

 

Hipotensão3,

 

 

 

 

Hipertensão

 

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Congestão nasal

 

Dispneia,

 

 

 

 

Epistaxe

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

Dor abdominal,

 

 

 

 

Vómitos,

 

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

 

Refluxo gastroesofágico

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

 

Erupção cutânea

Urticária,

 

 

 

 

Síndrome de Stevens-

 

 

 

 

Johnson2,

 

 

 

 

Dermatite exfoliativa2,

 

 

 

 

Hiperidrose (sudação)

Afeções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Dorsalgia,

 

 

 

 

Mialgia,

 

 

 

 

Dores nas extremidades

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Hematúria

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

Ereções prolongadas

Priapismo,

 

 

 

Hemorragia do pénis,

 

 

 

Hematospermia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Dor torácica1,

Edema facial2,

 

 

Edema periférico,

Morte cardíaca súbita1, 2

 

 

Fadiga

 

(1)A maioria dos doentes tinha fatores de risco cardiovascular preexistente (ver secção 4.4).

(2)Reações adversas notificadas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos controlados com placebo.

(3)Mais frequentemente notificada quando se administra tadalafil a doentes a tomar medicamentos anti-hipertensores.

Descrição de reações adversas selecionadas

Uma incidência ligeiramente superior de anomalias no ECG, principalmente bradicardia sinusal, tem sido notificada em doentes tratados com tadalafil uma vez por dia comparativamente aos tratados com placebo. A maioria das anomalias no ECG não estiveram associadas a reações adversas.

Outras populações especiais

Os dados de doentes com mais de 65 anos de idade a tomarem tadalafil em ensaios clínicos, quer no tratamento da disfunção erétil, quer no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, são limitados. Em estudos clínicos com tadalafil tomado “a pedido” no tratamento da disfunção erétil, foram notificados casos de diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 65 anos de idade. Em ensaios clínicos com tadalafil 5 mg tomado uma vez por dia no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, foram notificadas tonturas e diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dose diárias múltiplas até 100 mg administradas a doentes. Os acontecimentos adversos foram semelhantes aos observados com doses mais baixas.

Em caso de sobredosagem, deverão ser adotadas as medidas de suporte habituais, conforme necessário. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção erétil, código ATC: G04BE08.

Mecanismo de ação

O tadalafil é um inibidor seletivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Quando a estimulação sexual provoca a libertação de ácido nítrico, a inibição da PDE5 pelo tadalafil, produz um aumento dos níveis de GMPc nos corpos cavernosos. Isto resulta num relaxamento do músculo liso permitindo o afluxo de sangue aos tecidos do pénis, produzindo-se assim uma ereção. Tadalafil não tem efeito no tratamento da disfunção erétil na ausência de estimulação sexual.

O efeito da inibição da PDE5 na concentração da GMPc no corpo cavernoso também se observa no músculo liso da próstata, na bexiga e a nível vascular. O relaxamento vascular daí resultante aumenta a perfusão sanguínea, o que pode ser o mecanismo através do qual os sintomas de hiperplasia benigna da próstata são reduzidos. Estes efeitos vasculares podem ser completados pela inibição da atividade dos nervos aferentes da bexiga e do relaxamento do músculo liso da próstata e da bexiga.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que tadalafil é um inibidor seletivo da PDE5. A PDE5 é uma enzima que se encontra no músculo liso dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vasculares e viscerais, músculo esquelético, plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito do tadalafil é mais potente na PDE5 do que noutras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4, as quais se encontram no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE3, uma enzima que se encontra no coração e nos vasos sanguíneos.

Esta seletividade em relação à PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafil é aproximadamente 700 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafil é ainda > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE7 através da PDE10.

Eficácia e segurança clínicas

Tadalafil administrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica avaliadas em posição de decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetivamente), na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de

0,2/4,6 mm Hg, respetivamente) e não teve alteração significativa na frequência cardíaca.

Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração Farnswort-Munsell 100. Esta constatação é consistente com a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os ensaios clínicos, as notificações de alterações na coloração da visão foram raras (< 0,1%).

Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogénese de tadalafil administrado diariamente (um estudo de 6 meses com tadalafil 10 mg e um estudo de

6 meses e outro de 9 meses com tadalafil 20 mg). Em dois destes estudos observou-se uma diminuição na concentração de esperma e na contagem dos espermatozoides relacionada com o tratamento com tadalafil sem provável relevância clínica. Estes efeitos não foram associados a alterações noutros parâmetros, tais como a motilidade, morfologia e FSH.

Disfunção erétil

Foram efetuados três estudos clínicos com tadalafil “a pedido” em 1054 doentes num ambiente com características “de casa” para definir o tempo de resposta. O tadalafil demonstrou melhorias estatisticamente significativas na função erétil e na capacidade de ter relações sexuais bem-sucedidas até 36 horas após a toma, bem como na capacidade dos doentes para atingirem e manterem ereções que permitissem ter relações sexuais com sucesso comparativamente ao placebo, logo desde os

16 minutos após a toma.

Num estudo de 12 semanas efetuado em 186 doentes (142 com tadalafil, 44 com placebo) com disfunção erétil secundária a lesão da medula espinhal, tadalafil melhorou significativamente a função erétil levando a uma proporção média de tentativas bem-sucedidas por indivíduo em doentes tratados com tadalafil 10 mg e 20 mg (dose flexível, “a pedido”) de 48% comparativamente a 17% com placebo.

Para uma avaliação de tadalafil tomado uma vez por dia em doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg foram inicialmente efetuados 3 estudos clínicos envolvendo 853 doentes de idades variadas (entre 21-82 anos) e etnias, com disfunção erétil de diferente gravidade (ligeira, moderada, grave) e

etiologias várias. Nos dois estudos primários de eficácia na população geral, a média por indivíduo, de tentativas de relações sexuais bem-sucedidas foi de 57% e 67% com tadalafil 5 mg, 50% com tadalafil 2,5 mg, comparativamente com 31% e 37% com placebo. No estudo em doentes com disfunção erétil secundária à diabetes, a média por indivíduo de tentativas bem-sucedidas foi de 41% e 46% com tadalafil 5 mg e 2,5 mg, respetivamente, comparativamente com 28% com placebo. A maior parte dos doentes nestes três estudos eram doentes que tinham respondido ao anterior tratamento “a pedido” com inibidores da PDE5. Num estudo subsequente, 217 doentes nunca antes tratados com inibidores da PDE5, foram aleatorizados para tomarem tadalafil 5 mg uma vez por dia vs. placebo. A média por indivíduo de tentativas de relações sexuais bem-sucedidas foi de 68% para os doentes a tomarem tadalafil, comparativamente com 52% dos doentes a tomarem placebo.

Hiperplasia benigna da próstata

O tadalafil foi estudado em 4 estudos clínicos de 12 semanas de duração com mais de 1500 doentes envolvidos com sinais e sintomas de hiperplasia benigna da próstata. A melhoria na pontuação total da IPSS com tadalafil 5 mg nos 4 estudos foi de -4,8; -5,6, -6,1 e -6,3 comparando com -2,2, -3,6, -3,8 e 4,2 com placebo. As melhorias na pontuação total da IPSS ocorreram cedo, na primeira semana. Num dos estudos, que também incluiu tansulosina 0,4 mg como comparador ativo, a melhoria na pontuação total da IPSS com tadalafil 5 mg, tansulosina e placebo foi -6,3, -5,7 e -4,2, respetivamente.

Um destes estudos avaliou as melhorias da disfunção erétil e os sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata em doentes com ambas as situações. As melhorias no domínio da função erétil do IIEF e IPSS neste estudo foram de 6,5 e -6,1 com tadalafil 5 mg comparando com 1,8 e -3,8 com placebo, respetivamente. A proporção média por indivíduo de tentativas de relações sexuais bem- sucedidas foi de 71,9% com tadalafil 5 mg comparando com 48,3% com placebo.

A manutenção do efeito foi avaliada num estudo de extensão aberto, o qual mostrou que a melhoria total na IPSS às 12 semanas foi mantida até 1 ano de tratamento adicional com tadalafil 5 mg.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em doentes pediátricos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) no qual não foi observada qualquer evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com 3 braços paralelos, de tadalafil, foi realizado em 331 crianças do sexo

masculino, com idades entre 7 e 14 anos, com DMD, medicadas com terapêutica corticosteroide concomitante. O estudo incluiu um período de dupla ocultação de 48 semanas no qual os doentes foram aleatorizados para tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg ou placebo, diariamente. O tadalafil não mostrou eficácia na diminuição do declínio da capacidade de deambulação, avaliado pelo parâmetro primário de distância percorrida em 6 minutos (6MWD): a variação média dos mínimos quadrados (LS) na 6MWD às 48 semanas foi de -51,0 metros (m) no grupo placebo, em comparação com -64,7 m no grupo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m no grupo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Além disso, não houve evidência de eficácia de qualquer das análises secundárias realizadas neste estudo. Os resultados globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o perfil de segurança conhecido de tadalafil e com os acontecimentos adversos (AA) esperados numa população pediátrica com DMD medicada com corticosteroides.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com tadalafil em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da disfunção erétil. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no plasma (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do tadalafil após a dose oral não foi determinada.

A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim, tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma (manhã versus noite), não teve efeitos clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.

Distribuição

O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 l, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil liga-se às proteínas do plasma. A ligação às proteínas não é afetada pela disfunção renal.

Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.

Biotransformação

O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O metabolito circulante major é o metilcatecol glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos,

13.000 vezes menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente ativo nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminação

A depuração oral média para tadalafil é 2,5 l/h e a semivida média é 17,5 horas em indivíduos saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose).

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do tadalafil em indivíduos saudáveis é linear relativamente ao momento da toma e à dose. Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) aumenta proporcionalmente com a dose. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio atingem-se dentro de 5 dias após a toma diária.

A farmacocinética determinada com uma população de doentes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil.

Populações especiais

Idosos

Indivíduos idosos saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa, resultando numa AUC 25% mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos. Este efeito de idade não é clinicamente significativo e não obriga a um ajuste de dose.

Insuficiência renal

Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderada (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a Cmax foi 41% mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis.

A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

Insuficiência hepática

A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B de Child Pugh), é comparável à exposição em indivíduos saudáveis, quando administrada uma dose de 10 mg. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child Pugh). Não existem dados disponíveis sobre a administração de tadalafil no regime terapêutico de uma vez por dia a doentes com compromisso hepático. No caso de tadalafil ser prescrito uma vez por dia, deve ser feita uma cuidadosa avaliação individual do benefício/risco pelo médico prescritor.

Doentes diabéticos

A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diabéticos foi aproximadamente 19% mais baixa do que o valor de AUC para indivíduos saudáveis. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste de dose.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

Não houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e ratinhos a receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em ratos, os níveis em que não se observaram efeitos adversos foram de 30 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas grávidas a AUC para o fármaco livre calculada a esta dose, foi de aproximadamente, 18 vezes a AUC humana a uma dose de 20 mg.

Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se administraram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (resultando numa exposição pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres humanos) e superior, verificaram-se alterações no epitélio tubular seminífero, que resultaram numa diminuição da espermatogénese nalguns cães. Ver também secção 5.1.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose anidra Poloxâmero 188

Celulose microcristalina (pH101)

Povidona (K-25)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Laurilsulfato de sódio

Sílica coloidal anidra

Película de revestimento: Lactose mono-hidratada Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Triacetina

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PE/PVdC-Alu.

Embalagens de 14, 28, 30, 56, 84 e 98 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/961/012

EU/1/14/961/013

EU/1/14/961/014

EU/1/14/961/015

EU/1/14/961/016

EU/1/14/961/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de novembro de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tadalafil Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película

Tadalafil Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Tadalafil Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 10 mg de tadalafil.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido contém 118,96 mg de lactose.

Tadalafil Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 20 mg de tadalafil.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido contém 237,92 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Tadalafil Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película amarelo-claro, redondo, biconvexo (8,1 ± 0,3 mm), marcado com “M” numa das faces e “TL3” na outra face.

Tadalafil Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película amarelo-claro, redondo, biconvexo (10,7 ± 0,3 mm), marcado com “M” numa das faces e “TL4” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da disfunção erétil em homens adultos.

Para que tadalafil seja eficaz, é necessário que haja estimulação sexual.

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Homens adultos

Geralmente a dose recomendada é de 10 mg administrada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos.

Nos doentes nos quais tadalafil 10 mg não produz um efeito adequado, pode tentar-se uma dose de 20 mg.

Pode ser administrado, pelo menos, 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência de administração máxima recomendada é de uma vez por dia.

Tadalafil 10 e 20 mg destina-se a ser utilizado antes da atividade sexual prevista e não se recomenda a utilização diária contínua.

Em doentes nos quais se prevê a utilização frequente de tadalafil (i.e., pelo menos duas vezes por semana), pode considerar-se adequado um regime de uma vez por dia com as doses mais baixas de tadalafil, com base na escolha do doente e na avaliação do médico.

Nestes doentes a dose recomendada é 5 mg uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias. A dose pode ser diminuída para 2,5 mg uma vez por dia, com base na tolerabilidade individual.

A adequabilidade da continuação da utilização em regime diário deve ser reavaliada periodicamente.

Populações especiais

Homens idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Homens com compromisso renal

Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave, 10 mg é a dose máxima recomendada. Em doentes com compromisso renal grave, não se recomenda a posologia de uma vez por dia com tadalafil (ver as secções 4.4 e 5.2).

Homens com compromisso hepático

A dose recomendada de tadalafil é de 10 mg, tomada antes da atividade sexual prevista, com ou sem alimentos. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh); quando prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com compromisso hepático. A posologia de uma vez por dia não foi avaliada em doentes com compromisso hepático; Assim, se prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor (ver secções 4.4 e 5.2).

Homens diabéticos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes diabéticos.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de tadalafil na população pediátrica no tratamento da disfunção erétil.

Modo de administração

Tadalafil Mylan está disponível em comprimidos revestidos por película de 2,5, 5, 10 e 20 mg para administração oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Em ensaios clínicos, tadalafil demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa-se que este facto resulta dos efeitos combinados dos nitratos e do tadalafil sobre a via do óxido nítrico/GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Assim está contraindicada a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico. (ver secção 4.5).

Tadalafil não pode ser utilizado em homens com doença cardíaca a quem não se aconselha atividade sexual.

Os médicos devem considerar o potencial risco cardíaco da atividade sexual em doentes com doença cardiovascular preexistente.

O seguinte grupo de doentes com doença cardiovascular não foi incluído em ensaios clínicos, estando por isso o uso de tadalafil contraindicado:

-doentes com enfarte do miocárdio nos últimos 90 dias,

-doentes com angina instável ou angina que aparece durante relações sexuais,

-doentes com insuficiência cardíaca Classe 2 da “New York Heart Association” ou insuficiência cardíaca grave nos últimos 6 meses,

-doentes com arritmia não controlada, hipotensão (< 90/50 mm Hg), ou hipertensão não controlada,

-doentes com acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.

Tadalafil está contraindicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devido a neuropatia ótica isquémica anterior não artrítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, com estimuladores da guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do tratamento com Tadalafil Mylan

Antes de se considerar o tratamento farmacológico, deverá efetuar-se a história clínica e um exame físico, a fim de diagnosticar a disfunção erétil e determinar as potenciais causas subjacentes.

Antes de iniciar um tratamento para a disfunção erétil, os médicos deverão considerar a condição cardiovascular dos seus doentes, dado que existe um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras, que resultam em diminuições ligeiras e transitórias da pressão arterial (ver secção 5.1) e como tal, potenciam o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3).

A avaliação da disfunção erétil deve incluir uma determinação das potenciais causas subjacentes e identificação do tratamento apropriado após uma avaliação médica adequada. Desconhece-se se tadalafil é eficaz em doentes que foram submetidos a cirurgia pélvica ou prostatectomia radical com ablação de nervos.

Cardiovasculares

Após comercialização e/ou em ensaios clínicos foram notificados acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral, acidentes isquémicos transitórios, dor torácica, palpitações e taquicardia. A maioria dos doentes em que foram notificados estes acontecimentos, apresentavam fatores de risco cardiovascular preexistentes. No entanto, não é possível determinar definitivamente se estes acontecimentos estão diretamente relacionados com estes fatores de risco, com tadalafil, com a atividade sexual ou com a combinação destes ou de outros fatores.

Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa1, a administração concomitante de tadalafil pode levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver secção 4.5). Não se recomenda a combinação de tadalafil com doxazosina.

Visuais

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a toma de tadalafil e de outros inibidores da PDE5. As análises de dados observacionais sugerem um aumento do risco de NAION aguda em homens com disfunção erétil após a exposição a tadalafil ou outros inibidores da PDE5. Como isso pode ser relevante para todos os doentes expostos a tadalafil, o doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve parar de tomar Tadalafil Mylan e consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3).

Diminuição ou perda de audição repentina

Foram notificados casos de perda de audição repentina após o uso de tadalafil. Apesar de outros fatores de risco estarem presentes em alguns casos (como idade, diabetes, hipertensão e história anterior de perda de audição), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar tadalafil e procurar ajuda médica imediata em caso de diminuição ou perda de audição repentina.

Compromisso hepático

Existem dados clínicos limitados sobre a segurança da administração de uma dose única de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh). Quando se prescrever Tadalafil Mylan, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor.

Priapismo e deformações anatómicas do pénis

Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para procurar ajuda médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos penianos e impotência permanente.

O tadalafil deverá ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com patologias que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Deve ter-se cuidado ao prescrever tadalafil a doentes que usem inibidores potentes do CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol e eritromicina), dado que se observou um aumento da exposição ao tadalafil (AUC) quando se combinam estes medicamentos (ver secção 4.5).

Tadalafil e outros tratamentos para a disfunção erétil

A segurança e eficácia das combinações de tadalafil com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos da disfunção erétil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não tomar Tadalafil Mylan em tais combinações.

Lactose

Tadalafil Mylan contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos de interação foram efetuados com 10 e/ou 20 mg de tadalafil, tal como abaixo indicado. No que respeita aqueles estudos de interação onde apenas foi utilizada a dose de 10 mg de tadalafil, não se podem ignorar completamente possíveis interações clínicas relevantes com doses mais altas.

Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil

Inibidores do citocromo P450

O tadalafil é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Um inibidor seletivo do CYP3A4, o cetoconazol (200 mg/dia), aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (10 mg) e a Cmax em cerca de 15%, relativamente aos valores da AUC e Cmax para tadalafil isoladamente. O cetoconazol (400 mg/dia) aumentou 4 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg) e a Cmax em cerca de 22%. O ritonavir, um inibidor da protease (200 mg duas vezes por dia), o qual é um inibidor do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg), sem alterações na Cmax. Embora não tenham sido estudadas interações específicas, outros inibidores da protease, tais como o saquinavir e outros inibidores do CYP3A4, tais como a eritromicina, claritromicina, itraconazol e o sumo de toranja deverão ser coadministrados com precaução, pois poderá esperar-se um aumento das concentrações plasmáticas do tadalafil (ver secção 4.4). Consequentemente, a incidência das reações adversas listadas na secção 4.8 poderá aumentar.

Transportadores

Desconhece-se o papel dos transportadores (por exemplo glicoproteína p) na disposição do tadalafil. Por isso, existe o potencial de interações do fármaco mediadas pela inibição dos transportadores.

Indutores do citocromo P450

Um indutor do CYP3A4, a rifampicina, reduziu a AUC do tadalafil em cerca de 88% relativamente aos valores da AUC para tadalafil isoladamente (10 mg). Pode-se antecipar que esta reduzida exposição diminua a eficácia do tadalafil; desconhece-se qual a magnitude desta diminuição de eficácia. Outros indutores do CYP3A4, tais como o fenobarbital, a fenitoína e a carbamazepina, também podem diminuir as concentrações do tadalafil no plasma.

Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos

Nitratos

Em ensaios clínicos, tadalafil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensivos dos nitratos. Assim, a administração de tadalafil a doentes que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico está contraindicada (ver secção 4.3). Com base nos resultados de um ensaio clínico, no qual 150 indivíduos a receberem diariamente doses de 20 mg de tadalafil durante 7 dias e 0,4 mg de nitroglicerina, sublingual em várias ocasiões, esta interação durou mais de 24 horas e não se detetou 48 horas após a administração da última dose de tadalafil. Assim, num doente a quem foi prescrito qualquer dose de tadalafil (2,5 mg - 20 mg) e onde a administração de nitratos é considerada clinicamente imprescindível numa situação de perigo de vida, devem ter decorrido, pelo menos,

48 horas após a última dose de tadalafil antes de se considerar a administração de nitratos. Nestas circunstâncias, apenas se devem administrar nitratos sob uma apertada supervisão médica e com uma adequada monitorização hemodinâmica.

Anti-hipertensores (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio)

A administração concomitante de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este efeito dura pelo menos doze horas e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda esta associação (ver secção 4.4).

Em estudos de interação efetuados num número limitado de voluntários saudáveis, estes efeitos não foram notificados com alfuzosina ou tansulosina. Contudo deve haver precaução quando se utilizar tadalafil em doentes tratados com qualquer bloqueador alfa, especialmente nos idosos. O tratamento deve ser iniciado com a dose mínima e progressivamente ajustado.

Em estudos de farmacologia clínica, foi examinado o potencial do tadalafil para aumentar os efeitos hipotensivos dos medicamentos anti-hipertensores. Foram estudadas as classes major dos medicamentos anti-hipertensores, incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio (amlodipina),

inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), (enalapril), bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida) e bloqueadores dos recetores da angiotensina II (vários tipos e doses, isoladamente ou em combinação com tiazidas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e/ou alfa-bloqueadores). Tadalafil (10 mg, exceto nos estudos com recetores dos bloqueadores da angiotensina II e amlodipina, nos quais se utilizou uma dose de 20 mg), não teve interação clinicamente significativa com nenhuma destas classes. Noutro ensaio de farmacologia clínica, estudou-se tadalafil (20 mg) em combinação com 4 classes de anti- hipertensores. Em indivíduos a tomar múltiplos anti-hipertensores, as alterações da pressão arterial em ambulatório pareciam estar relacionadas com o grau de controlo da pressão arterial. Assim, nos indivíduos do estudo com a pressão arterial bem controlada, a redução foi mínima e semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Nos indivíduos em estudo cuja pressão arterial não estava controlada, a redução foi superior embora não fosse associada aos sintomas hipotensivos na grande maioria dos indivíduos. Em doentes a receberem medicamentos anti-hipertensores concomitantes, tadalafil 20 mg pode induzir uma diminuição da pressão arterial, a qual (com exceção dos bloqueadores alfa – ver acima) é, geralmente menos pronunciada e provavelmente clinicamente pouco relevante. A análise dos ensaios clínicos de fase 3, não mostraram diferença nos acontecimentos adversos em doentes a tomar tadalafil com ou sem medicamentos anti-hipertensores. No entanto, deverá ser dado aos doentes aconselhamento clínico adequado, relativamente a uma possível diminuição na pressão arterial quando são tratados com medicamentos anti-hipertensores.

Riociguat

Estudos pré-clínicos mostraram um efeito hipotensor sistémico aditivo com a administração concomitante de inibidores da PDE5 e riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não houve evidência de um efeito clínico favorável com a administração concomitante na população estudada. A administração concomitante de riociguat e inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da 5-alfa-redutase

Num estudo clínico que compara tadalafil 5 mg em coadministração com finasterida 5 mg, com placebo mais finasterida 5 mg, no alívio dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata (HBP), não foram identificadas novas reações adversas. No entanto, como não foi efetuado um estudo de interação formal fármaco-fármaco para avaliar os efeitos do tadalafil e dos inibidores da 5- alfaredutase (5-IARs), devem ser tomadas precauções quando se coadministrar tadalafil com 5-IARs.

Substratos do CYP1A2 (p. ex. teofilina)

Num ensaio de farmacologia clínica, quando tadalafil 10 mg foi administrado com teofilina (um inibidor não-seletivo da fosfodiesterase), não se verificou interação farmacocinética. O único efeito farmacodinâmico foi um pequeno aumento (3,5 bpm) da frequência cardíaca. Embora este efeito seja pouco pronunciado e não tivesse sido clinicamente significativo neste estudo, a coadministração destes medicamentos deverá ser ponderada.

Etinilestradiol e terbutalina

Tadalafil tem demonstrado produzir um aumento na biodisponibilidade oral do etinilestradiol; pode esperar-se um aumento semelhante com a administração oral de terbutalina, embora a consequência clínica disto seja incerta.

Álcool

As concentrações de álcool (concentração máxima média no sangue de 0,08%) não foram afetadas pela coadministração do tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso não se observaram alterações nas concentrações do tadalafil nas 3 horas após a coadministração com álcool. O álcool foi administrado de modo a maximizar a taxa de absorção (em jejum durante a noite, até duas horas após a administração do álcool).

Tadalafil (20 mg) não aumentou a diminuição da pressão arterial média provocada pelo álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de 40% de álcool [vodka] num indivíduo do sexo masculino com

80 kg de peso), mas, nalguns indivíduos observaram-se tonturas e hipotensão ortostática. Quando se administrou tadalafil com baixas doses de álcool (0,6 g/kg), não se observou hipotensão e ocorreram tonturas com uma frequência semelhante à verificada com o álcool quando ingerido isoladamente. O efeito do álcool na função cognitiva não foi aumentado pelo tadalafil (10 mg).

Medicamentos metabolizados pelo citocromo P450

Não se espera que tadalafil cause inibição clinicamente significativa ou indução da depuração de fármacos metabolizados por isoformas do CYP450. Estudos confirmaram que tadalafil não inibe ou induz as isoformas do CYP450, incluindo o CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Substratos do CYP2C9 (p. ex. R-varfarina)

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC) à S- varfarina ou R-varfarina (substrato do CYP2C9), nem afetou as alterações no tempo de protrombina induzido pela varfarina.

Aspirina

O tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico.

Antidiabéticos

Não foram efetuados estudos específicos de interação com medicamentos antidiabéticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Tadalafil Mylan não está indicado para utilização por mulheres.

Gravidez

Existem dados muito limitados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Tadalafil Mylan durante a gravidez.

Amamentação

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, mostraram que houve excreção de tadalafil no leite.

O risco para a criança em amamentação não pode ser excluído. Tadalafil Mylan não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Foram observados efeitos em cães, que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos subsequentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de tadalafil sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a frequência das notificações de tonturas em ensaios clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a tadalafil, antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas mais frequentemente em doentes a tomar tadalafil para o tratamento da disfunção erétil ou da hiperplasia benigna da próstata foram cefaleias, dispepsia, dores nas costas e mialgia, nas quais as incidências aumentaram com o aumento da dose de tadalafil. As reações adversas notificadas foram transitórias e geralmente ligeiras a moderadas. A maioria das cefaleias notificadas com tadalafil na dose de uma vez por dia ocorrem nos primeiros 10 a 30 dias de tratamento.

Quadro resumo das reações adversas

O quadro abaixo lista as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo (incluindo um total de 8022 doentes a tomar tadalafil e

4422 doentes a tomar placebo) no tratamento da disfunção eréctil “a pedido” e uma vez por dia e no tratamento da hiperplasia benigna da próstata uma vez por dia.

Convenção sobre frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

Reações de

Angiedema2

 

 

hipersensibilidade

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Cefaleia

Tonturas

Acidente vascular

 

 

 

cerebral1 (incluindo

 

 

 

acontecimentos

 

 

 

hemorrágicos),

 

 

 

Síncope,

 

 

 

Acidentes isquémicos

 

 

 

transitórios1,

 

 

 

Enxaquecas2,

 

 

 

Convulsões2,

 

 

 

Amnésia transitória

Afeções oculares

 

 

 

 

 

Visão turva,

Defeito do campo

 

 

Sensação descrita como

visual,

 

 

dor no olho

Tumefação palpebral,

 

 

 

Hiperémia conjuntival,

 

 

 

Neuropatia ótica

 

 

 

isquémica anterior não

 

 

 

artrítica (NAION)2,

 

 

 

Oclusão vascular da

 

 

 

retina2

Afeções do ouvido e do

labirinto

 

 

 

 

Acufenos

Perda de audição

 

 

 

repentina

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Cardiopatias1

 

 

 

 

 

Taquicardia,

Enfarte do miocárdio,

 

 

Palpitações

Angina de peito

 

 

 

instável2,

 

 

 

Arritmia ventricular2

Vasculopatias

 

 

 

 

Rubor (vermelhidão)

Hipotensão3,

 

 

 

Hipertensão

 

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

 

 

 

Congestão nasal

Dispneia,

 

 

 

Epistaxe

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Dispepsia

Dor abdominal,

 

 

 

Vómitos,

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

Refluxo gastroesofágico

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Erupção cutânea

Urticária,

 

 

 

Síndrome de Stevens-

 

 

 

Johnson2,

 

 

 

Dermatite exfoliativa2,

 

 

 

Hiperidrose (sudação)

Afeções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Dorsalgia,

 

 

 

Mialgia,

 

 

 

Dores nas extremidades

 

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Hematúria

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

Ereções prolongadas

Priapismo,

 

 

 

Hemorragia do pénis,

 

 

 

Hematospermia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Dor torácica1,

Edema facial2,

 

 

Edema periférico,

Morte cardíaca súbita1, 2

 

 

Fadiga

 

(1)A maioria dos doentes tinha fatores de risco cardiovascular preexistente (ver secção 4.4).

(2)Reações adversas notificadas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos controlados com placebo.

(3)Mais frequentemente notificada quando se administra tadalafil a doentes a tomar medicamentos anti-hipertensores.

Descrição de reações adversas selecionadas

Uma incidência ligeiramente superior de anomalias no ECG, principalmente bradicardia sinusal, tem sido notificada em doentes tratados com tadalafil uma vez por dia comparativamente aos tratados com placebo. A maioria das anomalias no ECG não estiveram associadas a reações adversas.

Outras populações especiais

Os dados de doentes com mais de 65 anos de idade a tomarem tadalafil em ensaios clínicos, quer no tratamento da disfunção erétil, quer no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, são limitados.

Em estudos clínicos com tadalafil tomado “a pedido” no tratamento da disfunção erétil, foram notificados casos de diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 65 anos de idade. Em ensaios clínicos com tadalafil 5 mg tomado uma vez por dia no tratamento da hiperplasia benigna da próstata, foram notificadas tonturas e diarreia mais frequentemente em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dose diárias múltiplas até 100 mg administradas a doentes. Os acontecimentos adversos foram semelhantes aos observados com doses mais baixas. Em caso de sobredosagem, deverão ser adotadas as medidas de suporte habituais, conforme necessário.

A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção erétil, código ATC: G04BE08.

Mecanismo de ação

O tadalafil é um inibidor seletivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Quando a estimulação sexual provoca a libertação de ácido nítrico, a inibição da PDE5 pelo tadalafil, produz um aumento dos níveis de GMPc nos corpos cavernosos. Isto resulta num relaxamento do músculo liso permitindo o afluxo de sangue aos tecidos do pénis, produzindo-se assim uma ereção. Tadalafil não tem efeito na ausência de estimulação sexual.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que tadalafil é um inibidor seletivo da PDE5. A PDE5 é uma enzima que se encontra no músculo liso dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vasculares e viscerais, músculo esquelético, plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito do tadalafil é mais potente na PDE5 do que noutras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para as enzimas PDE1, PDE2 e PDE4, as quais se encontram no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e outros órgãos. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE3, uma enzima que se encontra no coração e nos vasos sanguíneos.

Esta seletividade em relação à PDE5 sobre a PDE3 é importante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafil é aproximadamente 700 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafil é ainda > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE7 através da PDE10.

Eficácia e segurança clínicas

Foram efetuados três ensaios clínicos em 1054 doentes num ambiente com características “de casa” para definir o tempo de resposta a tadalafil. Tadalafil demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na função erétil e na capacidade de ter relações sexuais bem-sucedidas até 36 horas após a dose, bem como a capacidade para atingir e manter ereções para relações sexuais bem-sucedidas, em comparação com placebo, logo 16 minutos após a dose.

Tadalafil administrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica avaliadas em posição de decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetivamente), na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de

0,2/4,6 mm Hg, respetivamente) e não teve alteração significativa na frequência cardíaca.

Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração Farnswort-Munsell 100. Esta constatação é consistente com a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os ensaios clínicos, as notificações de alterações na coloração da visão foram raras (< 0,1%).

Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogénese de tadalafil administrado diariamente, (um estudo de 6 meses com tadalafil 10 mg e um estudo de 6 meses e outro de 9 meses com tadalafil 20 mg). Em dois destes estudos observou-se uma diminuição na concentração de esperma e na contagem dos espermatozoides relacionada com o tratamento com tadalafil sem provável relevância clínica. Estes efeitos não foram associados a alterações noutros parâmetros tais como a motilidade, morfologia e FSH.

O tadalafil em doses entre 2 e 100 mg foi avaliado em 16 ensaios clínicos envolvendo 3250 doentes, incluindo doentes com disfunção erétil de várias gravidades (ligeira, moderada, grave), etiologias, idades (entre 21-86 anos) e etnias. A maioria dos doentes reportou disfunção erétil, com, pelo menos 1 ano de duração. Nos estudos primários de eficácia de várias populações, 81% dos doentes reportaram que tadalafil melhorou as suas ereções, comparativamente com 35% dos doentes a tomar placebo. Também os doentes com disfunção erétil em todas as categorias de gravidade reportadas melhoraram as ereções quando estavam a tomar tadalafil (86%, 83% e 72% para ligeiras, moderadas e graves, respetivamente, em comparação com 45%, 42% e 19% com placebo). Em estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas nos doentes tratados com tadalafil, comparativamente a 32% dos doentes a tomar placebo.

Num estudo de 12 semanas efetuado em 186 doentes (142 com tadalafil, 44 com placebo) com disfunção erétil secundária a lesão da medula espinhal, tadalafil melhorou significativamente a função erétil levando a uma proporção média de tentativas bem-sucedidas por indivíduo em doentes tratados com tadalafil 10 mg e 20 mg (dose flexível, “a pedido”) de 48% comparativamente a 17% com placebo.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em doentes pediátricos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) no qual não foi observada qualquer evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com 3 braços paralelos, de tadalafil, foi realizado em 331 crianças do sexo masculino, com idades entre 7 e 14 anos, com DMD, medicadas com terapêutica corticosteroide concomitante. O estudo incluiu um período de dupla ocultação de 48 semanas no qual os doentes

foram aleatorizados para tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg ou placebo, diariamente. O tadalafil não mostrou eficácia na diminuição do declínio da capacidade de deambulação, avaliado pelo parâmetro primário de distância percorrida em 6 minutos (6MWD): a variação média dos mínimos quadrados (LS) na 6MWD às 48 semanas foi de -51,0 metros (m) no grupo placebo, em comparação com -64,7 m no grupo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e -59,1 m no grupo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Além disso, não houve evidência de eficácia de qualquer das análises secundárias realizadas neste estudo. Os resultados globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o perfil de segurança conhecido de tadalafil e com os acontecimentos adversos (AA) esperados numa população pediátrica com DMD medicada com corticosteroides.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com tadalafil em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da disfunção erétil. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no plasma (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a dosagem. A biodisponibilidade absoluta do tadalafil após a dose oral não foi determinada.

A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma (manhã versus noite), não teve efeitos clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.

Distribuição

O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 l, indicando que tadalafil se distribui nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil liga-se às proteínas do plasma. A ligação às proteínas não é afetada pela disfunção renal.

Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.

Biotransformação

O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O metabolito circulante major é o metilcatecol glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos, 13.000 vezes menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente ativo nas concentrações metabólicas observadas.

Eliminação

A depuração oral média para tadalafil é 2,5 l/h e a semivida média é 17,5 horas em indivíduos saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose).

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética do tadalafil em indivíduos saudáveis é linear relativamente ao momento da toma e à dose. Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposição (AUC) aumenta proporcionalmente com a dose. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio atingem-se dentro de 5 dias após a toma diária.

A farmacocinética determinada com uma população de doentes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil.

Populações especiais

Idosos

Indivíduos idosos saudáveis (65 anos ou mais) tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa, resultando numa AUC 25% mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19 e os 45 anos. Este efeito de idade não é clinicamente significativo e não obriga a um ajuste de dose.

Insuficiência renal

Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição ao tadalafil (AUC) duplicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderada (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a Cmax foi 41% mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis. A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

Insuficiência hepática

A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Classe A e B de Child-Pugh), é comparável à exposição em indivíduos saudáveis, quando administrada uma dose de 10 mg. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de tadalafil em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh). Quando se prescrever tadalafil, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor. Não existem dados disponíveis sobre a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com compromisso hepático.

Doentes diabéticos

A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diabéticos foi aproximadamente 19% mais baixa do que o valor de AUC para indivíduos saudáveis. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste de dose.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

Não houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e ratinhos a receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento pré-natal e pós natal em ratos, os níveis em que não se observaram efeitos adversos foram de 30 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas grávidas a AUC para o fármaco livre calculada a esta dose, foi de aproximadamente, 18 vezes a AUC humana a uma dose de 20 mg.

Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se administraram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (resultando numa exposição pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres humanos) e superior, verificaram-se alterações no epitélio tubular seminífero, que resultaram numa diminuição da espermatogénese nalguns cães. Ver também secção 5.1.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose anidra Poloxâmero 188

Celulose microcristalina (pH101)

Povidona (K-25)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Laurilsulfato de sódio

Sílica coloidal anidra

Película de revestimento: Lactose mono-hidratada Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Triacetina

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PE/PVdC-alumínio

Tadalafil Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película

Embalagens de 4, 12 e 24 comprimidos.

Tadalafil Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

Embalagens de 2, 4, 8, 12 e 24 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tadalafil Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/961/001

EU/1/14/961/010

EU/1/14/961/011

Tadalafil Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/961/002

EU/1/14/961/003

EU/1/14/961/004

EU/1/14/961/005

EU/1/14/961/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de novembro de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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