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Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Resumo das características do medicamento - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTafinlar
Código ATCL01XE23
Substânciadabrafenib mesylate
FabricanteNovartis Europharm Limited

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tafinlar 50 mg cápsulas

Tafinlar 75 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Tafinlar 50 mg cápsulas

Cada cápsula contém mesilato de dabrafenib equivalente a 50 mg de dabrafenib.

Tafinlar 75 mg cápsulas

Cada cápsula contém mesilato de dabrafenib equivalente a 75 mg de dabrafenib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Tafinlar 50 mg cápsulas

Cápsulas vermelho escuro, opacas, com aproximadamente 18 mm de comprimento, com “GS TEW” e “50 mg” impressos no invólucro da cápsula.

Tafinlar 75 mg cápsulas

Cápsulas cor-de-rosa escuro, opacas, com aproximadamente 19 mm de comprimento, com “GS LHF” e “75 mg” impresso no invólucro da cápsula.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Melanoma

Dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib está indicado para o tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 (ver secções 4.4 e 5.1).

Cancro do pulmão não pequenas células (CPNPC)

Dabrafenib em associação com trametinib está indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro do pulmão não pequenas células avançado com uma mutação BRAF V600.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com dabrafenib deve ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos.

Antes de tomar dabrafenib, os doentes devem ter confirmação da presença de tumor com mutação BRAF V600 utilizando um teste validado.

A eficácia e a segurança de dabrafenib não foram estabelecidas em doentes com melanoma BRAF wild type ou com CPNPC BRAF wild type, como tal dabrafenib não deve ser utilizado em doentes com melanoma BRAF wild type ou CPNPC BRAF wild type (ver secções 4.4 e 5.1).

Posologia

A dose recomendada de dabrafenib, utilizado em monoterapia ou em associação com trametinib, é 150 mg (duas cápsulas de 75 mg) duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 300 mg). A dose recomendada de trametinib, quando utilizado em associação com dabrafenib, é 2 mg uma vez por dia.

Duração do tratamento

O tratamento deve continuar até que o doente já não retire benefício ou até ao desenvolvimento de toxicidade inaceitável (ver Tabela 2).

Omissão de doses

Se uma dose de dabrafenib for omitida, esta não deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas até a próxima dose programada.

Se uma dose de trametinib for omitida, quando dabrafenib é dado em associação com trametinib, a dose de trametinib deve apenas ser tomada se faltarem mais de 12 horas até à próxima dose prevista.

Modificação da dose

Estão disponíveis duas dosagens de cápsulas de dabrafenib, 50 mg e 75 mg, para gerir efetivamente as necessidades de modificação da dose.

A monitorização de reações adversas pode requerer a interrupção do tratamento, redução da dose, ou descontinuação do tratamento (ver Tabelas 1 e 2).

Não são recomendadas modificações ou interrupções da dose para reações adversas de carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) ou novo melanoma primário (ver secção 4.4).

A terapêutica deve ser interrompida se a temperatura do doente for ≥ 38,5ºC. Os doentes devem ser avaliados para averiguar a existência de sinais e sintomas de infeção (ver secção 4.4).

Não são necessárias alterações de dose na uveíte desde que tratamentos locais eficazes consigam controlar a inflamação ocular. Se a uveíte não responder à terapêutica local, suspender dafrafenib até resolução da inflamação ocular e depois reiniciar dabrafenib com um nível de redução de dose (ver secção 4.4).

As reduções de nível posológico recomendadas e as recomendações para as modificações da dose são disponibilizadas nas Tabela 1 e 2, respetivamente.

Tabela 1

Reduções recomendadas do nível posológico

 

 

 

 

Nível posológico

Dose de dabrafenib

Dose de trametinib*

 

 

Utilizado como monoterapia ou

Apenas quando utilizado em associação

 

 

em associação com trametinib

com dabrafenib

Dose inicial

 

150 mg duas vezes por dia

2 mg uma vez por dia

 

 

 

1ª redução da dose

100 mg duas vezes por dia

1,5 mg uma vez por dia

 

 

 

2ª redução da dose

75 mg duas vezes por dia

1 mg uma vez por dia

 

 

 

3ª redução da dose

50 mg duas vezes por dia

1 mg uma vez por dia

 

 

 

 

Não é recomendado ajuste da dose de dabrafenib abaixo de 50 mg duas vezes por dia, quando utlizado em monoterapia ou em associação com trametinib. Não é recomendado ajuste da dose de trametinib abaixo de 1 mg uma vez por dia, quando utilizado em associação com dabrafenib.

*Consultar o RCM de trametinib, Posologia e método de administração, para recomendações de ajuste de nível posológico para o tratamento com trametinib em monoterapia

Tabela 2 Esquema de modificação da dose com base no grau de quaisquer Acontecimentos Adversos (AE)

Grau (CTC-AE)*

Modificações de dose de dabrafenib recomendadas

 

Utilizado em monoterapia ou em associação com trametinib

 

 

Grau 1 ou Grau 2

Continuar o tratamento e monitorizar como clinicamente indicado.

(Tolerável)

 

 

 

Grau 2 (Intolerável)

Interromper o tratamento até toxicidade de Grau 0 a 1 e reduzir um nível

ou Grau 3

posológico quando retomar a terapêutica.

 

 

Grau 4

Descontinuar permanentemente, ou interromper o tratamento até Grau 0 a 1 e

 

reduzir um nível posológico quando retomar a terapêutica.

* A intensidade dos efeitos adversos clínicos é classificada pelos Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTC-AE) v4.0

Quando as reações adversas de um indivíduo estão sob monitorização efetiva, pode considerar-se o reescalonamento da dose seguindo os mesmos passos posológicos da redução do nível posológico. A dose de dabrafenib não deve exceder 150 mg duas vezes por dia.

Se ocorrerem toxicidades relacionadas com o tratamento quando dabrafenib for utilizado em associação com trametinib deve ser simultaneamente reduzida a dose de ambos os medicamentos, interrompido ou descontinuado o tratamento. As exceções em que alterações da dose são necessárias apenas num dos dois tratamentos encontram-se detalhadas abaixo para pirexia, uveíte, neoplasias não cutâneas positivas para a mutação RAS (primariamente relacionadas com dabrafenib), redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), oclusão da veia da retina (OVR), descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR) e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (principalmente relacionadas com trametinib).

Exceções às modificações posológicas (onde apenas umas das terapêuticas reduz a dose) para reações adversas selecionadas

Pirexia

Quando dabrafenib é utilizado em monoterapia e em associação com trametinib, o tratamento com dabrafenib deve ser interrompido se a temperatura do doente for ≥ 38,5oC (consultar a Tabela 2 para informação sobre alterações da dose). O trametinib deve ser mantido com a mesma dose. Deve iniciar-

se tratamento com anti-piréticos tais como ibuprofeno ou acetaminofeno/paracetamol. A utilização de corticosteroides orais deve ser considerada nos casos em que os antipiréticos não sejam suficientes. Os doentes devem ser avaliados para identificação de sinais e sintomas de infeção e se necessário tratados de acordo com a prática local (ver secção 4.4).

Após resolução da pirexia o dabrafenib deve ser reiniciado com profilaxia antipirética apropriada, ou 1) com a mesma dose ou 2) com redução de um nível da dose se a pirexia for recorrente e/ou for acompanhada por outros sintomas graves incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

Uveíte

Não são necessárias alterações da dose na uveíte desde que terapêuticas locais eficazes consigam controlar a inflamação ocular. Se a uveíte não responder à terapêutica ocular local, deve interromper- se dabrafenib até resolução da inflamação ocular e depois deve reiniciar-se dabrafenib com redução de um nível de dose. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib (ver secção 4.4).

Neoplasias não cutâneas com mutação RAS

Os benefícios e riscos devem ser avaliados antes de continuar o tratamento com dabrafenib em doentes com uma neoplasia não cutânea com uma mutação RAS. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib.

Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF)/ Disfunção ventricular esquerda

Se o dabrafenib estiver a ser utilizado em associação com trametinib e uma diminuição absoluta de

> 10 % na LVEF comparada com a linha de base e a fração de ejeção for inferior ao limite inferior do normal (LLN), consultar o RCM do trametinib (ver secção 4.2) para informação sobre alterações da dose de trametinib. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib.

Oclusão de veia da retina (OVR) e Descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR)

Se os doentes notificarem novas perturbações visuais como visão central diminuída, visão turva, ou perda de visão em qualquer momento durante a terapêutica com dabrafenib e trametinib, consultar o RCM de trametinib (ver secção 4.2) para informação sobre alterações da dose do trametinib. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib em casos confirmados de OVR e DEPR.

Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite

Em doentes tratados com dabrafenib em associação com trametinib com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo doentes que apresentem sintomas e sinais pulmonares novos ou progressivos incluindo tosse, dispneia, hipoxia, derrame pleural, ou infiltrados, dependentes de exames complementares de diagnóstico clínicos, consultar o RCM de trametinib (ver secção 4.2) para informação sobre alterações da dose de trametinib. Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib nos casos de DPI ou pneumonite.

Compromisso renal

Não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Não existem dados clínicos em indivíduos com compromisso renal grave e a potencial necessidade de ajuste posológico não pode ser determinada (ver secção 5.2). O dabrafenib deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso renal grave quando administrado em monoterapia ou em associação com trametinib.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro. Não existem dados clínicos em indivíduos com compromisso hepático moderado a grave e a potencial necessidade de ajuste posológico não pode ser determinada (ver secção 5.2). O metabolismo hepático e a secreção biliar são as principais vias de eliminação do dabrafenib e dos seus metabolitos e os doentes com compromisso hepático moderado a grave podem exibir exposição aumentada. O dabrafenib deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático moderado ou grave quando

administrado em monoterapia ou em associação com trametinib.

Doentes de raça não-caucasiana

Foram recolhidos dados limitados sobre a segurança e a eficácia de dabrafenib em doentes de raça não caucasiana. A análise da população farmacocinética mostrou não existirem diferenças significativas na farmacocinética de dabrafenib entre doentes Asiáticos e Caucasianos. Não é necessário ajuste de dose em doentes Asiáticos.

Idosos

Não é necessário um ajuste da dose inicial em doentes com > 65 anos de idade.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de dabrafenib ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (< 18 anos). Não existem dados clínicos disponíveis. Estudos em animais juvenis demonstraram efeitos adversos de dabrafenib que não foram observados em animais adultos (ver secção 5.3).

Modo de administração

As cápsulas de dabrafenib devem ser engolidas inteiras com água. As cápsulas não devem ser mastigadas ou abertas e não devem ser misturadas com alimentos ou líquidos devido à instabilidade química de dabrafenib.

Recomenda-se que as doses de dabrafenib sejam tomadas às mesmas horas todos os dias, deixando um intervalo de aproximadamente 12 horas entre as doses. Quando dabrafenib e trametinib são tomados em associação, a dose diária de trametinib deve ser tomada à mesma hora do dia com a dose da manhã ou com a dose da noite de dabrafenib.

Dabrafenib deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou pelo menos 2 horas depois de uma refeição.

Se o doente vomitar depois de tomar dabrafenib, o doente não deve voltar a tomar a dose e deve tomar a próxima dose prevista.

Consultar o RCM de trametinib sobre informação sobre o modo de administração quando dado em associação com dabrafenib.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Quando dabrafenib é dado em associação com trametinib, o RCM de trametinib deve ser consultado antes de iniciar o tratamento. Para mais informações sobre advertências e precauções associadas ao tratamento com trametinib, consultar o RCM de trametinib.

Teste de BRAF V600

A eficácia e a segurança de dabrafenib não foram estabelecidas em doentes com melanoma BRAF wild type ou CPNPC BRAF wild type, como tal dabrafenib não deve ser utilizado em doentes com melanoma BRAF wild type ou CPNPC BRAF wild type (ver secções 4.2 e 5.1).

Dabrafenib em associação com trametinib em doentes com melanoma que progrediram sob um inibidor do BRAF

Os dados em doentes a tomar a associação de dabrafenib com trametinib que progrediram sob um inibidor do BRAF prévio são limitados. Estes dados mostram que a eficácia da associação será inferior nestes doentes (ver secção 5.1). Portanto, devem ser consideradas outras opções de tratamento antes do tratamento com a associação nesta população tratada previamente com inibidor do BRAF. A sequenciação dos tratamentos após progressão sob terapêutica com um inibidor do BRAF não foi estabelecida.

Trametinib em associação com dabrafenib em doentes com metástases cerebrais

A segurança e a eficácia da associação de dabrafenib e trametinib não foram avaliadas em doentes com melanoma positivo para a mutação BRAF V600 que tenha metastizado para o cérebro.

Novas neoplasias

Podem ocorrer novas neoplasias, cutâneas e não-cutâneas, quando dabrafenib é utilizado em monoterapia ou em associação com trametinib.

Carcinoma espinocelular cutâneo (CEC)

Foram notificados casos de CEC (incluindo queratoacantoma) em doentes tratados com dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib (ver secção 4.8). Nos estudos de Fase III MEK115306 e MEK116513 em doentes com melanoma metastático, ocorreu CEC em 10 % (22/211) dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia e em 18% (63/349) dos doentes a receber vemurafenib em monoterapia, respetivamente. No estudo de de população de segurança integrada de doentes com melanoma metastático e CPNPC avançado, ocorreu CEC em 2 % (13/641) dos doentes a receber dabrafenib em associação com trametinib. A mediana de tempo até ao diagnóstico da primeira ocorrência de CEC no estudo MEK115306 foi de 223 dias (intervalo de 56 a 510 dias) no grupo da terapêutica de associação e de 60 dias (intervalo de 9 a 653 dias) no grupo de dabrafenib em monoterapia.

Recomenda-se a realização de uma avaliação dermatológica antes do início da terapêutica com dabrafenib e mensalmente durante o tratamento e até seis meses após o tratamento para CEC. A monitorização deve continuar até 6 meses após a descontinuação de dabrafenib ou até ao início de outra terapêutica antineoplásica.

Os casos de CEC devem ser geridos através de excisão dermatológica e o tratamento com dabrafenib ou, se tomado em associação, dabrafenib e trametinib deve continuar sem nenhum ajuste posológico. Os doentes devem ser instruídos no sentido de informar imediatamente o seu médico se desenvolverem novas lesões.

Novo melanoma primário

Foram notificados novos melanomas primários nos ensaios clínicos em doentes tratados com dabrafenib. Em ensaios clínicos em melanoma metastático, estes casos foram identificados nos primeiros 5 meses de terapêutica com dabrafenib em monoterapia. Casos de novo melanoma primário podem ser geridos com excisão e não necessitam de modificação do tratamento. A monitorização de lesões cutâneas deve ocorrer como descrito para o CEC.

Tumor maligno não-cutâneo

Experiências in vitro demonstraram ativação paradoxal da proteína quinase ativada pelo mitogénio (quinase MAP) sinalizando nas células BRAF wild type com mutações RAS quando expostas aos inibidores BRAF. Tal pode levar a um risco aumentado de tumores malignos não cutâneos com exposição a dabrafenib (ver secção 4.8) quando estão presentes mutações RAS. Foram notificados em

ensaios clínicos tumores malignos associados a RAS, ambos com outro inibidor BRAF (leucemia mielomonocítica crónica e CEC não cutâneo da cabeça e do pescoço) bem como com dabrafenib em monoterapia (adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma dos ductos biliares) e com dabrafenib em associação com um inibidor MEK, trametinib (cancro colorrectal, cancro pancreático).

Antes de iniciarem o tratamento, os doentes devem ser submetidos a um exame da cabeça e do pescoço com uma inspeção visual mínima da mucosa oral e palpação dos nódulos linfáticos, assim como uma tomografia computorizada (TC) do tórax/abdómen. Durante o tratamento, os doentes devem ser monitorizados conforme o clinicamente apropriado, o que pode incluir um exame à cabeça e ao pescoço a cada 3 meses e uma TC ao tórax/abdómen a cada 6 meses. Recomendam-se exames anais e pélvicos (nas mulheres) antes e no final do tratamento ou quando considerado clinicamente indicado. Devem realizar-se hemogramas completos conforme o clinicamente indicado.

Estes benefícios e riscos devem ser cuidadosamente avaliados antes de administrar dabrafenib a doentes com cancro anterior ou simultâneo associado a mutações RAS. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib.

Após a descontinuação de dabrafenib, a monitorização para tumores malignos recorrentes/secundários não cutâneos deve continuar até 6 meses ou até ao início de outra terapêutica antineoplásica. Os resultados anormais devem ser geridos de acordo com as práticas clínicas.

Hemorragias

Observaram-se casos de hemorragia, incluindo casos de hemorragia graves e hemorragias fatais, em doentes a tomar a associação de dabrafenib com trametinib (ver secção 4.8). Consultar o RCM de trametinib para mais informações (ver secção 4.4).

Insuficiência visual

Em ensaios clínicos foram notificadas reações adversas oftalmológicas, incluindo uveíte, iridociclite e irite em doentes tratados com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib. Os doentes devem ser rotineiramente monitorizados quanto a sinais e sintomas visuais (tais como alterações na visão, fotofobia e dor ocular) durante a terapêutica.

Não são necessárias alterações de dose desde que tratamentos locais eficazes consigam controlar a inflamação ocular. Se a uveíte não responder a terapêutica ocular local, suspender dafrafenib até resolução da inflamação ocular e depois reiniciar dabrafenib com um nível de redução de dose. Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib após diagnóstico de uveíte.

Pode ocorrer DEPR e OVR com dabrafenib em associação com trametinib. Consultar o RCM de trametinib (ver secção 4.4). Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib após diagnóstico de OVR ou DEPR.

Pirexia

Foi notificada febre em ensaios clínicos com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib (ver secção 4.8). Em 1 % dos doentes nos ensaios clínicos com dabrafenib em monoterapia, foram identificados acontecimentos febris não infecciosos graves, definidos como febre acompanhada de arrepios graves, desidratação, hipotensão e/ou insuficiência renal aguda de origem pré-renal em indivíduos com função renal normal inicial (ver secção 4.8). O início destes acontecimentos febris não infecciosos foi tipicamente durante o primeiro mês da monoterapia com dabrafenib. Os doentes com acontecimentos febris não infecciosos graves responderam bem à interrupção e/ou redução da dose e tratamento de suporte.

A incidência e a gravidade da pirexia estão aumentadas com a terapêutica em associação. No grupo da terapêutica de associação do estudo MEK115306 em doentes com melanoma metastático, a pirexia foi

notificada em 57 % (119/209) dos doentes com 7 % Grau 3, comparativamente com o grupo de dabrafenib em monoterapia com 33 % (69/211) dos doentes a notificar pirexia, 2 % Grau 3. No estudo de Fase II BRF113928 em doentes com CPNPC avançado a incidência e gravidade da pirexia foram ligeiramente aumentadas quando dabrafenib foi utilizado em associação com trametinib (48%, 3% Grau 3) comparativamente com dabrafenib em monoterapia (39%, 2% Grau 3).

Nos doentes com melanoma metastático que receberam dabrafenib em associação com trametinib e desenvolveram pirexia, aproximadamente metade das primeiras ocorrências de pirexia aconteceram no primeiro mês de tratamento e aproximadamente um terço dos doentes registaram 3 ou mais acontecimentos.

A terapêutica com dabrafenib deve ser interrompida se a temperatura do doente for ≥ 38,5ºC (consultar a Tabela 2 para informação sobre alterações da dose). Os doentes devem ser avaliados para sinais e sintomas de infeção. Dabrafenib pode ser reiniciado logo que a febre normalize com profilaxia apropriada utilizando mediamentos anti-inflamatórios não esteroides ou paracetamol. A utilização de costicosteroides orais deve ser considerada nos casos em que os anti-pireticos não sejam suficientes. Se a febre estiver associada a outros sinais ou sintomas graves, dabrafenib deve ser reiniciado com uma dose reduzida logo que a febre normalize e conforme clinicamente apropriado (ver secção 4.2). Não é necessária alteração da dose de trametinib quando tomado em associação com dabrafenib.

Redução da LVEF/Disfunção ventricular esquerda

Tem sido notificado que o dabrafenib em associação com trametinib diminui a LVEF (ver secção 4.8). Consultar o RCM de trametinib para mais informação (ver secção 4.4). Não é necessária alteração da dose de dabrafenib quando tomado em associação com trametinib.

Insuficiência renal

Foi identificada insuficiência renal em < 1 % dos doentes tratados com dabrafenib em monoterapia e em ≤ 1 % dos doentes tratados com dabrafenib em associação com trametinib. Os casos observados foram geralmente associados com pirexia e desidratação e responderam bem à interrupção da dose e às medidas gerais de suporte. Foi notificada nefrite granulomatosa (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados regularmente para a creatinina sérica durante a terapêutica. Se a creatinina aumentar, o dabrafenib pode ter de ser interrompido conforme clinicamente apropriado. Dabrafenib não foi estudado em doentes com insuficiência renal (definida como creatinina > 1,5 x LSN) pelo que deve ser utilizado com precaução nesta situação (ver secção 5.2).

Acontecimentos hepáticos

Foram notificados acontecimentos adversos hepáticos em ensaios clínicos com dabrafenib em associação com trametinib (ver secção 4.8). Recomenda-se a monitorização da função hepática em doentes a receberem tratamento com dabrafenib em associação com trametinib a cada quatro semanas durante 6 meses após o início do tratamento com trametinib. A monitorização hepática pode ser continuada daí em diante como clinicamente indicado. Consultar o RCM de trametinib para mais informação.

Hipertensão

Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com dabrafenib em associação com trametinib em doentes com ou sem hipertensão pré-existente (ver secção 4.8). Consultar o RCM de trametinib para mais informação.

Doença pulmonar intersticial (DPI)/Pneumonite

Foram notificados casos de pneumonite ou DPI em ensaios clínicos com dabrafenib em associação com trametinib. Consultar a secção 4.4 do RCM de trametinib para mais informação. Se dabrafenib estiver a ser utilizado em associação com trametinib a terapêutica com dabrafenib pode ser continuado

na mesma dose.

Erupção cutânea

Foi observada erupção cutânea em cerca de 25 % dos doentes nos estudos clínicos de dabrafenib em associação com trametinib. Consultar a secção 4.4 do RCM de trametinib para mais informação.

Rabdomiólise

Foi notificada rabdomiólise em doentes a tomar dabrafenib em associação com trametinib (ver secção 4.8). Consultar a secção 4.4 do RCM de trametinib para mais informação.

Pancreatite

Foi notificada pancreatite em < 1 % dos doentes tratados com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib nos ensaios clínicos em melanoma metastático e cerca de 4% dos doentes tratados com dabrafenib em associação com trametinib no ensaio clínico no CPNPC. Um dos acontecimentos ocorreu no primeiro dia de administração de dabrafenib a um doente com melanoma e voltou a ocorrer após novas administrações com uma dose reduzida. Deve investigar-se imediatamente dor abdominal inexplicável para incluir medições da amilase e lipase séricas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando reiniciam dabrafenib após um episódio de pancreatite.

Trombose venosa profunda (TVP)/Embolia pulmonar (EP)

Pode ocorrer embolia pulmonar ou trombose venosa profunda quando dabrafenib é utilizado em associação com trametinib. Se os doentes desenvolverem sintomas de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda tais como falta de ar, dor no peito ou edema do braço ou da perna, devem procurar assistência médica imediatamente. Em caso de embolia pulmonar com risco de vida descontinuar permanentemente trametinib e dabrafenib.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada colite e perfuração gastrointestinal, incluindo com desfecho fatal, em doentes a tomar a dabrafenib em associação com trametinib (ver secção 4.8). Consultar o RCM de trametinib para mais informações (ver secção 4.4).

Efeitos de outros medicamentos no dabrafenib

O dabrafenib é um substrato do CYP2C8 e CYP3A4. Devem evitar-se indutores potentes destas enzimas quando possível uma vez que estes agentes podem diminuir a eficácia de dabrafenib (ver secção 4.5).

Os agentes que aumentam o pH gástrico podem diminuir a biodisponibilidade do dabrafenib e devem ser evitados quando possível (ver secção 4.5).

Efeitos de dabrafenib noutros medicamentos

O dabrafenib é um indutor das enzimas metabolizadoras o que pode levar a perda de eficácia de muitos medicamentos frequentemente utilizados (ver exemplos na secção 4.5). Assim, quando se inicia o tratamento com dabrafenib é essencial uma revisão de Uso de Medicamentos (DUR). A utilização concomitante de dabrafenib com medicamentos que são substratos sensíveis de certas enzimas metabolizadoras ou transportadores (ver secção 4.5) deve ser normalmente evitada se a monitorização da eficácia e o ajuste posológico não for possível.

A administração concomitante de dabrafenib com varfarina resulta numa exposição diminuída à varfarina. Devem tomar-se precauções e recomenda-se a monitorização adicional do Índice Normalizado Internacional (INR) quando o dabrafenib é utilizado concomitante com varfarina e

aquando da descontinuação de dabrafenib (ver secção 4.5).

A administração concomitante de dabrafenib com digoxina pode resultar numa exposição diminuída da digoxina. Devem tomar-se precauções e recomenda-se a monitorização adicional da digoxina quando a dioxina (um substrato transportador) é utilizada concomitante com dabrafenib e aquando da descontinuação de dabrafenib (ver secção 4.5).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos no dabrafenib

O dabrafenib é um substrato das enzimas metabolizadoras CYP2C8 e CYP3A4, enquanto os metabolitos ativos hidroxi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib são substratos do CYP3A4. É provável que os medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP2C8 ou CYP3A4 aumentem ou diminuam, respetivamente, as concentrações de dabrafenib. Quando possível, deve considerar-se a utilização de agentes alternativos durante a administração com dabrafenib. Tomar precauções se forem coadministrados inibidores fortes (por ex., cetoconazol, gemfibrozil, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) com dabrafenib. A coadministração de dabrafenib com indutores potentes do CYP2C8 ou CYP3A4 (por ex., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ou Erva de S. João (Hypericum perforatum) deve ser evitada.

A administração de 400 mg de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4) uma vez por dia, com 75 mg de dabrafenib duas vezes por dia, resultou num aumento de 71 % na AUC de dabrafenib e num aumento de 33 % da Cmax de dabrafenib relativamente a administração de 75 mg de dabrafenib duas vezes por dia em monoterapia. A coadministração resultou num aumento da AUC de hidroxi e desmetil- dabrafenib (aumentam 82 % e 68 %, respetivamente). Foi verificada uma diminuição de 16 % na AUC do carboxi-dabrafenib.

A administração de 600 mg de gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8) duas vezes por dia, com 75 mg de dabrafenib duas vezes por dia, resultou num aumento de 47 % na AUC de dabrafenib mas não altera a Cmax de dabrafenib relativamente à administração de 75 mg de dabrafenib duas vezes por dia em monoterapia. O gemfibrozil não apresenta efeitos clinicamente relevantes na exposição sistémica aos metabolitos de dabrafenib (≤ 13 %).

A administração de 600 mg de rifampicina (um indutor do CYP3A4/CYP2C8) uma vez por dia, com 150 mg de dabrafenib duas vezes por dia resultou numa diminuição da Cmax (27%) e AUC (34%) de dabrafenib de dose repetida. Nenhuma alteração relevante na AUC foi verificada para o hidroxi- dabrafenib. Houve um aumento na AUC de 73% para o carboxi-dabrafenib e uma diminuição na AUC de 30% para o desmetil-dabrafenib.

A coadministração de doses repetidas de 150 mg de dabrafenib duas vezes por dia e 40 mg do agente que aumenta o pH rabeprazol uma vez por dia resultou num aumento de 3% na AUC e uma diminuição de 12% da Cmax de dabrafenib. Estas alterações na AUC e Cmax de dabrafenib são consideradas clinicamente não relevantes. Não é esperado que os medicamentos que alteram o pH do trato gastrointestinal (GI) superior (por ex. inibidores da bomba de protões, antagonistas do recetor H2, antiácidos) reduzam a biadisponibilidade do dabrafenib.

Efeitos de dabrafenib noutros medicamentos

O dabrafenib é um indutor enzimático e aumenta a síntese das enzimas metabolizadoras de fármacos incluindo CYP3A4, CYP2Cs e CYP2B6 e pode aumentar a síntese dos transportadores. Tal resulta em níveis plasmáticos reduzidos dos medicamentos metabolizados por estas enzimas e pode afetar alguns medicamentos transportados. A redução nas concentrações plasmáticas pode levar a perda ou a redução dos efeitos clínicos destes medicamentos. Também existe um risco aumentado de formação de metabolitos ativos destes medicamentos. As enzimas que podem ser induzidas incluem CYP3A no fígado e no intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGTs (enzimas conjugadas pelo

glucoronido). A proteína de transporte gp-P pode também ser induzida assim como outros transportadores, por ex. MRP-2, BCRP e OATP1B1/1B3.

In vitro, o dabrafenib produziu aumentos dependentes da dose no CYP2B6 e CYP3A4. Num estudo clínico de interação medicamentosa, a Cmax e AUC do midazolam oral (um substrato do CYP3A4) diminuiu 61 % e 74 % respetivamente com a coadministração de doses repetidas de dabrafenib utilizando uma formulação com uma biodisponibilidade mais baixa do que a formulação de dabrafenib.

A administração de 150 mg de dabrafenib duas vezes por dia e varfarina resultou numa diminuição da AUC de S- e R-varfarina em 37 % e 33 %, respetivamente, em comparação com a administração de varfarina em monoterapia. A Cmax de S- e R-varfarina aumentou 18 % e 19 %.

São esperadas interações com muitos medicamentos eliminados através do metabolismo ou transporte ativo. Se o seu efeito terapêutico for de grande importância para o doente, e os ajuntes posológicos não forem facilmente realizáveis com base na monitorização da eficácia ou concentrações plasmáticas, estes medicamentos devem ser evitados ou utilizados com precaução. Suspeita-se que o risco de lesão hepática após a administração de paracetamol é superior nos doentes tratados concomitantemente com indutores enzimáticos.

Espera-se que o número de medicamentos afetados seja grande; embora a magnitude da interação possa variar. Os grupos de medicamentos que podem ser afetados incluem, mas não estão limitados a:

Analgésicos (por ex. fentanilo, metadona)

Antibióticos (por ex., claritromicina, doxiciclina)

Agentes anticancerígenos (por ex., cabazitaxel)

Anticoagulantes (por ex. acenocumarol, varfarina ver secção 4.4)

Antiepiléticos (por ex., carbamazepina, fenitoína, primidona, ácido valpróico)

Antipsicóticos (por ex., haloperidol)

Bloqueadores dos canais de cálcio (por ex., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)

Glicosidos cardíacos (por ex., digoxina, ver secção 4.4)

Corticosteroides (por ex., dexametasona, metilprednisolona)

Antivíricos para o VIH (por ex., amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

Contracetivos hormonais (ver secção 4.6)

Hipnóticos (por ex., diazepam, midazolam, zolpidem)

Imunossupressores (por ex., ciclosporina, tacrolimus, sirolímus)

Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por ex., atorvastatina, sinvastatina)

É provável que o início da indução ocorra após 3 dias de administração repetida com dabrafenib. Aquando da descontinuação de dabrafenib, o equilibro da indução é gradual, as concentrações dos CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP-glucuronosil transferases (UGT) e substratos transportadores podem aumentar e os doentes devem ser monitorizados para toxicidade e a posologia destes agentes pode necessitar de ser ajustada.

In vitro, o dabrafenib é um inibidor do mecanismo do CYP3A4. Como tal, a inibição transitória do CYP3A4 pode ser vista durante os primeiros dias do tratamento.

Efeitos de dabrafenib nos sistemas de transporte das substâncias

O dabrafenib é um inibidor in vitro do polipeptídeo de transporte do anião orgânico humano (OAPT) 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3 e a relevância clínica não pode ser excluída. Assim, recomenda-se precaução na coadministração de dabrafenib e substratos do OATP1B ou OATP1B3 como as estatinas.

Associação com trametinib

A co-administração de doses repetidas de 2 mg uma vez por dia de trametinib e 150 mg duas vezes por dia de dabrafenib resultou em alterações clinicamente não significativas na Cmax de trametinib ou dabrafenib e AUC com aumentos de 16 e 23 % respetivamente na Cmax e AUC de dabrafenib. Foi estimada uma ligeira redução na biodisponibilidade de trametinib, correspondendo a uma redução de 12 % na AUC, quando trametinib é administrado em associação com dabrafenib, um indutor da CYP3A4, utilizando a análise PK de uma população.

Quando dabrafenib é utilizado em associação com trametinib consultar a informação sobre interações medicamentosas nas secções 4.4 e 4.5 dos RCM de dabrafenib e trametinib.

Efeito dos alimentos no dabrafenib

Os doentes devem tomar dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição devido ao efeito dos alimentos na absorção de dabrafenib (ver secção 5.2).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em mulheres

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante a terapêutica e até 4 semanas após a descontinuação de dabrafenib e 4 meses após a última dose de trametinib quando administrado em associação com dabrafenib. O dabrafenib pode diminuir a eficácia dos contracetivos hormonais e deve utilizar-se um método de contraceção alternativo, tal como um método de barreira. (ver secção 4.5).

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de dabrafenib em mulheres grávidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva e toxicidade no desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos teratogénicos (ver secção 5.3). O dabrafenib não deve ser administrado a mulheres grávidas a não ser que o potencial benefício para a mãe seja superior ao possível risco para o feto. Se a doente ficar grávida enquanto está a tomar dabrafenib, a doente deve ser informada do potencial risco para o feto. Consultar o RCM de trametinib (ver secção 4.6) quando utilizado em associação com trametinib.

Amamentação

Não se sabe se o dabrafenib é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, não se pode excluir o risco para o lactente. Deve ser tomada uma decisão sobre a suspensão da amamentação ou a suspensão de dabrafenib, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados em humanos de dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib. O dabrafenib pode comprometer a fertilidade feminina e masculina uma vez que foram verificados efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em animais (ver secção 5.3). Os doentes do sexo masculino a tomar dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib devem ser informados do potencial risco de afeção da espermatogénese, que pode ser irreversível.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de dabrafenib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Deve ter-se em consideração o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de dabrafenib quando se avalia a capacidade do doente para realizar tarefas que necessitam de julgamento, capacidades motoras ou cognitivas. Deve alertar-se os doentes para o potencial para fadiga e problemas oculares que podem afetar estas atividades.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de dabrafenib em monoterapia baseia-se em dados da população integrada de segurança de cinco estudos clínicos incluindo 578 doentes com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 tratados com dabrafenib 150 mg duas vezes por dia. As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentes (incidência 15 %) notificadas com dabrafenib foram hiperqueratose, dor de cabeça, pirexia, artralgia, fadiga, náuseas, papiloma, alopécia, erupção cutânea e vómitos.

A segurança de dabrafenib em associação com trametinib foi avaliada na população de segurança integrada de 641 doentes positivos para a mutação BRAF V600 com melanoma irressecável ou metastático e CPNPC avançado tratados com dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia. Desses doentes, 559 foram tratados com a associação para o melanoma positivo para a mutação BRAF V600 em 2 estudos de Fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI- v) e 82 foram tratados com a associação para o CPNPC positivo para a mutação BRAF V600 num estudo de Fase II, não aleatorizado, com múltiplos coortes BRF113928 (ver secção 5.1).

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 20 %) de dabrafenib em associação com trametinib foram: pirexia, náuseas, diarreia, fadiga, calafrios, dor de cabeça, vómitos, artralgia, hipertensão, erupção cutânea e tosse.

Resumo em tabela das reações adversas

As RAMs que foram notificadas estão listadas abaixo pelo sistema de classe de órgãos MedDRA e por frequência. A seguinte convenção tem sido utilizada na classificação da frequência:

Muito frequentes

1/10

Frequentes

1/100 a < 1/10

Pouco frequentes

1/1.000 a < 1/100

Raros

1/10.000 a < 1/1.000

Desconhecido

(não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Dabrafenib em monoterapia

Tabela 3 Reações adversas notificadas na população de segurança integrada de dabrafenib em monoterapia (n=578)

Classes de Sistemas de

Frequência (todos os

Reações Adversas

Órgãos

graus)

 

 

Muito frequentes

Papiloma

 

 

 

 

 

Carcinoma espinocelular cutâneo

Neoplasias benignas,

 

Queratose seborreica

malignas e não especificadas

Frequentes

Acrocordão (crescimento benigno da

(incl. quistos e polipos)

 

pele)

 

 

Basalioma

 

Pouco frequentes

Novo melanoma primário

Doenças do sistema

Pouco frequentes

Hipersensibilidade

imunitário

 

 

Doenças do metabolismo e

Muito frequentes

Diminuição do apetite

 

Hipofosfatémia

da nutrição

Frequentes

Hiperglicemia

 

 

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Dor de cabeça

Afeções oculares

Pouco frequentes

Uveíte

Doenças respiratórias,

Muito frequentes

Tosse

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Náuseas

 

Muito frequentes

Vómitos

Doenças gastrointestinais

 

Diarreia

 

Frequentes

Obstipação

 

Pouco frequentes

Pancreatite

 

 

Hiperqueratose

 

 

Alopécia

 

Muito frequentes

Erupção cutânea

 

 

Síndrome de eritrodisestesia

 

 

palmoplantar

Afeções dos tecidos cutâneos

 

Pele seca

e subcutâneos

 

Prurido

 

Frequentes

Queratose actínica

 

Lesão da pele

 

 

 

 

Eritema

 

 

Reação de fotosensibilidade

 

Pouco frequentes

Paniculite

Afeções musculosqueléticas e

 

Artralgia

Muito frequentes

Mialgia

dos tecidos conjuntivos

 

Dores nas extremidades

 

 

 

 

Insuficiência renal, insuficiência renal

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

aguda

 

 

Nefrite

 

 

 

 

 

Pirexia

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Fadiga

alterações no local de

Arrepios

 

administração

 

Astenia

 

Frequentes

Estado gripal

Tabela 4

Reações adversas notificadas na população integrada de segurança de dabrafenib em

 

associação com trametinib (n=641)

 

 

 

 

 

Classe de Sistemas de

Frequência (todos os

Reações adversas

Órgãos

 

graus

 

 

 

 

Muito frequentes

Infeção do trato urinário

 

 

Nasofaringite

 

 

 

Infeções e infestações

 

Celulite

 

Frequentes

Foliculite

 

 

 

 

Paroniquia

 

 

 

 

 

 

Erupção pustulosa

 

 

 

Carcinoma cutâneo de células

 

 

Frequentes

escamosasa

Neoplasias benignas,

Papiloma

b

malignas e não especificadas

 

 

 

Queratose seborreica

(incl.quistos e polipos)

 

 

 

 

Pouco frequentes

Melanoma primário de novo

 

 

 

 

Acrocordon (pólipo fibroepitelial)

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Neutropenia

Doenças do sangue e do

 

Anemia

 

sistema linfático

Frequentes

Trombocitopenia

 

 

 

Leucopenia

Doenças do sistema

Pouco frequentes

Hipersensibilidadec

imunitário

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Diminuição do apetite

Doenças do metabolismo e

 

Desidratação

 

Hiponatremia

da nutrição

 

Frequentes

 

Hipofosfatemia

 

 

 

 

 

 

Hiperglicemia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Cefaleia

 

Tonturas

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

Visão turva

 

 

Insuficiência visual

 

 

 

Afeções oculares

 

Corioretinopatia

Pouco frequentes

Uveíte

 

 

 

 

 

 

Descolamento da retina

 

 

 

 

 

 

Edema periorbitário

 

 

Frequentes

Fração de ejeção diminuída

 

 

Cardiopatias

Pouco frequentes

Bradicardia

 

 

Desconhecido

Miocardite

 

 

Muito frequentes

Hipertensão

Vasculopatias

Hemorragiad

 

Frequentes

Hipotensão

 

 

 

 

Linfoedema

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Tosse

 

Doenças respiratórias,

 

Dispneia

 

torácicas e do mediastino

Frequentes

 

Pneumonite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

 

Obstipação

 

Muito frequentes

Diarreia

 

 

Náuseas

Doenças gastrointestinais

 

Vómitos

Frequentes

Boca seca

 

 

Estomatite

 

 

 

 

Pancreatite

 

Pouco frequentes

Perfuração gastrointestinal

 

 

Colite

 

 

Pele seca

 

Muito frequentes

Prurido

 

Erupção cutânea

 

 

 

 

Eritema

 

 

Dermatite acneiforme

 

 

Queratose actínica

 

 

Suores noturnos

Afeções dos tecidos cutâneos

 

Hiperqueratose

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Frequentes

Síndrome de eritrodisestesia

 

palmoplantar

 

 

 

 

Lesão da pele

 

 

Hiperhidrose

 

 

Paniculite

 

 

 

 

 

Pele fissurada

 

 

Reação de fotosensibilidade

 

 

Artralgia

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequentes

Mialgia

dos tecidos conjuntivos

Dor na extremidade

 

 

 

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

Frequentes

Insuficiência renal

Pouco frequentes

Nefrite

 

 

 

Fadiga

 

 

Arrepios

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Astenia

 

Edema periférico

alterações no local de

 

 

Pirexia

administração

 

 

Inflamação da mucosa

 

 

 

Frequentes

Estado gripal

 

 

Edema facial

 

 

Aumento da alanina aminotransferase

 

Muito frequentes

Aumento da aspartato

 

 

aminotransferase

Exames complementares de

 

Aumento da fosfatase alcalina no

diagnóstico

 

sangue

 

Frequentes

Aumento da gama-glutamiltransferase

 

 

Creatina fosfoquinase sérica

 

 

aumentada

a CCE: CCE, CCE da pele, CEC in situ (Doença de Bowen) e queratoacantoma b Papiloma, papiloma da pele

c Inclui hipersensibilidade aos medicamentos

d Hemorragias de várias origens, incluindo hemorragia intracraniana e hemorragia fatal

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Descrição das reações adversas selecionadas

Carcinoma espinocelular cutâneo

Com dabrafenib em monoterapia no estudo MEK115306, ocorreram carcinomas espinocelulares cutâneos (incluindo os classificados como subtipo queratoacantoma ou queratoacantoma misto) em 10 % dos doentes e aproximadamente 70% dos acontecimentos ocorreram durante as primeiras

12 semanas de tratamento com uma mediana de tempo até ao início de 8 semanas. Na população integrada de segurança com dabrafenib em associação com trametinib, 2% dos doentes desenvolveram CEC e os acontecimentos ocorreram mais tarde do que com dabrafenib em monoterapia com uma mediana de tempo até ao início dos acontecimentos de 31 semanas. Todos os doentes que receberam dabrafenib em monoterapia ou em associação com trametinib que desenvolveram CEC continuaram no tratamento sem modificação da dose.

Novo melanoma primário

Foram notificados novos melanomas primários nos ensaios clínicos com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib nos estudos de melanoma. Os casos foram geridos com excisão e não necessitaram de modificação de tratamento (ver secção 4.4). Não foram notificados novos melanomas primários no estudo de CPNPC de Fase II (BRF113928).

Tumores malignos não cutâneos

A ativação da quinase-MAP sinalizando nas células BRAF wild type que foram expostas aos inibidores do BRAF pode levar ao aumento do risco de tumores malignos não cutâneos, incluindo os com mutações RAS (ver secção 4.4). Foram notificadas neoplasias não cutâneas em 1 % (6/586) dos doentes da população integrada de segurança com dabrafenib em monoterapia e 1 % (7/641) dos doentes na população integrada de segurança com dabrafenib em associação com trametinib. Foram verificados casos de tumores malignos guiados pelo RAS com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib. Os doentes devem ser monitorizados como clinicamente apropriado.

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos, incluindo casos hemorrágicos graves e hemorragias fatais, em doentes a tomar dabrafenib em associação com trametinib. Consultar o RCM de trametinib.

Diminuição da LVEF/disfunção ventricular esquerda

Foi notificada diminuição da LVEF em 8 % (54/641) dos doentes na população integrada de segurança tratados com dabrafenib em associação com trametinib. A maioria dos casos foram assintomáticos e reversíveis. Os doentes com LVEF inferior ao limite normal institucional inferior não foram incluídos nos ensaios clínicos com dabrafenib.Dabrafenib em associação com trametinib deve ser utilizado com precaução em doentes com condições que podem comprometer a função ventricular esquerda. Ver RCM de trametinib.

Pirexia

Foi notificada febre em ensaios clínicos com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib; a incidência e a gravidade da pirexia são maiores com a terapêutica em associação (ver secção 4.4). Para doentes que receberam dabrafenib em associação com trametinib e desenvolveram

pirexia, aproximadamente metade das primeiras ocorrências de pirexia aconteceram no primeiro mês de tratamento e aproximadamente um terço dos doentes registaram 3 ou mais acontecimentos. Em 1 % dos doentes a receber dabrafenib em monoterapia na população de segurança integrada, foram identificados acontecimentos febris não infecciosos graves como febre acompanhada de calafrios graves, desidratação, hipotensão e/ou insuficiência renal aguda ou de origem pré-renal em indivíduos com função renal normal inicial. O início destes acontecimentos febris não infecciosos graves foi tipicamente durante o primeiro mês de tratamento. Os doentes com casos febris não infecciosos graves responderam bem à interrupção do tratamento e/ou redução da dose e tratamento de suporte (ver secções 4.2 e 4.4).

Acontecimentos hepáticos

Têm sido notificados casos de acontecimentos adversos hepáticos em ensaios clínicos com dabrafenib em associação com trametinib. Consultar o RCM de trametinib.

Hipertensão

Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com dabrafenib em associação com trametinib em doentes com ou sem hipertensão pré-existente. A pressão arterial deve ser medida no início do tratamento e monitorizada durante o tratamento, com controlo de hipertensão através de terapêutica padrão conforme o apropriado (ver secção 4.4).

Artralgia

Foi notificada muito frequentemente artralgia na população integrada de segurança de dabrafenib em monoterapia (25%) e dabrafenib em associação com trametinib (26%) embora tenha sido maioritariamente de Grau 1 e 2 de gravidade com Grau 3 a ocorrerem pouco frequentemente (<1 %) e sem nenhuma notificação de ocorrências de Grau 4.

Hipofosfatemia

Foi frequentemente notificada hipofosfatemia na população de segurança integrada de dabrafenib em monoterapia (7 %) e de dabrafenib em associação com trametinib (4 %). Deve notar-se que aproximadamente metade destas ocorrências com dabrafenib em monoterapia (4 %) e 1 % com dabrafenib em associação com trametinib foi de Grau 3 de gravidade.

Pancreatite

Foi notificada pancreatite em indivíduos tratados com dabrafenib em monoterapia e em associação com trametinib. A dor abdominal inexplicável deve ser imediatamente investigada para incluir medições da amilase e lipase séricas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando reiniciam dabrafenib após um episódio de pancreatite (ver secção 4.4).

Insuficiência renal

A insuficiência renal devido a azotemia pré-renal associada a pirexia ou nefrite granulomatosa foi pouco frequente; contudo o dabrafenib não foi estudado em doentes com insuficiência renal (definida como creatinina > 1,5 x LSN). Devem tomar-se precauções neste quadro (ver secção 4.4).

Populações especiais

Idosos

Do número total de doentes na população integrada de segurança com dabrafenib em monoterapia (n=578), 22 % tinham 65 anos ou mais e 6 % tinham 75 anos ou mais. Quando comparados com indivíduos mais jovens (< 65), mais indivíduos com 65 anos tiveram reações adversas que levaram a reduções (22 % versus 12 %) ou interrupções (39 % versus 27 %) da dose do fármaco. Além disso, os

doentes mais velhos experimentaram mais reações adversas graves quando comparados com os doentes mais jovens (41 % versus 22 %). Não foram verificadas diferenças significativas na eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens.

Na população integrada de segurança de dabrafenib em associação com trametinib (n=641), 180 doentes, (28 %) tinha ≥ 65 anos de idade; 50 doentes (8%) tinham ≥ 75 anos de idade. A

proporção de doentes que tiveram acontecimentos adversos foi semelhante aos com idade < 65 anos e nos com idade ≥ 65 anos em todos os estudos. Os doentes com ≥ 65 anos tiveram com mais probabilidade SAE e AE que levassem à descontinuação permanente do medicamento, redução da dose e interrupção da dose do que os doentes com < 65 anos.

4.9Sobredosagem

Não existe tratamento específico para uma sobredosagem com dabrafenib. Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser tratado com monitorização de suporte apropriada como necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, código ATC: L01XE23

Mecanismo de ação

Dabrafenib é um inibidor das quinases RAF. Mutações oncogénicas no BRAF levam a ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK. As mutações BRAF foram identificadas numa frequência elevada em cancros específicos, incluindo aproximadamente 50 % dos melanomas. A mutação BRAF mais frequentemente observada é a V600E que contabiliza aproximadamente 90 % das mutações BRAF que são verificadas no melanoma.

Os dados pré-clínicos gerados em ensaios bioquímicos demonstraram que o dabrafenib inibe as quinases BRAF com mutações do codão de ativação 600 (Tabela 5).

Tabela 5 Atividade inibitória da quinase do dabrafenib contra quinases RAF

Quinase

Concentração inibitória 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafenib demonstrou supressão de um biomarcador farmacodinâmico ajusante (ERK fosforilado) e inibiu o crescimento celular de linhas celulares de melanoma mutante BRAF V600, in vitro e em modelos animais.

Em indivíduos com melanoma com mutação BRAF V600 positiva, a administração de dabrafenib resultou na inibição de tumor ERK fosforilado relativamente à linha de base.

Associação com trametinib

O trametinib é um inibidor alostérico, altamente seletivo e reversível da atividade da quinase e da ativação da quinase 1 (MEK1) e MEK2 reguladas pelo sinal extracelular ativado pelo mitogénio. As proteínas MEK são componentes da via quinase relacionada com o sinal extracelular (ERK). Assim, trametinib e dabrafenib inibem duas quinases nesta via, MEK e RAF e consequentemente a associação

produz inibição concomitante da via. A associação de dabrafenib com trametinib revelou atividade anti tumoral em linhas celulares de melanoma positivo para a mutação BRAF V600 in vitro e atrasa o aparecimento de resistência in vivo nos xenoenxertos de melanoma positivo para a mutação BRAF V600.

Determinação do estado da mutação BRAF

Antes de tomar dabrafenib ou a associação com trametinib, os doentes devem ter confirmação de estado positivo para a mutação BRAF V600 do tumor através de um teste validado. Nos ensaios clínicos de Fase II e III, a triagem para a elegibilidade requereu testes centrais da mutação BRAF V600 utilizando um ensaio da mutação BRAF conduzido na amostra de tumor mais recente disponível. Foram testados o tumor primário ou o tumor de um local metastático com um ensaio apenas de utilização investigacional (IUO). O IUO é um ensaio de reação de polimerase em cadeia específica para um alelo (PCR) realizado no ADN isolado de tecido tumoral fixado em formol e conservado em parafina (FFPE). O ensaio foi especificamente desenhado para diferenciar entre as mutações V600E e V600K. Apenas foram elegíveis para participar no estudo indivíduos com tumores com mutação BRAF V600E ou V600K positiva.

Subsequentemente, as amostras de todos os doentes foram reanalisadas utilizando o ensaio validado bioMerieux (bMx) THxID BRAF que tem marcação CE. O ensaio bMx THxID BRAF é um PCR específico para um alelo realizado no extrato de ADN do tecido tumoral FFPE. O ensaio foi desenhado para detetar as mutações BRAF V600E e V600K com elevada sensibilidade (até 5 % da sequência V600E e V600K no contexto da sequência wild type utilizando ADN derivado de tecido FFPE). Os estudos não clínicos e clínicos com análises de sequenciação Sanger retrospetivas bidirecionais demonstraram que o teste também deteta com menor sensibilidade as mutações menos frequentes BRAF V600D e V600E/K601E. Dos espécimes disponíveis de estudos não clínicos e clínicos (n=876) que eram positivos para a mutação pelo ensaio THxID BRAF e que foram adicionalmente analisados por sequenciação utilizando o método de referência, a especificidade do ensaio foi de 94 %.

Eficácia e segurança clínicas

Melanoma

Dabrafenib em associação com trametinib

Tratamento de doentes naïve

A eficácia e segurança da dose recomendada de trametinib (2 mg uma vez por dia) em associação com dabrafenib (150 mg duas vezes por dia) no tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAF V600 foi estudada em dois estudos de Fase III e um estudo de suporte de Fase I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 foi um estudo de Fase III, aleatorizado, em dupla ocultação comparando a associação de dabrafenib e trametinib com dabrafenib e placebo em tratamento de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo positivo para a mutação BRAF V600E/K irressecável (Estádio IIIC) ou metastático (Estádio IV). O objetivo primário do estudo foi sobrevivência livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário principal de sobrevivência global (SG). Os indivíduos foram agrupados por nível de lactato dehidrogenase (LDH) (> limite superior do normal (LSN) versus ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 423 indivíduos foram aleatorizados 1:1 para a associação (N=211) ou dabrafenib (N=212). A maioria dos indivíduos eram de raça caucasiana (> 99 %) e do sexo masculino (53 %), com uma mediana de idade de 56 anos (28 % tinham ≥ 65 anos). A maioria dos indivíduos apresentava doença em Estádio IVM1c (67 %). A maioria dos indivíduos tinha LDH ≤ ULN (65 %), índice de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), e doença visceral (73 %) no início do estudo. A maioria dos indivíduos tinha uma mutação BRAF V600E (85 %). Os

indivíduos com metástases cerebrais não foram incluídos no estudo.

A análise da SG final (12 janeiro 2015) demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa para a associação comparativamente com dabrafenib em monoterapia (Figura 1). As estimativas de SG a 1- ano (74 %) e 2-anos (51 %) para o grupo da associação foram superiores às para dabrafenib em monoterapia (68 % e 42 % respetivamente).

Figura 1 Curvas de sobrevivência global de Kaplan-Meier do Estudo MEK115306 (População ITT)

Proporção Viva

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

placebo (N=212)

Sobrevivência Global 12 janeiro 2015

 

Número de acontecimentos (%)

99 (47 %)

 

123 (58 %)

SG mediana (meses)

25,1

 

18,7

Hazard Ratio ajustado (95 % IC)

0,71 (0,55; 0,92)

Log-Rank estratificado Valor-P

0,011

 

Número em Risco

Tempo desde a Aleatorização (meses)

Observaram-se melhorias com significado estatístico no objetivo primário de SLP e no objetivo secundário de Taxa de Resposta Global (ORR). Observou-se também uma maior duração de resposta (DoR) (Tabela 6).

Tabela 6

Resultados de eficácia do Estudo MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivo

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

Trametinib

 

Placebo

Trametinib

 

Placebo

 

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Data de cut off dos

26 agosto 2013

12 janeiro 2015

dados

 

 

 

 

 

 

 

SLPa

 

 

 

 

 

 

 

Progressão da doença

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

ou morte, n (%)

 

 

 

 

 

 

Mediana de SLP

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(meses) (95 % IC)

(7,7; 11,1)

 

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

 

(5,9; 9,3)

Hazard Ratio

0,75

 

 

0,67

(95 % IC)

 

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

Valor p

0,035

 

< 0,001

ORRb

 

 

 

(95 % IC)

 

(59,9; 73,0)

 

(44,5; 58,4)

(61,8;74,8)

 

(46,3; 60,2)

ORR diferença

15e

 

 

15e

(95 % IC)

 

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

Valor p

0,0015

 

0,0014

DoRc (meses)

 

 

 

 

 

 

Mediana

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % IC)

 

(7,4; NR)

 

(7,5; NR)

(9,4;19,5)

 

(9,1; 13,8)

a – Sobrevivência livre de progressão (Avaliação do investigador)

b – Taxa de Resposta Global=Resposta Completa + Resposta Parcial c – Duração da resposta

d – À data do relatório a maioria (≥ 59 %) das respostas avaliadas pelo investigador ainda se encontravam em curso e – Diferença de ORR calculada com base no resultado da ORR não arredondado

NR=Não atingido

MEK116513 (COMBI-v):

O Estudo MEK116513 foi um estudo de Fase III, aberto, aleatorizado, com 2-grupos, comparando a terapêutica de associação dabrafenib e trametinib com vemurafenib em monoterapia no melanoma metastático positivo para a mutação BRAF V600. O objetivo primário do estudo foi a SG com um objetivo principal secundário de SLP. Os indivíduos foram estratificados pelo nível de lactato dehidrogenase (LDH) (> ao limite superior do normal (ULN) versus ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 704 indivíduos foram aleatorizados 1:1 para a associação ou para vemurafenib. A maioria dos indivíduos eram de raça caucasiana (> 96 %) e do sexo masculino (55 %), com uma mediana de idade de 55 anos (24 % tinham ≥ 65 anos). A maioria dos indivíduos apresentava doença em Estádio IV M1c (61 % global). A maioria dos indivíduos tinha LDH ≤ ULN (67 %), índice de desempenho ECOG de 0 (70 %), e doença visceral (78 %) no início do estudo. No total, 54 % dos indivíduos tinha < 3 locais de doença no início do estudo. A maioria dos indivíduos tinha melanoma positivo para a mutação BRAF V600E (89 %). Os indivíduos com metástases cerebrais não foram incluídos no ensaio.

A análise de OS atualizada (13 março 2015) demonstrou uma melhoria com significado estatístico na SG para a associação comparativamente com vemurafenib em monoterapia (Figura 2). A estimativa de OS aos 12-meses foi 72 % para a terapêutica de associação e 65 % para vemurafenib.

Figura 2

Proporção Viva

Curvas de Kaplan-Meier da análise de OS atualizada para o Estudo MEK116513

 

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Sobrevivência Global 13 março 2015

 

 

 

Número de acontecimentos (%)

 

155 (44 %)

 

195 (55 %)

SG mediana (meses)

 

25,6

 

18,0

Hazard Ratio ajustada (95 % IC)

 

0,66 (0,53, 0,81)

Log-Rank estratificado Valor-P

 

< 0,001

 

Número em Risco

Tempo desde a Aleatorização (meses)

Observam-se melhorias com significado estatístico nos objetivos secundários de SLP e ORR. Observa-se igualmente uma duração de resposta (DoR) mais longa (Tabela 7).

Tabela 7 Resultados de eficácia para o Estudo MEK116513 (COMBI-v)

Objetivo

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

SLP

 

 

 

 

 

 

Progressão de doença ou morte,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

SLP mediana (meses)

11,4

 

7,3

(95 % IC)

(9,9; 14,9)

 

(5,8; 7,8)

Hazard Ratio

 

0,56

(95 % IC)

 

(0,46; 0.69)

Valor p

 

< 0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % IC)

(59,1; 69,4)

 

(46,1; 56,8)

Diferença ORR

 

(95 % IC)

 

(5,7; 20,2)

Valor P

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (meses)

 

 

 

Mediana

13,8

 

7,5

(95 % IC)

(11,0; NR)

 

(7,3; 9,3)

Tratamento prévio com inibidor do BRAF

Existem dados limitados em doentes a tomar a associação de dabrafenib com trametinib que progrediram sob um inibidor BRAF prévio.

A Parte B do estudo BRF113220 incluiu um cohort de 26 doentes que tinham progredido após um inibidor BRAF. A associação de trametinib 2 mg uma vez por dia e dabrafenib 150 mg duas vezes por dia demonstrou atividade clínica limitada em doentes que progrediram sob um inibidor BRAF. A taxa de resposta confirmada, avaliada pelo investigador, foi de 15 % (95 % IC: 4,4; 34,9) e a mediana da SLP foi 3,6 meses (95 % IC: 1,9; 5,2). Resultados semelhantes foram observados nos 45 doentes que transitaram do dabrafenib em monoterapia para a associação de trametinib 2 mg uma vez por dia e dabrafenib 150 mg duas vezes por dia na Parte C deste estudo. Nestes doentes foi observada uma taxa de resposta confirmada de 13 % (95 % IC: 5,0; 27,0) com uma SLP mediana de 3,6 meses (95 % IC: 2; 4).

Dabrafenib em monoterapia

A eficácia de dabrafenib no tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável positivo para a mutação BRAF V600 foi avaliada em 3 estudos (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) incluindo doentes com mutações BRAF V600E e/ou V600K.

Foram incluídos nestes estudos um total de 402 indivíduos com mutação BRAF V600E e

49 indivíduos com mutação BRAF V600K. Os doentes com melanoma com mutações BRAF que não a V600E foram excluídos do estudo de confirmação e no que diz respeito aos doentes com mutações V600K, nos estudos de um braço, a atividade aparece mais baixa do que nos tumores V600E.

Não existem dados disponíveis em doentes com melanoma com mutações BRAF V600 que não a V600E e V600K. A eficácia de dabrafenib em indivíduos anteriormente tratados com um inibidor da proteína quinase não foi investigada.

Doentes não previamente tratados (Resultados do estudo de Fase III [BREAK-3])

A eficácia e a segurança de dabrafenib foram avaliadas num estudo aberto, aleatorizado de Fase III [BREAK 3] que comparou o dabrafenib com dacarbazina (DTIC) em doentes não previamente tratados com melanoma metastático (Estádio IV) ou avançado com mutação positiva BRAF V600E (Estádio III irressecável). Os doentes com melanoma com mutações BRAF que não a V600E foram excluídos.

O objetivo primário deste estudo foi avaliar a eficácia de dabrafenib quando comparado com DTIC no que diz respeito à PFS através de avaliação pelo investigador. Foi permitido aos doentes no braço da DTIC trocar para dabrafenib após confirmação radiográfica independente de progressão inicial. As características na linha de base foram equilibradas entre os grupos de tratamento. Sessenta por cento dos doentes eram do sexo masculino e 99,6 % eram de raça Caucasiana; a idade mediana foi 52 anos com 21 % dos doentes com ≥ 65 anos, 98,4 % tinham estado ECOG de 0 ou 1 e 97 % dos doentes tinham doença metastática.

Na análise pré-especificada com o ponto de corte de dados a 19 de dezembro de 2011, foi atingida uma melhoria significativa no objetivo de eficácia primário da PFS (HR=0,30; IC 95 % 0,18, 0,51; p < 0,0001). Os resultados de eficácia da análise primária e de uma análise subsequente com 6 meses de acompanhamento adicional são resumidos na Tabela 8. Os dados de SG de uma análise subsequente posterior com base num ponto de corte de dados a 18 de dezembro de 2012 são apresentados na Figura 3.

Tabela 8: Eficácia em doentes não previamente tratados (Estudo BREAK-3, 25 de junho de 2012)

 

 

Dados de

Dados de

 

 

18 de dezembro de 2011

25 de junho de 2012

 

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Sobrevivência livre de progressão

 

 

 

Mediana, meses (IC

 

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2; 9,0)

2,7 (1,5; 3,2)

95 %)

 

 

 

 

 

HR (IC 95 %)

 

0,30 (0,18; 0,51)

0,37 (0,24; 0,58)

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Resposta globala

 

 

 

 

% (IC 95 %)

 

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14; 36,2)

Duração da resposta

 

 

 

 

Mediana, meses (IC

 

N=99

N=12

N=110

N=15

95 %)

 

5,6 (4,8; NR)

NR (5,0; NR)

8,0 (6,6; 11,5)

7,6 (5,0; 9,7)

Abreviaturas: IC: intervalo de confiança; DTIC: dacarbazina; HR: hazard ratio; NR: não atingido

a

Definido como resposta parcial + completa confirmada.

 

No ponto de corte a 25 de junho de 2012, trinta e cinco indivíduos (55,6 %) dos 63 aleatorizados para DTIC tinham trocado para dabrafenib e 63 % dos indivíduos aleatorizados para dabrafenib e 79 % dos doentes aleatorizados para DTIC tinham progredido ou morrido. A PFS mediana após a troca foi de 4,4 meses.

Tabela 9 Dados de sobrevivência das análises primárias e das análises subsequentes

Data de ponto de corte

Tratamento

Número de

Hazard Ratio (IC 95 %)

 

 

mortes (%)

 

 

 

 

 

19 de dezembro de 2011

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25; 1,48) (a)

 

dabrafenib

21 (11 %)

 

 

 

 

 

25 de junho de 2012

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44; 1,29) (a)

 

dabrafenib

55 (29 %)

 

 

 

 

 

18 de dezembro de 2012

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

dabrafenib

78 (42 %)

 

(a) Os doentes não foram censurados no momento da troca

Os dados de SG de uma análise subsequente posterior, com base no ponto de corte de dados em 18 de dezembro de 2012, demonstraram uma taxa de OS de 12 meses de 63 % e 70 % para os tratamentos com DTIC e dabrafenib, respetivamente.

Figura 3 Curvas Kaplan-Meier de sobrevivência global (BREAK-3) (18 de dezembro de 2012)

Braço de Tratamento Aleatorizado

Dabrafenib DTIC ----------

Proporção Viva

Número em Risco

Tempo desde a Aleatorização (meses)

Doentes com metástases cerebrais (Resultados de um estudo de Fase II (BREAK-MB)

BREAK-MB foi um estudo de Fase II, dois coortes, aberto, multicêntrico desenhado para avaliar a resposta intracraniana de dabrafenib em indivíduos com melanoma metastático cerebral positivo para mutação BRAF (V600E ou V600K) confirmada (Estádio IV). Os indivíduos foram inscritos no Coorte A (indivíduos sem terapêutica local anterior para metástases cerebrais) ou no Coorte B (indivíduos que receberam anteriormente terapêutica local para metástases cerebrais).

O objetivo de eficácia primário do estudo foi a taxa de resposta global intracraniana (OIRR) na população de doentes com V600E, conforme o avaliado pelos investigadores. Os resultados confirmados de OIRR e outros resultados de eficácia de acordo com a avaliação do investigador são apresentados na Tabela 10.

Tabela 10: Dados de eficácia em doentes com metástases cerebrais (Estudo BREAK-MB)

 

 

Toda a População de Indivíduos Tratada

 

 

BRAF V600E (Primário)

BRAF V600K

 

Coorte A

 

Coorte B

Coorte A

 

Coorte B

 

N=74

 

N=65

N=15

 

N=18

Taxa de resposta intracraniana global, % (IC 95 %)a

 

 

 

 

39 % (28,0; 51,2)

 

31 % (19,9; 43,4)

7 % (0,2; 31,9)

 

22 % (6,4; 47,6)

 

P < 0,001b

 

P < 0,001b

 

 

 

Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (IC 95 %)

 

 

 

 

N=29

 

N=20

N=1

 

N=4

 

4,6 (2,8; NR)

 

6,5 (4,6; 6,5)

2,9 (NR; NR)

 

3,8 (NR; NR)

Resposta global, % (IC 95 %)a

 

 

 

 

 

 

38 % (26,8; 49,9)

 

31 % (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8)

 

28 % (9,7; 53,5)

Duração da resposta, mediana, meses (IC 95 %)

 

 

 

 

N=28

 

N=20

NA

 

N=5

 

5,1 (3,7; NR)

 

4,6 (4,6; 6,5)

 

 

3,1 (2,8; NR)

Sobrevivência livre de progressão, mediana, meses (IC 95 %)

 

 

 

 

3,7 (3,6; 5,0)

 

3,8 (3,6; 5,5)

1,9 (0,7; 3,7)

 

3,6 (1,8; 5,2)

Sobrevivência global, mediana, meses (IC 95 %)

 

 

 

Mediana, meses

7,6 (5,9; NR)

 

7,2 (5,9; NR)

3,7 (1,6,; 5,2)

 

5,0 (3,5; NR)

Abreviaturas: IC: intervalo de confiança; NR: não atingido; NA: não aplicável a – Resposta confirmada.

b – Este estudo foi desenhado para suportar ou rejeitar a hipótese nula de OIRR ≤ 10 % (com base nos resultados históricos) a favor da hipótese alternativa de OIRR ≥ 30 % nos indivíduos com mutação BRAF V600E positiva.

Doentes não previamente tratados ou que falharam pelo menos uma terapêutica sistémica anterior (Resultados de Fase II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) foi um estudo multicêntrico, de um braço que tinha inscritos 92 indivíduos com melanoma metastático (Estádio IV), com melanoma com mutação BRAF V600E ou V600K positiva confirmada.

O investigador avaliou que a taxa de resposta confirmada em doentes com melanoma metastático BRAF V600E (n=76) foi de 59 % (IC 95 %: 48,2, 70,3) e que a duração mediana da resposta (DoR) foi de 5,2 meses (IC 95 %: 3,9, não calculado) com base no tempo de seguimento mediano de

6,5 meses. Em doentes com melanoma metastático com mutação BRAF V600K positiva (n=16), a taxa de resposta foi de 13 % (IC 95 %: 0,0, 28,7) com uma duração mediana de resposta (DoR) de 5,3 meses (IC 95 %: 3,7, 6,8). Embora limitada pelo reduzido número de doentes, a OS mediana parece ser consistente com os dados em doentes com tumores com BRAF V600E positivos.

Cancro do pulmão não pequenas células

Estudo BRF113928

A eficácia e segurança de dabrafenib in combination with trametinib foi avaliada num estudo aberto de Fase II, não aleatorizado, multicêntrico, com três coortes, em que foram incluídos doentes com CPNPC com uma mutação BRAF V600E em estádio IV. O objetivo primário foi a taxa de resposta global (ORR) utilizando o Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1) avaliado pelo investigador. Os objetivos secundários incluíam DoR, PFS, OS, segurança e farmacocinética da população. A ORR, DoR e PFS foram também avaliadas por um Comité de Revisão Independente (CRI) como análise de sensibilidade.

Os coortes foram incluídos sequencialmente:

Coorte A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia), 84 doentes incluídos. 78 doentes tinham tido tratamento sistémico anterior para a sua doença metastática.

Coorte B: Terapêutica de associação (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia), 59 doentes incluídos. 57 doentes tinham tido 1-3 linhas de tratamento sistémico anteriores para a sua doença metastática. 2 doentes não tinham tido tratamento prévio e foram incluídos na análise dos doentes incluídos no Coorte C.

Coorte C: Terapêutica de associação (dabrafenib 150 mg duas vezes por dia e trametinib 2 mg uma vez por dia), 34 doentes. Todos os doentes receberam a medicação do estudo como tratamento de primeira linha para doença metastática.

Do total de 93 doentes incluídos nos coortes B e C da terapêutica de associação, a maioria era Caucasiana (>90%), semelhante no que respeita mulheres versus homens (54% versus 46%), com uma mediana de idade de 64 anos dos doentes na segunda e seguintes linhas de tratamento e de 68 anos dos doentes em primeira linha. A maior parte dos doentes (94%) incluídos nos coortes tratados com terapêutica de associação tinham um nível de desempenho ECOG de 0 ou 1, 26 (28%) nunca tinha fumado. A maioria dos doentes tinha histologia não escamosa. Na população previamente tratada,

38 doentes (67%) tinha uma linha de terapêutica anti-neoplásica sistémica para doença metastática.

No que respeita o objetivo primário ORR avaliada pelo investigador, a ORR na população de primeira linha foi 61,1% (IC 95%, 43,5%, 76,9%) e na população previamente tratada foi 66,7% (IC 95%, 52,9%, 78,6%). Atingiu-se significado estatístico para rejeitar a hipótese nula de que a ORR de dabrafenib em associação com trametinib para esta população com CPNPC foi inferior ou igual a 30%. Os resultados da ORR avaliados pelo CRI foram consistentes com a avaliação do investigador. A resposta foi duradoura com DoR mediana na população previamente tratada a atingir os 9,8 meses (IC 95%, 6,9, 16,0) pela avaliação do investigador. Na população de primeira linha, 68% dos doentes não tinha progredido após 9 meses. A DoR mediana e PFS não foram ainda estimáveis (Tabela 11). A eficácia da associação com trametinib foi superior quando indiretamente comparada com dabrafenib em monoterapia no Coorte A.

Tabela 11 Resumo da eficácia nos coortes do tratamento de associação com base no investigador e na revisão radiológica independente

 

Objetivo

Análise

Associação 1a Linha

Associação mais 2a Linha

 

 

 

N=361

N=571

Resposta global

Pelo Investigador

22 (61,1%)

38 (66,7%)

confirmada n (%)

 

(43,5; 76,9)

(52,9, 78,6)

(IC 95%)

Pelo CRI

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

DoR mediana

Pelo Investigador

NE2 (8,3; NE)

9,8 (6,9; 16,0)

Meses (IC 95%)

Pelo CRI

NE (6,9; NE)

12,6 (5,8; NE)

 

 

 

 

PFS mediana

Pelo Investigador

-3

10,2 (6,9; 16,7)

Meses (IC 95%)

Pelo CRI

-3

8,6 (5,2; 16,8)

 

 

 

 

OS mediana

-

24,6 (11,7, NE)4

18,2 (14,3; NE)

Meses (IC 95%)

 

 

 

cut-off de dados: 8 de agosto de 2016

 

 

NE: Não avaliável

 

 

 

PFS mediana atualmente não estimável

 

 

A taxa de acontecimentos para cálculo de OS foi 28% daí que o valor mediano definido ainda

necessite de ser amadurecido

Prolongamento do QT

A pior situação de prolongamento do QTc de >60 milissegundos (msec) foi observada em 3% dos indivíduos tratados com dabrafenib (um >500 na população de segurança integrada). No estudo de Fase III MEK115306 nenhum dos doentes tratados com trametinib em associação com dabrafenib registou o caso mais grave de prolongamento de QTcB para >500 msec; o QTcB aumentou mais do que 60 msec face ao valor inicial em 1% (3/209) dos doentes. No estudo de Fase III MEK116513 quatro doentes (1%) tratados com trametinib em associação com dabrafenib registaram um aumento de Grau 3 no QTcB (>500 msec). Dois desses doentes registaram um aumento de Grau 3 no QTcB (>500 msec) que foi também um aumento >60 msec em relação ao valor inicial.

O efeito potencial de dabrafenib sobre o prolongamento do QT foi avaliado num estudo dedicado de QT de doses múltiplas. Foi administrada uma dose supra terapêutica de 300 mg de dabrafenib duas vezes por dia a 32 indivíduos com tumores positivos para a mutação BRAF V600. Não se observou efeito clinicamente relevante de dabrafenib ou dos seus metabolitos sobre o intervalo QTc.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com dabrafenib em um ou mais subgrupos da população pediátrica com melanoma e tumores sólidos malignos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Dabrafenib é absorvido por via oral com um tempo mediano para atingir a concentração plasmática máxima de 2 horas após a toma. A biodisponibilidade absoluta mediana de dabrafenib oral é de 95 % (IC 95 %: 81, 110 %). A exposição a dabrafenib (Cmax e AUC) aumentou de maneira proporcional à dose entre 12 e 300 mg após a administração de uma dose única, mas o aumento não foi proporcional à dose após administração repetida duas vezes por dia. Foi observada uma diminuição na exposição com administração repetida, provavelmente devido à indução do seu próprio metabolismo. A acumulação média da AUC no rácio Dia 18/ Dia 1 foi de 0,73. Após a administração de 150 mg duas vezes por dia, a média geométrica da Cmax, a AUC(0-) e a concentração pré-dose (C ) foram de 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml e 26 ng/ml, respetivamente.

A administração de dabrafenib com alimentos reduziu a biodisponibilidade (Cmax e AUC diminuíram 51 % e 31 %, respetivamente) e atrasou a absorção das cápsulas de dabrafenib quando comparado com a administração em jejum.

Distribuição

Dabrafenib liga-se às proteínas plasmáticas humanas e essa ligação é de 99,7 %. O volume de distribuição em estado estacionário após a administração de microdoses intravenosas é de 46 L.

Biotransformação

O metabolismo de dabrafenib é primariamente mediado pelo CYP2C8 e CYP3A4 para formar o hidroxi-dabrafenib, que é posteriormente oxidado via CYP3A4 para formar o carboxi-dabrafenib. O carboxi-dabrafenib pode ser descarboxilado através dum processo não-enzimático para formar o desmetil-dabrafenib. O carboxi-dabrafenib é excretado na bílis e na urina. O desmetil-dabrafenib também se pode formar no intestino e ser reabsorvido. O desmetil-dabrafenib é metabolizado pelo CYP3A4 em metabolitos oxidativos. A semivida terminal do hidroxi-dabrafenib é semelhante à do fármaco inicial com uma semivida de 10 horas enquanto os metabolitos carboxi- e desmetil- exibiram semividas mais longas (21-22 horas). Os rácios AUC do principal metabolito para o fármaco inicial após a administração de dose repetida foram de 0,9, 11 e 0,7 para o hidroxi-, carboxi- e desmetil- dabrafenib, respetivamente. Com base na exposição, na potência relativa e nas propriedades

farmacocinéticas, é provável que tanto o hidroxi- como o desmetil-dabrafenib contribuam para a atividade clínica do dabrafenib; enquanto que é provável que a atividade do carboxi-dabrafenib não seja significativa.

Dabrafenib é um substrato glicoproteina-p humana (Pgp) e BCRP murine in vitro. Contudo, estes transportadores têm um impacto mínimo sobre a biodisponibilidade oral de dabrafenib e a eliminação e o risco de interações medicamentosas clinicamente relevantes de Pgp ou BCRP é baixo. Nem o dabrafenib nemo s seus 3 principais metabolitos demonstraram ser inibidores da Pgp in vitro. Dabrafenib e desmetil-dabrafenib mostraram também ser inibidores moderados da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP); contudo, com base na exposição clínica, o risco de interação medicamentosa é mínimo.

Apesar de dabrafenib e os seus metabolitos, hydroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib e desmetil- dabrafenib, serem inibidores de transportadores de aniões orgânicos (OAT) 1 e OAT3 in vitro, o risco de interação medicamentosa é mínimo com base na exposição clínica.

Eliminação

A semivida terminal de dabrafenib após uma microdose única intravenosa é de 2,6 horas. A semivida terminal do dabrafenib após uma dose oral única é de 8 horas devido à eliminação limitada pela absorção após a administração oral (farmacocinética flip-flop). A depuração plasmática IV é de 12 l/hr.

Após uma administração oral, a principal via de eliminação de dabrafenib é o metabolismo, mediado via CYP3A4 e CYP2C8. O material relacionado com dabrafenib é excretado principalmente nas fezes, com 71 % de uma dose oral recuperada nas fezes; 23 % da dose foi recuperada na urina apenas sob a forma de metabolitos.

Populações especiais

Compromisso hepático

Uma análise farmacocinética populacional indica que os níveis de bilirrubina e/ou AST moderadamente elevados (com base na classificação do Instituto Nacional do Cancro [NCI]) não afetaram significativamente a depuração oral de dabrafenib. Além disso, o compromisso hepático ligeiro como definido pela bilirrubina e pela AST não teve um efeito significativo nas concentrações plasmáticas dos metabolitos de dabrafenib. Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso hepático moderado a grave. Uma vez que o metabolismo hepático e a secreção biliar são as principais vias de eliminação de dabrafenib e dos seus metabolitos, a administração de dabrafenib deve ser efetuada com precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Uma análise farmacocinética populacional sugere que o compromisso renal ligeiro não afeta a depuração oral de dabrafenib. Embora os dados sobre o compromisso renal moderado sejam limitados, estes dados podem indicar que não existem efeitos clinicamente relevantes. Não existem dados disponíveis em indivíduos com compromisso renal grave (ver secção 4.2).

Idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional, a idade não teve nenhum efeito significativo na farmacocinética do dabrafenib. A idade superior a 75 anos foi um preditor significativo das concentrações plasmáticas de carboxi- e desmetil-dabrafenib com uma exposição superior a 40 % em indivíduos com ≥ 75 anos, quando comparados com indivíduos com < 75 anos de idade.

Peso corporal e sexo

Com base numa análise farmacocinética populacional, descobriu-se que o sexo e o peso corporal influenciam a depuração oral de dabrafenib, sendo que o peso também tem impacto no volume de distribuição oral e na depuração distribucional. Estas diferenças farmacocinéticas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça

A análise da população farmacocinética mostrou não existirem diferenças significativas na farmacocinética de dabrafenib entre doentes Asiáticos e Caucasianos. Não existem dados suficientes para avaliar o efeito potencial de outras raças na farmacocinética de dabrafenib.

População pediátrica

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética de dabrafenib em doentes pediátricos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com dabrafenib. Dabrafenib não foi mutagénico ou clastogénico utilizando testes in vitro em bactérias e culturas de células de mamíferos e um ensaio de micronúcleos de roedores in vivo.

Na fertilidade feminina combinada, em estudos de desenvolvimento embriofetal e embriónico iniciais em ratos, o número de corpos lúteos ováricos foi reduzido em fêmeas grávidas com 300 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), mas não existiram efeitos no ciclo estral, acasalamento ou índices de fertilidade. Foi verificada toxicidade de desenvolvimento incluindo embrioletalidade e defeitos do septo interventricular e alteração na forma do timo com

300 mg/kg/dia, atraso no desenvolvimento do esqueleto e reduzido peso corporal fetal com ≥ 20 mg/kg/dia (≥ 0,5 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).

Não foram realizados estudos de fertilidade masculina com dabrafenib. Contudo, em estudos de dose repetida, foi verificada degeneração/ depleção testicular em ratos e cães (≥ 0,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). As alterações testiculares no rato e no cão ainda estavam presentes após um período de recuperação de 4 semanas (ver secção 4.6).

Foram verificados efeitos cardiovasculares, incluindo degeneração/necrose e/ou hemorragia da artéria coronária, hipertrofia/hemorragia da válvula auriculoventricular cardíaca e proliferação fibromuscular auricular em cães (≥ 2 vezes a exposição clínica com base na AUC). Em ratinhos, foi observada inflamação arterial focal/perivascular em vários tecidos e foi verificada em ratos, uma incidência aumentada de degeneração arterial hepática e uma degeneração espontânea do cardiomiócito com inflamação (cardiomiopatia espontânea) (≥ 0,5 e 0,6 vezes a exposição clínica para ratos e ratinhos respetivamente). Foram observados, em ratinhos, efeitos hepáticos incluindo necrose hepatocelular e inflamação (≥ 0,6 vezes a exposição clínica). Foi observada inflamação bronquioalveolar dos pulmões em vários cães com ≥ 20 mg/kg/dia (≥ 9 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) e esta foi associada a respiração superficial e/ou difícil.

Foram observados efeitos hematológicos reversíveis em cães e ratos aos quais foi administrado dabrafenib. Em estudos de até 13 semanas, foram observadas diminuições nas contagens de reticulócitos e/ou na massa de glóbulos vermelhos em cães e ratos (≥ 10 e 1,4 vezes a exposição clínica, respetivamente).

Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, foram observados efeitos no crescimento (cumprimento mais curto do osso longo), toxicidade renal (depósitos tubulares, incidência aumentada de quistos corticais e basofília tubular e aumentos reversíveis na ureia e/ou nas concentrações de creatinina) e toxicidade testicular (degeneração e dilatação tubular) (≥ 0,2 vezes a exposição clínica no ser humano adulto com base na AUC).

Dabrafenib foi fototóxico num ensaio para Recaptação de Vermelho Neutro 3T3 em fibroblastos do ratinho in vitro e in vivo em doses ≥ 100 mg/kg (> 44 vezes a exposição clínica com base na Cmax) num estudo de fototoxicidade oral em ratinhos sem pêlo.

Associação com trametinib

Num estudo em cães no qual trametinib e dabrafenib foram dados em associação durante 4 semanas, observaram-se sinais de toxicidade gastrointestinal e diminuição da celularidade linfoide do timo em doses mais baixas do que em cães em que o trametinib foi dado em monoterapia. De outro modo, foram observadas toxicidades semelhantes às dos estudos em monoterapia.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Dióxido de silicone coloidal

Corpo da cápsula

Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Hipromelose (E464)

Tinta de impressão:

Óxido de ferro preto (E172) Shellac

Propilenoglicol

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) branco opaco com fecho com rosca de polipropileno e gel de sílica dessecante.

Cada frasco contém 28 ou 120 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tafinlar 50 mg cápsulas

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg cápsulas

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

26 de agosto de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

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