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Tagrisso (osimertinib mesylate) – Resumo das características do medicamento - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTagrisso
Código ATCL01XE
Substânciaosimertinib mesylate
FabricanteAstraZeneca AB

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

TAGRISSO 40 mg comprimidos revestidos por película

TAGRISSO 80 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

TAGRISSO 40 mg comprimidos

Cada comprimido contém 40 mg de mesilato de osimertinib.

TAGRISSO 80 mg comprimidos

Cada comprimido contém 80 mg de mesilato de osimertinib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

TAGRISSO 40 mg comprimidos

Comprimido bege, de 9 mm, redondo, biconvexo, com “AZ” e “40” impresso numa das faces e liso na outra face.

TAGRISSO 80 mg comprimidos

Comprimido bege, de 7,25 x 14,5 mm, oval, biconvexo, com “AZ” e “80” impresso numa das faces e liso na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

TAGRISSO é indicado no tratamento de doentes adultos com cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutação positiva T790M do gene do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com TAGRISSO deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas.

Quando se considera a utilização de TAGRISSO no tratamento do CPCNP localmente avançado ou metastático, é necessário que o estado da mutação T790M do EGFR esteja determinado. O estado da mutação T790M do EGFR deve ser determinado através de uma metodologia de teste validada (ver secção 4.4).

Posologia

A dose recomendada é 80 mg de osimertinib uma vez por dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Se uma dose de TAGRISSO for esquecida, a dose deve ser tomada a menos que faltem menos de 12 horas para a próxima dose.

TAGRISSO pode ser tomado com ou sem alimentos à mesma hora em cada dia.

Ajustes de dose

A interrupção da dose e/ou a redução da dose pode ser necessária considerando a segurança e a tolerabilidade individuais. No caso de ser necessário reduzir a dose, então a dose deve ser reduzida para 40 mg tomados uma vez por dia.

As normas orientadoras de redução da dose para reações adversas tóxicas encontram-se na Tabela 1.

Tabela 1. Alterações de dose recomendadas para TAGRISSO

Órgão Alvo

 

Reação adversaa

Alteração da dose

Pulmonar

 

Doença pulmonar intersticial

Interrupção permanente de TAGRISSO

 

 

(DPI)/Pneumonite

 

Cardíaco

 

Prolongamento do intervalo QTc superior

Interromper TAGRISSO até que o intervalo

 

 

a 500 mseg em pelo menos 2 ECGs

QTc seja inferior a 481 mseg ou recuperado

 

 

distintos

o valor inicial, se o valor inicial de QTc for

 

 

 

igual ou superior a 481 mseg, então

 

 

 

reiniciar numa dose reduzida (40 mg)

 

 

Prolongamento do intervalo QTc com

Interrupção permanente de TAGRISSO

 

 

sinais/sintomas de arritmia grave

 

Outro

 

Reação adversa de Grau 3 ou superior

Interromper TAGRISSO até 3 semanas

 

 

Se a reação adversa de Grau 3 ou superior

TAGRISSO pode ser reiniciado na mesma

 

 

melhorar para Grau 0-2 após a interrupção

dose (80 mg) ou numa dose inferior

 

 

de TAGRISSO até 3 semanas

(40 mg)

 

 

Reação adversa de Grau 3 ou superior que

Interrupção permanente de TAGRISSO

 

 

não melhora para Grau 0-2 após

 

 

 

interrupção até 3 semanas

 

a Nota: A intensidade dos acontecimentos adversos clínicos classificados segundo a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comuns para Acontecimento Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro (NCI).

ECGs: Eletrocardiogramas; QTc: intervalo QT corrigido para frequência cardíaca

Populações especiais

Não são necessários ajustes de dose devido à idade do doente, peso corporal, género, etnia ou tabagismo (ver secção 5.2).

Compromisso Hepático

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar especificamente o efeito do compromisso hepático na farmacocinética de osimertinib. Não se recomenda ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total ≤ limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase

(AST) > LSN ou bilirrubina total > 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST) ou compromisso hepático moderado (bilirrubina total entre 1,5 a 3 vezes LSN e qualquer AST) mas deve ser tomada precaução quando se administra TAGRISSO nestes doentes. A segurança e eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático grave. Até existirem dados adicionais disponíveis, não se recomenda a utilização em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2).

Compromisso Renal

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar especificamente o efeito do compromisso renal na farmacocinética de osimertinib. Não se recomenda ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Existem dados limitados em doentes com compromisso renal grave. A segurança e eficácia deste medicamento não foram estabelecidas em doentes com doença renal terminal [depuração da creatinina (ClCr) < 15 ml/min, calculada pela equação de Cockcroft e Gault], ou em diálise. Deve ser utilizada precaução quando se tratam doentes com compromisso renal grave e doença renal terminal (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de TAGRISSO em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Este medicamento é para utilização por via oral. O comprimido deve ser engolido inteiro com água e não deve ser esmagado, partido ou mastigado.

Se o doente não conseguir engolir o comprimido, o comprimido pode ser primeiro disperso em 50 ml de água não gaseificada. O mesmo deve ser colocado na água, sem esmagar, agitado até dispersão e engolido imediatamente. Adicionar mais 50 ml de água para assegurar que não permanecem quaisquer resíduos e de seguida engolir imediatamente. Não devem ser adicionados outros líquidos.

Se for necessária administração por sonda nasogástrica, deve ser seguido o mesmo processo acima mencionado, mas usando volumes de 15 ml para a dispersão inicial e 15 ml para a lavagem do resíduo. Os 30 ml de líquido resultante devem ser administrados segundo as instruções do fabricante da sonda nasogástrica com descargas de água apropriadas. A dispersão e os resíduos devem ser administrados dentro de 30 minutos após a adição dos comprimidos à água.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O hipericão não deve ser utilizado concomitantemente com TAGRISSO (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Avaliação do estado da mutação T790M do EGFR

Quando se considera a utilização de TAGRISSO no tratamento de CPCNP localmente avançado ou metastático, é importante que o estado da mutação T790M do EGFR seja determinado. Deve ser realizado um teste validado, utilizando ADN tumoral derivado de uma amostra de tecido ou ADN tumoral circulante (ADNct) obtido de uma amostra de plasma.

Apenas devem ser realizados testes robustos, fiáveis e sensíveis, com utilidade demonstrada para a determinação do estado da mutação T790M de ADN derivado do tumor (a partir de amostras de tecido ou plasma).

Um resultado positivo para o estado da mutação T790M quer utilizando o teste baseado em plasma, quer o teste baseado em tecido, indica elegibilidade para tratamento com TAGRISSO. No entanto, se for utilizado um teste ADNct baseado em plasma e o resultado for negativo, é aconselhável realizar um teste baseado em tecido, sempre que possível, devido ao potencial para resultados falsos negativos utilizando o teste baseado em plasma.

Doença Pulmonar Intersticial (DPI)

Nos estudos clínicos em doentes tratados com TAGRISSO foi observada doença pulmonar intersticial grave, com risco de vida ou que foi fatal, ou com reações adversas semelhantes a DPI (p.ex. pneumonite). A maior parte dos casos melhorou ou foram resolvidos com interrupção do tratamento. Doentes com história médica prévia de DPI, DPI induzida por fármaco, pneumonite por radiações que implicou tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa, foram excluídos dos estudos clínicos (ver secção 4.8).

Nos estudos AURA, em 833 doentes que receberam TAGRISSO foram notificadas Doença Pulmonar Intersticial ou reações adversas semelhantes a DPI (p.ex. pneumonite) em 3,5% e foram fatais em 0,6%. A incidência de DPI foi de 8,2% em doentes de etnia Japonesa, 1,9% em doentes de etnia Asiática e 2,9% em doentes não-Asiáticos (ver secção 4.8).

Uma avaliação cuidadosa de todos os doentes com inicio e/ou agravamento de sintomas pulmonares inexplicáveis (dispneia, tosse, febre) deve ser realizada para excluir DPI. O tratamento com este medicamento deve ser interrompido até conclusão da investigação destes sintomas. Se for diagnosticada DPI, o TAGRISSO deve ser permanentemente interrompido e iniciado tratamento apropriado se necessário.

Prolongamento do intervalo QTc

Ocorre prolongamento do intervalo QTc em doentes tratados com TAGRISSO. O prolongamento do intervalo QTc pode originar um aumento do risco de taquiarritmia ventricular (p.ex. torsade de pointes) ou morte súbita. Não foram notificados acontecimentos de arritmia no AURAex ou AURA2 (ver secção 4.8). Doentes com alterações clinicamente importantes no ritmo e condução, medidas por eletrocardiograma (ECG) em repouso (p.ex. intervalo QTc superior a 470 mseg) foram excluídos destes estudos (ver

secção 4.8).

Sempre que possível, deve ser evitada a utilização de osimertinib em doentes com síndrome do segmento QT largo congénito. Deve ser considerada monitorização periódica com eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, alterações eletrolíticas, ou os que estão a tomar medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc. O tratamento deve ser interrompido em doentes que desenvolvam um intervalo QTc superior a 500 mseg em pelo menos 2 ECGs distintos até que o intervalo QTc seja inferior a 481 mseg ou recuperado o valor inicial se o intervalo QTc é superior ou igual a 481 mseg, em seguida retomar TAGRISSO numa dose reduzida como descrito na Tabela 1. O osimertinib deve ser interrompido permanentemente em doentes que desenvolvam prolongamento do intervalo QTc em combinação com qualquer um dos seguintes: torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, sinais/sintomas graves de arritmia.

Alterações na contratilidade cardíaca

Nos ensaios clínicos ocorreram diminuições na Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) superiores ou iguais a 10% e nos doentes tratados com TAGRISSO com uma avaliação inicial da FEVE e pelo menos uma avaliação de seguimento, 4,0% (26/655) apresentaram uma descida na FEVE para menos de 50%. Com base nos dados clínicos disponíveis, não foi estabelecida uma relação causal entre os efeitos de alterações na contratilidade cardíaca e TAGRISSO. Em doentes com fatores de risco cardíacos e nos que apresentam condições que podem afetar a FEVE, deve considerar-se uma monitorização cardíaca, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento. Em doentes que desenvolvem sinais/sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, deve considerar-se uma monitorização cardíaca incluindo a avaliação da FEVE.

Queratite

Nos estudos AURA foi notificada queratite em 0,7% (n=6) dos 833 doentes tratados com TAGRISSO. Doentes que apresentavam sinais e sintomas sugestivos de queratite grave ou agravada como: inflamação dos olhos, secreção lacrimal, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular e/ou olho vermelho devem ser imediatamente referenciados para um especialista em oftalmologia (ver secção 4.2 Tabela 1).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações Farmacocinéticas

Indutores fortes do CYP3A4 podem diminuir a exposição de osimertinib. O osimertinib pode aumentar a exposição dos substratos BCRP.

Substâncias ativas que podem aumentar a concentração plasmática de osimertinib

Estudos in vitro demonstraram que a Fase I do metabolismo de osimertinib ocorre predominantemente via CYP3A4 e CYP3A5. Num estudo clínico farmacocinético em doentes, a administração concomitante com 200 mg de itraconazol duas vezes por dia (inibidor forte do CYP3A4) não teve efeito clínico significativo na exposição do osimertinib (área sob a curva (AUC) aumentou em 24% e a Cmax diminuiu em 20%). Por conseguinte, os inibidores CYP3A4 não são susceptíveis de afetar a exposição do osimertinib. Não foram identificadas mais enzimas catalizadoras.

Substâncias ativas que podem diminuir a concentração plasmática de osimertinib

Num estudo clínico farmacocinético em doentes, a AUC de osimertinib em estado estacionário foi reduzida em 78% quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg diários durante 21 dias). Igualmente a exposição do metabolito, AZ5104 diminuiu em 82% para a AUC e 78% para a Cmax. Recomenda-se que seja evitada a utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A (p.ex. Fenitoína, rifampicina, carbamazepina) com TAGRISSO. Indutores moderados do CYP3A4 (p.ex.

bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil) também podem diminuir a exposição do osimertinib e devem ser utilizados com precaução, ou evitados sempre que possível. Não existem dados clínicos disponíveis para recomendar um ajuste de dose de TAGRISSO. A utilização concomitante de hipericão é contraindicada (ver secção 4.3).

Efeito de substâncias ativas redutoras do ácido gástrico no osimertinib

Num estudo clínico farmacocinético, a administração concomitante de omeprazole não resultou em alterações clinicamente relevantes na exposição do osimertinib. Os agentes modificadores do pH gástrico podem ser administrados concomitantemente com TAGRISSO sem qualquer restrição.

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por TAGRISSO

Com base em estudos in vitro, osimertinib é um inibidor competitivo dos transportadores BCRP.

Num estudo clínico farmacocinético, a administração concomitante de TAGRISSO com rosuvastatina (substrato BCRP sensível) aumentou a AUC e a Cmax da rosuvastatina em 35% e 72% respetivamente. Os doentes a tomar medicações concomitantes cujo estado é dependente do BCRP e com um índice terapêutico estreito devem ser monitorizados atentamente para sinais de tolerabilidade alterada da medicação concomitante como resultado da exposição aumentada durante o tratamento com TAGRISSO (ver secção 5.2).

Num estudo clínico farmacocinético, a administração concomitante de TAGRISSO com simvastatina (substrato CYP3A4 sensível) diminuiu a AUC e a Cmax da simvastatina em 9% e 23% respetivamente. Estas alterações são pequenas e não suscetíveis de serem clinicamente significantes. Interações clínicas farmacocinéticas com substratos CYP3A4 são pouco prováveis. Interações enzimáticas reguladas pelo Recetor Pregnane X (PXR) para além das CYP3A4 não foram estudadas. Não pode ser excluído um risco de diminuição da exposição dos contracetivos hormonais.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção em homens e mulheres

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar uma gravidez enquanto tomarem TAGRISSO. Os doentes devem ser aconselhados a utilizar contraceção eficaz durante os seguintes períodos após completarem os tratamentos com este medicamento: pelo menos 2 meses para mulheres e

4 meses para homens. Não pode ser excluído um risco de diminuição da exposição dos contracetivos hormonais.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de osimertinib em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (letalidade embrionária, crescimento fetal reduzido e morte neonatal, ver secção 5.3). Com base no seu mecanismo de ação e nos dados pré-clínicos, osimertinib pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não se recomenda a utilização de TAGRISSO durante a gravidez a menos que a condição clínica da mulher requeira tratamento com osimertinib.

Amamentação

Não se sabe se osimertinib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Não existe informação suficiente sobre a excreção de osimertinib ou os seus metabolitos no leite animal. Contudo, osimertinib e os seus metabolitos foram detetados em crias lactentes e ocorreram efeitos adversos no crescimento e sobrevivência das crias (ver secção 5.3). Não se pode excluir risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com TAGRISSO.

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito de TAGRISSO na fertilidade humana. Os resultados de estudos animais indicam que osimertinib tem efeitos nos órgãos reprodutores femininos e masculinos e pode comprometer a fertilidade (ver Secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TAGRISSO sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Estudos em doentes com CPCNP com mutação positiva T790M do EGFR previamente tratados com um TKI EGFR

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a TAGRISSO de 690 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas com mutação positiva T790M do EGFR que receberam previamente terapêutica TKI EGFR. Estes doentes receberam TAGRISSO diariamente numa dose de 80 mg no único estudo aleatorizado de Fase 3 (AURA3-apenas segunda linha) e nos estudos de braço único (AURAex e AURA2- segunda linha ou superior) (ver secção 5.1). No estudo AURA3, a duração média de tratamento foi de

8,1 meses para doentes no braço de TAGRISSO (n=279) e 4,2 meses para doentes no braço de quimioterapia (n=136). A maioria dos doentes nos estudos combinados de Fase 2 foram intensamente pré-tratados: 68% tinham recebido pelo menos 2 regimes de tratamento e 46% tinham recebido previamente 3 ou mais linhas de terapêutica. Em adição à terapêutica TKI EGFR, aproximadamente dois terços (63%) dos doentes tinham recebido previamente quimioterapia à base de platina. A duração média global de tratamento no estudo AURAex e AURA2 foi de 13 meses (N=411). A maioria das reações adversas foram de intensidade Grau 1 ou 2. As reações adversas medicamentosas (RAMs) notificadas com mais frequência foram diarreia (44%) e erupção cutânea (41%). Os acontecimentos adversos Grau 3 e Grau 4, em ambos os estudos foram 26% e 2% respetivamente. Em doentes tratados com TAGRISSO

80 mg uma vez por dia, reduções da dose devido a reações adversas ocorreram em 2,3% dos doentes. A interrupção devida a reações adversas ou parâmetros laboratoriais alterados foi de 6,5%.

Doentes com história médica prévia de DPI, DPI induzida por fármaco, pneumonite por radiações que implicou tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa, foram excluídos dos estudos clínicos. Doentes com alterações clinicamente relevantes no ritmo e na condução medidos por

eletrocardiograma (ECG) em repouso (p.ex. intervalo QTc superior a 470 mseg) foram excluídos destes estudos. A FEVE foi avaliada nos doentes durante a triagem e posteriormente a cada 12 semanas.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas foram atribuídas as categorias de frequência na Tabela 2, sempre que possível, com base na incidência de notificações de acontecimentos adversos comparáveis num conjunto de dados agrupados a partir de 690 doentes com mutação positiva T790M do EGFR previamente tratados e que receberam TAGRISSO numa dose de 80 mg diários nos estudos AURA3, AURAex e AURA2.

As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos (CSO) do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas medicamentosas estão organizadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas medicamentosas apresentam-se em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa baseia-se na convenção CIOMS III e é definida como: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100); raros ( 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). A Tabela 2 resume as reações adversas dos estudos AURAex (Fase II), AURA2 e AURA3 para os doentes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO.

Tabela 2. Reações Adversas notificadas nos estudos AURAa

CSO MedDRA

Termo MedDRA

Descritor CIOMS / frequência

Frequência de grau 3

 

 

total (todos os graus CTCAE)b

ou superior CTCAE

Doenças

Doença pulmonar

Frequente (3,2%)d

1,3%

respiratórias,

intersticialc

 

 

torácicas e do

 

 

 

mediastino

 

 

 

Doenças

Diarreia

Muito frequente (44%)e

1,0%

gastrointestinais

Estomatite

Muito frequente (15%)e

0%

Afeções oculares

Queratitee

Pouco frequente (0,9%)

0%

Afeções dos tecidos

Erupção cutâneaf

Muito frequente (41%)

0,7%

cutâneos e

 

 

 

subcutâneos

Xerose cutâneag

Muito frequente (29%)

0%

 

 

 

 

 

Paroniquiah

Muito frequente (27%)

0%

 

Pruridoi

Muito frequente (15%)

0%

Exames

Prolongamento do

Pouco frequentes (0,7%)

 

complementares de

intervalo QTcj

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

(Resultados

Número de

Muito frequente (54%)

2,1%

baseados nos

plaquetas

 

 

resultados dos

diminuídok

 

 

testes apresentados

 

 

 

como trocas de

 

 

 

grau CTCAE)

Leucócitos

Muito frequente (66%)

2,4%

 

diminuídosk

 

 

 

Neutrófilos

Muito frequente (32%)

4,3%

 

diminuídosk

 

 

aOs dados são cumulativos dos estudos de Fase 3 (AURA3) e Fase 2 (AURAex e AURA2); apenas são apresentados os acontecimentos em doentes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO.

bCritérios de Terminologia Comuns para Acontecimentos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro (INC), versão 4.0.

cInclui casos notificados dentro dos termos associados: Doença pulmonar intersticial e pneumonite.

dForam notificados 4 acontecimentos (fatais) de Grau 5 CTCAE.

eInclui casos notificados dentro dos termos associados: Queratite, queratite pontuada, erosão da córnea, defeito do epitélio da córnea, defeito da córnea.

fInclui casos notificados dentro dos termos associados para AA de erupção cutânea: Erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção eritematosa, erupção maculosa, erupção máculopapulosa, erupção papulosa, erupção pustulosa, eritema, foliculite, acne, dermatite e dermatite acneiforme.

gInclui casos notificados dentro dos termos associados: Xerose cutânea, fissuras cutâneas, xerose, eczema.

hInclui casos notificados dentro dos termos associados: Afeção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, sensibilidade no leito ungueal, alteração da cor das unhas, afeção das unhas, toxicidade das unhas, distrofia ungueal, infeção ungueal, estrias das unhas, onicloclasia, onicólise, onicomadese, paroníquia.

iInclui casos notificados dentro dos termos associados: prurido, prurido generalizado, prurido nas pálpebras.

J k

Representa a incidência de doentes que teve prolongamento QTcF > 500mseg.

Representa a incidência de resultados laboratoriais, não os acontecimentos adversos notificados.

Tabela 1. RAMs no estudo AURA3a

CSO MedDRA

 

TAGRISSO

Quimioterapia

 

frequência global

(Pemetrexedo/Cisplatina ou

 

 

(N=279)

Pemetrexedo/Carboplatina)

 

 

 

 

frequência global

 

 

 

 

(N=136)

Grau INC

Qualquer Grau

Grau 3 ou superior

Qualquer Grau

Grau 3 ou superior

 

(%)

 

(%)

(%)

(%)

Termo MedDRA preferido

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Doença pulmonar

3,6

 

0,4

0,7

0,7

intersticialb,c

 

Afeções oculares

 

 

 

 

 

Queratited

1,1

 

0,7

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Diarreia

 

1,1

1,5

Estomatite

 

1,5

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

 

 

 

 

Erupção cutâneae

 

0,7

5,9

Xerose cutâneaf

 

4,4

Paroniquiag

 

1,5

Pruridoh

 

5,1

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolongamento do

1,4

 

0,7

intervalo QTci

 

 

 

 

 

(Resultados baseados nos resultados dos testes apresentados como trocas de grau CTCAE)

Número de460,7487,4 plaquetas

diminuídoj

 

 

 

 

Leucócitos

1,1

5,3

diminuídosj

 

 

 

 

Neutrófilos

2,2

diminuídosj

 

 

 

 

aOs dados são cumulativos do estudo AURA3; apenas são apresentados os acontecimentos em doentes que receberam pelo menos uma dose de TAGRISSO.

bInclui casos notificados dentro dos termos associados: Doença pulmonar intersticial e pneumonite.

cFoi notificado 1 acontecimento (fatal) de Grau 5 CTCAE.

dInclui casos notificados dentro dos termos associados: Queratite, queratite pontuada, erosão da córnea, defeito do epitélio da córnea, defeito da córnea.

eInclui casos notificados dentro dos termos associados para AAs de erupção cutânea: Erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção eritematosa, erupção maculosa, erupção máculopapulosa, erupção papulosa, erupção pustulosa, eritema, foliculite, acne, dermatite e dermatite acneiforme.

fInclui casos notificados dentro dos termos associados: Xerose cutânea, fissuras cutâneas, xerose, eczema.

gInclui casos notificados dentro dos termos associados: Afeção do leito ungueal, inflamação do leito ungueal, sensibilidade no leito ungueal, alteração da cor das unhas, afeção das unhas, toxicidade das unhas, distrofia ungueal, infeção ungueal, estrias das unhas, onicloclasia, onicólise, onicomadese, paroníquia.

hInclui casos notificados dentro dos termos associados: prurido, prurido generalizado, prurido nas pálpebras.

iRepresenta a incidência de doentes que teve prolongamento QTcF > 500mseg.

jRepresenta a incidência de resultados laboratoriais, não os acontecimentos adversos notificados.

Os resultados de segurança dos estudos de Fase 2 de braço único AURAex e AURA2 foram geralmente consistentes com os observados no braço de TAGRISSO do AURA3. Não foi observada toxicidade adicional ou inesperada e os acontecimentos adversos estiveram alinhados em tipo, gravidade e frequência.

Descrição de reações adversas selecionadas

Doença pulmonar intersticial (DPI)

Nos estudos AURA, a incidência de DPI foi de 8,2% em doentes de etnia Japonesa, 1,9% em doentes de etnia asiática não-japoneses e 2,9% em doentes não-asiáticos. O tempo mediano para o início de DPI ou reações adversas semelhantes a DPI foi de 2,8 meses (ver secção 4.4).

Prolongamento do intervalo QTc

Dos 833 doentes nos estudos AURA tratados com TAGRISSO 80 mg, apenas 0,7% dos doentes (n=6) teve um QTc superior a 500 mseg, e 2,9% dos doentes (n=24) teve um aumento desde o QTc basal superior a 60 mseg. Uma análise farmacocinética com TAGRISSO previu um aumento no prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração. Não foram notificadas arritmias relacionadas com QTc nos estudos AURA (ver secções 4.4 e 5.1).

Efeitos gastrointestinais

Nos estudos AURA, foi notificada diarreia em 43,5% dos doentes dos quais 36,8% foram acontecimentos de Grau 1, 5,5% de Grau 2 e 1,0% foram de Grau 3; não foram notificados acontecimentos de Grau 4

ou 5. Foi necessária redução da dose em 0,3% dos doentes e interrupção da dose em 0,7%. Um acontecimento (0,1%) levou a descontinuação. No AURA3, o tempo médio de início foi de 22 dias e a duração média dos acontecimentos de Grau 2 foi de 5,5 dias.

Idosos

No AURA3 (N=279), 41% dos doentes tinham 65 anos de idade ou mais, dos quais 15% tinham 75 anos de idade ou mais. Em comparação com indivíduos jovens (< 65), mais indivíduos com idade ≥ 65 anos notificaram reações adversas que conduziram a alterações na dose do fármaco (interrupções ou reduções) (5,3% versus 4,2%). Os tipos de acontecimentos adversos notificados foram semelhantes e independentes da idade. Os doentes mais velhos notificaram mais reações adversas Grau 3 ou superior em comparação com os doentes mais jovens (5,3% versus 2,4%). Na globalidade não foram observadas diferenças na eficácia entre estes indivíduos e os indivíduos mais novos. Na análise dos estudos AURA de Fase 2 foi observado um padrão consistente nos resultados de eficácia e segurança.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Nos ensaios clínicos de TAGRISSO um número limitado de doentes foram tratados com doses diárias até 240 mg sem toxicidades limitantes de dose. Nestes estudos, os doentes que foram tratados com TAGRISSO com doses diárias de 160 mg e 240 mg tiveram um aumento na frequência e intensidade de um número de AA tipicamente induzidos pelo TKI EGFR (principalmente diarreia e erupção cutânea) em comparação com a dose de 80 mg. A experiência de sobredosagem acidental em humanos é limitada. Todos os casos foram incidentes isolados de doentes a tomar em erro uma dose diária adicional de TAGRISSO, sem quaisquer consequências clínicas resultantes.

Não existe tratamento específico no caso de um acontecimento de sobredosagem por TAGRISSO. Em caso de suspeita de sobredosagem, TAGRISSO deve ser interrompido e iniciado o tratamento sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes anti-neoplásticos, inibidores da proteina cinase, código ATC: L01XE35

Mecanismo de ação

Osimertinib é um Inibidor da Tirosina Cinase (TKI). É um inibidor oral irreversível dos Recetores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFRs) com mutações sensibilizantes (EGFRm) e mutações T790M resistentes a TKI.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro demonstraram que osimertinib tem elevada potência e atividade inibitória contra EGFR em todo um intervalo de mutações EGFR sensibilizantes e clinicamente relevantes, e em linhas celulares com cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) com mutação T790M (IC50s aparente desde

6 nM a 54 nM contra fosfo-EGFR). Isto conduz à inibição do crescimento celular, enquanto apresenta redução de atividade contra EGFR em linhas celulares selvagens (IC50s aparente desde 480 nM a 1,8 µM contra fosfo-EGFR). A administração oral de osimertinib in vivo leva à diminuição do tumor quer em EGFRm e xenoenxertos CPCNP T790M e modelos tumorais do pulmão em ratos transgénicos.

Eletrofisiologia cardíaca

O potencial de TAGRISSO para prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em 210 doentes que receberam 80 mg de osimertinib diários no AURA2. ECGs em série foram recolhidos após uma dose única e em estado estacionário para avaliar o efeito de TAGRISSO nos intervalos QTc. Uma análise farmacocinética previu um prolongamento do intervalo QTc relacionado com o fármaco de 14 mseg com um limite superior de 16 mseg (IC 90%) com 80 mg.

Eficácia e segurança clínicas

Doentes com CPCNP pré-tratados e T790M positiva - AURA3

A eficácia e segurança de TAGRISSO no tratamento de doentes com CPCNP T790M localmente avançado ou metastático cuja doença progrediu com ou após tratamento com TKI EGFR, foi demonstrada num estudo de Fase 3 (AURA3) aleatorizado, aberto, controlado com substância ativa. Todos os doentes com CPCNP e mutação positiva T790M do EGFR tiveram confirmação pelo teste cobas de mutação EGFR realizado num laboratório central antes da aleatorização. O estado da mutação T790M foi também avaliado utilizando ADNct extraído de uma amostra de plasma recolhida durante a triagem. O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), avaliada pelo investigador. Outras

medidas de resultado de eficácia incluíram a taxa de resposta objetiva (ORR), duração de resposta (DoR) e sobrevivência global (OS) avaliadas pelo investigador.

Os doentes foram aleatorizados numa proporção 2:1 (TAGRISSO:dupleto de quimioterapia à base de platina) para receber TAGRISSO (n=279) ou dupleto de quimioterapia à base de platina (n=140). A aleatorização foi estratificada por etnia (Asiática e não-Asiática). Os doentes no braço de TAGRISSO receberam TAGRISSO 80 mg por via oral uma vez por dia até intolerância à terapêutica, ou após determinação pelo investigador que o doente já não estava a receber benefício clínico. A quimioterapia consistiu em pemetrexedo 500 mg/m2 com carboplatina AUC5 ou pemetrexedo 500 mg/m2 com cisplatina 75 mg/m2 no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias até 6 ciclos. Os doentes cuja doença não progrediu após quatro ciclos de quimioterapia à base de platina podiam receber terapêutica de manutenção com pemetrexedo (pemetrexedo 500 mg/m2 no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias). Os indivíduos no braço de quimioterapia que tiveram progressão radiológica objetiva (avaliada pelo investigador e confirmada por uma revisão central independente da imagem) tiveram a oportunidade de iniciar tratamento com TAGRISSO.

As características demográficas e da doença iniciais da população total em estudo foram: idade média 62 anos, ≥ 75 anos (15%), mulheres (64%), Caucasianos (32%), Asiáticos (65%), não fumadores (68%),

estado funcional segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) 0 ou 1 (100%). Cinquenta e quatro por cento (54%) dos doentes apresentavam metástases viscerais extra-torácicas, incluindo 34% com metástases no SNC (identificadas inicialmente pelo local da lesão no SNC, história clínica, e/ou cirurgia prévia, e/ou radioterapia anterior às metástases no SNC) e 23% com metástases hepáticas. Quarenta e um por cento (41%) dos doentes tinham doença óssea metastática.

O AURA3 demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS nos doentes tratados com TAGRISSO em comparação com quimioterapia. Os resultados de eficácia do AURA3 segundo avaliação pelo investigador estão resumidos na Tabela, 4 e a curva de Kaplan-Meier para PFS é apresentada na Figura 1. Os dados de sobrevivência global não tinham maturidade no momento desta análise inicial OS.

Tabela 4. Resultados de eficácia do AURA3 segundo avaliação pelo investigador

Parâmetro de eficácia

TAGRISSO

 

Quimioterapia

 

(N=279)

 

(N=140)

 

 

 

 

Sobrevivência Livre de Progressão

 

 

 

 

 

 

 

Número de Acontecimentos (maturidade %)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Mediana, Meses (IC 95%)

10,1 (8,3; 12)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

Probabilidade de Risco (HR) (IC 95%); valor-p

0,30 (0,23;0,41); valor-p < 0,001

 

 

 

 

Sobrevivência Global1

 

 

 

 

 

 

 

Número de Mortes (maturidade %)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Mediana OS, Meses (IC 95%)

NE (20,5; NE)

 

NE (20,5; NE)

 

 

 

 

Probabilidade de Risco (HR) (IC 95%); valor-p

0,72 (0,48; 1,09); valor-p=0,121

 

 

 

 

Taxa de Resposta Objetiva2

 

 

 

 

 

 

 

Número de Respostas, Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

71% (65, 76)

31% (24, 40)

 

 

 

Taxa de probabilidade (Odds ratio) (IC 95%); valor-p

5,4 (3,5; 8,5); valor-p < 0,001

 

 

 

Duração de Resposta (DoR)2

 

 

 

 

 

Mediana, Meses (IC 95%)

9,7 (8,3; 1,16)

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

HR=Probabilidade de Risco (Hazard Ratio); IC=intervalo de confiança; NE=não-estimável Todos os resultados de eficácia são baseados na avaliação RECIST do investigador

1A primeira análise de OS foi realizada aproximadamente 4 meses após a primeira análise de PFS. A análise OS não foi ajustada para os possíveis efeitos de confundimento devido ao cruzamento dos braços terapêuticos (crossover) (94 [67%] de doentes no braço de quimioterapia receberam tratamento subsequente com osimertinib).

2Resultados ORR e DoR avaliados pelo investigador são consistentes com os notificados pela Revisão Central Independente em Ocultação (RCIO); Avaliação RCIO de ORR foi 64,9% [IC 95%: 59,0; 70,5] para osimertinib e 34,3% [IC 95%: 26,5; 42,8] para quimioterapia; Avaliação RCIO de DoR foi 11,2 meses (IC 95%: 8,3; NE) para osimertinib e 3,1 meses (IC 95%: 2,9; 4,3) para quimioterapia.

Figura 1. Curvas Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão avaliada pelo investigador no AURA3

A análise de sensibilidade da PFS foi realizada por uma Revisão Central Independente em Ocultação (RCIO) e mostrou uma PFS mediana de 11,0 meses com TAGRISSO em comparação com 4,2 meses com quimioterapia. Esta análise demonstrou um efeito de tratamento consistente (HR 0,28; IC 95%: 0,20; 0,38) com o observado na avaliação pelo investigador.

Em todos os subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnia, idade, género, história de tabagismo e mutação EGFR (deleção de Exon 19 e L858R), observaram-se consistentemente melhorias clinicamente significativas na PFS com HRs inferiores a 0,50 a favor dos doentes que receberam TAGRISSO em comparação com os que receberam quimioterapia.

Dados de eficácia para metástases no SNC no estudo AURA3

Doentes com metástases cerebrais assintomáticas e estáveis que não necessitavam de esteroides durante pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo foram elegíveis para serem aleatorizados para o estudo. Uma avaliação de eficácia no SNC através de RECIST v1.1 pela RCIO no subgrupo de 116/419 (28%) doentes identificados por terem metástases no SNC numa tomografia axial computorizada (TAC) cerebral no início do estudo está resumida na Tabela 5.

Tabela 5. Eficácia no SNC avaliada pelo RCIO em doentes com metástases no SNC numa TAC cerebral no início do AURA3

Parâmetro de Eficácia

TAGRISSO

 

Quimioterapia

 

 

 

 

Taxa de Resposta Objetiva no SNC1

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta no SNC % (n/N)

70% (21/30)

 

31% (5/16)

(IC 95%)

(51, 85)

 

(11%, 59%)

 

 

 

 

 

 

Taxa de probabilidade (Odds ratio)

 

5,1 (1,4; 21); 0,015

(IC 95%); valor-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração de Resposta no SNC2

 

 

 

 

 

 

 

Mediana, Meses (IC 95%)

8,9 (4,3, NE)

 

5,7 (NE, NE)

 

 

 

 

Taxa de controlo da doença no SNC

 

 

 

 

 

 

Número com doença no SNC

87% (65/75)

 

68% (28/41)

controlada

(77, 93)

 

(52, 82)

Taxa de controlo da doença

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de probabilidade (Odds ratio)

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

(IC 95%); valor-p

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência Livre de Progressão no

N=75

 

N=41

SNC

 

 

 

 

 

 

 

 

Parâmetro de Eficácia

TAGRISSO

Quimioterapia

 

 

 

Número de Acontecimentos

19 (25)

16 (39)

(maturidade %)

 

 

 

 

 

Mediana, Meses (IC 95%)

11,7 (10, NE)

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

Probabilidade de Risco (HR) (IC 95%);

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

valor-p

 

 

1Taxa de Resposta Objetiva no SNC e Duração de Resposta determinada por RECIST v1.1 pela RCIO SNC para população avaliável para resposta (lesões no SNC mensuráveis no início pela RCIO) n=30 para TAGRISSO e n=16 para Quimioterapia

2Baseado apenas em doentes com resposta; DoR definida como o tempo desde a data da primeira resposta documentada (resposta completa ou resposta parcial) até acontecimento de progressão ou morte; DCR definida como a proporção de doentes com resposta (resposta completa ou resposta parcial), ou doença estável ≥ 6 semanas

3Sobrevivência Livre de Progressão determinada por RECIST v1.1 pela RCIO SNC na análise completa da população (segundo RCIO lesões no SNC mensuráveis ou não mensuráveis iniciais) n=75 para TAGRISSO e n=41 para Quimioterapia Uma HR < 1 favorece TAGRISSO

Um subgrupo PFS pré-especificado baseado no estado das metástases no SNC à entrada do estudo foi realizado em AURA3 e é mostrado na Figura 2.

Figura 2. PFS global avaliada pelo investigador do estado das metástases no SNC à entrada do estudo, curva Kaplan-Meier (análise completa) no AURA3

O AURA3 demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS para os doentes a receber TAGRISSO em comparação com aqueles que receberam quimioterapia independentemente do estado das metástases no SNC à entrada do estudo.

Questionários preenchidos pelos doentes (PRO)

Sintomas notificados pelos doentes e qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQoL) foram recolhidos eletronicamente utilizando o Questionário da Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Cancro (EORTC QLQ-C30) e o seu módulo para cancro do pulmão (EORTC QLQ-LC13). O LC13 foi recolhido inicialmente uma vez por semana durante as primeiras 6 semanas, depois a cada

3 semanas antes e depois da progressão. O C30 foi avaliado a cada 6 semanas antes e depois da progressão.

Análise dos principais sintomas de cancro do pulmão

TAGRISSO melhorou os sintomas de cancro do pulmão notificados pelo doente em comparação com a quimioterapia, demonstrando uma diferença estatisticamente significativa na variação da média desde o início versus quimioterapia durante o período de tempo total desde a aleatorização até 6 meses, para

5 sintomas principais pré-especificados no PRO (perda de apetite, tosse, dor no peito, dispneia, e fadiga) como mostrado na Tabela 6.

Tabela 6. Modelo Misto de Medidas Repetidas – Principais sintomas de cancro do pulmão - variação média desde o início para doentes TAGRISSO em comparação com quimioterapia

 

Perda de apetite

Tosse

 

Dor no peito

Dispneia

Fadiga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braços

TAGRISSO

Quimio-

TAGRISSO

 

Quimio-

TAGRISSO

Quimio-

TAGRISSO

Quimio-

TAGRISSO

Quimio-

 

(279)

terapia

(279)

 

terapia

(279)

terapia

(279)

terapia

(279)

terapia

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

Ajustada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

Estimada

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor-p

p<0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média ajustada e diferenças estimadas obtidas a partir de um Modelo Misto de análise de Medidas Repetidas (MMMR). O modelo incluiu doente, tratamento, visita, interação tratamento-por-visita, pontuação dos sintomas iniciais, e pontuação dos sintomas iniciais por interação na visita e utilização de uma matriz de covariância não estruturada.

Análise HRQoL e melhoria na funcionalidade física

Doentes em TAGRISSO tinham mais oportunidades de alcançar uma melhoria clinicamente significativa de 10 ou mais pontos no estado geral de saúde e na funcionalidade física no questionário EORTC-C30 em comparação com quimioterapia durante o período do estudo com um Odds Ratio (OR) para estado geral de saúde de 2,11; (IC 95% 1,24; 3,67; p=0,007); OR da funcionalidade física de 2,79 (IC 95% 1,50; 5,46; p=0,002).

Doentes com CPCNP pré-tratados e T790M positiva - AURAex e AURA2

Dois estudos clínicos abertos e de braço único, o AURAex (Coorte de extensão de Fase 2, (n=201)) e AURA2 (n=210) foram realizados em doentes com cancro do pulmão com mutação positiva T790M EGFR que tinham progredido numa ou mais terapêuticas sistémicas anteriores, incluindo um TKI EGFR. Foi requisito que todos os doentes tivessem CPCNP com mutação positiva T790M EGFR, identificada pelo teste cobas para mutações EGFR realizado num laboratório central, antes do tratamento. O estado da mutação T790M também foi avaliado retrospetivamente utilizando ADNct extraído de amostra de plasma recolhido durante a triagem. Todos os doentes receberam TAGRISSO na dose de 80 mg uma vez por dia. O resultado de eficácia primário medido nestes dois ensaios foi a ORR de acordo com RECIST v1.1, conforme avaliado por uma Revisão Central Independente em Ocultação (RCIO). Os resultados de eficácia secundários medidos incluíram a Duração de Resposta (DoR) e Sobrevivência Livre de Progressão (PFS).

As características iniciais da população total em estudo (AURAex e AURA2) foram as seguintes: idade média 63 anos, 13,1% tinham ≥ 75 anos de idade, mulheres (68%), Caucasianos (36%), Asiáticos (60%). Todos os doentes receberam pelo menos uma linha de tratamento prévia. Trinta e um por cento (31%) (N=129) tinham recebido uma linha de tratamento prévio (apenas tratamento TKI-EGFR), 69% (N=282) tinham recebido 2 ou mais linhas prévias. Setenta e dois por cento (72%) dos doentes eram não fumadores e 100% tinham um estado funcional segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) de 0 ou 1. Cinquenta e nove por cento (59%) dos doentes apresentavam metástases viscerais extra-torácicas, incluindo 39% com metástases no SNC (identificadas inicialmente pelo local da lesão no SNC, história clínica, e/ou cirurgia prévia e/ou radioterapia anterior às metástases no SNC) e 29% com metástases hepáticas. Quarenta e sete por cento (47%) dos doentes tinham doença óssea metastática. A duração média de seguimento para PFS foi 12,6 meses.

Nos 411 doentes com mutação positiva T790M do EGFR pré-tratados, a ORR total avaliada por Revisão Central Independente em Ocultação (RCIO) foi de 66% (IC 95%: 61, 71). Em doentes com uma resposta confirmada pela RCIO, a DoR mediana foi de 12,5 meses (IC 95%: 11,1; NE). A ORR da RCIO no AURAex foi de 62% (IC 95%: 55, 68) e de 70% (IC 95%: 63, 77) no AURA2. A PFS mediana foi

11,0 meses (IC 95%: 9,6; 12,4).

Taxas de resposta objetiva segundo RCIO acima de 50% foram observadas em todos os subgrupos pré- definidos analisados incluindo linhas terapêuticas, etnicidade, idade e região.

Na população avaliável para resposta, 85% (223/262) tinham resposta documentada no momento da primeira TAC (6 semanas); 94% (247/262) tinham resposta documentada no momento da segunda TAC (12 semanas).

Dados de eficácia metástases no SNC nos estudos de Fase 2 (AURAex e AURA2)

A avaliação de eficácia no SNC pela RCIO utilizando RECIST v 1.1 foi realizada num subgrupo de 50 (dos 411) doentes identificados como tendo metástases no SNC mensuráveis numa TAC cerebral

inicial. Observou-se uma ORR no SNC de 54% (27/50 doentes; IC 95%: 39,3; 68,2), sendo 12% destas respostas, respostas completas.

Não foram realizados estudos clínicos em doentes CPCNP com mutação positiva T790M do EGFR de novo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com TAGRISSO em todos os subgrupos da população pediátrica em CPCNP (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de osimertinib foram caracterizados em indivíduos saudáveis e doentes com CPCNP. Com base na análise farmacocinética da população, a depuração plasmática aparente do osimertinib é de 14,2 l/h, o volume de distribuição aparente é de 997 l e a semivida terminal é aproximadamente 48 horas. A AUC e a Cmax aumentaram proporcionalmente à dose, no intervalo de doses de 20 a 240 mg. A administração de osimertinib uma vez por dia resulta aproximadamente numa acumulação de 3 vezes com exposições no estado estacionário alcançadas após 15 dias de terapia. No estado estacionário as concentrações de plasma circulante são normalmente mantidas num intervalo de 1,6 vezes ao longo do intervalo de administração de 24 horas.

Absorção

Após a administração de TAGRISSO o pico de concentração plasmática de osimertinib foi alcançado com um tmax mediano (min-max) de 6 (3-24) horas, com vários picos observados ao longo das 24 horas em

alguns doentes. A biodisponibilidade absoluta de TAGRISSO é de 70% (IC 90% 67, 73). Com base num estudo clínico farmacocinético em doentes com 80 mg, os alimentos não alteraram a biodisponibilidade do osimertinib numa extensão clinicamente relevante, (AUC aumentou em 6% (IC 90% -5, 19) e Cmax diminuiu em 7% (IC 90% -19, 6)). Em voluntários saudáveis a tomar comprimidos de 80 mg, cujo pH gástrico foi elevado pela toma de omeprazole durante 5 dias, a taxa de exposição ao osimertinib não foi afetada (AUC e Cmax aumentaram em 7% e 2%, respetivamente) com IC 90% para rácios de exposição contidos dentro dos limites 80-125%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de osimertinib no estado estacionário (Vss/F) estimado na população é de 997 l, indicando uma distribuição extensiva nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas não pôde ser avaliada devido à instabilidade, mas tendo por base as propriedades físico-químicas do osimertinib, a ligação às proteínas plasmáticas é provavelmente elevada. Osimertinib demonstrou igualmente ligação covalente às proteínas plasmáticas de ratos e humanos, albumina sérica humana e hepatócitos humanos e de ratos.

Biotransformação

Estudos in vitro indicam que o osimertinib é metabolizado predominantemente pelo CYP3A4 e pelo CYP3A5. Contudo, com os dados atualmente disponíveis, não podem ser totalmente excluídas vias metabólicas alternativas. Com base em estudos in vitro, depois da toma oral de osimertinib foram subsequentemente identificados no plasma, de espécies pré-clinicas e em humanos, dois metabolitos farmacologicamente ativos (AZ7550 e AZ5104). O AZ7550 mostrou perfil farmacológico semelhante ao TAGRISSO, enquanto o AZ5104 mostrou potência superior em ambos os EGFR, mutados e selvagens. Ambos os metabolitos apareceram lentamente no plasma após administração de TAGRISSO aos doentes, numa média (min-max) tmax de 24 (4-72) e 24 (6-72) horas, respetivamente. No plasma humano, o osimertinib inalterado representou cerca de 0,8%, com os 2 metabolitos a contribuir 0,08% e 0,07% da radioatividade total, com a maioria da radioatividade covalentemente ligada às proteínas plasmáticas. A exposição geométrica média de ambos AZ5104 e AZ7550, beaseada na AUC, foi aproximadamente 10% cada da exposição do osimertinib no estado estacionário.

As principais vias de metabolização do osimertinib foram a oxidação e a desalquilação. Pelo menos 12 componentes foram observados no agrupamento de amostras humanas urinárias e fecais com

5 componentes representando > 1% da dose de osimertinib inalterado, AZ5104 e AZ7550, representado aproximadamente 1,9; 6,6 e 2,7% da dose enquanto o aduto cisteinílico (M21) e o metabolito desconhecido (M25) representaram 1,5% e 1,9% da dose, respetivamente.

Tendo por base estudos in vitro, com concentrações clinicamente relevantes, o osimertinib é um inibidor competitivo do CYP 3A4/5, mas não do CYP-1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Em concentrações hepáticas clinicamente relevantes, com base em estudos in vitro, o osimertinib não é um inibidor de UGT1A1 nem de UGT2B7. A inibição intestinal de UGT1A1 é possível mas o seu impacto clínico é desconhecido.

Eliminação

Na recolha de amostras por um período de 84 dias observou-se que após uma toma oral única de 20 mg, 67,8% da dose foi recuperada nas fezes (1,2% inalterada) enquanto 14,2% da dose administrada (0,8% inalterada) foi encontrada na urina. O osimertinib inalterado representa aproximadamente 2% da eliminação com 0,8% na urina e 1,2% nas fezes.

Interações com proteínas transportadoras

Estudos in vitro demonstraram que o osimertinib não é substrato de OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, em concentrações clinicamente relevantes, o osimertinib não inibe o OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2K. Contudo interações com os substratos MATE1 e OCT2 não podem ser excluídas.

Efeitos do osimertinib na glicoproteína-P (P-gp) e BCRP

Com base em estudos in vitro, o osimertinib é um substrato da glicoproteína-P e da proteina resistente ao cancro da mama (BCRP), mas é pouco provável que resultem interações farmacológicas clinicamente relevantes com substâncias ativas pelo osimertinib em doses clínicas. Baseado em dados in vitro, o osimertinib é um inibidor do BCRP e P-gp. Interações enzimáticas reguladas pelo PXR para além das CYP3A4 não foram estudadas (ver secção 4.5).

Populações Especiais

Numa análise farmacocinética com base na população (n=1088), não foram identificadas relações clinicamente significativas entre a exposição prevista no estado estacionário (AUCss) e idade do doente (intervalo: 25 a 91 anos), género (65% feminino), etnia (incluindo Caucasianos, Asiáticos, Japoneses, Chineses e doentes não-Caucasianos-não-Asiáticos) e estado tabágico (n=27 fumadores, n=329 ex- fumadores). A análise farmacocinética (PK) da população indicou que o peso corporal foi uma covariável significativa com menos de 20% de variação na AUCss expectável do osimertinib através do intervalo de peso corporal de 89 kg a 43 kg respetivamente (quartis 95% a 5%) quando comparado com a AUCss para o peso corporal médio de 60 kg. Considerando os extremos de peso corporal, desde < 43 kg a >89 kg, os rácios do metabolito AZ5104 variaram desde 11,8% a 9,6% enquanto para AZ7550 variaram desde 12,8% a 8,1% respetivamente. Com base na análise PK populacional, a albumina sérica foi identificada como uma covariável significativa com uma variação de -15% a +30% na AUCss esperada do osimertinib em todo o intervalo de albumina de 29 a 46 g/l respetivamente (quartis 95% a 5%) quando comparada com a AUCss da albumina inicial média de 39 g/l. Estas alterações na exposição devido ao peso corporal ou diferenças na albumina inicial não foram consideradas clinicamente relevantes.

Compromisso Hepático

O osimertinib é maioritariamente eliminado através do fígado e consequentemente os doentes com compromisso hepático podem ter uma exposição aumentada. Não foi realizado qualquer ensaio farmacocinético em indivíduos com compromisso hepático. Com base na análise farmacocinética da população, não existiu qualquer relação entre os marcadores da função hepática (ALT, AST, bilirrubina) e a exposição ao osimertinib. O marcador de compromisso hepático albumina sérica mostrou um efeito na farmacocinética do osimertinib. Os estudos clínicos que foram realizados excluiram doentes com AST ou ALT > 2,5 x limite superior da normalidade (LSN), ou se devido a malignidade subjacente, > 5,0 x LSN ou com bilirrubina total > 1,5 x LSN. Considerando uma análise farmacocinética de 104 doentes com compromisso hepático ligeiro, 8 doentes com compromisso hepático moderado e 972 doentes com função hepática normal as exposições do osimertinib foram semelhantes. Os dados em doentes com compromisso hepático grave são limitados (ver secção 4.2).

Compromisso Renal

Não foi conduzido qualquer estudo farmacocinético em doentes com compromisso renal. Com base na análise farmacocinética da população de 471 doentes com compromisso renal ligeiro (ClCr 60 a inferior a 90 ml/min), 208 doentes com compromisso renal moderado (ClCr 30 a ≤ 60 ml/min), 5 doentes com compromisso renal grave (ClCr 15 a ≤ 30 ml/min) e 402 doentes com função renal normal (superior ou igual a 90 ml/min), as exposições do osimertinib foram semelhantes. O compromisso renal grave pode influenciar a eliminação de medicamentos eliminados hepaticamente. Os doentes com ClCr inferior a

15 ml/min não foram incluidos nos ensaios clínicos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os principais resultados observados em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães compreendem alterações atróficas, inflamatórias e/ou degenerativas que afetam o epitélio da córnea (acompanhada por translucências e opacidade da córnea em cães, num exame oftalmológico), trato GI (incluindo a língua), pele e trato reprodutivo masculino e feminino com alterações secundárias no baço. Estes resultados ocorreram a concentrações plasmáticas que estão abaixo das observadas em doentes na dose terapêutica de 80 mg. Os resultados presentes após 1 mês de dose foram largamente reversíveis dentro

de 1 mês após a cessação da dose com exceção de recuperação parcial para algumas das alterações da córnea.

Os dados não clínicos indicam que osimertinib e o seu metabolito (AZ5104) inibem o canal h-ERG e efeitos no prolongamento QTc não podem ser excluídos.

Carcinogénese e Mutagénese

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com osimertinib. O osimertinib não causou danos genéticos nos ensaios in vitro e in vivo.

Toxicidade reprodutiva

Foram apresentadas alterações degenerativas nos testículos de ratos e cães expostos ao osimertinib por ≥ 1 mês, e verificou-se uma redução na fertilidade masculina em ratos após exposição ao osimertinib durante 3 meses. Estes resultados foram observados em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes. Os resultados patológicos observados nos testículos dos ratos após 1 mês de administração foram reversíveis; contudo uma declaração definitiva sobre a reversibilidade destas lesões em cães não pode ser feita.

Com base nos estudos em animais, poderá haver compromisso da fertilidade feminina, após tratamento com osimertinib. Nos estudos de toxicidade de dose repetida, em ratos expostos ao osimertinib por um período ≥ 1 mês a concentrações plasmáticas clinicamente relevantes foi observado um aumento da incidência de anestro, degeneração do corpo lúteo nos ovários e diminuição da espessura epitelial do útero e vagina. Estes resultados observados nos ovários após 1 mês de tratamento foram reversíveis. Num estudo de fertilidade feminina em ratos, a administração de osimertinib numa dose de 20 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose clinica diária recomendada de 80 mg) não teve efeitos no ciclo éstrico ou no número de fêmeas que ficaram grávidas, mas causou mortes embrionárias precoces. Estes resultados mostraram evidência de reversibilidade após 1 mês de interrupção da dose.

Num estudo modificado de desenvolvimento embriofetal em ratos, o osimertinib causou letalidade embrionária quando administrado a fêmeas de ratos grávidas antes da implantação embrionária. Estes resultados foram observados numa dose materna tolerada de 20 mg/kg, onde a exposição foi equivalente à exposição humana na dose recomendada de 80 mg por dia (baseado no AUC total). Exposições a doses de 20 mg/kg e superiores durante a organogénese causaram redução dos pesos fetais, mas não foi detetado nenhum efeito adverso na morfologia fetal externa ou visceral. Quando osimertinib foi administrado a fêmeas de ratos grávidas durante a gestação e posteriormente durante a lactação inicial, foi demonstrada exposição ao osimertinib e seus metabolitos em crias lactantes e adicionalmente redução na sobrevivência das crias, bem como frágil crescimento (a doses de 20 mg/kg e superiores).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol

Celulose Microcristalina

Hidroxipropilcelulose de baixa substituição

Estearilfumarato de Sódio

Revestimento do comprimido Álcool polivinílico

Dióxido de Titânio (E 171) Macrogol 3350

Talco

Óxido de Ferro Amarelo (E 172) Óxido de Ferro Vermelho (E 172) Óxido de Ferro Preto (E 172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não existem requisitos especiais de conservação para este medicamento.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters Alu/Alu perfurados de dose unitária. Embalagens de 30 x 1 comprimidos (3 blisters). Blisters Alu/Alu perfurados de dose unitária. Embalagens de 28 x 1 comprimidos (4 blisters). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 2 de fevereiro de 2016

Data da última renovação: 12 de dezembro de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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