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Taltz (ixekizumab) – Resumo das características do medicamento - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTaltz
Código ATCL04
Substânciaixekizumab
FabricanteEli Lilly Nederland B.V.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações

adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Taltz 80 mg solução injetável em seringa pré-cheia.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 80 mg ixecizumab em 1 ml.

Ixecizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido em células de Ovário do Hamster Chinês.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução para injeção em seringa pré-cheia (injetável).

A solução é límpida e incolor a ligeiramente amarelada.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Taltz é indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em adultos que são elegíveis para terapêutica sistémica.

4.2Posologia e modo de administração

Taltz deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da psoríase.

Posologia

A dose recomendada é de 160 mg por injeção subcutânea (duas injeções de 80 mg) na Semana 0, seguida de 80 mg (uma injeção) nas Semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e a partir daí uma dose de manutenção de 80 mg (uma injeção) de 4 em 4 semanas.

Deve ser considerada a interrupção do tratamento em doentes que não tenham demonstrado resposta após 16 a 20 semanas de tratamento. Alguns doentes que inicialmente apresentam apenas uma resposta parcial podem melhorar posteriormente com a manutenção do tratamento para além das 20 semanas.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

A informação sobre o uso em doentes com idade ≥ 75 anos é limitada.

Compromisso renal ou hepático

Taltz não foi estudado nestas populações de doentes. Não podem ser feitas recomendações de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Taltz em crianças e adolescentes entre os 6 e os 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não existe utilização relevante de Taltz em crianças com menos de 6 anos para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave.

Modo de administração

Uso subcutâneo

A administração de Taltz faz-se por injeção subcutânea. Os locais de injeção podem ser alternados. Se possível, as áreas da pele com psoríase devem ser evitadas como locais de injeção. A solução/seringa não pode ser agitada.

Após treino adequado sobre a técnica de injeção subcutânea, a injeção de Taltz pode ser administrada pelo próprio doente, se o médico considerar apropriado. No entanto, o médico deve assegurar um seguimento apropriado dos doentes. As instruções completas para a administração encontram-se no folheto informativo.

4.3Contraindicações

Reações de hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (p. ex. tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções

O tratamento com Taltz está associado a uma taxa acrescida de infeções, tais como infeções do trato respiratório superior, candidíase oral, conjuntivite e tinha (ver secção 4.8).

Taltz deve ser utilizado com precaução em doentes com infeções crónicas clinicamente relevantes. Os doentes que desenvolvam uma infeção desse tipo devem ser cuidadosamente monitorizados, e a administração de Taltz deve ser interrompida se o doente não responder ao tratamento convencional ou se a infeção se tornar grave. O doente só deve retomar o tratamento com Taltz após a resolução da infeção.

Taltz não pode ser administrado a doentes com tuberculose ativa (TB). Deve ser considerada terapêutica antituberculosa antes do início da administração de Taltz em doentes com tuberculose latente.

Reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações graves de hipersensibilidade, incluindo alguns casos de angioedema, urticária e, raramente, reações graves de hipersensibilidade retardada (10 a 14 dias após a injeção) incluindo urticária generalizada, dispneia e altos títulos de anticorpos. Caso se verifique

uma reação grave de hipersensibilidade, deve suspender-se imediatamente a administração de Taltz e instituir-se uma terapêutica apropriada.

Doença inflamatória intestinal

Foram notificados casos de desenvolvimento ou exacerbação de doença de Crohn e colite ulcerosa. Recomenda-se precaução na prescrição de Taltz a doentes com doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Vacinações

Taltz não deve ser administrado com vacinas de vírus vivos. Não há dados disponíveis sobre a resposta a vacinas vivas; os dados relativos a resposta a vacinas inativas são insuficientes (ver secção 5.1).

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cada dose de 80 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

A segurança de Taltz em associação com outros agentes imunomoduladores ou fototerapia não foi avaliada.

Não foram efetuados estudos formais de interação farmacológica in vivo. Não existe evidência para o papel da IL-17 na regulação de enzimas CYP450. No entanto, a formação de algumas enzimas CYP450 é suprimida pelos níveis aumentados de citocinas durante a inflamação crónica. Por isso, os tratamentos anti-inflamatórios, tais como com o inibidor da IL-17A ixecizumab, podem originar a normalização dos níveis de CYP450 com a correspondente menor exposição aos medicamentos concomitantes metabolizados por CYP450. Não pode, por isso, excluir-se um efeito clinicamente relevante nos substratos CYP450 com um índice terapêutico estreito, cuja dose é ajustada individualmente (p. ex. varfarina). Ao iniciar o tratamento com ixecizumab em doentes tratados com este tipo de medicamentos, deve ser considerada a monitorização terapêutica.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 10 semanas após o tratamento.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de ixecizumab em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de Taltz durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ixecizumab é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão. No entanto, o ixecizumab é excretado em baixos níveis no leite de macacos cynomolgus. A decisão de interromper a amamentação ou de interromper a terapêutica com Taltz deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

O efeito de ixecizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Taltz sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou negligenciáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas ao medicamento (RAM) mais frequentemente notificadas foram reações no local da injeção e infeções do trato respiratório superior (principalmente nasofaringite).

Tabela de reações adversas

As RAM observadas nos estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas por classe de sistemas de órgãos segundo o dicionário MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são ordenadas por frequência, começando pelas mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria correspondente para cada frequência de RAM é baseada na seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muito raras (<1/10.000).

Nos estudos de desenvolvimento clínico na psoríase em placas foram tratados com Taltz 4.204 doentes. Dos doentes tratados 2.190 foram expostos a Taltz durante pelo menos um ano, o que corresponde a uma exposição de 3.531 doentes-ano.

Três estudos de fase III controlados por placebo, na psoríase em placas, foram integrados com o fim de avaliar a segurança de Taltz em comparação com placebo até 12 semanas após o início do tratamento. No total, foram avaliados 3.119 doentes (1.161 doentes tratados com 80 mg de 4 em 4 semanas (Q4W), 1.167 doentes tratados com 80 mg de 2 em 2 semanas (Q2W) e 791 doentes com placebo).

Tabela 1.

Lista de reações adversas nos estudos clínicosa

 

Classe de Sistemas de Órgãos

 

 

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

 

Q2W

 

 

 

 

 

(N = 1161)

 

(N = 1167)

(N = 791)

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infeções e infestações

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Infeção do trato

 

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

 

 

 

superiorb

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Tinha

 

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Pouco frequentes

Gripe

 

(0,9)

 

8 (0,7)

 

 

Rinite

 

(0,9)

 

9 (0,8)

 

 

Candidíase oralc

 

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

 

Conjuntivite

 

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

 

Celulited

 

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Doenças do sangue

e do sistema linfático

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

Neutropeniaf

 

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

 

Trombocitopeniaf

 

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

 

 

 

Frequentes

 

Dor orofaríngea

 

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Náusea

 

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Pouco frequentes

Urticária

 

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Muito frequentes

Reações no local

(12,9)

 

196 (16,8)

26 (3,3)

 

 

de injeçãoe

 

 

 

 

 

aEstudos clínicos controlados por placebo (fase III) em doentes com psoríase em placas moderada a grave expostos a ixecizumab 80 mg Q2W, ixecizumab 80 mg Q4W ou placebo até 12 semanas de tratamento

bInfeção do trato respiratório superior inclui nasofaringite e infeção do trato respiratório superior

cCandidíase oral definida como acontecimentos com os termos preferidos candidíase oral e infeção fúngica oral

dCelulite inclui celulite estafilocócica e do ouvido externo, e erisipela

eAs reações no local da injeção foram mais frequentes em indivíduos com um peso corporal < 60 kg do que no grupo com um peso corporal ≥ 60 kg (25 % vs. 14 % para o conjunto dos grupos Q2W e Q4W)

fCom base nos acontecimentos adversos reportados

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local da injeção

As reações no local de injeção observadas com maior frequência foram eritema e dor. Estas reações foram predominantemente de gravidade ligeira a moderada e não obrigaram à descontinuação de Taltz.

Infeções

Nos ensaios clínicos de fase III controlados por placebo, na psoríase em placas, foram notificadas infeções em 27,2% dos doentes tratados com Taltz por um período máximo de 12 semanas em comparação com 22,9% dos doentes tratados com placebo.

Na sua maioria, as infeções foram não graves e ligeiras a moderadas, não tendo sido necessário interromper o tratamento na maioria dos casos. Ocorreram infeções graves em 13 (0,6%) dos doentes tratados com Taltz e em 3 (0,4%) dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4). Durante todo o período de tratamento, foram notificadas infeções em 52,8% dos doentes tratados com Taltz (46,9 por 100 doentes-ano). Foram reportadas infeções graves em 1,6% dos doentes tratados com Taltz (1,5 por 100 doentes-ano).

Avaliação laboratorial de neutropenia e trombocitopenia

9% dos doentes tratados com Taltz desenvolveram neutropenia. Na maioria dos casos, a contagem de neutrófilos foi ≥ 1.000 células/mm3. Estes níveis de neutropenia podem persistir, flutuar ou ser transitórios. 0,1% dos doentes tratados com Taltz apresentaram uma contagem de neutrófilos <1.000 células/mm3. Em geral, a neutropenia não obrigou à interrupção de Taltz. 3% dos doentes tratados com Taltz, passaram de uma contagem normal de plaquetas, no início do estudo, para <150.000 plaquetas/mm3 a ≥75.000 plaquetas/mm3. A trombocitopenia pode persistir, flutuar ou ser transitória.

Imunogenicidade

Aproximadamente 9 a 17% dos doentes tratados com Taltz, de acordo com o regime posológico recomendado, desenvolveram anticorpos antifármaco, na sua maioria de baixo título e não associados a uma diminuição da resposta clínica até às 60 semanas de tratamento. No entanto, aproximadamente 1% dos doentes tratados com Taltz apresentaram anticorpos neutralizantes associados a baixas concentrações do fármaco e a uma redução da resposta clínica. Não ficou claramente estabelecida a existência de uma associação entre imunogenicidade e acontecimentos adversos decorrentes do tratamento.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Ela permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Anexo V.

4.9Sobredosagem

Foram administradas doses até 180 mg, por injeção subcutânea, em ensaios clínicos sem toxicidade limitante de dose. Foram notificadas sobredosagens até 240 mg numa única administração subcutânea em ensaios clínicos, sem quaisquer acontecimentos adversos graves. Em caso de sobredosagem, recomenda-se a monitorização do doente em relação a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e a instituição imediata de tratamento sintomático apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, Código ATC: L04AC13

Mecanismo de ação

O ixecizumab é um anticorpo monoclonal IgG4 que se liga com elevada afinidade <3 pM) e especificidade à interleucina 17A (IL-17A e IL-17A/F). As concentrações elevadas de IL-17A têm estado implicadas na patogénese da psoríase ao promoverem a proliferação e ativação de queratinócitos. A neutralização da IL-17A pelo ixecizumab inibe estas ações. O ixecizumab não se liga aos ligandos IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-17F.

Ensaios de ligação in vitro confirmaram que o ixecizumab não se liga aos recetores humanos Fcγ I, IIa e IIIa nem ao componente C1q do complemento.

Efeitos farmacodinâmicos

O ixecizumab é um modulador das respostas biológicas induzidas ou reguladas pela IL-17A. Com base em dados de biópsias de pele psoriática de um estudo de fase I, verificou-se uma tendência relacionada com a dose para uma diminuição da espessura da epiderme, do número de queratinócitos proliferativos, de células T e de células dendríticas, e também uma redução dos marcadores inflamatórios locais entre o início do estudo e o dia 43. Como consequência direta, o tratamento com ixecizumab reduz o eritema, o endurecimento e a descamação presentes nas lesões da psoríase em placas.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança de Taltz foram avaliadas em três estudos de Fase III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, realizados em doentes adultos com psoríase em placas moderada a grave que eram candidatos a fototerapia ou a terapêutica sistémica (UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3). A eficácia e segurança de Taltz também foram avaliadas em comparação com etanercept (UNCOVER-2 e UNCOVER-3). Os doentes aleatorizados para tratamento com Taltz, sPGA (0,1) respondedores, na Semana 12 eram realeatorizados para tratamento com placebo ou Taltz durante mais 48 semanas (UNCOVER-1 e UNCOVER-2); os doentes aleatorizados para tratamento com placebo, etanercept ou Taltz, sPGA (0,1) não respondedores, eram tratados com Taltz por um período máximo de 48 semanas.

Dos 3.866 doentes incluídos nestes estudos controlados com placebo, 64 % tinham feito anteriormente terapêutica sistémica (biológica, sistémica convencional ou psoraleno e ultravioleta A (PUVA)), 43,5 % tinham feito fototerapia, 49,3 % tinham feito terapêutica sistémica convencional e 26,4 % tinham feito terapêutica biológica anterior para tratamento da psoríase. De todos os doentes, 14,9 % tinham feito tratamento prévio com pelo menos um agente anti-TNF alfa e 8,7 % tinham feito tratamento com um anti-IL12/IL-23. 23,4 % dos doentes tinha história de artrite psoriática no início do estudo.

Nos três estudos, os objetivos coprimários incluíram a percentagem de doentes que atingiram uma resposta PASI 75 e um sPGA 0 (“limpa”) ou 1 (“mínima”) na Semana 12 em comparação com o placebo. Os doentes de todos os grupos de tratamento tinham uma pontuação basal PASI com uma mediana que variava entre 17,4 e 18,3; 48,3 % a 51,2 % dos doentes tinham uma pontuação basal sPGA de grave ou muito grave e uma pontuação média basal de prurido da Numeric Rating Scale (prurido NRS) entre 6,3 e 7,1.

Resposta clínica às 12 semanas

Foram incluídos 1.296 doentes no UNCOVER-1. Os doentes foram aleatorizados (1:1:1) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) durante 12 semanas.

Tabela 2.

Resultados de Eficácia na Semana 12 no UNCOVER-1

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

Diferença vs. Placebo

Objetivos

 

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

Placebo

 

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

 

 

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

(limpa) ou “1”

14 (3,2)

 

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

(mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

 

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

 

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 100

 

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

 

Redução da

 

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

NRS (prurido)

58 (15,5)

 

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bDoentes com NRS prurido >= 4 no início do estudo: placebo N = 374; Taltz 80 mg Q4W, N = 379; Taltz 80 mg Q2W, N = 391

No UNCOVER-2 foram incluídos 1.224 doentes, que foram aleatorizados (1:2:2:2) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) ou etanercept 50 mg duas vezes por semana, durante 12 semanas.

Tabela 3.

Resultados de eficácia na Semana 12 no UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

 

 

Diferença vs. Placebo

 

 

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivos

 

 

 

 

 

 

 

 

Etanercept

 

 

Placebo

Taltz

 

Taltz

 

50 mg duas

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

vezes por

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA de “0”

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

 

 

 

(limpa) ou

(2,4)

129 (36,0)

70,5 (65,3; 75,7)

80,8 (76,3; 85,4)

“1” (mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

(0,6)

(32,3)a,b

(41,9)a,b

21 (5,9)c

 

31,7 (26,6; 36,7)

41,3 (36,0; 46,6)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

(2,4)

(77,5)a,b

(89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2; 80,1)

87,4 (83,4; 91,3)

PASI 90

(0,6)

(59,7)a,b

(70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8; 64,4)

70,1 (65,2; 75,0)

PASI 100

(0,6)

(30,8)a,b

(40,5)a,b

19 (5,3)c

 

30,2 (25,2; 35,2)

39,9 (34,6; 45,1)

Redução da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NRSprurido

(14,1)

(76,8)

a,b

(85,1)

a,b

177 (57,8)

a

62,7 (55,1; 70,3)

71,1 (64,0; 78,2)

≥ 4d

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bp < 0,001 em comparação com etanercept

cp < 0,01 em comparação com placebo

dDoentes com NRS prurido > = 4 no início do estudo: placebo, N = 135; Taltz 80 mg Q4W, N = 293; Taltz 80 mg Q2W, N = 303, Etanercept, N = 306

No UNCOVER-3 foram incluídos 1.346 doentes. Os doentes foram aleatorizados (1:2:2:2) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) ou etanercept 50 mg duas vezes por semana, durante 12 semanas.

Tabela 4.

Resultados de eficácia na Semana 12 no UNCOVER-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

 

Diferença vs. Placebo

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

Objetivos

 

 

 

Etanercept

 

 

Placebo

Taltz

Taltz

50 mg duas

Taltz

Taltz

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

vezes por

 

(N = 193)

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 382)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

(limpa) ou

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

“1”

 

 

 

 

74,2)

79,1)

(mínima)

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

(limpa)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2; 39,7)

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

 

42,5)

Redução da

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2,

61,6 (54,0,

NRS prurido

33 (20,9)

≥ 4c

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bp < 0,001 em comparação com etanercept

cDoentes com NRS prurido >= 4 no início do estudo: placebo, N = 158; Taltz 80 mg Q4W, N = 313; Taltz 80 mg Q2W, N = 320; Etanercept, N = 312

Taltz foi associado a um rápido início de eficácia com uma redução média >50% PASI na Semana 2 (Figura 1). A percentagem de doentes que atingiram PASI 75 foi significativamente maior com Taltz em comparação com placebo e etanercept logo na Semana 1. Aproximadamente 25 % dos doentes tratados com Taltz atingiram uma pontuação PASI < 5 na Semana 2, mais de 55 % atingiram uma pontuação PASI < 5 na Semana 4 e na Semana 12 esta percentagem aumentou para 85 % (em comparação com 3 %, 14 % e 50 % com etanercept). Observaram-se melhorias significativas na gravidade do prurido, na Semana 1, em doentes tratados com Taltz.

Figura 1. Melhoria percentual do valor médio PASI em cada uma das visitas a partir dos valores iniciais (mBOCF) na População com intenção de tratar durante o período de indução, do tratamento - UNCOVER-2 e UNCOVER-3

A eficácia e segurança de Taltz ficaram demonstradas independentemente da idade, sexo, raça, peso corporal, gravidade de acordo com o valor basal PASI, localização das placas, artrite psoriática concomitante e tratamento anterior com um agente biológico. Taltz foi eficaz em doentes, nunca sujeitos a terapêutica sistémica, em doentes nunca sujeitos a terapêutica biológica, em doentes expostos a terapêutica biológica/anti-TNF e em doentes não respondedores a terapêutica biológica/anti-TNF.

Eficácia em doentes que não responderam ao etanercept: nos doentes identificados como não respondedores ao etanercept, sPGA (0,1) na Semana 12 no UNCOVER-2 (N = 200) e que mudaram para Taltz 80 mg Q4W após um período de washout de 4 semanas, verificou-se que 73 % e 83,5 % dos doentes conseguiram atingir um sPGA (0,1) e PASI 75, respetivamente, após 12 semanas de tratamento com Taltz.

Nos 2 estudos clínicos que incluíram um comparador ativo (UNCOVER-2 e UNCOVER-3), a taxa de acontecimentos adversos graves foi de 1,9 % com etanercept e 1,9% com Taltz, e a taxa de interrupção do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 1,2 % com etanercept e 2,0 % com Taltz. A taxa de infeções foi de 21,5 % com etanercept e 26,0 % com Taltz, sendo a maioria dos acontecimentos de gravidade ligeira a moderada. A taxa de infeções graves foi de 0,4 % com etanercept e de 0,5 % com Taltz.

Manutenção da resposta na Semana 60

Os doentes originariamente aleatorizados para Taltz e que tinham obtido resposta na Semana 12 (ou seja, pontuação sPGA de 0,1) no UNCOVER-1 e UNCOVER-2 foram realeatorizados para mais 48 semanas com um dos seguintes regimes: placebo ou Taltz (80 mg a cada 4 ou 12 semanas [Q4W ou Q12W]).

Tabela 5. Manutenção da Resposta e Eficácia na Semana 60 (Estudos UNCOVER-1 e UNCOVER-2)

Objetivos

 

Número de doentes (%)

 

Diferença vs. Placebo

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

 

Placebo

Placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

 

(N = 191)

(N = 211)

(N = 195)

(N = 221)

 

 

Mantiveram

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1;

70,7 (64,2;

(limpa) ou

 

 

 

 

69,8)

77,2)

“1” (mínima)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

 

 

 

 

ou atingiram

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

sPGA 0

 

 

 

 

54,9)

62,8)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

ou atingiram

15 (7,9)

19 (9,0)

PASI 75

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

ou atingiram

9 (4,7)

10 (4,7)

PASI 90

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

ou atingiram

3 (1,6)

6 (2,8)

PASI 100

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes na população em análise

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam a p < 0,001 em comparação com placebo

Taltz foi eficaz na manutenção da resposta em doentes nunca submetidos a terapêutica sistémica, em doentes nunca submetidos a terapêutica biológica, em doentes expostos a terapêutica biológica/anti-TNF e em doentes não respondedores a terapêutica biológica/anti- TNF.

Em doentes que responderam, sPGA (0,1) na Semana 12, e que foram realeatorizados para interrupção da terapêutica (ou seja, para placebo), a mediana do tempo até à recidiva (sPGA ≥

3) foi de 164 dias no conjunto dos estudos UNCOVER-1 e UNCOVER-2. Destes doentes, 71,5 % recuperaram, pelo menos, sPGA (0,1) num prazo de 12 semanas depois do reinício do tratamento com Taltz 80 mg Q4W.

Foram demonstradas melhorias significativas na Semana 12 relativamente aos valores basais, em comparação com o placebo e etanercept, na psoríase ungueal (medida pelo Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), na psoríase do couro cabeludo (medida pelo Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) e na psoríase palmoplantar (medida pelo Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]). Estas melhorias da psoríase ungueal, psoríase do couro cabeludo e psoríase palmoplantar mantiveram-se na Semana 60, em doentes tratados com Taltz que tinham respondido, sPGA (0,1) na Semana 12.

Qualidade de vida /Resultados reportados pelos doentes

Na semana 12, nos vários estudos, Taltz associou-se a melhorias estatisticamente significativas da Qualidade de Vida relacionada com a saúde, avaliada por diminuição dos valores médios do Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Taltz 80 mg Q2W, de -10,2 a -11,1; Taltz 80 mg Q4W de -9,4 a -10,7; etanercept de -7,7 a -8,0 e placebo de -1,0 a -2,0). Uma percentagem, significativamente maior, de doentes tratados com Taltz atingiram um DLQI 0 ou 1. Nos vários

estudos, Taltz associou-se a melhorias estatisticamente significativas da gravidade do prurido, avaliado pela Itch NRS. Uma percentagem significativamente maior de doentes tratados com Taltz atingiu uma redução do valor da Itch NRS ≥4 pontos na semana 12 (84,6% para Taltz Q2W; 79,2% para Taltz Q4W e 16,5% para placebo) e este benefício manteve-se ao longo do tempo até à semana 60 em doentes tratados com Taltz que eram sPGA (0 ou 1) na semana 12. Não houve qualquer evidência de agravamento da depressão até às 60 semanas de tratamento com Taltz, avaliada pelo Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report.

Vacinações

Num estudo em voluntários saudáveis, não se verificaram preocupações de segurança com duas vacinas inativas (tetânica e pneumocócica), administradas após duas doses de ixecizumab (160 mg seguida por uma segunda dose de 80 mg duas semanas depois). No entanto, os dados relativos a vacinações foram insuficientes para concluir uma resposta imunitária adequada a estas vacinas após administração de Taltz.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Taltz, em um ou mais subgrupos da população pediátrica, no tratamento da psoríase em placas (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma administração única de ixecizumab por via subcutânea em doentes com psoríase, com um intervalo de doses de 5 a 160 mg a média das concentrações séricas máximas foi atingida entre 4 e 7 dias após a dose. A concentração sérica máxima (Cmax) média (DP) de ixecizumab, após uma dose inicial de 160 mg, foi de 19,9 (8,15) µg/ml.

Após a dose inicial de 160 mg, o estado estacionário foi atingido à Semana 8 com o regime posológico de 80 mg Q2W. As médias (DP), estimadas, da concentração pico no estado estacionário Cmax,ss e da concentração vale Cvale,ss, são de 21,5 (9,16) µg/ml e 5,23 (3,19) µg/ml.

Depois da mudança do regime posológico de 80 mg Q2W para 80 mg Q4W na Semana 12, o estado estacionário seria atingido aproximadamente após 10 semanas. A média (DP) estimada da Cmax,ss e Cvale,ss é de 14,6 (6,04) µg/ml e 1,87 (1,30) µg/ml, respetivamente.

A biodisponibilidade média do ixecizumab após administração por via subcutânea variou entre 54 % e 90 % nas diversas análises efetuadas.

Distribuição

De acordo com as análises da farmacocinética da população, a média do volume total de distribuição no estado estacionário foi de 7,11 litros.

Biotransformação

O ixecizumab é um anticorpo monoclonal e espera-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas da mesma forma que as imunoglobulinas endógenas.

Eliminação

Numa análise farmacocinética da população, a depuração sistémica média foi de 0,0161 l/h. A depuração é independente da dose. O tempo médio de semivida de eliminação, estimado pela análise farmacocinética da população, é de 13 dias em doentes com psoríase em placas.

Linearidade/não-linearidade

A exposição (AUC) aumentou de uma forma proporcional à dose após a administração por injeção subcutânea de doses situadas no intervalo entre 5 e 160 mg.

Idosos

Dos 4.204 doentes com psoríase em placas expostos a Taltz em estudos clínicos, um total de 301 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 36 doentes tinham 75 ou mais anos. Com base na análise farmacocinética da população com um número limitado de doentes idosos (n = 94 com idade ≥ 65 anos e n = 12 com idade ≥ 75 anos), a depuração em doentes idosos e doentes com menos de 65 anos foi semelhante.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética do ixecizumab. A eliminação renal de ixecizumab inalterado, um anticorpo monoclonal IgG, é expectável que seja baixa e de importância reduzida. Da mesma forma, os anticorpos monoclonais IgG são eliminados principalmente através do catabolismo intracelular, pelo que não é de esperar que o compromisso hepático influencie a eliminação do ixecizumab.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Dados não-clínicos de macacos cynomolgus não revelaram riscos especiais para o ser humano, com base em estudos de toxicidade de dose repetida, avaliações farmacológicas de segurança e estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

A administração de ixecizumab a macacos cynomolgus por via subcutânea durante 39 semanas de doses até 50 mg/kg uma vez por semana não induziu toxicidade em órgãos nem efeitos indesejáveis na função imunitária (por exemplo, resposta de anticorpo dependente das células-T e atividade das células NK). Uma dose semanal por injeção subcutânea de 50 mg/kg em macacos corresponde aproximadamente a 19 vezes a dose inicial de 160 mg de Taltz, e nos macacos resultou numa exposição (AUC) pelo menos 61 vezes superior à exposição média prevista no estado estacionário em seres humanos com o regime posológico recomendado.

Não foram realizados estudos não-clínicos para avaliar o potencial carcinogénico ou mutagénico do ixecizumab.

Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores, nos ciclos menstruais ou no esperma em macacos cynomolgus sexualmente maduros aos quais ixecizumab foi administrado por injeção subcutânea uma dose semanal de 50 mg/kg durante 13 semanas.

Em estudos de toxicidade do desenvolvimento, o ixecizumab demonstrou atravessar a barreira placentária e foi detetado no sangue das crias até aos 6 meses de idade. Verificou-se uma incidência mais elevada de mortalidade pós-natal nas crias dos macacos tratados com ixecizumab em comparação com os controlos. Este facto ficou a dever-se principalmente a parto prematuro ou a negligência materna em relação às crias, achados comuns em estudos com primatas não-humanos e que se considerou clinicamente irrelevante.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Citrato de sódio Ácido cítrico anidro Cloreto de sódio Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).

Não congelar.

Manter dentro da embalagem de origem para proteger da luz.

Taltz pode ser conservado sem refrigeração até 5 dias a uma temperatura não superior a 30 °C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

1 ml de solução em seringa de vidro transparente (tipo I). Embalagens de 1, 2 ou 3 seringas pré- cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de utilização

As instruções de utilização da seringa, fornecidas no folheto informativo, devem ser cuidadosamente seguidas.

A seringa pré-cheia é para utilização única.

Taltz não pode ser utilizado se contiver partículas ou se a solução estiver turva e/ou nitidamente castanha.

Se tiver sido congelado, Taltz não pode ser utilizado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holanda.

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 abril 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Taltz 80 mg solução injetável em caneta pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia contém 80 mg ixecizumab em 1 ml.

Ixecizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido em células de Ovário do Hamster Chinês.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para injeção em caneta pré-cheia.

A solução é límpida e incolor a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Taltz é indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em adultos que são elegíveis para terapêutica sistémica.

4.2 Posologia e modo de administração

Taltz deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da psoríase.

Posologia

A dose recomendada é de 160 mg por injeção subcutânea (duas injeções de 80 mg) na Semana 0, seguida de 80 mg (uma injeção) nas Semanas 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e a partir daí uma dose de manutenção de 80 mg (uma injeção) de 4 em 4 semanas.

Deve ser considerada a interrupção do tratamento em doentes que não tenham demonstrado resposta após 16 a 20 semanas de tratamento. Alguns doentes que inicialmente apresentam apenas uma resposta parcial podem melhorar posteriormente com a manutenção do tratamento para além das 20 semanas.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

A informação sobre o uso em doentes com idade ≥ 75 anos é limitada.

Compromisso renal ou hepático

Taltz não foi estudado nestas populações de doentes. Não podem ser feitas recomendações de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Taltz em crianças e adolescentes entre os 6 e os 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não existe utilização relevante de Taltz em crianças com menos de 6 anos para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave.

Modo de administração

Uso subcutâneo

A administração de Taltz faz-se por injeção subcutânea. Os locais de injeção podem ser alternados. Se possível, as áreas da pele com psoríase devem ser evitadas como locais de injeção. A solução/seringa não pode ser agitada.

Após treino adequado sobre a técnica de injeção subcutânea, a injeção de Taltz pode ser administrada pelo próprio doente, se o médico considerar apropriado. No entanto, o médico deve assegurar um seguimento apropriado dos doentes. As instruções completas para a administração encontram-se no folheto informativo.

4.3 Contraindicações

Reações de hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas clinicamente relevantes (p. ex. tuberculose ativa, ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções

O tratamento com Taltz está associado a uma taxa acrescida de infeções, tais como infeções do trato respiratório superior, candidíase oral, conjuntivite e tinha (ver secção 4.8).

Taltz deve ser utilizado com precaução em doentes com infeções crónicas clinicamente relevantes. Os doentes que desenvolvam uma infeção desse tipo devem ser cuidadosamente monitorizados, e a administração de Taltz deve ser interrompida se o doente não responder ao tratamento convencional ou se a infeção se tornar grave. O doente só deve retomar o tratamento com Taltz após a resolução da infeção.

Taltz não pode ser administrado a doentes com tuberculose ativa (TB). Deve ser considerada terapêutica antituberculosa antes do início da administração de Taltz em doentes com tuberculose latente.

Reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações graves de hipersensibilidade, incluindo alguns casos de angioedema, urticária e, raramente, reações graves de hipersensibilidade retardada (10 a 14 dias após a injeção) incluindo urticária generalizada, dispneia e altos títulos de anticorpos. Caso se verifique

uma reação grave de hipersensibilidade, deve suspender-se imediatamente a administração de Taltz e instituir-se uma terapêutica apropriada.

Doença inflamatória intestinal

Foram notificados casos de desenvolvimento ou exacerbação de doença de Crohn e colite ulcerosa. Recomenda-se precaução na prescrição de Taltz a doentes com doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Vacinações

Taltz não deve ser administrado com vacinas de vírus vivos. Não há dados disponíveis sobre a resposta a vacinas vivas; os dados relativos a resposta a vacinas inativas são insuficientes (ver secção 5.1).

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cada dose de 80 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

A segurança de Taltz em associação com outros agentes imunomoduladores ou fototerapia não foi avaliada.

Não foram efetuados estudos formais de interação farmacológica in vivo. Não existe evidência para o papel da IL-17 na regulação de enzimas CYP450. No entanto, a formação de algumas enzimas CYP450 é suprimida pelos níveis aumentados de citocinas durante a inflamação crónica. Por isso, os tratamentos anti-inflamatórios, tais como com o inibidor da IL-17A ixecizumab, podem originar a normalização dos níveis de CYP450 com a correspondente menor exposição aos medicamentos concomitantes metabolizados por CYP450. Não pode, por isso, excluir-se um efeito clinicamente relevante nos substratos CYP450 com um índice terapêutico estreito, cuja dose é ajustada individualmente (p. ex. varfarina). Ao iniciar o tratamento com ixecizumab em doentes tratados com este tipo de medicamentos, deve ser considerada a monitorização terapêutica.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 10 semanas após o tratamento.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de ixecizumab em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de Taltz durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ixecizumab é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão. No entanto, o ixecizumab é excretado em baixos níveis no leite de macacos cynomolgus. A decisão de interromper a amamentação ou de interromper a terapêutica com Taltz deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

O efeito de ixecizumab na fertilidade humana não foi avaliado. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Taltz sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou negligenciáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas ao medicamento (RAM) mais frequentemente notificadas foram reações no local da injeção e infeções do trato respiratório superior (principalmente nasofaringite).

Tabela de reações adversas

As RAM observadas nos estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas por classe de sistemas de órgãos segundo o dicionário MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são ordenadas por frequência, começando pelas mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria correspondente para cada frequência de RAM é baseada na seguinte convenção: Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muito raras (<1/10.000).

Nos estudos de desenvolvimento clínico na psoríase em placas foram tratados com Taltz 4.204 doentes. Dos doentes tratados 2.190 foram expostos a Taltz durante pelo menos um ano, o que corresponde a uma exposição de 3.531 doentes-ano.

Três estudos de fase III controlados por placebo, na psoríase em placas, foram integrados com o fim de avaliar a segurança de Taltz em comparação com placebo até 12 semanas após o início do tratamento. No total, foram avaliados 3.119 doentes (1.161 doentes tratados com 80 mg de 4 em 4 semanas (Q4W), 1.167 doentes tratados com 80 mg de 2 em 2 semanas (Q2W) e 791 doentes com placebo).

Tabela 1.

Lista de reações adversas nos estudos clínicosa

 

Classe de Sistemas de Órgãos

 

 

Taltz

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

 

Q2W

 

 

 

 

 

(N = 1161)

 

(N = 1167)

(N = 791)

 

 

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infeções e infestações

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Infeção do trato

 

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

 

 

 

superiorb

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Tinha

 

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Pouco frequentes

Gripe

 

(0,9)

 

8 (0,7)

 

 

Rinite

 

(0,9)

 

9 (0,8)

 

 

Candidíase oralc

 

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

 

Conjuntivite

 

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

 

Celulited

 

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Doenças do sangue

e do sistema linfático

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

Neutropeniaf

 

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

 

Trombocitopeniaf

 

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

 

 

 

Frequentes

 

Dor orofaríngea

 

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Náusea

 

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Pouco frequentes

Urticária

 

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Muito frequentes

Reações no local

(12,9)

 

196 (16,8)

26 (3,3)

 

 

de injeçãoe

 

 

 

 

 

aEstudos clínicos controlados por placebo (fase III) em doentes com psoríase em placas moderada a grave expostos a ixecizumab 80 mg Q2W, ixecizumab 80 mg Q4W ou placebo até 12 semanas de tratamento

bInfeção do trato respiratório superior inclui nasofaringite e infeção do trato respiratório superior

cCandidíase oral definida como acontecimentos com os termos preferidos candidíase oral e infeção fúngica oral

dCelulite inclui celulite estafilocócica e do ouvido externo, e erisipela

eAs reações no local da injeção foram mais frequentes em indivíduos com um peso corporal < 60 kg do que no grupo com um peso corporal ≥ 60 kg (25 % vs. 14 % para o conjunto dos grupos Q2W e Q4W)

fCom base nos acontecimentos adversos reportados

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações no local da injeção

As reações no local de injeção observadas com maior frequência foram eritema e dor. Estas reações foram predominantemente de gravidade ligeira a moderada e não obrigaram à descontinuação de Taltz.

Infeções

Nos ensaios clínicos de fase III controlados por placebo, na psoríase em placas, foram notificadas infeções em 27,2% dos doentes tratados com Taltz por um período máximo de 12 semanas em comparação com 22,9% dos doentes tratados com placebo.

Na sua maioria, as infeções foram não graves e ligeiras a moderadas, não tendo sido necessário interromper o tratamento na maioria dos casos. Ocorreram infeções graves em 13 (0,6%) dos doentes tratados com Taltz e em 3 (0,4%) dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4). Durante todo o período de tratamento, foram notificadas infeções em 52,8% dos doentes tratados com Taltz (46,9 por 100 doentes-ano). Foram reportadas infeções graves em 1,6% dos doentes tratados com Taltz (1,5 por 100 doentes-ano).

Avaliação laboratorial de neutropenia e trombocitopenia

9% dos doentes tratados com Taltz desenvolveram neutropenia. Na maioria dos casos, a contagem de neutrófilos foi ≥ 1.000 células/mm3. Estes níveis de neutropenia podem persistir, flutuar ou ser transitórios. 0,1% dos doentes tratados com Taltz apresentaram uma contagem de neutrófilos <1.000 células/mm3. Em geral, a neutropenia não obrigou à interrupção de Taltz. 3% dos doentes tratados com Taltz, passaram de uma contagem normal de plaquetas, no início do estudo, para <150.000 plaquetas/mm3 a ≥75.000 plaquetas/mm3. A trombocitopenia pode persistir, flutuar ou ser transitória.

Imunogenicidade

Aproximadamente 9 a 17% dos doentes tratados com Taltz, de acordo com o regime posológico recomendado, desenvolveram anticorpos antifármaco, na sua maioria de baixo título e não associados a uma diminuição da resposta clínica até às 60 semanas de tratamento. No entanto, aproximadamente 1% dos doentes tratados com Taltz apresentaram anticorpos neutralizantes associados a baixas concentrações do fármaco e a uma redução da resposta clínica. Não ficou claramente estabelecida a existência de uma associação entre imunogenicidade e acontecimentos adversos decorrentes do tratamento.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Ela permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Anexo V.

4.9 Sobredosagem

Foram administradas doses até 180 mg, por injeção subcutânea, em ensaios clínicos sem toxicidade limitante de dose. Foram notificadas sobredosagens até 240 mg numa única administração subcutânea em ensaios clínicos, sem quaisquer acontecimentos adversos graves. Em caso de sobredosagem, recomenda-se a monitorização do doente em relação a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e a instituição imediata de tratamento sintomático apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, Código ATC: L04AC13

Mecanismo de ação

O ixecizumab é um anticorpo monoclonal IgG4 que se liga com elevada afinidade <3 pM) e especificidade à interleucina 17A (IL-17A e IL-17A/F). As concentrações elevadas de IL-17A têm estado implicadas na patogénese da psoríase ao promoverem a proliferação e ativação de queratinócitos. A neutralização da IL-17A pelo ixecizumab inibe estas ações. O ixecizumab não se liga aos ligandos IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-17F.

Ensaios de ligação in vitro confirmaram que o ixecizumab não se liga aos recetores humanos Fcγ I, IIa e IIIa nem ao componente C1q do complemento.

Efeitos farmacodinâmicos

O ixecizumab é um modulador das respostas biológicas induzidas ou reguladas pela IL-17A. Com base em dados de biópsias de pele psoriática de um estudo de fase I, verificou-se uma tendência relacionada com a dose para uma diminuição da espessura da epiderme, do número de queratinócitos proliferativos, de células T e de células dendríticas, e também uma redução dos marcadores inflamatórios locais entre o início do estudo e o dia 43. Como consequência direta, o tratamento com ixecizumab reduz o eritema, o endurecimento e a descamação presentes nas lesões da psoríase em placas.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança de Taltz foram avaliadas em três estudos de Fase III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, realizados em doentes adultos com psoríase em placas moderada a grave que eram candidatos a fototerapia ou a terapêutica sistémica (UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3). A eficácia e segurança de Taltz também foram avaliadas em comparação com etanercept (UNCOVER-2 e UNCOVER-3). Os doentes aleatorizados para tratamento com Taltz, sPGA (0,1) respondedores, na Semana 12 eram realeatorizados para tratamento com placebo ou Taltz durante mais 48 semanas (UNCOVER-1 e UNCOVER-2); os doentes aleatorizados para tratamento com placebo, etanercept ou Taltz, sPGA (0,1) não respondedores, eram tratados com Taltz por um período máximo de 48 semanas.

Dos 3.866 doentes incluídos nestes estudos controlados com placebo, 64 % tinham feito anteriormente terapêutica sistémica (biológica, sistémica convencional ou psoraleno e ultravioleta A (PUVA)), 43,5 % tinham feito fototerapia, 49,3 % tinham feito terapêutica sistémica convencional e 26,4 % tinham feito terapêutica biológica anterior para tratamento da psoríase. De todos os doentes, 14,9 % tinham feito tratamento prévio com pelo menos um agente anti-TNF alfa e 8,7 % tinham feito tratamento com um anti-IL12/IL-23. 23,4 % dos doentes tinha história de artrite psoriática no início do estudo.

Nos três estudos, os objetivos coprimários incluíram a percentagem de doentes que atingiram uma resposta PASI 75 e um sPGA 0 (“limpa”) ou 1 (“mínima”) na Semana 12 em comparação com o placebo. Os doentes de todos os grupos de tratamento tinham uma pontuação basal PASI com uma mediana que variava entre 17,4 e 18,3; 48,3 % a 51,2 % dos doentes tinham uma pontuação basal sPGA de grave ou muito grave e uma pontuação média basal de prurido da Numeric Rating Scale (prurido NRS) entre 6,3 e 7,1.

Resposta clínica às 12 semanas

Foram incluídos 1.296 doentes no UNCOVER-1. Os doentes foram aleatorizados (1:1:1) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) durante 12 semanas.

Tabela 2.

Resultados de Eficácia na Semana 12 no UNCOVER-1

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

Diferença vs. Placebo

Objetivos

 

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

Placebo

 

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

 

 

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

(limpa) ou “1”

14 (3,2)

 

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

(mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

 

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

 

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

 

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

 

PASI 100

 

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

 

Redução da

 

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

NRS (prurido)

58 (15,5)

 

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

≥ 4b

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bDoentes com NRS prurido >= 4 no início do estudo: placebo N = 374; Taltz 80 mg Q4W, N = 379; Taltz 80 mg Q2W, N = 391

No UNCOVER-2 foram incluídos 1.224 doentes, que foram aleatorizados (1:2:2:2) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) ou etanercept 50 mg duas vezes por semana, durante 12 semanas.

Tabela 3.

Resultados de eficácia na Semana 12 no UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

 

 

Diferença vs. Placebo

 

 

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivos

 

 

 

 

 

 

 

 

Etanercept

 

 

Placebo

Taltz

 

Taltz

 

50 mg duas

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

vezes por

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA de “0”

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

 

 

 

(limpa) ou

(2,4)

129 (36,0)

70,5 (65,3; 75,7)

80,8 (76,3; 85,4)

“1” (mínima)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

(0,6)

(32,3)a,b

(41,9)a,b

21 (5,9)c

 

31,7 (26,6; 36,7)

41,3 (36,0; 46,6)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

(2,4)

(77,5)a,b

(89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2; 80,1)

87,4 (83,4; 91,3)

PASI 90

(0,6)

(59,7)a,b

(70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1 (53,8; 64,4)

70,1 (65,2; 75,0)

PASI 100

(0,6)

(30,8)a,b

(40,5)a,b

19 (5,3)c

 

30,2 (25,2; 35,2)

39,9 (34,6; 45,1)

Redução da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NRSprurido

(14,1)

(76,8)

a,b

(85,1)

a,b

177 (57,8)

a

62,7 (55,1; 70,3)

71,1 (64,0; 78,2)

≥ 4d

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bp < 0,001 em comparação com etanercept

cp < 0,01 em comparação com placebo

dDoentes com NRS prurido > = 4 no início do estudo: placebo, N = 135; Taltz 80 mg Q4W, N = 293; Taltz 80 mg Q2W, N = 303, Etanercept, N = 306

No UNCOVER-3 foram incluídos 1.346 doentes. Os doentes foram aleatorizados (1:2:2:2) para tratamento com placebo ou Taltz (80 mg a cada duas ou quatro semanas [Q2W ou Q4W] após uma dose inicial de 160 mg) ou etanercept 50 mg duas vezes por semana, durante 12 semanas.

Tabela 4.

Resultados de eficácia na Semana 12 no UNCOVER-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes (%)

 

Diferença vs. Placebo

 

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

Objetivos

 

 

 

Etanercept

 

 

Placebo

Taltz

Taltz

50 mg duas

Taltz

Taltz

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

vezes por

 

(N = 193)

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

semana

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 382)

 

 

sPGA de “0”

 

 

 

 

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

(limpa) ou

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

“1”

 

 

 

 

74,2)

79,1)

(mínima)

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

(limpa)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2; 39,7)

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

 

42,5)

Redução da

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2,

61,6 (54,0,

NRS prurido

33 (20,9)

≥ 4c

 

 

 

 

66,7)

69,2)

Abreviaturas: N = número de doentes da população com intenção de tratar

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam

ap < 0,001 em comparação com placebo

bp < 0,001 em comparação com etanercept

cDoentes com NRS prurido >= 4 no início do estudo: placebo, N = 158; Taltz 80 mg Q4W, N = 313; Taltz 80 mg Q2W, N = 320; Etanercept, N = 312

Taltz foi associado a um rápido início de eficácia com uma redução média >50% PASI na Semana 2 (Figura 1). A percentagem de doentes que atingiram PASI 75 foi significativamente maior com Taltz em comparação com placebo e etanercept logo na Semana 1. Aproximadamente 25 % dos doentes tratados com Taltz atingiram uma pontuação PASI < 5 na Semana 2, mais de 55 % atingiram uma pontuação PASI < 5 na Semana 4 e na Semana 12 esta percentagem aumentou para 85 % (em comparação com 3 %, 14 % e 50 % com etanercept). Observaram-se melhorias significativas na gravidade do prurido, na Semana 1, em doentes tratados com Taltz.

Figura 1. Melhoria percentual do valor médio PASI em cada uma das visitas a partir dos valores iniciais (mBOCF) na População com intenção de tratar durante o período de indução, do tratamento - UNCOVER-2 e UNCOVER-3

A eficácia e segurança de Taltz ficaram demonstradas independentemente da idade, sexo, raça, peso corporal, gravidade de acordo com o valor basal PASI, localização das placas, artrite psoriática concomitante e tratamento anterior com um agente biológico. Taltz foi eficaz em doentes, nunca sujeitos a terapêutica sistémica, em doentes nunca sujeitos a terapêutica biológica, em doentes expostos a terapêutica biológica/anti-TNF e em doentes não respondedores a terapêutica biológica/anti-TNF.

Eficácia em doentes que não responderam ao etanercept: nos doentes identificados como não respondedores ao etanercept, sPGA (0,1) na Semana 12 no UNCOVER-2 (N = 200) e que mudaram para Taltz 80 mg Q4W após um período de washout de 4 semanas, verificou-se que 73 % e 83,5 % dos doentes conseguiram atingir um sPGA (0,1) e PASI 75, respetivamente, após 12 semanas de tratamento com Taltz.

Nos 2 estudos clínicos que incluíram um comparador ativo (UNCOVER-2 e UNCOVER-3), a taxa de acontecimentos adversos graves foi de 1,9 % com etanercept e 1,9% com Taltz, e a taxa de interrupção do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 1,2 % com etanercept e 2,0 % com Taltz. A taxa de infeções foi de 21,5 % com etanercept e 26,0 % com Taltz, sendo a maioria dos acontecimentos de gravidade ligeira a moderada. A taxa de infeções graves foi de 0,4 % com etanercept e de 0,5 % com Taltz.

Manutenção da resposta na Semana 60

Os doentes originariamente aleatorizados para Taltz e que tinham obtido resposta na Semana 12 (ou seja, pontuação sPGA de 0,1) no UNCOVER-1 e UNCOVER-2 foram realeatorizados para mais 48 semanas com um dos seguintes regimes: placebo ou Taltz (80 mg a cada 4 ou 12 semanas [Q4W ou Q12W]).

Tabela 5. Manutenção da Resposta e Eficácia na Semana 60 (Estudos UNCOVER-1 e UNCOVER-2)

Objetivos

 

Número de doentes (%)

 

Diferença vs. Placebo

 

 

na Taxa de Resposta (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

(indução) /

 

Placebo

Placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

 

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

(manutenção)

 

(N = 191)

(N = 211)

(N = 195)

(N = 221)

 

 

Mantiveram

 

 

 

 

 

 

sPGA de “0”

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1;

70,7 (64,2;

(limpa) ou

 

 

 

 

69,8)

77,2)

“1” (mínima)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

 

 

 

 

ou atingiram

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

sPGA 0

 

 

 

 

54,9)

62,8)

(limpa)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

ou atingiram

15 (7,9)

19 (9,0)

PASI 75

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

ou atingiram

9 (4,7)

10 (4,7)

PASI 90

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

Mantiveram

 

 

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

ou atingiram

3 (1,6)

6 (2,8)

PASI 100

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

Abreviaturas: N = número de doentes na população em análise

Nota: os doentes com dados em falta foram contabilizados como doentes que não responderam a p < 0,001 em comparação com placebo

Taltz foi eficaz na manutenção da resposta em doentes nunca submetidos a terapêutica sistémica, em doentes nunca submetidos a terapêutica biológica, em doentes expostos a terapêutica biológica/anti-TNF e em doentes não respondedores a terapêutica biológica/anti- TNF.

Em doentes que responderam, sPGA (0,1) na Semana 12, e que foram realeatorizados para interrupção da terapêutica (ou seja, para placebo), a mediana do tempo até à recidiva (sPGA ≥

3) foi de 164 dias no conjunto dos estudos UNCOVER-1 e UNCOVER-2. Destes doentes, 71,5 % recuperaram, pelo menos, sPGA (0,1) num prazo de 12 semanas depois do reinício do tratamento com Taltz 80 mg Q4W.

Foram demonstradas melhorias significativas na Semana 12 relativamente aos valores basais, em comparação com o placebo e etanercept, na psoríase ungueal (medida pelo Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), na psoríase do couro cabeludo (medida pelo Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) e na psoríase palmoplantar (medida pelo Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]). Estas melhorias da psoríase ungueal, psoríase do couro cabeludo e psoríase palmoplantar mantiveram-se na Semana 60, em doentes tratados com Taltz que tinham respondido, sPGA (0,1) na Semana 12.

Qualidade de vida /Resultados reportados pelos doentes

Na semana 12, nos vários estudos, Taltz associou-se a melhorias estatisticamente significativas da Qualidade de Vida relacionada com a saúde, avaliada por diminuição dos valores médios do Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Taltz 80 mg Q2W, de -10,2 a -11,1; Taltz 80 mg Q4W de -9,4 a -10,7; etanercept de -7,7 a -8,0 e placebo de -1,0 a -2,0). Uma percentagem, significativamente maior, de doentes tratados com Taltz atingiram um DLQI 0 ou 1. Nos vários

estudos, Taltz associou-se a melhorias estatisticamente significativas da gravidade do prurido, avaliado pela Itch NRS. Uma percentagem significativamente maior de doentes tratados com Taltz atingiu uma redução do valor da Itch NRS ≥4 pontos na semana 12 (84,6% para Taltz Q2W; 79,2% para Taltz Q4W e 16,5% para placebo) e este benefício manteve-se ao longo do tempo até à semana 60 em doentes tratados com Taltz que eram sPGA (0 ou 1) na semana 12. Não houve qualquer evidência de agravamento da depressão até às 60 semanas de tratamento com Taltz, avaliada pelo Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report.

Vacinações

Num estudo em voluntários saudáveis, não se verificaram preocupações de segurança com duas vacinas inativas (tetânica e pneumocócica), administradas após duas doses de ixecizumab (160 mg seguida por uma segunda dose de 80 mg duas semanas depois). No entanto, os dados relativos a vacinações foram insuficientes para concluir uma resposta imunitária adequada a estas vacinas após administração de Taltz.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Taltz, em um ou mais subgrupos da população pediátrica, no tratamento da psoríase em placas (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma administração única de ixecizumab por via subcutânea em doentes com psoríase, com um intervalo de doses de 5 a 160 mg a média das concentrações séricas máximas foi atingida entre 4 e 7 dias após a dose. A concentração sérica máxima (Cmax) média (DP) de ixecizumab, após uma dose inicial de 160 mg, foi de 19,9 (8,15) µg/ml.

Após a dose inicial de 160 mg, o estado estacionário foi atingido à Semana 8 com o regime posológico de 80 mg Q2W. As médias (DP), estimadas, da concentração pico no estado estacionário Cmax,ss e da concentração vale Cvale,ss, são de 21,5 (9,16) µg/ml e 5,23 (3,19) µg/ml.

Depois da mudança do regime posológico de 80 mg Q2W para 80 mg Q4W na Semana 12, o estado estacionário seria atingido aproximadamente após 10 semanas. A média (DP) estimada da Cmax,ss e Cvale,ss é de 14,6 (6,04) µg/ml e 1,87 (1,30) µg/ml, respetivamente.

A biodisponibilidade média do ixecizumab após administração por via subcutânea variou entre 54 % e 90 % nas diversas análises efetuadas.

Distribuição

De acordo com as análises da farmacocinética da população, a média do volume total de distribuição no estado estacionário foi de 7,11 litros.

Biotransformação

O ixecizumab é um anticorpo monoclonal e espera-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas da mesma forma que as imunoglobulinas endógenas.

Eliminação

Numa análise farmacocinética da população, a depuração sistémica média foi de 0,0161 l/h. A depuração é independente da dose. O tempo médio de semivida de eliminação, estimado pela análise farmacocinética da população, é de 13 dias em doentes com psoríase em placas.

Linearidade/não-linearidade

A exposição (AUC) aumentou de uma forma proporcional à dose após a administração por injeção subcutânea de doses situadas no intervalo entre 5 e 160 mg.

Idosos

Dos 4.204 doentes com psoríase em placas expostos a Taltz em estudos clínicos, um total de 301 tinham idade igual ou superior a 65 anos e 36 doentes tinham 75 ou mais anos. Com base na análise farmacocinética da população com um número limitado de doentes idosos (n = 94 com idade ≥ 65 anos e n = 12 com idade ≥ 75 anos), a depuração em doentes idosos e doentes com menos de 65 anos foi semelhante.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito do compromisso renal ou hepático na farmacocinética do ixecizumab. A eliminação renal de ixecizumab inalterado, um anticorpo monoclonal IgG, é expectável que seja baixa e de importância reduzida. Da mesma forma, os anticorpos monoclonais IgG são eliminados principalmente através do catabolismo intracelular, pelo que não é de esperar que o compromisso hepático influencie a eliminação do ixecizumab.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dados não-clínicos de macacos cynomolgus não revelaram riscos especiais para o ser humano, com base em estudos de toxicidade de dose repetida, avaliações farmacológicas de segurança e estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

A administração de ixecizumab a macacos cynomolgus por via subcutânea durante 39 semanas de doses até 50 mg/kg uma vez por semana não induziu toxicidade em órgãos nem efeitos indesejáveis na função imunitária (por exemplo, resposta de anticorpo dependente das células-T e atividade das células NK). Uma dose semanal por injeção subcutânea de 50 mg/kg em macacos corresponde aproximadamente a 19 vezes a dose inicial de 160 mg de Taltz, e nos macacos resultou numa exposição (AUC) pelo menos 61 vezes superior à exposição média prevista no estado estacionário em seres humanos com o regime posológico recomendado.

Não foram realizados estudos não-clínicos para avaliar o potencial carcinogénico ou mutagénico do ixecizumab.

Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores, nos ciclos menstruais ou no esperma em macacos cynomolgus sexualmente maduros aos quais ixecizumab foi administrado por injeção subcutânea uma dose semanal de 50 mg/kg durante 13 semanas.

Em estudos de toxicidade do desenvolvimento, o ixecizumab demonstrou atravessar a barreira placentária e foi detetado no sangue das crias até aos 6 meses de idade. Verificou-se uma incidência mais elevada de mortalidade pós-natal nas crias dos macacos tratados com ixecizumab em comparação com os controlos. Este facto ficou a dever-se principalmente a parto prematuro ou a negligência materna em relação às crias, achados comuns em estudos com primatas não-humanos e que se considerou clinicamente irrelevante.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Citrato de sódio Ácido cítrico anidro Cloreto de sódio Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).

Não congelar.

Manter dentro da embalagem de origem para proteger da luz.

Taltz pode ser conservado sem refrigeração até 5 dias a uma temperatura não superior a 30 °C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

1 ml de solução em seringa de vidro transparente (tipo I). A seringa encontra-se dentro de uma caneta descartável, contendo uma única dose. Embalagens de 1, 2 ou 3 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de utilização

As instruções de utilização da caneta, fornecidas no folheto informativo, devem ser cuidadosamente seguidas.

A caneta pré-cheia é para utilização única.

Taltz não pode ser utilizado se contiver partículas ou se a solução estiver turva e/ou nitidamente castanha.

Se tiver sido congelado, Taltz não pode ser utilizado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holanda.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 abril 2016

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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