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Tasigna (nilotinib) – Resumo das características do medicamento - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTasigna
Código ATCL01XE08
Substâncianilotinib
FabricanteNovartis Europharm Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tasigna 150 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma cápsula contém 150 mg de nilotinib (como cloridrato monohidratado).

Excipiente(s) com efeito conhecido

Uma cápsula contém 117,08 mg de lactose (monohidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Pó branco amarelado em cápsulas de gelatina dura vermelhas, de tamanho 1 com impressão axial

“NVR/BCR”, em preto.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tasigna é indicado para o tratamento de doentes adultos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recém – diagnosticada.

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com LMC.

Posologia

A dose recomendada de Tasigna é de 300 mg duas vezes por dia. A terapêutica deve continuar enquanto continuarem os benefícios para o doente.

Para a dose de 400 mg uma vez (ver ajuste da dose abaixo) por dia, estão disponíveis cápsulas de 200 mg.

Se for omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose prescrita como habitualmente.

Doentes com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que tenham sido tratados com Tasigna como terapêutica de primeira linha e que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada (MR4.5)

A descontinuação do tratamento pode ser considerada em doentes elegíveis com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) em fase crónica recém – diagnosticada que tenham sido tratados com Tasigna 300 mg duas vezes por dia durante um período mínimo de

3 anos se for mantida uma resposta molecular profunda durante pelo menos um ano imediatamente antes da descontinuação do tratamento. A descontinuação do tratamento com Tasigna deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com LMC (ver secções 4.4 e 5.1).

Os doentes elegíveis que descontinuem o tratamento com Tasigna devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com contagem leucocitária diferencial monitorizados mensalmente durante um ano, de 6 em 6 semanas no segundo ano e de 12 em 12 semanas a partir daí. A monitorização dos níveis de transcritos BCR-ABL deve ser feita com um teste validado para medir os níveis de resposta molecular na International Scale (IS) com uma sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Para doentes que perderam MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) mas não RMM (RMM=BCR- ABL/ABL ≤0,1%IS) durante a fase livre de tratamento, os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser monitorizados a cada 2 semanas até que os níveis de BCR-ABL voltem a um intervalo entre MR4 e MR4.5. Os doentes que mantenham níveis de BCR-ABL entre RMM e MR4 durante um mínimo de 4 avaliações consecutivas podem voltar ao esquema de monitorização original.

Os doentes que perderem RMM devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas após saber-se que ocorreu perda de remissão. O tratamento com Tasigna deve ser reiniciado com 300 mg duas vezes por dia ou com uma dose reduzida de 400 mg uma vez por dia se o doente tiver tido uma redução de dose antes da descontinuação do tratamento. Os doentes que reiniciarem o tratamento com Tasigna devem monitorizar os níveis de transcritos BCR-ABL mensalmente até a RMM ter sido restabelecida e de 12 em 12 semanas a partir daí (ver secção 4.4).

Ajustes ou modificações da dose

Pode ser necessário suspender temporariamente e/ou reduzir a dose de Tasigna em caso de toxicidade hematológica (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas com a leucemia subjacente (ver Tabela 1).

Tabela 1 Ajustes da doses para a neutropenia e trombocitopenia

LMC em fase

ANC* <1,0 x 109/l e/ou

1.

O tratamento com Tasigna deve ser

crónica recém-

plaquetas <50 x 109/l

 

interrompido e as contagens hematológicas

diagnosticada a

 

 

monitorizadas.

300 mg duas vezes

 

2.

O tratamento deve ser reiniciado após

por dia

 

 

2 semanas na dose anterior se ANC

 

 

 

>1,0 x 109/l e/ou plaquetas >50 x 109/l.

 

 

3.

Se as contagens hematológicas se

 

 

 

mantiverem baixas, poderá ser necessária

 

 

 

uma redução da dose para 400 mg uma vez

 

 

 

por dia.

*ANC = contagem absoluta de neutrófilos

 

 

Se se desenvolver toxicidade não-hematológica moderada ou grave clinicamente significativa, o tratamento deve ser interrompido e pode ser retomado com 400 mg uma vez por dia, uma vez que a toxicidade tenha cessado. Se clinicamente apropriado, deverá ser considerado novo aumento da dose para 300 mg duas vezes por dia.

Lipase sérica elevada: Para elevações da lipase sérica de Grau 3-4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de lipase sérica devem ser testados mensalmente ou conforme indicado clinicamente (ver secção 4.4).

Bilirrubina e transaminases hepáticas elevadas: Para elevações de Grau 3-4 de bilirrubina e transaminases hepáticas, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de bilirubina e transaminases hepáticas devem ser testadas mensalmente ou conforme indicado clinicamente.

Populações especiais Idosos

Aproximadamente 12% dos indivíduos envolvidos no ensaio clínico tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças consideráveis no que respeita a segurança e eficácia em doentes ≥65 anos de idade quando comparados com doentes adultos com idades entre 18 e 65 anos.

Compromisso renal

Não foram efetuados ensaios clínicos em doentes com compromisso renal.

Uma vez que o nilotinib e os seus metabolitos não são excretados pelos rins, não se prevê uma diminuição da depuração corporal total em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático

O compromisso hepático tem um efeito modesto na farmacocinética do nilotinib. Não são necessários ajustes da dose em doentes com compromisso hepático. No entanto, os doentes com compromisso hepático devem ser tratados com precaução (ver secção 4.4).

Distúrbios cardíacos

Nos ensaios clínicos foram excluídos doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa (ex. enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa). Devem ser tomadas precauções em doentes com distúrbios cardíacos relevantes (ver secção 4.4).

Têm sido notificados aumentos dos níveis de colesterol total em doentes tratados com Tasigna (ver secção 4.4). Devem ser determinados os perfis lipídicos antes de iniciar o tratamento com Tasigna, avaliados 3 e 6 meses após o início da terapêutica e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico.

Têm sido notificados aumentos dos níveis de glucose sanguínea em doentes tratados com Tasigna (ver secção 4.4). Devem ser avaliados os níveis de glucose sanguínea antes de iniciar o tratamento com Tasigna e monitorizados durante o tratamento.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Tasigna em crianças desde o nascimento até aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas (ver secção 5.1). Desta forma, a sua utilização em doentes pediátricos não é recomendada dada a falta de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Tasigna deve ser tomado duas vezes por dia com um intervalo de aproximadamente 12 horas e não pode ser tomado com alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Não devem ser ingeridos alimentos 2 horas antes da dose e nem durante pelo menos uma hora após a toma do medicamento.

Para doentes com dificuldade em engolir as cápsulas, o conteúdo das cápsulas pode ser disperso numa colher de chá com sumo de maçã (puré de maçã) e deve ser tomado imediatamente. Não deverá ser usada mais do que uma colher de chá com o sumo de macã, nem outro alimento que não seja o sumo de maçã (ver secções 4.4 e 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Mielossupressão

O tratamento com Tasigna está associado com (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grau 3-4) trombocitopenia, neutropenia e anemia. Deverão ser efetuadas contagens sanguíneas completas a cada duas semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente a partir de então, ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada pela suspensão temporária de Tasigna ou pela redução da dose (ver secção 4.2).

Prolongamento QT

Tasigna mostrou prolongar a repolarização ventricular cadíaca medida pelo intervalo QT num ECG de uma forma dependente da concentração.

No estudo de Fase III com doentes com LMC recentemente diagnosticada em fase crónica a receber 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, a alteração desde o valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 ms. Nenhum doente teve um QTcF>480 ms.Não foram observados episódios de torsade de pointes.

Num estudo em voluntários saudáveis com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em doentes, a variação do tempo médio subtraído do placebo, a partir do valor inicial, foi de 7 ms (CI ± 4 ms). Nenhum indivíduo teve um valor de QTcF >450 ms. Adicionalmente, não foram observadas arritmias clinicamente relevantes durante o estudo. Em particular, não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou contínuos).

Pode ocorrer prolongamento significativo do intervalo QT quando o nilotinib é tomado de forma não adequada com inibidores fortes do CYP3A4 e/ou medicamentos que se saiba terem potencial para prolongar o intervalo QT e/ou alimentos (ver secção 4.5). A presença de hipocaliemia e hipomagnesemia pode aumentar este efeito. O prolongamento do intervalo QT pode expôr os doentes a riscos com resultados fatais.

Tasigna deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou que estejam em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, como sejam:

-com síndrome congénito de prolongamento QT longo

-com doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa

-que tomem medicamentos antiarritmícos ou outras substâncias que levem ao prolongamento QT.

É aconselhável monitorizar o efeito no intervalo QTc e recomenda-se a realização de um ECG antes de se iniciar a terapêutica com Tasigna ou conforme indicado clinicamente. A hipocaliemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes de se iniciar a administração de Tasigna e devem ser monitorizadas regularmente durante a terapêutica.

Morte Súbita

Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em doentes com LMC em fase crónica ou fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib, com história médica prévia de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Em adição à doença maligna de base, estavam frequentemente presentes comorbilidades e medicação concomitante. Anomalias da repolarização ventricular podem ter sido fatores contribuintes. Não foram notificados casos de morte súbita no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada.

Retenção de líquidos e edema

Formas graves de retenção de líquidos, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados com pouca frequência (0,1 a 1%) num estudo de Fase III envolvendo doentes recém-diagnosticados com LMC. Observaram-se acontecimentos semelhantes em notificações pós-comercialização. O aumento de peso inesperado, rápido deve ser cuidadosamente investigado. Se surgirem sinais de retenção de líquidos grave durante o tratamento com nilotinib, a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas).

Acontecimentos cardiovasculares

Foram notificados acontecimentos cardiovasculares num estudo aleatorizado de Fase III em doentes recém diagnosticados com LMC e em notificações pós-comercialização. Neste estudo clínico com uma mediana de tempo em tratamento de 60,5 meses, os acontecimentos cardiovasculares de Grau 3-4 incluíram doença arterial oclusiva periférica (1,4% e 1,1% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente), doença isquémica do coração (2,2% e 6,1%, com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente) e acontecimentos cerebrovasculares isquémicos (1,1% e 2,2% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente). Os doentes devem ser aconselhados a procurar assistência médica imediata se sentirem sinais ou sintomas de acontecimentos cardiovasculares agudos. O estado cardiovascular dos doentes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovascular monitorizados e geridos de forma ativa durante a terapêutica com Tasigna, em conformidade com as diretrizes padrão. Deve ser prescrita terapêutica apropriada para gestão de fatores de risco cardiovascular (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas).

Reativação da Hepatite B

A reativação da Hepatite B ocorreu em doentes portadores crónicos do vírus depois de estes terem recebido tratamento com inibidores das tirosinacinases BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte.

Antes de iniciarem o tratamento com Tasigna os doentes devem realizar testes para a presença de infeção por VHB. Devem ser consultados especialistas em doenças hepáticas e no tratamento da Hepatite B antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para Hepatite B (incluindo os doentes com a doença ativa) e em doentes que obtenham um teste positivo de infeção por VHB durante o tratamento. Os portadores de VHB que necessitem de tratamento com Tasigna devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais e sintomas de infeção ativa por VHB ao longo de toda a terapêutica e durante vários meses após o fim da mesma (ver secção 4.8).

Monitorização especial de doentes com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Eligibilidade para descontinuação do tratamento

Doentes elegíveis que tenham confirmação da expressão de transcritos típicos BCR-ABL, e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2, podem ser considerados para descontinuação de tratamento. Os doentes devem ter transcitos BCR-ABL típicos que permitam a quantificação de BCR-ABL, a avaliação da profundidade da resposta molecular e a determinação de uma possível perda de remissão molecular após descontinuação de tratamento com Tasigna.

Monitorização de doentes que tenham descontinuado o tratamento

A monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL em doentes elegíveis para descontinuação de tratamento deve ser realizada com um teste de diagnóstico quantitativo validado para medição de níveis de resposta molecular com sensibilidade de pelo menos MR4.5 (MR4.5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). Os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser avaliados antes e durante a descontinuação do tratamento (ver secções 4.2 e 5.1).

A perda de resposta molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) ou a perda confirmada de MR4 (duas medições consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas mostrando perda de MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) irá desencadear o reinício do tratamento dentro de 4 semanas após conhecimento de que ocorreu perda de remissão. Pode ocorrer remissão molecular durante a fase livre de tratamento, e resultados a longo termo não estão ainda disponíveis. Assim, é crucial efetuar monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL e hemograma completo com contagem leucocitária diferencial para deteção de possível perda de remissão (ver secção 4.2). Para doentes que não atinjam RMM três meses após o re-início do tratamento, deve ser efetuado teste para a mutação de domínio da BCR-ABL cinase.

Análises laboratoriais e monitorização

Lipidemia

Num estudo de Fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 1,1% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib duas vezes por dia apresentaram um aumento do colesterol total de Grau 3-4; não se observaram contudo, aumentos de Grau 3-4 no grupo da dose de 300 mg duas vezes por dia.

Recomenda-se que os perfís lipídicos sejam determinados antes do início da terapêutica com Tasigna, avaliados 3 e 6 meses após início do tratamento e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico (ver secção 4.2). Se for necessário um inibidor da HMG-CoA redutase (um agente para redução de lípidos), ver secção 4.5 antes de iniciar o tratamento dado que certos inibidores da HMG- CoA redutase são também metabolizados pela via da CYP3A4.

Glicemia

Num estudo de fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 6,9% e 7,2% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib e 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente, apresentaram um aumento da glucose de Grau 3-4. Recomenda-se que os níveis de glucose sejam analisados antes do início da terapêutica com Tasigna e monitorizados durante o tratamento, conforme clinicamente indicado (ver secção 4.2). Se os resultados do teste permitirem o tratamento, os médicos devem seguir os padrões locais de prática clínica e as guidelines de tratamento.

Interações medicamentosas

A administração de Tasigna com agentes que são inibidores fortes da CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve ser evitada. Se for necessário o tratamento com qualquer um destes agentes, recomenda-se que a terapêutica com Tasigna seja interrompida, se possível (ver secção 4.5). Se a interrupção transitória do tratamento não for possível, é indicada a monitorização cuidadosa do indivíduos quanto ao prolongamento do intervalo QT (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2).

O uso concomitante de Tasigna com fármacos que sejam indutores potentes de CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente significativa. Assim, em doentes a tomar Tasigna devem ser selecionados agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para a indução da CYP3A4 para coadministração (ver secção 4.5).

Efeito dos alimentos

A biodisponibilidade do nilotinib é aumentada pelos alimentos. Tasigna não deve ser tomado conjuntamente com alimentos (ver secções 4.2 e 4.5) e deve ser tomado 2 horas após uma refeição. Não devem ser consumidos alimentos durante pelo menos uma horas após a toma. Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4. Para doentes com dificuldade em engolir as cápsulas, o conteúdo de cada cápsula pode ser disperso numa colher de chá com sumo de maçã e deve ser tomado imediatamente. Não deverá ser usada mais do que uma colher de chá com o sumo de maçã e sem outro alimento que não seja o sumo de maçã (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

O compromisso hepático tem um efeito moderado na farmacocinética de nilotinib. A administração de 200 mg de nilotinib em dose única resultou em aumentos da AUC de 35%, 35% e 19%, em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave, respetivamente, comparada com um grupo controlo de indivíduos com função hepática normal. A Cmax de nilotinib esperada no estado estacionário mostrou um aumento de 29%, 18% e 22%, respetivamente. Os ensaios clínicos excluíram doentes com alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) >2,5 (ou >5, se relacionado com a doença) vezes o limite superior do intervalo normal e/ou bilirrubina total

>1,5 vezes o limite superior do intervalo normal. O metabolismo do nilotinib é essencialmente hepático. Os doentes com compromisso hepático podem por isso ter exposição aumentada ao nilotinib e devem ser tratados com precaução (ver secção 4.2).

Lipase sérica

Foram observadas elevações da lipase sérica. Recomenda-se precaução em doentes com história anterior de pancreatite. Em caso de elevação da lipase sérica acompanhada de sintomas abdominais, Tasigna deve ser interrompido e consideradas medidas de diagnóstico apropriadas para excluir pancreatite.

Gastrectomia total

A biodisponibilidade de nilotinib pode estar reduzida em doentes com gastrectomia total (ver secção 5.2). Deve ser considerado um seguimento mais frequente destes doentes.

Síndrome de lise tumoral

Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral (SLT), a correcção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico são recomendados antes do início da terapêutica com Tasigna (ver secção 4.8).

Lactose

As cápsulas de Tasigna contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Tasigna pode ser administrado em associação com fatores de crescimento hematopoiético tais como eritropoietina ou fator de crescimento de colónias de granulócitos (G-CSF), se clinicamente indicado. Pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida, se clinicamente indicado.

O nilotinib é principalmente metabolizado no fígado e é também substrato para a bomba de efluxo multifármacos, glicoproteína-P (gp-P). Assim, a absorção e subsequente eliminação do nilotinib absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por substâncias que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P.

Substâncias que podem aumentar as concentrações séricas do nilotinib

A administração concomitante de nilotinib com imatinib (um substrato e moderador da gp-P e da CYP3A4), teve um efeito ligeiramente inibitório na CYP3A4 e/ou na gp-P. A AUC de imatinib aumentou em 18% a 39%, e a AUC de nilotinib aumentou em 18% a 40%. É pouco provável que estas alterações sejam clinicamente importantes.

A exposição ao nilotinib em indivíduos saudáveis aumentou 3 vezes quando administrado em conjunto com cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4. Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores fortes da CYP3A4, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina (ver secção 4.4). O aumento da exposição ao nilotinib pode ainda esperar-se com inibidores moderados do CYP3A4. Devem ser consideradas medicações concomitantes alternativas com inibição mínima ou ausência de inibição da CYP3A4.

Substâncias que podem diminuir as concentrações séricas do nilotinib

A rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, diminui a Cmax de nilotinib em 64% e reduz a AUC de nilotinib em 80%. A rifampicina e o nilotinib não devem ser utilizados concomitantemente.

A administração concomitante de outros fármacos que induzam a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá, da mesma forma, reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente relevante. Em doentes nos quais estejam indicados indutores da CYP3A4 deverão ser selectionados agentes alternativos com menor potencial de indução enzimático.

O nilotinib tem solubilidade dependente do pH, com menor solubilidade a um pH mais elevado. Em voluntários saudáveis a tomar 40 mg de esomeprazol uma vez por dia durante 5 dias, o pH gástrico aumentou de forma marcada, no entanto a absorção de nilotinib apenas diminuiu de forma modesta (diminuição de 27% na Cmax e diminuição de 34% na AUC0-∞). Nilotinib pode ser utilizado concomitantemente com esomeprazol ou outros inibidores da bomba de protões, se necessário.

Num estudo com indivíduos saudáveis, não se observou alteração significativa na farmacocinética do nilotinib aquando da administração de uma dose única de 400 mg de Tasigna 10 horas depois e

2 horas antes de famotidina. Assim, quando é necessária a utilização concomitante de um bloqueador H2, este pode ser administrado aproximadamente 10 horas antes e aproximadamente 2 horas depois da dose de Tasigna.

No mesmo estudo, a administração de um antiácido (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio/simeticone) 2 horas antes ou após uma administração única de 400 mg de Tasigna também não alterou a farmacocinética de nilotinib. Assim, se for necessário, um antiácido pode ser administrado aproximadamente 2 horas antes ou aproximadamente 2 horas após a administração de Tasigna.

Substâncias que podem ter a sua concentração sistémica alterada pelo nilotinib

In vitro, o nilotinib é um inibidor relativamente forte da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, sendo o valor de Ki menor para a CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Um estudo de interação entre fármacos da dose única, em voluntários saudáveis, com 25 mg de varfarina – um substrato suscetível da CYP2C9, e 800 mg de nilotinib, não resultou em quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos da varfarina nem na farmacodinâmica da varfarina medidos através do tempo de protrombina (TP) e da razão normalizada internacional (international normalised ratio, INR). Não existem dados no estado estacionário. Este estudo sugere que entre o nilotinib e a varfarina, até uma dose de 25 mg de varfarina, é pouco provável que ocorra uma interação entre fármacos clinicamente significativa. Devido à falta de dados no estado estacionário, recomenda-se a monitorização dos marcadores farmacodinâmicos da varfarina (INR ou TP) após o início do tratamento com nilotinib (pelo menos durante as primeiras duas semanas).

Em doentes com LMC, o nilotinib administrado na dose de 400 mg duas vezes por dia durante 12 dias aumentou respetivamente 2,6 vezes e 2,0 vezes a exposição sistémica (AUC e Cmax) do midazolam administrado por via oral (um substrato da CYP3A4). Nilotinib é um inibidor moderado da CYP3A4. Consequentemente, a exposição sistémica de outros medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4 (por exemplo, certos inibidores da HMG CoA redutase) pode aumentar quando administrados concomitantemente com nilotinib. Pode ser necessária monitorização adequada e ajuste de dose para fármacos que são substratos da CYP3A4 e com um índice terapêutico estreito (incluindo mas não limitado a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolímus e tacrolímus), quando co-administrados com nilotinib.

Medicamentos antiarrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o intervalo QT O nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou possam desenvolver

prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes a tomar medicamentos antiarrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol ou outros medicamentos que possam levar a um prolongamento do intervalo QT, tais como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona e moxifloxacina (ver secção 4.4).

Interações com alimentos

A absorção e biodisponibilidade de Tasigna aumentam se for tomado com alimentos, resultando em concentrações séricas mais elevadas (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento com Tasigna e até duas semanas após o final do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de nilotinib em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Tasigna não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija o tratamento com nilotinib. Se o medicamento for usado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Se uma mulher em tratamento com nilotinib considerar engravidar, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com base nos critérios de eligibilidade para descontinuação do tratamento descritos nas secções 4.2 e 4.4. Existem dados limitados de gravidezes em doentes em interrupção terapêutica. Se a gravidez estiver planeada durante a interrupção terapêutica, a doente deve ser informada de uma potencial necessidade de re-iniciar o tratamento com Tasigna durante a gravidez (ver secções 4.2 e 4.4).

Amamentação

Desconhece-se se nilotinib é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de nilotinib no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tasigna não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Estudos em animais não mostraram um efeito na fertilidade de ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes que sintam tonturas, fadiga, alterações visuais ou outros efeitos indesejáveis com potencial impacto na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas com segurança, devem evitar efetuar estas atividades enquanto os efeitos indesejáveis persistirem (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a Tasigna 279 doentes de um estudo de Fase III aleatorizado, com diagnóstico recente de LMC Ph+ em fase crónica tratados com 300 mg de nilotinib duas vezes por dia. Também se inclui informação de segurança de um estudo de descontinuação de tratamento com Tasigna em doentes com LMC tratados com Tasigna como terapêutica de primeira linha.

A mediana da duração da exposição foi de 60,5 meses (intervalo 0,1-70,8 meses).

As reações adversas não hematológicas mais frequentes (≥10%) foram erupção cutânea, prurido, cefaleias, náuseas, fadiga, alopécia, mialgia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos adversos foram ligeiros a moderados em termos de gravidade. Foram observados obstipação, pele seca, astenia, espasmos musculares, diarreia, artralgia, dor abdominal, vómitos e edema periférico menos frequentemente (<10% e ≥5%) e de gravidade ligeira a moderada, geríveis e normalmente não requerem redução da dose.

As toxicidades hematológicas derivadas do tratamento incluíram mielossupressão: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) e anemia (8%). As reações adversas bioquímicas incluem aumento da alanina aminotransferase (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento da aspartato aminotransferase (12%), aumento da lipase (11%), aumento da bilirrubina sérica (10%), hiperglicemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (<1%). Em 2% e <1% dos doentes, respetivamente, a tomar Tasigna 300 mg duas vezes por dia ocorreram derrames pleurais e pericárdicos, independentemente da causalidade. Em 3% destes doentes foi notificada hemorragia (sangramento) gastrointestinal, independentemente da causalidade.

A alteração do valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 ms. Nenhum doente teve um QTcF>500 ms absoluto com o fármaco em estudo. Em <1% dos doentes foi observado um aumento superior a 60 ms do valor inicial com o fármaco em estudo. Não foram observados morte súbita ou episódio de torsade de pointes (transitório ou contínuo). Não foi observada, em nenhum momento durante o tratamento, nenhuma diminuição do valor inicial da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média. Durante o tratamento nenhum doente teve uma FEVE <45%, nem uma redução absoluta de mais de 15% no FEVE.

Descontinuaram o estudo devido a reações adversas medicamentosas 10% dos doentes.

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas por ordem de frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes ((≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas mais frequentemente notificadas em ensaios clínicos com Tasigna

As reações adversas não hematológicas (excluindo anomalias laboratoriais) que foram notificadas em pelo menos 5% dos doentes tratados com 300 mg de nilotinib duas vezes por dia num estudo aleatorizado de fase III são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2 Reações adversas não-hematológicas (≥5% do total de doentes)*

Classe de sistema de órgãos

Frequência

Reação adverse

Todos os

Grau

 

 

 

graus

 

 

 

%

%

Doenças do sistema nervoso

Muito

Cefaleias

 

frequentes

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Muito

Náuseas

<1

 

frequentes

 

 

 

 

Muito

Dor abdominal

 

frequentes

superior

 

 

 

Frequentes

Obstipação

 

Frequentes

Diarreia

<1

 

Frequentes

Dor abdominal

 

Frequentes

Vómitos

 

Frequentes

Dispepsia

Afeções dos tecidos cutâneos e

Muito

Erupção cutânea

<1

subcutâneos

frequentes

 

 

 

 

Muito

Prurido

<1

 

frequentes

 

 

 

 

Muito

Alopécia

 

frequentes

 

 

 

 

Frequentes

Pele seca

Afeções musculosqueléticas e

Muito

Mialgia

<1

dos tecidos conjuntivos

frequentes

 

 

 

 

Frequentes

Espasmos musculares

 

Frequentes

Artralgia

<1

 

Frequentes

Dor na extremidade

<1

Perturbações gerais e

Muito

Fadiga

alterações no local de

frequentes

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Frequentes

Astenia

<1

 

Frequentes

Edema periférico

<1

*As percentagens são arredondadas para números inteiros para apresentação nesta tabela. Contudo, são utilizadas percentagens decimais para identificação de reações com uma frequência de pelo menos 5% e para classificar reações de acordo com as categorias de frequência.

As reações adversas seguintes foram notificadas pelos participantes nos estudos clínicos de Fase III com Tasigna com uma frequência inferior a 5%. Para as anomalias laboratoriais são também notificados os acontecimentos muito frequentes ( 1/10) não incluídos na Tabela 2. Estas reações adversas foram incluídas com base na relevância clínica e organizadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Infeções e infestações:

Frequentes: foliculites, infeção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite e rinite).

Desconhecido: herpes simplex, candidíase oral, abcesso subcutâneo, abcesso anal, tinea pedis, reativação da Hepatite B.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos):

Frequentes: papiloma cutâneo.

Desconhecido: papiloma oral, paraproteinemia.

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Frequentes: leucopenia, eosinofilia, linfopenia.

Pouco frequentes: pancitopenia.

Desconhecido: neutropenia febril.

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecido: hipersensibilidade.

Doenças endócrinas:

Desconhecido: hiperparatiroidismo secundário.

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Muito frequentes: hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sérico). Frequentes: diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diminuição do apetite, hipocalcemia, hipocaliemia.

Pouco frequentes: hipercaliemia, dislipidemia, gota. Desconhecido: hiperuricemia, hipoglicemia, alterações no apetite.

Perturbações do foro psiquiátrico:

Frequentes: insónia, depressão, ansiedade.

Desconhecido: amnésia, disforia.

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes: tonturas, hipoestesia, neuropatia periférica.

Pouco frequentes: acidente vascular cerebral isquémico, enfarte cerebral, enxaqueca, parestesias. Desconhecido: acidente cerebrovascular, estenose da artéria basilar, síncope, tremor, letargia, disestesia, síndrome das pernas inquietas, hiperestesia.

Afeções oculares:

Frequentes: prurido ocular, conjuntivite, olho seco (incluindo xeroftalmia).

Pouco frequentes: edema da pálpebra, fotopsia, hemorragia conjuntival, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular).

Desconhecido: edema periorbitário, blefarite, dor no olho, coriorretinopatia, conjuntivite alérgica, doença da superfície ocular, visão turva.

Afeções do ouvido e do labirinto:

Frequentes: vertigens.

Cardiopatias*:

Frequentes: angina de peito, arritmia (incluindo bloqueio auriculo-ventricular, taquicardia, fibrilhação auricular, extrassístoles ventriculares, bradicardia), prolongamento QT no eletrocardiograma, palpitações, enfarte do miocárdio.

Pouco frequentes: insuficiência cardíaca, cianose.

Desconhecido: diminuição da fração de ejeção, derrame pericárdico, pericardite, disfunção diastólica, bloqueio do ramo esquerdo.

*notificado no grupo de tratamento de 300 mg duas vezes por dia e/ou 400 mg duas vezes por dia do estudo de fase III.

Vasculopatias:

Frequentes: hipertensão, rubor.

Pouco frequentes: claudicação intermitente, doença arterial oclusiva periférica, arterosclerose. Desconhecido: hematoma, estenose arterial periférica.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

Frequentes: dispneia, tosse.

Pouco frequentes: derrame pleural.

Desconhecido: dispneia exercional, pleurisia, epistaxis, dor orofaríngea.

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: distenção abdominal, desconforto abdominal, disgeusia, flatulência. Pouco frequentes: pancreatite, gastrite, sensibilidade dentária.

Desconhecido: úlcera esofágica, úlcera gástrica, dor esofágica, estomatite, xerostomia, enterocolite, hemorroidas, hérnia do hiato, hemorragia (sangramento) retal, gengivite.

Afeções hepatobiliares:

Muito frequentes: hiperbilirubinemia (incluindo aumento da bilirubina sérica). Frequentes: função hepática anormal.

Pouco frequentes: icterícia. Desconhecido: hepatite tóxica.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes: eritema, hiperidrose, contusão, acne, dermatite (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme), suores noturnos, eczema.

Pouco frequentes: erupção associada ao fármaco, dor na pele.

Desconhecido: eritema multiforme, urticária, vesículas, quistos dérmicos, hiperplasia sebácea, inchaço da face, atrofia cutânea, hipertrofia cutânea, esfoliação cutânea, hiperpigmentação cutânea, descoloração cutânea, hiperqueratose, psoríase.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Frequentes: dor nos ossos, dor nas costas, fraqueza muscular.

Desconhecido: dor muscolosquelética, dor nos flancos,.

Doenças renais e urinárias:

Desconhecido: disúria, polaquiúria, cromatúria.

Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Pouco frequentes: disfunção eréctil.

Desconhecido: ginecomastia, endurecimento da mama, menorragia, inchaço do mamilo.

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Frequentes: pirexia, dor no peito (incluindo dor no peito não cardíaca), desconforto no peito. Pouco frequentes: dor, arrepios, sensação de alteração de temperatura do corpo (incluindo sensação de calor, sensação de frio), sensação de mal-estar geral.

Desconhecido: edema da face, edema localizado.

Exames complementares de diagnóstico:

Muito frequentes: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da lipase, aumento das lipoproteínas (incluindo de muito baixa e alta densidade), aumento do colesterol total, aumento dos triglicéridos séricos.

Frequentes: diminuição da hemoglobina, aumento da amilase sérica, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento de peso, aumento da insulina sérica, diminuição das globulinas.

Desconhecido: aumento da hormona da paratiroide sérica, diminuição da insulina sérica, diminuição do peptído C da insulina, diminuição de peso.

As anomalias clinicamente relevantes ou graves dos valores laboratoriais de rotina hematológicos ou bioquímicos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 Anomalias laboratoriais nos Graus 3-4*

 

n=279

 

(%)

Parâmetros hematológicos

 

Mielossupressão

 

- Neutropenia

- Trombocitopenia

- Anemia

Parâmetros bioquímicos

 

- Creatinina elevada

- Lipase elevada

- SGOT (AST) elevada

- SGPT (ALT) elevada

- Hipofosfatemia

- Bilirrubina elevada (total)

- Glucose elevada

- Colesterol elevado (total)

- Triglicéridos elevados

*Percentagens com precisão decimal são utilizadas e arredondadas para apresentação nesta tabela.

A descontinuação do tratamento em doentes com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Após descontinuação do tratamento com Tasigna no âmbito da tentativa de remissão livre de tratamento (RLT), os doentes podem sentir sintomas músculo-esqueléticos mais frequentemente do que antes da descontinuação do tratamento, p. ex. mialgia, dor nas extremidades, artralgia, dor óssea, dor na coluna ou dor músculo-esquelética.

Num estudo clínico de Fase II com doentes com LMC Ph+ em fase crónica recém diagnosticada (N=190), foram notificados sintomas músculo-esqueléticos durante um ano de descontinuação de Tasigna em 24,7% versus 16,3% durante o ano anterior sob tratamento com Tasigna.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reativação da Hepatite B

Foi notificada a reativação da Hepatite B associada a ITC BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte (ver secção 4.4).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas derivaram da experiência pós-comercialização através de notificações espontâneas, casos descritos na literatura, programas de acesso expandido, outros estudos clínicos que não ensaios de registo global. Como estas reações são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao nilotinib.

Frequência rara: Casos de lise tumoral foram notificados em doentes tratados com Tasigna.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram comunicados casos isolados de sobredosagem intencional com nilotinib, em que um número não especificado de cápsulas de Tasigna foi ingerido em combinação com álcool e outros medicamentos. Os acontecimentos incluíram neutropenia, vómitos e sonolência. Não foram comunicadas alterações no ECG nem hepatotoxicidade. Os casos foram dados como “recuperados”.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e instituído tratamento de suporte apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE08

Nilotinib é um inibidor potente da atividade da tirosinacinase ABL da oncoproteína BCR-ABL nas linhagens celulares e nas células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia. A substância liga-se com elevada afinidade ao local de ligação do ATP de tal forma que é um potente inibidor de tipo selvagem BCR-ABL e mantém atividade contra 32/33 formas mutantes do BCR-ABL resistentes ao imatinib. Como consequência desta atividade bioquímica, o nilotinib inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares e em células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia de doentes com LMC. Em modelos de murino de LMC, o nilotinib, como agente único, reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevivência após administração oral.

Nilotinib tem um efeito fraco ou não tem efeito contra a maioria das outras proteínas cinases examinadas, incluindo Src, exceto para os recetores cinases do PDGF, KIT e Ephrin, os quais inibe em concentrações dento do intervalo atingido após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (ver Tabela 4).

Tabela 4 Perfil cinase do nilotinib (fosforilação IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Estudos clínicos da LMC em fase crónica recentemente diagnosticada

Foi realizado um estudo de Fase III, aberto, multicêntrico e aleatorizado para verificar a eficácia de nilotinib versus imatinib em 846 doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recentemente diagnosticada. Os doentes tinham até seis meses de diagnóstico, não foram tratados previamente, com a exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida. Os doentes foram aleatorizados 1:1:1 para receberem nilotinib 300 mg duas vezes por dia (n=282), nilotinib 400 mg duas vezes por dia (n=281) ou imatinib 400 mg uma vez por dia (n=283). A aleatorização foi estratificada pelo Sokal risk score no momento do diagnóstico.

As características do valor inicial foram bem distribuídas nos três grupos do tratamento. A idade média foi de 47 anos em ambos os grupos de nilotinib e 46 anos no grupo de imatinib, em que 12,8%, 10.0% e 12,4% dos doentes tinham ≥65 anos de idade nos grupos de tratamento com nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente. O número de doentes masculinos era ligeiramente superior ao de doentes femininas (56,0%, 62,3% e 55,8%, nos grupos de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente). Mais de 60% de todos os doentes eram caucasianos e 25% de todos os doentes eram asiáticos.

O ponto de avaliação da análise da informação primária foi quando todos os 846 doentes completaram 12 meses de tratamento (ou descontinuado prematuramente). As análises posteriores ocorreram quando os doentes completaram 24, 36, 48, 60 e 72 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). O tempo médio de tratamento foi aproximadamente 70 meses nos grupos de tratamento com nilotinib e 64 meses no grupo de imatinib. A mediana da intensidade da dose atual foi de 593 mg/dia para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 772 mg/dia para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 400 mg/dia para imatinib 400 mg uma vez por dia. Este estudo está a decorrer.

O objetivo primário da eficácia foi a resposta molecular major (RMM) aos 12 meses. A RMM foi definida pela escala internacional (IS) como ≤0.1% BCR-ABL/ABL%, medida por RQ-PCR, que corresponde a uma redução da transcrição de BCR-ABL ≥3 log do valor inicial padronizado. A taxa de RMM aos 12 meses foi estatisticamente mais significativa para nilotinib 300 mg duas vezes por dia comparada com imatinib 400 mg uma vez por dia (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A taxa de RMM aos 12 meses, foi também estatisticamente mais significativa para nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparado com imatinib 400 mg uma vez por dia (42,7% versus 22,3%, p<0,0001).

As taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% para imatinib 400 mg uma vez por dia.

A taxa de RMM aos 12, 24, 36,48, 60 e 72 meses encontra-se na Tabela 5.

Tabela 5 taxa RMM

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg 2 vezes por

400 mg 2 vezes por

400 mg 1 vez por dia

 

dia

dia

n=283

 

n=282

n=281

(%)

 

(%)

(%)

 

RMM aos 12 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

RMM aos 24 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

RMM aos 36 meses2

 

 

 

Resposta (95% IC)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

RMM aos 48 meses3

 

 

 

Resposta (95% IC)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

RMM aos 60 meses4

 

 

 

Resposta (95% IC)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

RMM aos 72 meses5

 

 

 

Resposta (95% IC)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) teste do valor-p para a taxa de resposta (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

2Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondendores para esse momento temporal. Um total de 199 (35,2%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 36 meses (87 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia e 112 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=17), transcriptos iniciais atípicos (n=7), ou interrupção antes dos 36 meses (n=175).

3Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 305 (36,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 48 meses (98 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 88 no grupo de nilotinib

400mg duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=18), transcritos iniciais atípicos (n=8), ou interrupção antes dos 48 meses (n=175).

4Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 322 (38,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 60 meses (99 no grupo de 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, 93 no grupo de 400 mg de nilotinib duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinib), devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=9), transcritos iniciais atípicos (n=8) ou interrupção antes dos 60 meses (n=305).

5Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 395 (46,7%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 72 meses (130 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 110 no grupo de nilotinib

400mg duas vezes por dia e 155 no grupo de imatinib) devido a reacções de PCR indisponíveis ou não avaliáveis (n=25), transcritos iniciais atípicos (n=8), ou interrupção antes dos 72 meses (n=362).

As taxas RMM nos diferentes momentos temporais (incluindo doentes que atingiram RMM como respondendores nesses momentos ou em momentos anteriores) são apresentadas na incidência cumulativa de RMM (ver Figura 1).

Figura 1 Incidência cumulativa de RMM

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

Até aos 5 Anos

 

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%80

 

 

Até aos 2 Anos

 

Até aos 3 Anos

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR,

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

Até ao 1 Ano

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulativa

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

51%;

 

P < 0,0001

 

 

 

56%

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidência

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os momentos no tempo mantiveram- se consistentemente maiores nos dois grupos de nilotinib do que no grupo de imatinib.

Numa análise retrospetiva, 91% (234/258) de doentes com nilotinib 300 mg duas vezes por dia atingiram níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento comparativamente com 67% (176/264) de doentes com imatinib 400 mg uma vez por dia. Doentes com níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento revelaram uma maior sobrevivência global aos 72 meses comparativamente com os que não atingiram este nível de resposta molecular (94,5% vs. 77,1% respetivamente [p=0,0005]).

Com base na abordagem Kaplan-Meier do tempo para a primeira RMM a probabilidade de atingir a RMM em diferentes pontos de avaliação foi maior para ambos nilotinib a 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia (HR=2,17 e p<0,0001 pelo teste de log- rank estratificado, entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia, HR=1,88 e p<0,0001 pelo teste de log-rank estratificado, entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia).

A proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS nos diferentes momentos temporais é apresentada na Tabela 6 e a proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS até aos diferentes momentos temporais é apresentada nas Figuras 2 e 3. As respostas moleculares de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS correspondem a uma redução ≥4 log e e uma redução ≥4,5 log respetivamente, dos transcriptos BCR- ABL em relação aos valores padrão iniciais.

Tabela 6 Proporções de doentes que tiveram uma resposta molecular de ≤0,01% (redução

4 log) e ≤0,0032% (redução 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg 2 vezes por dia

400 mg 2 vezes por dia

400 mg 1 vez por dia

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Aos 12 meses

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Aos 24 meses

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Aos 36 meses

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Aos 48 meses

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Aos 60 meses

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Aos 72 meses

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figura 2 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,01% (redução 4 log)

 

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

≤0.01% na Escala Internacional), %

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulativa de resposta molecular

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 5 Anos

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

 

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 3 Anos

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 2 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até ao 1 Ano

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

Incidência

(BCR-ABL

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Figura 3 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,0032% (redução 4,5 log)

 

 

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABL ≤0.0032% na Escala Internacional),

 

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidência ccumulativa de MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 5 anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 3 Anos

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

Até ao 1 Ano

 

Até aos 2 Anos

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = ,0002

 

 

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCR

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira RMM, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram RMM foi 92,5% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,6-96,4%), 92,2% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,5-95,9%) e 88,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 83,0-93,1%).

A resposta citogenética completa (CCyR) foi definida como 0% metafases Ph+ na medula óssea baseada num mínimo de 20 metafases avaliadas. A melhor taxa de CCyR por 12 meses (incluindo doentes que atingiram CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 12 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos nilotinib 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia, ver Tabela 7.

A taxa de CCyR até aos 24 meses (inclui doentes que atingiram a CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 24 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos os grupos nilotinib 300 mg duas vezes por dia e nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparando com o grupo imatinib 400 mg uma vez por dia.

Tabela 7 Taxa da melhor resposta citogenética completa (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg duas vezes

400 mg duas vezes

400 mg uma vez

 

por dia

por dia

por dia

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Por 12 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Sem resposta

19,9

22,1

35,0

CMH teste do valor-p para a taxa

<0,0001

0,0005

 

de resposta (versus imatinib

 

 

 

400 mg uma vez por dia)

 

 

 

Por 24 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Sem resposta

13,1

15,3

23,0

CMH* teste do valor-p para a taxa

0,0018

0,0160

 

de resposta (versus imatinib

 

 

 

400 mg uma vez por dia)

 

 

 

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram CCyR foi 99,1% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,9-100%), 98,7% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,1-100%) e 97,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 94,7-99,4%).

A progressão para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) no tratamento está definida como o tempo desde a data da aleatorização à primeira progressão da doença documentada para a fase acelerada ou crise blástica ou morte relacionada com LMC. A progressão para a fase acelerada ou crise blástica no tratamento foi observada num total de 17 doentes: 2 doentes no nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 3 doentes no nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 12 doentes no imatinib 400 mg uma vez por dia. As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 72 meses foram 99,3%, 98,7% e 95,2%, respectivamente (HR=0,1599 e p=0,0059 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia, HR=0,2457 e p=0,0185 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia). Não foram notificados novos eventos de progressões para FA/CB desde a análise aos 2 anos.

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão, um total de 25 doentes progrediu para fase acelerada ou crise blástica no tratamento à data de análise (3 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 17 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica incluindo a evolução clonal aos 72 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2%, respetivamente (HR=0,1626 e p=0,0009 por log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia, HR=0,2848 e p=0,0085 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia.

Um total de 55 doentes morreram durante o tratamento ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento (21 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 11 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 23 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). Vinte e seis (26) das 55 mortes foram relacionadas com LMC (6 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 4 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 16 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes vivos aos 72 meses foram 91,6%, 95,8% e 91,4% respetivamente (HR=0,8934 e p=0,7085 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,4632 e p=0,0314 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib). Considerando apenas as mortes relacionadas com LMC como eventos, as taxas estimadas de sobrevida global aos 72 meses foram 97,7%, 98,5% e 93,9%, respetivamente (HR=0,3694 e p=0,0302 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,2433 e p=0,0061 de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib).

Descontinuação de tratamento em doentes com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Num estudo aberto, de grupo único, foram incluídos 215 doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica tratados com nilotinib em primeira linha durante ≥2 anos que atingiram MR4.5, determinada através do teste de BCR-ABL MolecularMD MRDx™ ,para continuar o tratamento com nilotinib durante 52 semanas adicionais (fase de consolidação de nilotinib). 190 dos 215 doentes (88,4%) entraram na fase de Remissão Livre de Tratamento (RLT) após atingirem uma resposta molecular profunda sustentada durante a fase de consolidação, definida pelos seguintes critérios:

-as últimas 4 avaliações trimestrais (realizadas de 12 em 12 semanas) foram pelo menos MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) e mantiveram-se durante um ano

-a última avaliação foi MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-não mais de duas avaliações entre MR4 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

O parâmetro de avaliação primário foi a percentagem de doentes em RMM às 48 semanas após terem iniciado a fase RLT(considerando como não-respondendor qualquer doente a necessitar de reiniciar o tratamento). Dos 190 doentes que entraram na fase RLT, 98 doentes (51,6% [IC 95%: 44,2; 58,9]) encontravam-se em RMM às 48 semanas.

Oitenta e oito doentes (46,3%) interromperam a fase RLT devido a perda de RMM, 1 (0,5%), 1 (0,5%) e 3 doentes (1,6%) devido a morte por causa desconhecida, decisão do médico e decisão do indivíduo, respetivamente. Destes 88 doentes, 86 doentes reiniciaram o tratamento com nilotinib e

2 doentes abandonaram definitivamente o estudo. Oitenta e cinco destes 86 doentes (98,8%) voltaram a alcançar RMM, (um doente suspendeu definitivamente o estudo por decisão própria) e 76 doentes (88,4%) recuperaram MR4.5 até à data de cut-off.

A mediana de tempo estimada por Kaplan-Meier (KM) sob tratamento com nilotinib até recuperar RMM e MR4.5 foi de 7,9 semanas (IC 95%: 5,1; 8,0) e 13,1 semanas (IC 95%: 12,3; 15,7), respetivamente. As taxas estimadas por KM de RMM e MR4.5 às 24 semanas de reinício foi 98,8% (IC 95%: 94,2; 99,9) e 90,9% (IC 95%: 83,2; 96,0), respetivamente.

A estimativa por KM da mediana de sobrevivência livre de tratamento (SLT) não foi ainda atingida (Figura 4); 99 de 190 doentes (52,1%) não tiveram um acontecimento SLT.

Figura 4 Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de tratamento após início de RLT (Análise completa)

Sobrevivência livre de tratamento (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Observações censuradas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Em risco : Acontecimentos

 

Tempo desde TFR (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

População pediátrica

A Agencia Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tasigna em doentes pediátricos desde o nascimento até à idade inferior a 18 anos no tratamento de Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações-pico do nilotinib são atingidas 3 horas após administração oral. A absorção do nilotinib após administração oral foi de aproximadamente 30%. A biodisponibilidade absoluta de nilotinib não foi determinada. Comparativamente com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa da cápsula de nilotinib é de aproximadamente 50%. Em voluntários saudáveis, os valores de Cmax e de área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do nilotinib aumentaram em 112% e 82%, respetivamente, comparativamente com condições de jejum, quando Tasigna foi administrado com alimentos. A administração de Tasigna 30 minutos ou 2 horas após os alimentos aumentou a biodisponibilidade do nilotinib em 29% ou 15%, respetivamente (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

A absorção de nilotinib (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% dos doentes com gastrectomia total e gastrectomia parcial, respetivamente.

Distribuição

A relação sangue-plasma do nilotinib é de 0,71. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em experiências in vitro.

Biotransformação

As principais vias metabólicas identificadas em voluntários saudáveis são a oxidação e a hidroxilação. O nilotinib é o principal componente circulante no plasma. Nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a atividade farmacológica do nilotinib. O nilotinib é primariamente metabolizado pelo CYP3A4, com uma possível contribuição menor do CYP2C8.

Eliminação

Após uma dose única de nilotinib radiomarcado administrada a indivíduos saudáveis, mais de 90% da dose foi eliminada em 7 dias, principalmente nas fezes (94% da dose). O nilotinib inalterado contribuiu para 69% da dose.

A semivida de eliminação aparente estimada, a partir da farmacocinética de doses múltiplas com a posologia diária, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade interdoentes na farmacocinética do nilotinib foi moderada a elevada.

Linearidade/não linearidade

A exposição ao nilotinib no estado estacionário foi dependente da dose, com aumentos menores que os proporcionais à dose na exposição sistémica com níveis da dose superiores a 400 mg uma vez por dia. A exposição sistémica diária ao nilotinib com uma dose de 400 mg duas vezes por dia, no estado estacionário, foi 35% mais elevada do que com uma dose de 800 mg uma vez por dia. A exposição sistémica (AUC) de nilotinib no estado estacionário com níveis da dose de 400 mg duas vezes por dia foi aproximadamente 13,4% superior aos níveis da dose de 300 mg duas vezes por dia. O vale e o pico de concentrações com mais de12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% superiores após a administração de 400 mg duas vezes por dia comparado com a administração de 300 mg duas vezes por dia. Não se registou nenhum aumento relevante na exposição ao nilotinib quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes por dia para 600 mg duas vezes por dia.

As condições do estado estacionário são atingidas cerca do dia 8. O aumento na exposição sérica ao nilotinib entre a primeira dose e o estado estacionário foi aproximadamente 2-vezes para a posologia diária e 3,8-vezes para posologia duas vezes por dia.

Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência

A administração da dose única de 400 mg de nilotinib, usando 2 cápsulas de 200 mg , das quais o conteúdo de cada cápsula foi disperso numa colher de chá com sumo de maçã, mostrou ser bioequivalente à administração de 2 cápsulas intactas de 200 mg.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O nilotinib foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade da dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, fototoxicidade e em estudos de carcinogenicidade (ratos e ratinhos).

O nilotinib não teve efeitos sobre o SNC ou sobre a função respiratória. Estudos in vitro de segurança cardíaca demonstraram um sinal pré-clínico para prolongamento do intervalo QT, com base no bloqueio das correntes hERG e prolongamento da duração potencial de ação pelo nilotinib, em corações isolados de coelhos. Não foram observados efeitos sobre os parâmetros do ECG em cães ou macacos tratados até 39 semanas ou num estudo especial de telemetria em cães.

Estudos de toxicidade com doses repetidas em cães com duração até 4 semanas e em macacos cynomolgus até 9 meses revelaram o fígado como órgão alvo preferencial da toxicidade do nilotinib. As alterações incluíram aumentos da atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina e resultados histopatológicos (essencialmente hiperplasia/hipertrofia da célula sinusoidal ou célula de Kupffer, hiperplasia do ducto biliar e fibrose periportal). Em geral, as alterações laboratoriais foram completamente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas e as alterações histológicas mostraram reversibilidade parcial. As exposições aos níveis de dose mais baixas para as quais se verificaram efeitos no fígado foram inferiores à exposição em seres humanos com uma dose

de 800 mg/dia. Foram observadas apenas alterações mínimas do fígado em ratinhos ou ratos tratados durante 26 semanas. Foram observados aumentos reversíveis dos níveis de colesterol em ratos, cães e macacos.

Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas in vitro e in vivo em mamíferos, com e sem ativação metabólica, não revelaram qualquer evidência de potencial mutagénico do nilotinib.

No estudo de carcinogenicidade de 2-anos desenvolvido em ratos, o órgão alvo principal para lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia das células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial). Não houve evidência de carcinogenicidade após administração de 5, 15 e 40 mg/kg/dia de nilotinib. As exposições (em termos de AUC) ao nível de dose mais elevada representaram aproximadamente 2x a 3x a exposição humana diária no estado estacionário (com base na AUC) a nilotinib na dose de 800 mg/dia.

No estudo de carcinogenecidade Tg.rasH2, de 26 semanas em ratinhos, em que nilotinib foi administrado a 30, 100 e 300 mg/kg/dia, foram detetados papilomas/carcinomas da pele com

300 mg/kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (com base na AUC) a exposição no ser humano da dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). O Nível Sem Efeito Observado (NOEL) para as lesões neoplásicas da pele foi de 100 mg/kg/dia, representando aproximadamente 10 a 20 vezes a exposição no ser humano na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). Os principais órgãos-alvo para lesões não neoplásicas foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes (degeneração/atrofia do esmalte dos incisivos superiores e inflamação da gengiva/epitélio odontogénico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou da gravidade da redução dos linfócitos).

O nilotinib não induziu teratogenicidade, mas revelou toxicidade embrionária e fetal em doses que também revelaram toxicidade materna. Foi observado um aumento das perdas pós-implantação quer num estudo de fertilidade, que envolveu tratamento de machos e fêmeas, quer num estudos de embriotoxicidade, que envolveu o tratamento de fêmeas. Nos estudos de embriotoxicidade registaram-se letalidade embrionária e efeitos fetais (essencialmente diminuição do peso dos fetos, fusão prematura dos ossos da face (fusão maxilozigomática), alterações viscerais e do esqueleto) em ratos e aumento na reabsorção de fetos e alterações do esqueleto em coelhos. Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a exposição materna ao nilotinib causou redução no peso corporal dos ratos jovens, com alterações associadas nos parâmteros de desenvolvimento físico, bem como nos índices de acasalamento e fertilidade na descendência. A exposição ao nilotinib em fêmeas ao Nível de Efeito Adverso Não Observado foi geralmente inferior ou igual à exposição em seres humanos a 800 mg/dia.

Num estudo de desenvolvimento em animais jovens, nilotinib foi administrado por via oral por sonda nasogástrica a ratos jovens desde a primeira semana após o parto até à idade de jovens adultos (dia 70 após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Além do estudo dos parâmetros padrão, foram efetuadas avaliações das fases de desenvolvimento, dos efeitos do SNC, do acasalamento e da fertilidade. Baseado numa redução do peso corporal em ambos os géneros, e numa separação retardada do prepúcio nos ratos do sexo masculino (que pode estar associada à redução do peso), o Nível do Efeitol Não Observado em ratos jovens foi considerado 6 mg/kg/dia. Os animais jovens não têm sensibilidade aumentada ao nilotinib em relação aos adultos. Além disso, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observados nos ratos adultos.

Não foram verificados efeitos efeitos na contagem/motilidade do esperma ou na fertilidade em ratos machos e fêmeas na dose mais alta testada, aproximadamente 5 vezes a dose recomendada em seres humanos.

O nilotinib demonstrou absorver a luz nos intervalos UV-B e UV-A; é distribuído através da pele e mostrou um potencial fototóxico in vitro, mas não foram observados efeitos in vivo. Assim, o risco de que o nilotinib cause fotossensibilidade em doentes é considerado muito baixo.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose monohidratada

Crospovidona

Poloxamero 188

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172)

Tinta de impressão Goma laca

Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC/Alu.

Tasigna está disponível nas seguintes apresentações:

Embalagens unitárias contendo 28 cápsulas (7 blisters diários, cada um contendo 4 cápsulas) ou 40 cápsulas (5 blisters, cada um contendo 8 cápsulas).

Embalagens múltiplas contendo 112 cápsulas (4 embalagens de 28), 120 cápsulas

(3 embalagens de 40) ou 392 cápsulas (14 embalagens de 28). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de novembro de 2007

Data da última renovação: 19 de novembro de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tasigna 200 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma cápsula contém 200 mg de nilotinib (como cloridrato monohidratado).

Excipiente(s) com efeito conhecido

Uma cápsula contém 156,11 mg de lactose (monohidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Pó branco a amarelado em cápsulas de gelatina dura amarelo claro, de tamanho 0 com impressão axial

“NVR/TKI”, em vermelho.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tasigna é indicado para o tratamento de doentes adultos com:

Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recém – diagnosticada.

LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior, incluindo imatinib. Não estão disponíveis dados de eficácia na LMC em crise blástica (LMC-CB).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com LMC.

Posologia

A dose recomendada de Tasigna é:

300 mg duas vezes por dia na LMC recém – diagnosticada em fase crónica,

400 mg duas vezes por dia em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância a terapêutica anterior.

A terapêutica deve continuar enquanto continuarem os benefícios para o doente.

Para a dose de 300 mg duas vezes por dia, estão disponíveis cápsulas de 150 mg.

Se for omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose prescrita como habitualmente.

Doentes com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que tenham sido tratados com Tasigna como terapêutica de primeira linha e que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada (MR4.5)

A descontinuação do tratamento pode ser considerada em doentes elegíveis com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) em fase crónica recém – diagnosticada que tenham sido tratados com Tasigna 300 mg duas vezes por dia durante um período mínimo de

3 anos se for mantida uma resposta molecular profunda durante pelo menos um ano imediatamente antes da descontinuação do tratamento. A descontinuação do tratamento com Tasigna deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com LMC (ver secções 4.4 e 5.1).

Os doentes elegíveis que descontinuem o tratamento com Tasigna devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com contagem leucocitária diferencial monitorizados mensalmente durante um ano, de 6 em 6 semanas no segundo ano e de 12 em 12 semanas a partir daí. A monitorização dos níveis de transcritos BCR-ABL deve ser feita com um teste validado para medir os níveis de resposta molecular na International Scale (IS) com uma sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Para doentes que perderam MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) mas não RMM (RMM=BCR- ABL/ABL ≤0,1%IS) durante a fase livre de tratamento, os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser monitorizados a cada 2 semanas até que os níveis de BCR-ABL voltem a um intervalo entre MR4 e MR4.5. Os doentes que mantenham níveis de BCR-ABL entre RMM e MR4 durante um mínimo de 4 avaliações consecutivas podem voltar ao esquema de monitorização original.

Os doentes que perderem RMM devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas após saber-se que ocorreu perda de remissão. O tratamento com Tasigna deve ser reiniciado com 300 mg duas vezes por dia ou com uma dose reduzida de 400 mg uma vez por dia se o doente tiver tido uma redução de dose antes da descontinuação do tratamento. Os doentes que reiniciarem o tratamento com Tasigna devem monitorizar os níveis de transcritos BCR-ABL mensalmente até a RMM ter sido restabelecida e de 12 em 12 semanas a partir daí (ver secção 4.4).

Doentes com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada (MR4.5) sob Tasigna após terapêutica anterior com imatinib

A descontinuação do tratamento pode ser considerada em doentes com LMC (Ph+) positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica que tenham sido tratados com Tasigna durante pelo menos

3 anos, se a resposta molecular profunda for mantida durante pelo menos um ano imediatamente antes da descontinuação do tratamento. A descontinuação do tratamento de Tasigna deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com LMC (ver secções 4.4 e 5.1).

Os doentes elegíveis que descontinuem o tratamento com Tasigna devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL e o hemograma completo com contagem leucocitária diferencial monitorizados mensalmente durante um ano, de 6 em 6 semanas no segundo ano e de 12 em 12 semanas a partir daí. A monitorização dos níveis de transcritos BCR-ABL deve ser feita com um teste validado para medir os níveis de resposta molecular na International Scale (IS) com uma sensibilidade de pelo menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Os doentes com perda confirmada de MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) durante a fase livre de tratamento (duas medições consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas mostrando perda de MR4) ou perda de resposta molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0.1%IS) irá desencadear o reinício do tratamento dentro de 4 semanas após conhecimento de que ocorreu perda de remissão. O tratamento com Tasigna deve ser reiniciado com 300 mg ou 400 mg duas vezes por dia. Os doentes que reiniciarem tratamento com Tasigna devem ter os níveis de transcritos BCR-ABL monitorizados mensalmente até que o nível prévio de resposta molecular major ou MR4 esteja restabelecido e de 12 em 12 semanas a partir daí (ver secção 4.4)

Ajustes ou modificações da dose

Pode ser necessário suspender temporariamente e/ou reduzir a dose de Tasigna em caso de toxicidade hematológica (neutropenia, trombocitopenia) que não estejam relacionadas com a leucemia subjacente (ver Tabela 1).

Tabela 1 Ajustes da doses para a neutropenia e trombocitopenia

LMC em fase

ANC* <1,0 x 109/l e/ou

1.

O tratamento com Tasigna deve ser

crónica recém-

plaquetas <50 x 109/l

 

interrompido e as contagens hematológicas

diagnosticada a

 

 

monitorizadas.

300 mg duas vezes

 

2.

O tratamento deve ser reiniciado após

por dia e LMC em

 

 

2 semanas na dose anterior se ANC

fase crónica com

 

 

>1,0 x 109/l e/ou plaquetas >50 x 109/l.

resistência ou

 

3.

Se as contagens hematológicas se

intolerância ao

 

 

mantiverem baixas, poderá ser necessária

imatinib, a 400 mg

 

 

uma redução da dose para 400 mg uma vez

duas vezes por dia

 

 

por dia.

LMC em fase

ANC* <0,5 x 109/l e/ou

1.

O tratamento com Tasigna deve ser

acelerada com

contagem de plaquetas

 

interrompido e as contagens hematológicas

resistência ou

<10 x 109/l

 

monitorizadas.

intolerância ao

 

2.

O tratamento deve ser reiniciado após

imatinib a 400 mg

 

 

2 semanas na dose anterior se ANC

duas vezes por dia

 

 

>1,0 x 109/l e/ou plaquetas >20 x 109/l.

 

 

3.

Se as contagens hematológicas se

 

 

 

mantiverem baixas, poderá ser necessária

 

 

 

uma redução da dose para 400 mg uma vez

 

 

 

por dia.

*ANC = contagem absoluta de neutrófilos

 

 

Se se desenvolver toxicidade não-hematológica moderada ou grave clinicamente significativa, o tratamento deve ser interrompido e pode ser retomado com 400 mg uma vez por dia, uma vez que a toxicidade tenha cessado. Se clinicamente apropriado, deverá ser considerado novo aumento da dose para a dose inicial de 300 mg duas vezes por dia em doentes com LMC em fase crónica recém- diagnosticada ou para 400 mg duas vezes por dia em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib.

Lipase sérica elevada: Para elevações da lipase sérica de Grau 3-4, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de lipase sérica devem ser testados mensalmente ou conforme indicado clinicamente (ver secção 4.4).

Bilirrubina e transaminases hepáticas elevadas: Para elevações de Grau 3-4 de bilirrubina e transaminases hepáticas, as doses devem ser reduzidas para 400 mg uma vez por dia ou interrompidas. Os níveis de bilirubina e transaminases hepáticas devem ser testadas mensalmente ou conforme indicado clinicamente.

Populações especiais Idosos

Aproximadamente 12% dos indivíduos envolvidos no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada e aproximadamente 30% dos indivíduos envolvidos no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças consideráveis no que respeita a segurança e eficácia em doentes ≥65 anos de idade quando comparados com doentes adultos com idades entre 18 e 65 anos.

Compromisso renal

Não foram efetuados ensaios clínicos em doentes com compromisso renal.

Uma vez que o nilotinib e os seus metabolitos não são excretados pelos rins, não se prevê uma diminuição da depuração corporal total em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático

O compromisso hepático tem um efeito modesto na farmacocinética do nilotinib. Não são necessários ajustes da dose em doentes com compromisso hepático. No entanto, os doentes com compromisso hepático devem ser tratados com precaução (ver secção 4.4).

Distúrbios cardíacos

Nos ensaios clínicos foram excluídos doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa (ex. enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa). Devem ser tomadas precauções em doentes com distúrbios cardíacos relevantes (ver secção 4.4).

Têm sido notificados aumentos dos níveis de colesterol total em doentes tratados com Tasigna (ver secção 4.4). Devem ser determinados os perfis lipídicos antes de iniciar o tratamento com Tasigna, avaliados 3 e 6 meses após o início da terapêutica e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico e durante o tratamento.

Têm sido notificados aumentos dos níveis de glucose sanguínea em doentes tratados com Tasigna (ver secção 4.4). Devem ser avaliados os níveis de glucose sanguínea antes de iniciar o tratamento com Tasigna e monitorizados durante o tratamento.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Tasigna em crianças desde o nascimento até aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas (ver secção 5.1). Desta forma, a sua utilização em doentes pediátricos não é recomendada dada a falta de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Tasigna deve ser tomado duas vezes por dia com um intervalo de aproximadamente 12 horas e não pode ser tomado com alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Não devem ser ingeridos alimentos 2 horas antes da dose e nem durante pelo menos uma hora após a toma do medicamento.

Para doentes com dificuldade em engolir as cápsulas, o conteúdo das cápsulas pode ser disperso numa colher de chá com sumo de maçã (puré de maçã) e deve ser tomado imediatamente. Não deverá ser usada mais do que uma colher de chá com o sumo de macã, nem outro alimento que não seja o sumo de maçã (ver secções 4.4 e 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Mielossupressão

O tratamento com Tasigna está associado com (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grau 3-4) trombocitopenia, neutropenia e anemia. A ocorrência foi mais frequente em doentes com LMC com resistência ou intolerância ao imatinib, em particular em doentes com LMC em fase acelerada. Deverão ser efetuadas contagens sanguíneas completas a cada duas semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente a partir de então, ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão foi geralmente reversível e normalmente controlada pela suspensão temporária de Tasigna ou pela redução da dose (ver secção 4.2).

Prolongamento QT

Tasigna mostrou prolongar a repolarização ventricular cadíaca medida pelo intervalo QT num ECG de uma forma dependente da concentração.

No estudo de Fase III com doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada a receber 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, a alteração desde o valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 ms. Nenhum doente teve um intervalo QTcF>480 ms. Não foram observados episódios de torsade de pointes.

No estudo de Fase II com doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib em fase crónica e fase acelerada a receber 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, a alteração desde o valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 5 e 8 ms, respectivamente. Foi observado um QTcF >500 ms em <1% destes doentes. Em ensaios clínicos não foram observados episódios de torsade de pointes.

Num estudo em voluntários saudáveis com exposições que foram comparáveis às exposições observadas em doentes, a variação do tempo médio subtraído do placebo, a partir do valor inicial, foi de 7 ms (CI ± 4 ms). Nenhum indivíduo teve um valor de QTcF >450 ms. Adicionalmente, não foram observadas arritmias clinicamente relevantes durante o estudo. Em particular, não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou contínuos).

Pode ocorrer prolongamento significativo do intervalo QT quando o nilotinib é tomado de forma não adequada com inibidores fortes do CYP3A4 e/ou medicamentos que se saiba terem potencial para prolongar o intervalo QT e/ou alimentos (ver secção 4.5). A presença de hipocaliemia e hipomagnesemia pode aumentar este efeito. O prolongamento do intervalo QT pode expôr os doentes a riscos com resultados fatais.

Tasigna deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou que estejam em risco de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, como sejam:

-com síndrome congénito de prolongamento QT longo

-com doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável ou bradicardia clinicamente significativa

-que tomem medicamentos antiarritmícos ou outras substâncias que levem ao prolongamento QT.

É aconselhável monitorizar o efeito no intervalo QTc e recomenda-se a realização de um ECG antes de se iniciar a terapêutica com Tasigna ou conforme indicado clinicamente. A hipocaliemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas antes de se iniciar a administração de Tasigna e devem ser monitorizadas regularmente durante a terapêutica.

Morte Súbita

Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em doentes com LMC em fase crónica ou fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib, com história médica prévia de doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco significativos. Em adição à doença maligna de base, estavam frequentemente presentes comorbilidades e medicação concomitante. Anomalias da repolarização ventricular podem ter sido fatores contribuintes. Não foram notificados casos de morte súbita no estudo de Fase III em doentes com LMC em fase crónica recém-diagnosticada.

Retenção de líquidos e edema

Formas graves de retenção de líquidos, tais como derrame pleural, edema pulmonar e derrame pericárdico foram observados com pouca frequência (0,1 a 1%) num estudo de Fase III envolvendo doentes recém-diagnosticados com LMC. Observaram-se acontecimentos semelhantes em notificações pós-comercialização. O aumento de peso inesperado, rápido deve ser cuidadosamente investigado. Se surgirem sinais de retenção de líquidos grave durante o tratamento com nilotinib, a etiologia deve ser avaliada e os doentes tratados em conformidade (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas).

Acontecimentos cardiovasculares

Foram notificados acontecimentos cardiovasculares num estudo aleatorizado de Fase III em doentes recém diagnosticados com LMC e em notificações pós-comercialização. Neste estudo clínico com uma mediana de tempo em tratamento de 60,5 meses, os casos de acontecimentos cardiovasculares de Grau 3-4 incluíram doença arterial oclusiva periférica (1,4% e 1,1% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente), doença isquémica do coração (2,2% e 6,1%, com

300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente) e acontecimentos cerebrovasculares isquémicos (1,1% e 2,2% com 300 mg e 400 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente). Os doentes devem ser aconselhados a procurar assistência médica imediata se sentirem sinais ou sintomas de acontecimentos cardiovasculares agudos. O estado cardiovascular dos doentes deve ser avaliado e os fatores de risco cardiovascular monitorizados e geridos de forma ativa durante a terapêutica com Tasigna, em conformidade com as diretrizes padrão. Deve ser prescrita terapêutica apropriada para gestão de fatores de risco cardiovascular (ver secção 4.2 para instruções sobre gestão de toxicidades não hematológicas).

Reativação da Hepatite B

A reativação da Hepatite B ocorreu em doentes portadores crónicos do vírus depois de estes terem recebido tratamento com inibidores das tirosinacinases BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte.

Antes de iniciarem o tratamento com Tasigna os doentes devem realizar testes para a presença de infeção por VHB. Devem ser consultados especialistas em doenças hepáticas e no tratamento da Hepatite B antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para Hepatite B (incluindo os doentes com a doença ativa) e em doentes que obtenham um teste positivo de infeção por VHB durante o tratamento. Os portadores de VHB que necessitem de tratamento com Tasigna devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais e sintomas de infeção ativa por VHB ao longo de toda a terapêutica e durante vários meses após o fim da mesma (ver secção 4.8).

Monitorização especial de doentes com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Eligibilidade para descontinuação do tratamento

Doentes elegíveis que tenham confirmação da expressão de transcritos típicos BCR-ABL, e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2, podem ser considerados para descontinuação de tratamento. Os doentes devem ter transcitos BCR-ABL típicos que permitam a quantificação de BCR-ABL, a avaliação da profundidade da resposta molecular e a determinação de uma possível perda de remissão molecular após descontinuação de tratamento com Tasigna.

Monitorização de doentes que tenham descontinuado o tratamento

A monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL em doentes elegíveis para descontinuação de tratamento deve ser realizada com um teste de diagnóstico quantitativo validado para medição de níveis de resposta molecular com sensibilidade de pelo menos MR4.5 (MR4.5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). Os níveis de transcritos BCR-ABL devem ser avaliados antes e durante a descontinuação do tratamento (ver secções 4.2 e 5.1).

A perda de resposta molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) ou a perda confirmada de MR4 (duas medições consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas mostrando perda de MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) irá desencadear o reinício do tratamento dentro de 4 semanas após conhecimento de que ocorreu perda de remissão. Pode ocorrer remissão molecular durante a fase livre de tratamento, e resultados a longo termo não estão ainda disponíveis. Assim, é crucial efetuar monitorização frequente dos níveis de transcritos BCR-ABL e hemograma completo com contagem leucocitária diferencial para deteção de possível perda de remissão (ver secção 4.2). Para doentes que não atinjam RMM três meses após o re-início do tratamento, deve ser efetuado teste para a mutação de domínio da BCR-ABL cinase.

Análises laboratoriais e monitorização

Lipidemia

Num estudo de Fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 1,1% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib duas vezes por dia apresentaram um aumento do colesterol total de Grau 3-4; não se observaram contudo, aumentos de Grau 3-4 no grupo da dose de 300 mg duas vezes por dia.

Recomenda-se que os perfís lipídicos sejam determinados antes do início da terapêutica com Tasigna, avaliados 3 e 6 meses após início do tratamento e pelo menos anualmente durante o tratamento crónico (ver secção 4.2). Se for necessário um inibidor da HMG-CoA redutase (um agente para redução de lípidos), ver secção 4.5 antes de iniciar o tratamento dado que certos inibidores da HMG- CoA redutase são também metabolizados pela via da CYP3A4.

Glicemia

Num estudo de fase III em doentes com LMC recentemente diagnosticada, 6,9% e 7,2% dos doentes tratados com 400 mg de nilotinib e 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, respetivamente, apresentaram um aumento da glucose de Grau 3-4. Recomenda-se que os níveis de glucose sejam analisados antes do início da terapêutica com Tasigna e monitorizados durante o tratamento, conforme clinicamente indicado (ver secção 4.2). Se os resultados do teste permitirem o tratamento, os médicos devem seguir os padrões locais de prática clínica e as guidelines de tratamento.

Interações medicamentosas

A administração de Tasigna com agentes que são inibidores fortes da CYP3A4 (incluindo, mas não limitado a, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve ser evitada. Se for necessário o tratamento com qualquer um destes agentes, recomenda-se que a terapêutica com Tasigna seja interrompida, se possível (ver secção 4.5). Se a interrupção transitória do tratamento não for possível, é indicada a monitorização cuidadosa do indivíduos quanto ao prolongamento do intervalo QT (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2).

O uso concomitante de Tasigna com fármacos que sejam indutores potentes de CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente significativa. Assim, em doentes a tomar Tasigna devem ser selecionados agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para a indução da CYP3A4 para coadministração (ver secção 4.5).

Efeito dos alimentos

A biodisponibilidade do nilotinib é aumentada pelos alimentos. Tasigna não deve ser tomado conjuntamente com alimentos (ver secções 4.2 e 4.5) e deve ser tomado 2 horas após uma refeição. Não devem ser consumidos alimentos durante pelo menos uma horas após a toma. Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4. Para doentes com dificuldade em engolir as cápsulas, o conteúdo de cada cápsula pode ser disperso numa colher de chá com sumo de maçã e deve ser tomado imediatamente. Não deverá ser usada mais do que uma colher de chá com o sumo de maçã e sem outro alimento que não seja o sumo de maçã (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

O compromisso hepático tem um efeito moderado na farmacocinética de nilotinib. A administração de 200 mg de nilotinib em dose única resultou em aumentos da AUC de 35%, 35% e 19%, em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave, respetivamente, comparada com um grupo controlo de indivíduos com função hepática normal. A Cmax de nilotinib esperada no estado estacionário mostrou um aumento de 29%, 18% e 22%, respetivamente. Os ensaios clínicos excluíram doentes com alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) >2,5 (ou >5, se relacionado com a doença) vezes o limite superior do intervalo normal e/ou bilirrubina total

>1,5 vezes o limite superior do intervalo normal. O metabolismo do nilotinib é essencialmente hepático. Os doentes com compromisso hepático podem por isso ter exposição aumentada ao nilotinib e devem ser tratados com precaução (ver secção 4.2).

Lipase sérica

Foram observadas elevações da lipase sérica. Recomenda-se precaução em doentes com história anterior de pancreatite. Em caso de elevação da lipase sérica acompanhada de sintomas abdominais, Tasigna deve ser interrompido e consideradas medidas de diagnóstico apropriadas para excluir pancreatite.

Gastrectomia total

A biodisponibilidade de nilotinib pode estar reduzida em doentes com gastrectomia total (ver secção 5.2). Deve ser considerado um seguimento mais frequente destes doentes.

Síndrome de lise tumoral

Devido à possível ocorrência da síndrome de lise tumoral (SLT), a correcção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico são recomendados antes do início da terapêutica com Tasigna (ver secção 4.8).

Lactose

As cápsulas de Tasigna contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Tasigna pode ser administrado em associação com fatores de crescimento hematopoiético tais como eritropoietina ou fator de crescimento de colónias de granulócitos (G-CSF), se clinicamente indicado. Pode ser administrado com hidroxiureia ou anagrelida, se clinicamente indicado.

O nilotinib é principalmente metabolizado no fígado e é também substrato para a bomba de efluxo multifármacos, glicoproteína-P (gp-P). Assim, a absorção e subsequente eliminação do nilotinib absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por substâncias que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P.

Substâncias que podem aumentar as concentrações séricas do nilotinib

A administração concomitante de nilotinib com imatinib (um substrato e moderador da gp-P e da CYP3A4), teve um efeito ligeiramente inibitório na CYP3A4 e/ou na gp-P. A AUC de imatinib aumentou em 18% a 39%, e a AUC de nilotinib aumentou em 18% a 40%. É pouco provável que estas alterações sejam clinicamente importantes.

A exposição ao nilotinib em indivíduos saudáveis aumentou 3 vezes quando administrado em conjunto com cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4. Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores fortes da CYP3A4, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina (ver secção 4.4). O aumento da exposição ao nilotinib pode ainda esperar-se com inibidores moderados do CYP3A4. Devem ser consideradas medicações concomitantes alternativas com inibição mínima ou ausência de inibição da CYP3A4.

Substâncias que podem diminuir as concentrações séricas do nilotinib

A rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, diminui a Cmax de nilotinib em 64% e reduz a AUC de nilotinib em 80%. A rifampicina e o nilotinib não devem ser utilizados concomitantemente.

A administração concomitante de outros fármacos que induzam a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá, da mesma forma, reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente relevante. Em doentes nos quais estejam indicados indutores da CYP3A4 deverão ser selectionados agentes alternativos com menor potencial de indução enzimático.

O nilotinib tem solubilidade dependente do pH, com menor solubilidade a um pH mais elevado. Em voluntários saudáveis a tomar 40 mg de esomeprazol uma vez por dia durante 5 dias, o pH gástrico aumentou de forma marcada, no entanto a absorção de nilotinib apenas diminuiu de forma modesta (diminuição de 27% na Cmax e diminuição de 34% na AUC0-∞). Nilotinib pode ser utilizado concomitantemente com esomeprazol ou outros inibidores da bomba de protões, se necessário.

Num estudo com indivíduos saudáveis, não se observou alteração significativa na farmacocinética do nilotinib aquando da administração de uma dose única de 400 mg de Tasigna 10 horas depois e

2 horas antes de famotidina. Assim, quando é necessária a utilização concomitante de um bloqueador H2, este pode ser administrado aproximadamente 10 horas antes e aproximadamente 2 horas depois da dose de Tasigna.

No mesmo estudo, a administração de um antiácido (hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio/simeticone) 2 horas antes ou após uma administração única de 400 mg de Tasigna também não alterou a farmacocinética de nilotinib. Assim, se for necessário, um antiácido pode ser administrado aproximadamente 2 horas antes ou aproximadamente 2 horas após a administração de Tasigna.

Substâncias que podem ter a sua concentração sistémica alterada pelo nilotinib

In vitro, o nilotinib é um inibidor relativamente forte da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, sendo o valor de Ki menor para a CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Um estudo de interação entre fármacos da dose única, em voluntários saudáveis, com 25 mg de varfarina – um substrato suscetível da CYP2C9, e 800 mg de nilotinib, não resultou em quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos da varfarina nem na farmacodinâmica da varfarina medidos através do tempo de protrombina (TP) e da razão normalizada internacional (international normalised ratio, INR). Não existem dados no estado estacionário. Este estudo sugere que entre o nilotinib e a varfarina, até uma dose de 25 mg de varfarina, é pouco provável que ocorra uma interação entre fármacos clinicamente significativa. Devido à falta de dados no estado estacionário, recomenda-se a monitorização dos marcadores farmacodinâmicos da varfarina (INR ou TP) após o início do tratamento com nilotinib (pelo menos durante as primeiras duas semanas).

Em doentes com LMC, o nilotinib administrado na dose de 400 mg duas vezes por dia durante 12 dias aumentou respetivamente 2,6 vezes e 2,0 vezes a exposição sistémica (AUC e Cmax) do midazolam administrado por via oral (um substrato da CYP3A4). Nilotinib é um inibidor moderado da CYP3A4. Consequentemente, a exposição sistémica de outros medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4 (por exemplo, certos inibidores da HMG CoA redutase) pode aumentar quando administrados concomitantemente com nilotinib. Pode ser necessária monitorização adequada e ajuste de dose para fármacos que são substratos da CYP3A4 e com um índice terapêutico estreito (incluindo mas não limitado a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolímus e tacrolímus), quando co-administrados com nilotinib.

Medicamentos antiarrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o intervalo QT O nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou possam desenvolver

prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes a tomar medicamentos antiarrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol ou outros medicamentos que possam levar a um prolongamento do intervalo QT, tais como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona e moxifloxacina (ver secção 4.4).

Interações com alimentos

A absorção e biodisponibilidade de Tasigna aumentam se for tomado com alimentos, resultando em concentrações séricas mais elevadas (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2). Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos altamente eficazes durante o tratamento com Tasigna e até duas semanas após o final do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de nilotinib em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Tasigna não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija o tratamento com nilotinib. Se o medicamento for usado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Se uma mulher em tratamento com nilotinib considerar engravidar, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com base nos critérios de eligibilidade para descontinuação do tratamento descritos nas secções 4.2 e 4.4. Existem dados limitados de gravidezes em doentes em interrupção terapêutica. Se a gravidez estiver planeada durante a interrupção terapêutica, a doente deve ser informada de uma potencial necessidade de re-iniciar o tratamento com Tasigna durante a gravidez (ver secções 4.2 e 4.4).

Amamentação

Desconhece-se se nilotinib é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de nilotinib no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tasigna não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Estudos em animais não mostraram um efeito na fertilidade de ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes que sintam tonturas, fadiga, alterações visuais ou outros efeitos indesejáveis com potencial impacto na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas com segurança, devem evitar efetuar estas atividades enquanto os efeitos indesejáveis persistirem (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados descritos abaixo refletem a exposição a Tasigna num total de 717 doentes de um estudo de Fase III aleatorizado, com diagnóstico recente de LMC Ph+ em fase crónica tratados com a dose recomendada de 300 mg duas vezes por dia (n=279) e de um estudo de Fase II multicêntrico, aberto em doentes com LMC em fase crónica resistente ou intolerante ao imatinib. (n=321) e em fase acelerada (n=137) tratados com a dose recomendada de 400 mg duas vezes por dia. Também se inclui informação de segurança de dois estudos de descontinuação de tratamento com Tasigna.

Em doentes com LMC recém – diagnosticada em fase crónica

A mediana da duração da exposição foi de 60,5 meses (intervalo 0,1-70,8 meses).

As reações adversas não hematológicas mais frequentes (≥10%) foram erupção cutânea, prurido, cefaleias, náuseas, fadiga, alopécia, mialgia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos adversos foram ligeiros a moderados em termos de gravidade. Foram observados obstipação, pele seca, astenia, espasmos musculares,diarreia, artralgia, dor abdominal,vómitos e edema periférico menos frequentemente (<10% e ≥5%) e de gravidade ligeira a moderada, geríveis e normalmente não requerem redução da dose.

As toxicidades hematológicas derivadas do tratamento incluíram mielossupressão: trombocitopenia (17%), neutropenia (15%) e anemia (8%). As reações adversas bioquímicas incluem aumento da alanina aminotransferase (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento da aspartato aminotransferase (12%), aumento da lipase (11%), aumento da bilirrubina sérica (10%), hiperglicemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (<1%). Em 2% e <1% dos doentes, respetivamente, a tomar Tasigna 300 mg duas vezes por dia ocorreram derrames pleurais e pericárdicos, independentemente da causalidade. Em 3% destes doentes foi notificada hemorragia (sangramento) gastrointestinal.

A alteração do valor inicial no tempo médio do intervalo QTcF no estado estacionário foi de 6 ms. Nenhum doente teve um QTcF>500 ms absoluto com o fármaco em estudo. Em <1% dos doentes foi observado um aumento superior a 60 ms do valor inicial com o fármaco em estudo. Não foram observados morte súbita ou episódio de torsade de pointes (transitório ou contínuo). Não foi observada, em nenhum momento durante o tratamento, nenhuma diminuição do valor inicial da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média. Durante o tratamento nenhum doente teve uma FEVE <45%, nem uma redução absoluta de mais de 15% no FEVE.

Descontinuaram o estudo devido a reações adversas medicamentosas 10% dos doentes.

Em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib

Os dados descritos abaixo reflectem a exposição a Tasigna em 458 doentes num estudo Fase II multicêntrico, aberto em doentes com LMC em fase crónica resistente ou intolerante ao imatinib (n=321) e em fase acelerada (n=137) tratados com a dose recomendada de 400 mg duas vezes por dia.

Os efeitos adversos não hematológicos mais frequentes (≥10%) relacionados com o fármaco foram erupção cutânea, prurido, náuseas, fadiga, cefaleias, vómitos, mialgia, obstipação e diarreia. A maioria dos efeitos adversos foram ligeiros a moderados em termos de gravidade. Foram observados menos frequentemente (<10% e ≥5%) alopécia, espasmos musculares, diminuição do apetite, artralgia, dor abdominal, dor óssea, edema periférico, astenia, dor abdominal superior, pele seca, eritema e dor nas extremidades, foram de gravidade ligeira a moderada (Grau 1 ou 2). Foi observada descontinuação devida a reações adversas medicamentosas independentemente da causalidade em 16% dos doentes em fase crónica e em 10% dos doentes em fase acelerada.

As toxicidades hematológicas derivadas do tratamento incluíram mielossupressão: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) e anemia (14%). Em <1% dos doentes a tomar Tasigna ocorreram derrames pleurais e pericárdicos bem como complicações de retenção de líquidos. Observou-se insuficiência cardíaca em <1% dos doentes. Foram notificadas hemorragias (sangramento) gastrointestinais ou do SNC em 1% e <1% dos doentes, respetivamente.

Foi observado QTcF excedendo 500 ms em <1% dos doentes. Não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou mantidos).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas por ordem de frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes ((≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas mais frequentemente notificadas em ensaios clínicos com Tasigna

As reações adversas não hematológicas (excluindo anomalias laboratoriais) que foram notificadas em pelo menos 5% dos doentes nos ensaios clínicos com Tasigna que servem de base às indicações aprovadas são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2 Reações adversas não-hematológicas (≥5% do total de doentes)*

 

LMC em fase crónica recém

LMC em fase crónica e fase acelerada, com

 

- diagnosticada

 

resistência ou intolerância ao imatinib

 

300 mg duas vezes por dia

400 mg duas vezes por dia

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

Análise aos 60 meses

 

Análise aos 24 meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CML-

CML-

Classe de

Frequência

Todos

Grau

Frequência

Todos

Grau

fase

fase

sistema de

 

os

 

os

crónica

acelerad

órgãos /

 

graus

 

 

graus

 

n=321

a

Reação adversa

 

 

 

 

 

 

 

Grau

n=137

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

%

 

%

%

%

%

Doenças do metabolismo

 

 

 

 

 

 

 

 

e da nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diminuição do

Frequentes

 

Frequentes

<1

<1

apetite**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleias

Muito

 

Muito

<1

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas

Muito

 

<1

Muito

<1

<1

<1

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Obstipação

Frequentes

 

Muito

<1

<1

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Diarreia

Frequentes

 

<1

Muito

<1

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Vómitos

Frequentes

 

Muito

<1

<1

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Dor abdominal

Muito

 

Frequentes

<1

<1

superior

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

Dor abdominal

Frequentes

 

Frequentes

<1

<1

<1

Dispepsia

Frequentes

 

Frequentes

Afeções dos tecidos

 

 

 

 

 

 

 

 

cutâneos e subcutâneas

 

 

 

 

 

 

 

 

Erupção

Muito

 

<1

Muito

cutânea

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Prurido

Muito

 

<1

Muito

<1

<1

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Alopécia

Muito

 

Frequentes

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

Pele seca

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritema

Frequentes

 

Frequentes

<1

<1

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Mialgia

Muito

 

<1

Muito

<1

<1

<1

 

frequentes

 

 

 

Common

 

 

 

 

Espasmos

Frequentes

 

Frequentes

<1

<1

musculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgia

Frequentes

 

<1

Frequentes

<1

Dor óssea

Frequentes

 

Frequentes

<1

<1

Dor nas

Frequentes

 

<1

Frequentes

<1

<1

<1

extremidades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações

 

 

 

 

 

 

 

no local de administração

 

 

 

 

 

 

 

Fadiga

Muito

 

Muito

<1

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Astenia

Frequentes

 

<1

Frequentes

<1

<1

Edema

Frequentes

 

Frequentes

periférico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*As percentagens são arredondadas para números inteiros para apresentação nesta tabela. Contudo, são utilizadas percentagens decimais para identificação de reações com uma frequência de pelo menos 5% e para classificar reações de acordo com as categorias de frequência.

**Também inclui o termo transferido anorexia

As reações adversas seguintes foram notificadas pelos doentes participantes nos ensaios clínicos com Tasigna que servem de base às indicações aprovadas com uma frequência inferior a 5%. Para as anomalias laboratoriais são também notificadas as reações adversas muito frequentes não incluídos na Tabela 2. Estas reações adversas foram incluídas com base na relevância clínica.

Infeções e infestações:

Frequentes: foliculites, infeção do trato respiratório superior (incluindo faringite, nasofaringite e rinite).

Pouco frequentes: pneumonia, infecção do tracto urinário, gastroenterite, bronquite, infecções provocadas pelo vírus herpes, candidíase (incluindo candidíase oral).

Desconhecido: sepsis, abcesso subcutâneo, abcesso anal, furúnculo, tinea pedis, reativação da Hepatite B.

Neopasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos):

Frequentes: papiloma cutâneo.

Frequência desconhecida: papiloma oral, paraproteinemia.

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Frequentes: leucopenia, eosinofilia,neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia. Pouco frequentes: trombocitemia, leucocitose.

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecido: hipersensibilidade.

Doenças endócrinas:

Pouco frequentes: hipertiroidismo, hipotiroidismo.

Desconhecido: hiperparatiroidismo secundário, tiroidite.

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Muito frequentes: hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sérico).

Frequentes: desequilíbrio eletrolítico (incluindo hipomagnesemia, hipercaliemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia.

Pouco frequentes: desidratação, apetite aumentado, dislipidemia, gota. Desconhecido: hiperuricemia, hipoglicemia.

Perturbações do foro psiquiátrico:

Frequentes: depressão, insónia, ansiedade.

Desconhecido: desorientação, estado confusional, amnésia, disforia.

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes: tonturas, neuropatia periférica, hipoestesia, parestesias.

Pouco frequentes: hemorragia (sangramento) intracraneana, acidente vascular cerebral isquémico, enfarte cerebral, enxaqueca, perda de consciência (incluindo síncope), tremor, perturbações de atenção, hiperestesia.

Desconhecido: acidente cerebrovascular, edema cerebral, nevrite óptica, letargia, disestesia, síndrome das pernas inquietas.

Afeções oculares:

Frequentes: hemorragia (sangramento) ocular, edema periorbitário, prurido ocular, conjuntivite, olho seco incluindo xeroftalmia).

Pouco frequentes: compromisso visual, visão turva, diminu, hemorragia conjuntival, diminuição da acuidade visual, edema da pálpebra, fotópsia, irritação do olho, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular).

Desconhecido: papiloedema, coriorretinopatia, diplopia, fotofobia, inchaço do olho, blefarite, dor no olho, hemorragia (sangramento) conjuntival, conjuntivite alérgica, doença da superfície ocular.

Afeções do ouvido e do labirinto:

Frequentes: vertigens.

Desconhecido: perturbações da audição, dor de ouvidos, zumbidos.

Cardiopatias:

Frequentes: angina de peito, arritmia (incluindo bloqueio auriculo-ventricular, flutter cardíaco, extrassístoles, taquicardia, fibrilhação auricular, bradicardia), palpitações, prolongamento QT no eletrocardiograma.

Pouco frequentes: compromisso cardíaco, enfarte do miocárdio, doença arterial coronária, murmúrio cardíaco, derrame pericárdico, cianose.

Desconhecido: disfunção ventricular, pericardite, diminuição da fração de ejeção.

Vasculopatias:

Frequentes: hipertensão, rubor, estenose arterial periférica.

Pouco frequentes: crise hipertensiva, doença arterial oclusiva periférica, claudicação intermitente, estenose arterial dos membros, hematoma, arterosclerose.

Desconhecido: choque hemorrágico, hipotensão, trombose.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

Frequentes: dispneia, dispneia exercional, epistaxis, tosse, disfonia.

Pouco frequentes: edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, dor pleurítica, pleurisia, dor faringolaríngea, irritação da garganta. dor orofaríngea.

Desconhecido: hipertensão pulmonar, sibilos.

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: pancreatite, desconforto abdominal, distensão abdominal, disgeusia, flatulência. Pouco frequentes: hemorragia (sangramento) gastrointestinal, melenas, ulceração da boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, dor esofágica, boca seca, gastrite, sensibilidade dentária. Desconhecido: perfuração de úlcera gastrointestinal, hemorragia (sangramento) retroperitoneal, hematemese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal, enterocolite, hemorroidas, hérnia do hiato, hemorragia (sangramento) retal, gengivite.

Afeções hepatobiliares:

Muito frequentes: hiperbilirubinemia (incluindo aumento da bilirubina sérica). Frequentes: função hepática anormal.

Pouco frequentes: hepatotoxicidade, hepatite tóxica, icterícia. Desconhecido: colestase, hepatomegalia.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes: suores noturnos, eczema, urticária,hiperidrose, contusão, acne, dermatite, (incluindo alérgica, esfoliativa e acneiforme).

Pouco frequentes: erupção cutânea exfoliativa, erupção associada ao fármaco, dor na pele, equimoses, inchaço da face.

Desconhecido: eritema multiforme, eritema nodoso, úlceras cutâneas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, petéquias, fotosensibilidade, vesícula, quistos dérmicos, hiperplasia sebácea, atrofia cutânea, descoloração cutânea, esfoliação cutânea, hiperpigmentação cutânea, hipertrofia cutânea, hiperqueratose, psoríase.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Frequentes: dor musculosquelética no peito, dor musculosquelética, dor nas costas, dor nos flancos, dor no pescoço, fraqueza muscular.

Pouco frequentes: rigidez muscular, edema nas articulações. Desconhecido: artrite.

Doenças renais e urinárias:

Frequentes: polaquiúria.

Pouco frequentes: disúria, urgência miccional, noctúria.

Desconhecido: insuficiência renal, hematúria, incontinência urinária, cromatúria.

Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Pouco frequentes: dor na mama, ginecomastia, disfunção eréctil.

Desconhecido: endurecimento da mama, menorragia, edema do mamilo.

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Frequentes: dor no peito (incluindo dor no peito não cardíaca), dor pirexia, desconforto no peito, indisposição.

Pouco frequentes: edema da face, edema gravitacional, doença tipo-gripe, arrepios, sensação de alteração de temperatura do corpo (incluindo sensação de calor, sensação de frio). Desconhecido: edema localizado.

Exames complementares de diagnóstico:

Muito frequentes: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da lipase, aumento das lipoproteínas (incluindo de muito baixa e alta densidade), aumento do colesterol total, aumento dos triglicéridos séricos.

Frequentes: diminuição da hemoglobina, aumento da amilase sérica, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da creatinina fosfocinase sérica, diminuição de peso, aumento de peso, aumento da insulina sérica, diminuição das globulinas.

Pouco frequentes: aumento da lactato desidrogenase sérica, diminuição da glucose sérica, aumento da ureia sérica.

Desconhecido: aumento da troponina, aumento da bilirrubina não conjugada, diminuição da insulina sérica,diminuição do peptído C da insulina, aumento da hormona da paratiroide sérica.

As anomalias clinicamente relevantes ou graves dos valores laboratoriais de rotina hematológicos ou bioquímicos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 Anomalias laboratoriais nos Graus 3-4*

 

LMC em fase

LMC em fase crónica e fase acelerada,

 

crónica recém -

com resistência ou intolerância ao

 

diagnosticada

 

imatinib

 

300 mg duas vezes

400 mg duas vezes por dia

 

por dia

 

n=458

 

n=279

 

 

 

 

 

CML-CP

 

CML-AP

 

N=279

n=321

 

n=137

 

(%)

(%)

 

(%)

Parâmetros hematológicos

 

 

 

 

Mielossupressão

 

 

 

 

- Neutropenia

 

- Trombocitopenia

 

- Anemia

 

Parâmetros bioquímicos

 

 

 

 

- Creatinina elevada

 

<1

- Lipase elevada

 

- SGOT (AST) elevada

 

- SGPT (ALT) elevada

 

- Hipofosfatemia

 

- Bilirrubina elevada (total)

 

- Glucose elevada

 

- Colesterol elevado (total)

**

 

**

- Triglicéridos elevados

**

 

**

*Percentagens com precisão decimal são utilizadas e arredondadas para apresentação nesta tabela. **Parâmetros não recolhidos.

A descontinuação do tratamento em doentes com LMC Ph+ em fase crónica que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Após descontinuação do tratamento com Tasigna no âmbito da tentativa de remissão livre de tratamento (RLT), os doentes podem sentir sintomas músculo-esqueléticos mais frequentemente do que antes da descontinuação do tratamento, p. ex. mialgia, dor nas extremidades, artralgia, dor óssea, dor na coluna ou dor músculo-esquelética.

Num estudo clínico de Fase II com doentes com LMC Ph+ em fase crónica recém diagnosticada (N=190), foram notificados sintomas músculo-esqueléticos durante um ano de descontinuação de Tasigna em 24,7% versus 16,3% durante o ano anterior sob tratamento com Tasigna.

Num estudo clínico de Fase II com doentes com LMC Ph+ em fase crónica sob tratamento com Tasigna e previamente tratados com Imatinib (N=126), foram notificados sintomas músculo- esqueléticos durante o primeiro ano de descontinuação em 42,1% versus 14,3% durante o ano anterior sob tratamento com Tasigna.

Descrição de reações adversas selecionadas

Morte súbita

Foram notificados casos pouco frequentes (0,1 a 1%) de morte súbita em ensaios clínicos com Tasigna e/ou durante o uso compassivo em doentes com LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib com história médica prévia de doença cardíaca ou factores de risco cardíaco significativos (ver secção 4.4).

Reativação da Hepatite B

Foi notificada a reativação da Hepatite B associada a ITC BCR-ABL. Alguns destes casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante levando ao transplante do fígado ou à morte (ver secção 4.4).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas derivaram da experiência pós-comercialização através de notificações espontâneas, casos descritos na literatura, programas de acesso expandido, outros estudos clínicos que não ensaios de registo global. Como estas reações são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao nilotinib.

Frequência rara: Casos de lise tumoral foram notificados em doentes tratados com Tasigna.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram comunicados casos isolados de sobredosagem intencional com nilotinib, em que um número não especificado de cápsulas de Tasigna foi ingerido em combinação com álcool e outros medicamentos. Os acontecimentos incluíram neutropenia, vómitos e sonolência. Não foram comunicadas alterações no ECG nem hepatotoxicidade. Os casos foram dados como “recuperados”.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e instituído tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE08

Nilotinib é um inibidor potente da atividade da tirosinacinase ABL da oncoproteína BCR-ABL nas linhagens celulares e nas células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia. A substância liga-se com elevada afinidade ao local de ligação do ATP de tal forma que é um potente inibidor de tipo selvagem BCR-ABL e mantém atividade contra 32/33 formas mutantes do BCR-ABL resistentes ao imatinib. Como consequência desta atividade bioquímica, o nilotinib inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares e em células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia de doentes com LMC. Em modelos de murino de LMC, o nilotinib, como agente único, reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevivência após administração oral.

Nilotinib tem um efeito fraco ou não tem efeito contra a maioria das outras proteínas cinases examinadas, incluindo Src, exceto para os recetores cinases do PDGF, KIT e Ephrin, os quais inibe em concentrações dento do intervalo atingido após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (ver Tabela 4).

Tabela 4 Perfil cinase do nilotinib (fosforilação IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Estudos clínicos da LMC em fase crónica recentemente diagnosticada

Foi realizado um estudo de Fase III, aberto, multicêntrico e aleatorizado para verificar a eficácia de nilotinib versus imatinib em 846 doentes adultos com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia em fase crónica recentemente diagnosticada. Os doentes tinham até seis meses de diagnóstico, não foram tratados previamente, com a exceção de hidroxiureia e/ou anagrelida. Os doentes foram aleatorizados 1:1:1 para receberem nilotinib 300 mg duas vezes por dia (n=282), nilotinib 400 mg duas vezes por dia (n=281) ou imatinib 400 mg uma vez por dia (n=283). A aleatorização foi estratificada pelo Sokal risk score no momento do diagnóstico.

As características do valor inicial foram bem distribuídas nos três grupos do tratamento. A idade média foi de 47 anos em ambos os grupos de nilotinib e 46 anos no grupo de imatinib, em que 12,8%, 10.0% e 12,4% dos doentes tinham ≥65 anos de idade nos grupos de tratamento com nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente. O número de doentes masculinos era ligeiramente superior ao de doentes femininas (56,0%, 62,3% e 55,8%, nos grupos de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia respetivamente). Mais de 60% de todos os doentes eram caucasianos e 25% de todos os doentes eram asiáticos.

O ponto de avaliação da análise da informação primária foi quando todos os 846 doentes completaram 12 meses de tratamento (ou descontinuado prematuramente). As análises posteriores ocorreram quando os doentes completaram 24, 36, 48, 60 e 72 meses de tratamento (ou descontinuaram precocemente). O tempo médio de tratamento foi aproximadamente 72 meses nos grupos de tratamento com nilotinib e 64 meses no grupo de imatinib. A mediana da intensidade da dose atual foi de 593 mg/dia para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 772 mg/dia para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 400 mg/dia para imatinib 400 mg uma vez por dia. Este estudo está a decorrer.

O objetivo primário da eficácia foi a resposta molecular major (RMM) aos 12 meses. A RMM foi definida pela escala internacional (IS) como ≤0.1% BCR-ABL/ABL%, medida por RQ-PCR, que corresponde a uma redução da transcrição de BCR-ABL ≥3 log do valor inicial padronizado. A taxa

de RMM aos 12 meses foi estatisticamente mais significativa para nilotinib 300 mg duas vezes por dia comparada com imatinib 400 mg uma vez por dia (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A taxa de RMM aos 12 meses, foi também estatisticamente mais significativa para nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparado com imatinib 400 mg uma vez por dia (42,7% versus 22,3%, p<0,0001).

As taxas de RMM aos 3, 6, 9 e 12 meses foram 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% para nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% para nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% para imatinib 400 mg uma vez por dia.

A taxa de RMM aos 12, 24, 36,48, 60 e 72 meses encontra-se na Tabela 5.

Tabela 5 taxa RMM

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg 2 vezes por

400 mg 2 vezes por

400 mg 1 vez por dia

 

dia

dia

n=283

 

n=282

n=281

(%)

 

(%)

(%)

 

RMM aos 12 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

RMM aos 24 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

RMM aos 36 meses2

 

 

 

Resposta (95% IC)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

RMM aos 48 meses3

 

 

 

Resposta (95% IC)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

RMM aos 60 meses4

 

 

 

Resposta (95% IC)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

RMM aos 72 meses5

 

 

 

Resposta (95% IC)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) teste do valor-p para a taxa de resposta (vs. imatinib 400 mg) <0,0001

2Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondendores para esse momento temporal. Um total de 199 (35,2%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 36 meses (87 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia e 112 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=17), transcriptos iniciais atípicos (n=7), ou interrupção antes dos 36 meses (n=175).

3Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 305 (36,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 48 meses (98 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 88 no grupo de nilotinib

400mg duas vezes por dia e 119 no grupo de imatinib) devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=18), transcritos iniciais atípicos (n=8), ou interrupção antes dos 48 meses (n=175).

4Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 322 (38,1%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 60 meses (99 no grupo de 300 mg de nilotinib duas vezes por dia, 93 no grupo de 400 mg de nilotinib duas vezes por dia e 130 no grupo de imatinib), devido a análises de PCR não existentes ou não avaliáveis (n=9), transcritos iniciais atípicos (n=8) ou interrupção antes dos 60 meses (n=305).

5Apenas os doentes que atingiram RMM num momento específico são incluídos como respondedores para esse momento temporal. Um total de 395 (46,7%) de todos os doentes não foram avaliados para RMM aos 72 meses (130 no grupo de nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 110 no grupo de nilotinib

400mg duas vezes por dia e 155 no grupo de imatinib) devido a reacções de PCR indisponíveis ou não avaliáveis (n=25), transcritos iniciais atípicos (n=8), ou interrupção antes dos 72 meses (n=362).

As taxas RMM nos diferentes momentos temporais (incluindo doentes que atingiram RMM como respondendores nesses momentos ou em momentos anteriores) são apresentadas na incidência cumulativa de RMM (ver Figura 1).

Figura 1 Incidência cumulativa de RMM

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

Até aos 5 Anos

 

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Até aos 2 Anos

 

Até aos 3 Anos

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR,

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

Até ao 1 Ano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulativa

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

51%;

 

P < 0,0001

 

 

 

56%

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidência

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Para todos os grupos de risco Sokal, as taxas de RMM em todos os momentos no tempo mantiveram- se consistentemente maiores nos dois grupos de nilotinib do que no grupo de imatinib.

Numa análise retrospetiva, 91% (234/258) de doentes com nilotinib 300 mg duas vezes por dia atingiram níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento comparativamente com 67% (176/264) de doentes com imatinib 400 mg uma vez por dia. Doentes com níveis BCR-ABL ≤10% aos 3 meses de tratamento revelaram uma maior sobrevivência global aos 72 meses comparativamente com os que não atingiram este nível de resposta molecular (94,5% vs. 77,1% respetivamente [p=0,0005]).

Com base na abordagem Kaplan-Meier do tempo para a primeira RMM a probabilidade de atingir a RMM em diferentes pontos de avaliação foi maior para ambos nilotinib a 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia (HR=2,17 e p<0,0001 pelo teste de log- rank estratificado, entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia, HR=1,88 e p<0,0001 pelo teste de log-rank estratificado, entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib 400 mg uma vez por dia).

A proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS nos diferentes momentos temporais é apresentada na Tabela 6 e a proporção de doentes que teve uma resposta molecular de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS até aos diferentes momentos temporais é apresentada nas Figuras 2 e 3. As respostas moleculares de ≤0,01% e ≤0,0032% pelo IS correspondem a uma redução ≥4 log e e uma redução ≥4,5 log respetivamente, dos transcriptos BCR- ABL em relação aos valores padrão iniciais.

Tabela 6 Proporções de doentes que tiveram uma resposta molecular de ≤0,01% (redução

4 log) e ≤0,0032% (redução 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg 2 vezes por dia

400 mg 2 vezes por dia

400 mg 1 vez por dia

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Aos 12 meses

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Aos 24 meses

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Aos 36 meses

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Aos 48 meses

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Aos 60 meses

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Aos 72 meses

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figura 2 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,01% (redução 4 log)

 

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

≤0.01% na Escala Internacional), %

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cumulativa de resposta molecular

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 5 Anos

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

 

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 3 Anos

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 2 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até ao 1 Ano

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

Incidência

(BCR-ABL

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Figura 3 Incidência cumulativa de resposta molecular de ≤0,0032% (redução 4,5 log)

 

 

Tasigna 300 mg 2xdia (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Tasigna 400 mg 2xdia (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABL ≤0.0032% na Escala Internacional),

 

Imatinib 400 mg 1xdia (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incidência ccumulativa de MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 6 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 5 anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 4 Anos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Até aos 3 Anos

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

Até ao 1 Ano

 

Até aos 2 Anos

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = ,0002

 

 

 

33%

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCR

 

 

 

P = ,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meses desde aleatorização

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier da duração da primeira RMM, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram RMM foi 92,5% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,6-96,4%), 92,2% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 88,5-95,9%) e 88,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 83,0-93,1%).

A resposta citogenética completa (CCyR) foi definida como 0% metafases Ph+ na medula óssea baseada num mínimo de 20 metafases avaliadas. A melhor taxa de CCyR por 12 meses (incluindo doentes que atingiram CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 12 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos nilotinib 300 mg e 400 mg duas vezes por dia comparado ao imatinib 400 mg uma vez por dia, ver Tabela 7.

A taxa de CCyR até aos 24 meses (inclui doentes que atingiram a CCyR no ou antes do ponto de avaliação de 24 meses, como indivíduos que responderam ao tratamento) foi estatisticamente superior para ambos os grupos nilotinib 300 mg duas vezes por dia e nilotinib 400 mg duas vezes por dia comparando com o grupo imatinib 400 mg uma vez por dia.

Tabela 7 Taxa da melhor resposta citogenética completa (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg duas vezes

400 mg duas vezes

400 mg uma vez

 

por dia

por dia

por dia

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Por 12 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Sem resposta

19,9

22,1

35,0

CMH teste do valor-p para a taxa

<0,0001

0,0005

 

de resposta (versus imatinib

 

 

 

400 mg uma vez por dia)

 

 

 

Por 24 meses

 

 

 

Resposta (95% IC)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Sem resposta

13,1

15,3

23,0

CMH* teste do valor-p para a taxa

0,0018

0,0160

 

de resposta (versus imatinib

 

 

 

400 mg uma vez por dia)

 

 

 

Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, as proporções de doentes que mantiveram a resposta durante 72 meses entre os doentes que atingiram CCyR foi 99,1% no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,9-100%), 98,7% no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia (95% IC: 97,1-100%) e 97,0% no grupo imatinib 400 mg uma vez por dia (95% IC: 94,7-99,4%).

A progressão para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) no tratamento está definida como o tempo desde a data da aleatorização à primeira progressão da doença documentada para a fase acelerada ou crise blástica ou morte relacionada com LMC. A progressão para a fase acelerada ou crise blástica no tratamento foi observada num total de 17 doentes: 2 doentes no nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 3 doentes no nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 12 doentes no imatinib 400 mg uma vez por dia. As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 72 meses foram 99,3%, 98,7% e 95,2%, respectivamente (HR=0,1599 e p=0,0059 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia, HR=0,2457 e p=0,0185 segundo teste de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia). Não foram notificados novos eventos de progressões para FA/CB desde a análise aos 2 anos.

Incluindo a evolução clonal como um critério para a progressão, um total de 25 doentes progrediu para fase acelerada ou crise blástica no tratamento à data de análise (3 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 5 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 17 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica incluindo a evolução clonal aos 72 meses foram 98,7%, 97,9% e 93,2%, respetivamente (HR=0,1626 e p=0,0009 por log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez

por dia, HR=0,2848 e p=0,0085 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib uma vez por dia.

Um total de 55 doentes morreram durante o tratamento ou durante o acompanhamento após a descontinuação do tratamento (21 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 11 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 23 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). Vinte e seis (26) das 55 mortes foram relacionadas com LMC (6 no grupo nilotinib 300 mg duas vezes por dia, 4 no grupo nilotinib 400 mg duas vezes por dia e 16 no grupo do imatinib 400 mg uma vez por dia). As taxas estimadas de doentes vivos aos 72 meses foram 91,6%, 95,8% e 91,4% respetivamente (HR=0,8934 e p=0,7085 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,4632 e p=0,0314 log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib). Considerando apenas as mortes relacionadas com LMC como eventos, as taxas estimadas de sobrevida global aos 72 meses foram 97,7%, 98,5% e 93,9%, respetivamente (HR=0,3694 e p=0,0302 de log-rank estratificado entre nilotinib 300 mg duas vezes por dia e imatinib, HR=0,2433 e p=0,0061 de log-rank estratificado entre nilotinib 400 mg duas vezes por dia e imatinib).

Ensaios clínicos em LMC em fase crónica e fase acelerada, com resistência ou intolerância ao imatinib

Foi conduzido um estudo aberto, não controlado, multicêntrico, de Fase III para determinar a eficácia de Tasigna em doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib, com grupos de tratamento separados para as fases crónica e acelerada da doença. A eficácia foi baseada em 321 doentes em fase crónica e 137 doentes em fase acelerada. A mediana da duração do tratamento foi de 561 dias para os doentes em FC e 264 dias para os doentes em FA (ver Tabela 8). Tasigna foi administrado num esquema contínuo (duas vezes por dia 2 horas após uma refeição e sem alimentos durante pelo menos uma hora após a administração) a não ser que existisse evidência de resposta inadequada ou progressão da doença. A dose foi de 400 mg duas vezes por dia e foi permitido o escalonamento de dose até 600 mg duas vezes por dia.

Tabela 8 Duração da exposição com Tasigna

 

Fase crónica

Fase acelerada

 

n=321

n=137

 

 

 

Mediana da duração da terapêutica em

dias

 

 

(percentis 25-75)

(196-852)

(115-595)

A resistência ao imatinib incluiu falência em atingir resposta hematológica completa (aos 3 meses), resposta citogenética (aos 6 meses) ou resposta citogenética importante (aos 12 meses) ou progressão da doença após uma resposta citogenética ou hematológica anterior. A intolerância ao imatinib incluiu doentes que descontinuaram o imatinib devido a toxicidade e que não estavam em resposta citogenética importante na altura da inclusão no estudo.

Globalmente, 73% dos doentes eram resistentes ao imatinib, enquanto 27% eram intolerantes ao imatinib. A maioria dos doentes tinha uma história longa de LMC que incluía amplo tratamento anterior com outros agentes antineoplásicos, incluindo imatinib, hidroxicarbamida, interferão e alguns apresentaram falha na transplantação de órgãos (Tabela 9). Em média, a dose anterior de imatinib mais elevada foi de 600 mg/dia. A dose anterior de imatinib mais elevada fora 600 mg/dia em 74% da totalidade dos doentes, com 40% dos doentes a receberem doses de imatinib de 800 mg/dia.

Tabela 9 Características da história de LMC

 

Fase crónica

Fase acelerada

 

(n=321)

(n=137)*

Mediana do tempo desde o diagnóstico

em meses

 

 

(intervalo)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Resistente

226 (70%)

109 (80%)

Intolerante sem MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Mediana do tempo de tratamento com

imatinib em dias

(519-1.488)

(424-1.497)

(percentis 25-75)

 

 

Hidroxicarbamida prévia

83%

91%

Interferão prévio

58%

50%

Transplante prévio de medula óssea

7%

8%

*Faltam informações sobre o estado de resistência/intolerância ao imatinib de um doente.

O objetivo primário em doentes em fase crónica foi a resposta citgenética (MCyR), definida como eliminação (CCyR, resposta citogenética completa) ou redução significativa para <35% metafases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. A resposta hematológica completa (CHR) em doentes em fase crónica foi avaliada como objectivo secundário. O objectivo primário nos doentes em fase acelerada foi a resposta hematológica (HR) global confirmada, definida quer como resposta hematológica completa, ausência de evidência de leucemia ou retorno à fase crónica.

Fase crónica

A taxa de MCyR em 321 doentes em fase crónica foi 51%. A maioria dos indivíduos que responderam ao tratamento atingiram a sua MCyR rapidamente em 3 meses (mediana 2,8 meses) após o início do tratamento com Tasigna e estas foram mantidas. A mediana do tempo para atingir CCyR foi aproximadamente 3 meses (mediana 3,4 meses). Dos doentes que obtiveram MCyR, 77% (95% CI: 70% - 84%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da MCyR não foi atingida. Dos doentes que obtiveram CCyR, 85% (95% CI: 78% - 93%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da CCyR não foi atingida. Os doentes com CHR basal atingiram MCyR mais rapidamente (1,9 versus 2,8 meses). Dos doentes em fase crónica sem CHR basal, 70% atingiram CHR e a mediana do tempo para CHR foi de 1 mês e a mediana de duração da CHR foi de 32,8 meses. A taxa de sobrevivência total estimada em 24 meses em doentes com LMC em fase crónica foi de 87%.

Fase acelerada

A taxa global de HR confirmada em 137 doentes em fase acelerada foi de 50%. A maioria dos indivíduos que responderam ao tratamento atingiram HR rapidamente com o tratamento com Tasigna (mediana 1,0 meses) e estas foram duráveis (mediana de duração de HR confirmada foi 24,2 meses). Dos doentes que atingiram HR, 53% (95% CI: 39% - 67%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A taxa de MCyR foi de 30% com uma mediana do tempo até resposta de 2,8 meses. Dos doentes que atingiram MCyR, 63% (95% CI: 45% - 80%) mantiveram a resposta aos 24 meses. A mediana da duração da MCyR foi de 32,7 meses. A taxa de sobrevivência total estimada aos 24 meses em doentes com LMC em fase aguda foi de 70%.

As taxas de resposta para os dois grupos de tratamento são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10 Resposta na LMC

(Melhor taxa

 

Fase crónica

 

 

Fase acelerada

 

de resposta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intolerante

 

Resistente

Total

Intolerante

 

Resistente

 

Total*

 

(n=95)

 

(n=226)

(n=321)

(n=27)

 

(n=109)

 

(n=137)

Resposta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematológica (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Global

-

 

-

-

 

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

48 (29-68)

 

51 (42-61)

 

50 (42-59)

Completa

87 (74-94)

 

65 (56-72)

701 (63-76)

 

 

NEL

-

 

-

-

 

 

Retorno à FC

-

 

-

 

 

 

Resposta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

citogenética (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Global

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95%CI)

57 (46-67)

 

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

 

29 (21-39)

 

30 (22-38)

Completa

 

 

 

Parcial

 

 

 

NEL = sem evidência de resposta leucémica/medular

1 114 doentes em fase crónica tiveram CHR basal e, como tal, não foram avaliáveis para resposta hematológica completa

*Faltam informações sobre o estado de resistência/intolerância ao imatinib de um doente.

Dados de eficácia em doentes com LMC-CB ainda não estão disponíveis. Foram também incluídos grupos de tratamento separados no estudo de Fase II para investigar Tasigna num grupo de doentes em fase crónica e fase acelerada que tinham sido extensivamente pré-tratados com múltiplas terapêuticas, incluindo um agente inibidor da tirosinacinase adicionalmente ao imatinib. Destes doentes, 30/36 (83%) foram resistentes ao tratamento, não intolerantes. Em 22 doentes em fase crónica avaliados para a eficácia, Tasigna induziu uma taxa de MCyR de 22% e 50% de CHR. Em 11 doentes em fase acelerada avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma HR global de 36%.

Após falência do imatinib, foram notadas 24 mutações BCR-ABL diferentes em 42% dos doentes com LMC em fase crónica e 54% dos doentes em fase acelerada que foram avaliados para mutações. Tasigna demonstrou eficácia em doentes comportando uma variedade de mutações BCR-ABL associadas com resistência ao imatinib, excepto T315I.

Descontinuação de tratamento em doentes com LMC Ph+ em fase crónica que foram tratados com Tasigna como terapêutica de primeira linha e que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada

Num estudo aberto, de grupo único, foram incluídos 215 doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica tratados com nilotinib em primeira linha durante ≥2 anos que atingiram MR4.5, determinada através do teste de BCR-ABL MolecularMD MRDx™ ,para continuar o tratamento com nilotinib durante 52 semanas adicionais (fase de consolidação de nilotinib). 190 dos 215 doentes (88,4%) entraram na fase de Remissão Livre de Tratamento (RLT) após atingirem uma resposta molecular profunda sustentada durante a fase de consolidação, definida pelos seguintes critérios:

-as últimas 4 avaliações trimestrais (realizadas de 12 em 12 semanas) foram pelo menos MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) e mantiveram-se durante um ano

-a última avaliação foi MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-não mais de duas avaliações entre MR4 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

O parâmetro de avaliação primário foi a percentagem de doentes em RMM às 48 semanas após terem iniciado a fase RLT(considerando como não-respondendor qualquer doente a necessitar de reiniciar o tratamento). Dos 190 doentes que entraram na fase RLT, 98 doentes (51,6% [IC 95%: 44,2; 58,9]) encontravam-se em RMM às 48 semanas.

Oitenta e oito doentes (46,3%) interromperam a fase RLT devido a perda de RMM, 1 (0,5%), 1 (0,5%) e 3 doentes (1,6%) devido a morte por causa desconhecida, decisão do médico e decisão do indivíduo, respetivamente. Destes 88 doentes, 86 doentes reiniciaram o tratamento com nilotinib e

2 doentes abandonaram definitivamente o estudo. Oitenta e cinco destes 86 doentes (98,8%) voltaram a alcançar RMM, (um doente suspendeu definitivamente o estudo por decisão própria) e 76 doentes (88,4%) recuperaram MR4.5 até à data de cut-off.

A mediana de tempo estimada por Kaplan-Meier (KM) sob tratamento com nilotinib até recuperar RMM e MR4.5 foi de 7,9 semanas (IC 95%: 5,1; 8,0) e 13,1 semanas (IC 95%: 12,3; 15,7), respetivamente. As taxas estimadas por KM de RMM e MR4.5 às 24 semanas de reinício foi 98,8% (IC 95%: 94,2; 99,9) e 90,9% (IC 95%: 83,2; 96,0), respetivamente.

A estimativa por KM da mediana de sobrevivência livre de tratamento (SLT) não foi ainda atingida (Figura 4); 99 de 190 doentes (52,1%) não tiveram um acontecimento SLT.

Figura 4 Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de tratamento após início de RLT (Análise completa)

Sobrevivência livre de tratamento (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Observações censuradas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Em risco : Acontecimentos

 

Tempo desde TFR (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Descontinuação de tratamento em doentes com LMC Ph+ em fase crónica recém – diagnosticada que atingiram uma resposta molecular profunda sustentada após tratamento prévio com imatinib

Num estudo aberto, de grupo único, 163 doentes adultos com LMC Ph+ em fase crónica a tomar inibidores da tirosina cinase (TKI) durante ≥3 anos (imatinib como terapêutica TKI inicial durante mais de 4 semanas sem MR4.5 documentada sob imatinib aquando da mudança para nilotinib, seguida de mudança para nilotinib durante pelo menos dois anos) e que atingiram MR4.5 com o tratamento com nilotinib conforme determinado através do teste de BCR-ABL MolecularMD MRDx™ , foram incluídos para continuar o tratamento com nilotinib durante 52 semanas (fase de consolidação de nilotinib). 126 dos 163 doentes (77,3%) entraram na fase RLT após atingirem uma resposta molecular profunda sustentada durante a fase de consolidação, definida pelos seguintes critérios:

-as últimas 4 avaliações trimestrais (realizadas de 12 em 12 semanas) mostraram não existir perda confirmada de MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) durante um ano.

O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes sem perda confirmada de MR4.0 ou perda de RMM durante as 48 semanas após a descontinuação do tratamento. Dos 126 doentes que entraram na fase RLT, 73 doentes (57,9%, [IC 95%: 48,8; 66,7]) não tiveram nem perda de RMM, nem perda confirmada de MR4.0 e nem reinício de nilotinib durante 48 semanas.

Dos 53 doentes que interromperam a fase RLTdevido a perda confirmada de MR4.0 ou perda de MMR, 51 doentes reiniciaram o tratamento com nilotinib e 2 doentes abandonaram o estudo. Quarenta e oito destes 51 doentes (94,1%) voltaram a alcançar MR4.0 e 47 doentes (92,2%) recuperaram MR4.5 até à data de cut-off.

A mediana de tempo estimada por Kaplan-Meier (KM) sob tratamento com nilotinib para recuperação MR4.0 e MR4.5 foi 12,0 semanas (IC 95%: 8,3; 12,7) e 13,1 semanas (IC 95%: 12,4; 16,1), respetivamente. As taxas estimadas por KM de MR4.0 e MR4.5 às 48 semanas após reinício foram 100,0% (IC 95%: não estimado) e 94,8% (IC 95%: 85,1; 99,0), respetivamente.

A SLT mediana não foi ainda atingida (Figura 5); 74 de 126 doentes (58,7%) não tiveram um acontecimento SLT.

Figura 5 Estimativa de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de tratamento após início de RLT (Análise completa)

Sobrevivência livre de tratamento (%)

20Pat Evt Cen 126 52 74

Observações censuradas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Em risco : acontecimentos

 

Tempo desde TFR (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tasigna em crianças desde o nascimento até à idade inferior a 18 anos com Leucemia Mieloide Crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações-pico do nilotinib são atingidas 3 horas após administração oral. A absorção do nilotinib após administração oral foi de aproximadamente 30%. A biodisponibilidade absoluta de nilotinib não foi determinada. Comparativamente com uma solução oral (pH de 1,2 a 1,3), a biodisponibilidade relativa da cápsula de nilotinib é de aproximadamente 50%. Em voluntários saudáveis, os valores de Cmax e de área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do nilotinib aumentaram em 112% e 82%, respetivamente, comparativamente com condições de jejum, quando Tasigna foi administrado com alimentos. A administração de Tasigna 30 minutos ou 2 horas após os alimentos aumentou a biodisponibilidade do nilotinib em 29% ou 15%, respetivamente (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

A absorção de nilotinib (biodisponibilidade relativa) pode ser reduzida em aproximadamente 48% e 22% dos doentes com gastrectomia total e gastrectomia parcial, respetivamente.

Distribuição

A relação sangue-plasma do nilotinib é de 0,71. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em experiências in vitro.

Biotransformação

As principais vias metabólicas identificadas em voluntários saudáveis são a oxidação e a hidroxilação. O nilotinib é o principal componente circulante no plasma. Nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a atividade farmacológica do nilotinib. O nilotinib é primariamente metabolizado pelo CYP3A4, com uma possível contribuição menor do CYP2C8.

Eliminação

Após uma dose única de nilotinib radiomarcado administrada a indivíduos saudáveis, mais de 90% da dose foi eliminada em 7 dias, principalmente nas fezes (94% da dose). O nilotinib inalterado contribuiu para 69% da dose.

A semivida de eliminação aparente estimada, a partir da farmacocinética de doses múltiplas com a posologia diária, foi de aproximadamente 17 horas. A variabilidade interdoentes na farmacocinética do nilotinib foi moderada a elevada.

Linearidade/não linearidade

A exposição ao nilotinib no estado estacionário foi dependente da dose, com aumentos menores que os proporcionais à dose na exposição sistémica com níveis da dose superiores a 400 mg uma vez por dia. A exposição sistémica diária ao nilotinib com uma dose de 400 mg duas vezes por dia, no estado estacionário, foi 35% mais elevada do que com uma dose de 800 mg uma vez por dia. A exposição sistémica (AUC) de nilotinib no estado estacionário com níveis da dose de 400 mg duas vezes por dia foi aproximadamente 13,4% superior aos níveis da dose de 300 mg duas vezes por dia. O vale e o pico de concentrações com mais de12 meses foram aproximadamente 15,7% e 14,8% superiores após a administração de 400 mg duas vezes por dia comparado com a administração de 300 mg duas vezes por dia. Não se registou nenhum aumento relevante na exposição ao nilotinib quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes por dia para 600 mg duas vezes por dia.

As condições do estado estacionário são atingidas cerca do dia 8. O aumento na exposição sérica ao nilotinib entre a primeira dose e o estado estacionário foi aproximadamente 2-vezes para a posologia diária e 3,8-vezes para posologia duas vezes por dia.

Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência

A administração da dose única de 400 mg de nilotinib, usando 2 cápsulas de 200 mg , das quais o conteúdo de cada cápsula foi disperso numa colher de chá com sumo de maçã, mostrou ser bioequivalente à administração de 2 cápsulas intactas de 200 mg.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O nilotinib foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade da dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, fototoxicidade e em estudos de carcinogenicidade ( ratos e ratinhos).

O nilotinib não teve efeitos sobre o SNC ou sobre a função respiratória. Estudos in vitro de segurança cardíaca demonstraram um sinal pré-clínico para prolongamento do intervalo QT, com base no bloqueio das correntes hERG e prolongamento da duração potencial de ação pelo nilotinib, em corações isolados de coelhos. Não foram observados efeitos sobre os parâmetros do ECG em cães ou macacos tratados até 39 semanas ou num estudo especial de telemetria em cães.

Estudos de toxicidade com doses repetidas em cães com duração até 4 semanas e em macacos cynomolgus até 9 meses revelaram o fígado como órgão alvo preferencial da toxicidade do nilotinib. As alterações incluíram aumentos da atividade da alanina aminotransferase e da fosfatase alcalina e resultados histopatológicos (essencialmente hiperplasia/hipertrofia da célula sinusoidal ou célula de Kupffer, hiperplasia do ducto biliar e fibrose periportal). Em geral, as alterações laboratoriais foram completamente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas e as alterações histológicas mostraram reversibilidade parcial. As exposições aos níveis de dose mais baixas para as quais se verificaram efeitos no fígado foram inferiores à exposição em seres humanos com uma dose de 800 mg/dia. Foram observadas apenas alterações mínimas do fígado em ratinhos ou ratos tratados durante 26 semanas. Foram observados aumentos reversíveis dos níveis de colesterol em ratos, cães e macacos.

Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas in vitro e in vivo em mamíferos, com e sem ativação metabólica, não revelaram qualquer evidência de potencial mutagénico do nilotinib.

No estudo de carcinogenicidade de 2-anos desenvolvido em ratos, o órgão alvo principal para lesões não neoplásicas foi o útero (dilatação, ectasia vascular, hiperplasia das células endoteliais, inflamação e/ou hiperplasia epitelial). Não houve evidência de carcinogenicidade após administração de 5, 15 e 40 mg/kg/dia de nilotinib. As exposições (em termos de AUC) ao nível de dose mais elevada representaram aproximadamente 2x a 3x a exposição humana diária no estado estacionário (com base na AUC) a nilotinib na dose de 800 mg/dia.

No estudo de carcinogenecidade Tg.rasH2, de 26 semanas em ratinhos, em que nilotinib foi administrado a 30, 100 e 300 mg/kg/dia, foram detetados papilomas/carcinomas da pele com

300 mg/kg, representando aproximadamente 30 a 40 vezes (com base na AUC) a exposição no ser humano da dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). O Nível Sem Efeito Observado (NOEL) para as lesões neoplásicas da pele foi de 100 mg/kg/dia, representando aproximadamente 10 a 20 vezes a exposição no ser humano na dose máxima aprovada de 800 mg/dia (administrada a 400 mg duas vezes por dia). Os principais órgãos-alvo para lesões não neoplásicas foram a pele (hiperplasia epidérmica), o crescimento dos dentes (degeneração/atrofia do esmalte dos incisivos superiores e inflamação da gengiva/epitélio odontogénico dos incisivos) e do timo (aumento da incidência e/ou da gravidade da redução dos linfócitos).

O nilotinib não induziu teratogenicidade, mas revelou toxicidade embrionária e fetal em doses que também revelaram toxicidade materna. Foi observado um aumento das perdas pós-implantação quer num estudo de fertilidade, que envolveu tratamento de machos e fêmeas, quer num estudos de embriotoxicidade, que envolveu o tratamento de fêmeas. Nos estudos de embriotoxicidade registaram-se letalidade embrionária e efeitos fetais (essencialmente diminuição do peso dos fetos, fusão prematura dos ossos da face (fusão maxilozigomática), alterações viscerais e do esqueleto) em ratos e aumento na reabsorção de fetos e alterações do esqueleto em coelhos. Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a exposição materna ao nilotinib causou redução no peso corporal dos ratos jovens, com alterações associadas nos parâmteros de desenvolvimento físico, bem como nos índices de acasalamento e fertilidade na descendência. A exposição ao nilotinib em fêmeas

ao Nível de Efeito Adverso Não Observado foi geralmente inferior ou igual à exposição em seres humanos a 800 mg/dia.

Num estudo de desenvolvimento em animais jovens, nilotinib foi administrado por via oral por sonda nasogástrica a ratos jovens desde a primeira semana após o parto até à idade de jovens adultos (dia 70 após o parto) em doses de 2, 6 e 20 mg/kg/dia. Além do estudo dos parâmetros padrão, foram efetuadas avaliações das fases de desenvolvimento, dos efeitos do SNC, do acasalamento e da fertilidade. Baseado numa redução do peso corporal em ambos os géneros, e numa separação retardada do prepúcio nos ratos do sexo masculino (que pode estar associada à redução do peso), o Nível do Efeitol Não Observado em ratos jovens foi considerado 6 mg/kg/dia. Os animais jovens não têm sensibilidade aumentada ao nilotinib em relação aos adultos. Além disso, o perfil de toxicidade nos ratos jovens foi comparável ao observados nos ratos adultos.

Não foram verificados efeitos efeitos na contagem/motilidade do esperma ou na fertilidade em ratos machos e fêmeas na dose mais alta testada, aproximadamente 5 vezes a dose recomendada em seres humanos.

O nilotinib demonstrou absorver a luz nos intervalos UV-B e UV-A; é distribuído através da pele e mostrou um potencial fototóxico in vitro, mas não foram observados efeitos in vivo. Assim, o risco de que o nilotinib cause fotossensibilidade em doentes é considerado muito baixo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose monohidratada

Crospovidona

Poloxamero 188

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)

Tinta de impressão Goma laca (E904)

Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC/Alu e PA/Alu/PVC/Alu.

Tasigna está disponível nas seguintes apresentações:

Embalagens unitárias contendo 28 cápsulas numa bolsa.

Embalagens unitárias contendo 28 cápsulas (7 blisters diários, cada um contendo 4 cápsulas) ou 40 cápsulas (5 blisters, cada um contendo 8 cápsulas).

Embalagens múltiplas contendo 112 cápsulas (4 bolsas de 28).

Embalagens múltiplas contendo 112 cápsulas (4 embalagens de 28), 120 cápsulas

(3 embalagens de 40) ou 392 cápsulas (14 embalagens de 28). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de novembro de 2007

Data da última renovação: 19 de novembro de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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