Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Resumo das características do medicamento - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTasmar
Código ATCN04BX01
Substânciatolcapone
FabricanteMeda AB

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tasmar 100 mg comprimidos revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de tolcapona. Excipientes com efeito conhecido: cada comprimido contém 7,5mg de lactose Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película, biconvexo, hexagonal, de cor amarelo pálido a amarelo claro. Tem a inscrição “TASMAR” e “100” numa face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tasmar está indicado em combinação com levodopa/benserazida ou com levodopa/carbidopa, em doentes com doença de Parkinson idiopática que respondem à levodopa e com flutuações motoras, que não respondam ou sejam intolerantes a outros inibidores da COMT catecol-O-metiltransferase (ver secção 5.1). Devido ao risco de lesão hepática aguda potencialmente fatal, Tasmar não deve ser considerado uma terapêutica adjuvante de primeira linha da levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa (ver secções 4.4 e 4.8).

Uma vez que Tasmar só deve ser utilizado em associação com levodopa/bensarazide e levodopa/carbidopa, a informação prescrita para estas preparações de levodopa também se aplicam à sua utilização concomitante com Tasmar.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

População pediátrica

Tasmar não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia. Não existe indicação relevante para crianças e adolescentes.

Doentes idosos

Não é recomendado ajuste da dose de Tasmar em doentes idosos.

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.3)

Tasmar está contraindicado em doentes com doença hepática ou aumento das enzimas hepáticas.

Doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2)

Não é recomendado ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (clearance da creatinina de 30ml/min ou superior). Doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30ml/min) devem ser tratados com precaução. Não existe disponível informação sobre a tolerabilidade da tolcapona nesta população (ver secção 5.2).

Modo de administração

A administração de Tasmar está restrita a prescrição e supervisão por médicos experimentados no tratamento de doença de Parkinson avançada.

Tasmar é administrado oralmente três vezes ao dia.

Tasmar pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2)

Os comprimidos Tasmar são revestidos e devem ser engolidos inteiros porque a tolcapona tem um sabor amargo.

Tasmar pode ser associado com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa (ver também secção 4.5).

A primeira dose de Tasmar deve ser tomada juntamente com a primeira dose do dia de uma preparação de levodopa, e as doses subsequentes devem ser administradas aproximadamente 6 e 12 horas mais tarde. Tasmar pode ser administrado com ou sem alimentos (ver secção 5.2)

A dose recomendada de Tasmar é de 100 mg três vezes por dia, sempre como adjuvante da terapêutica com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico suplementar esperado justificar o risco acrescido dereações hepáticas, deverá a dose ser aumentada para 200 mg três vezes por dia (Ver secções 4.4 e 4.8). Se não forem observados benefícios clínicos substanciais nas 3 semanas seguintes ao início dotratamento (independentemente da dose), Tasmar deve ser suspenso. Não deve ser excedida a dose terapêutica máxima de 200 mg três vezes por dia, uma vez que não há evidência de eficácia adicional com doses mais altas.

A função hepática deve ser verificada antes do início do tratamento com Tasmar e depois monitorizada de 2 em 2 semanas durante o primeiro ano de terapêutica, de 4 em 4 semanas nos 6 meses seguintes e de 8 em 8 semanas daí em diante. Se a dose for aumentada para 200 mg três vezes por dia, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser realizada antes do aumento de dose e depois reiniciada, seguindo a mesma sequência de frequências acima descrita. (Ver secções 4.4 e 4.8).

O tratamento com Tasmar deverá também ser suspenso se a ALT (alanina aminotransferase) e/ou a AST (aspartato aminotransferase) excederem o limite superior do normal ou se sintomas ou sinais sugerirem desenvolvimento de insuficiência hepática (ver secção 4.4).

Ajustamentos de levodopa durante o tratamento com Tasmar:

Dado que Tasmar diminui a degradação da levodopa no organismo, podem ocorrer efeitos secundários no início do tratamento com Tasmar causados pelo aumento das concentrações de levodopa. Nos ensaios clínicos, mais de 70% dos doentes requereram uma redução da dose diária de levodopa se recebiam uma dose diária >600 mg de levodopa ou se tinham disquinésia moderada ou grave antes do início do tratamento.

A redução média na dose diária de levodopa foi cerca de 30 % naqueles doentes que tiveram necessidade de redução da dose de levodopa. Todos os doentes que iniciam a terapêutica com Tasmar devem ser informados dos sintomas de uma dosagem excessiva de levodopa e o que fazer nessa situação.

Ajustamentos de levodopa quando se suspende Tasmar:

As sugestões seguintes baseiam-se em considerações farmacológicas e não foram avaliadas em ensaios clínicos. A dose de levodopa não deve ser reduzida quando o tratamento com Tasmar é suspenso devido aos efeitos secundários relacionados com o excesso de levodopa. No entanto, quando a terapêutica com Tasmar é suspensa por outras razões que não sejam o excesso de levodopa, poderá ser necessário aumentar a dose de levodopa até níveis iguais ou superiores aos anteriores ao início do tratamento com Tasmar, especialmente se o doente tiver tido fortes reduções da dose de levodopa quando iniciou o Tasmar. Em todos os casos, os doentes devem ser educados quanto aos sintomas de um défice de levodopa e o que fazer nessa situação. É mais provável que os ajustamentos de dose de levodopa sejam requeridos 1 a 2 dias após a suspensão de Tasmar.

4.3Contraindicações

• Hipersensibilidade à tolcapona ou a qualquer dos excipientes mencionados

na secção 6.1

Evidência de doença hepática ou aumento das enzimas hepáticas.

Disquinésia grave.

História anterior de complexo de sintomas Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN) e/ou Rabdomiólise não traumática ou Hipertermia.

Feocromocitoma.

Tratamento com inibidores não-selectivos da mono amino oxidase (MAO)

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica com Tasmar deve ser iniciada apenas por médicos com experiência no tratamento da doença de Parkinson avançada, a fim de garantir uma avaliação adequada do risco-benefício.

Tasmar não deve ser prescrito sem que com o doente tenha havido uma discussão informativa completa dos riscos.

Tasmar deve ser suspenso se não forem observados benefícios clínicos substanciais nas 3 semanas seguintes ao início do tratamento, independentemente da dose.

Lesão hepática:

Devido ao risco de lesão hepática aguda, rara mas potencialmente fatal, Tasmar está indicado apenas em doentes com doença de Parkinson idiopática que respondem à levodopa e com flutuações motoras, que não respondam ou sejam intolerantes a outros inibidores da COMT. A monitorização periódica das enzimas hepáticas não permite prever com confiança a ocorrência de hepatite fulminante. No entanto, crê-se em geral que a detecção precoce de lesão hepática induzida por medicação, acompanhada da retirada imediata da medicação suspeita, aumente a probabilidade de recuperação. A lesão hepática ocorreu mais frequentemente entre 1 e 6 meses após o início do tratamento com Tasmar. Ademais, em raras ocasiões foram notificados casos de hepatites de manifestação tardia depois de aproximadamente 18 meses de tratamento.

Deve também salientar-se que no sexo feminino o risco de lesão hepática poderá ser maior (ver secção 4.8).

Antes do início do tratamento: Se as provas de função hepática estiverem fora do normal ou se existirem sinais de insuficiência hepática, Tasmar não deve ser prescrito. Se Tasmar tiver que ser prescrito, o doente deve ser informado dos sinais e sintomas que podem indicar lesão hepática e para contactar imediatamente o médico.

Durante o tratamento: A função hepática deve ser monitorizada de 2 em 2 semanas durante o primeiro ano de tratamento, de 4 em 4 semanas durante os 6 meses seguintes e de 8 em 8 semanas daí em diante. Se a dose for aumentada para 200 mg três vezes por dia, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser feita antes do aumento de dose e depois

reiniciada seguindo a sequência de frequências acima descrita. O tratamento deverá ser imediatamente suspenso se a ALT e/ou a AST excederem o limite superior do normal ou se aparecerem sintomas ou sinais sugestivos de desenvolvimento de insuficiência hepática (náuseas persistentes, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, coloração escura da urina, prurido e sensibilidade no quadrante direito superior).

Se o tratamento for suspenso: Os doentes que apresentem indícios de lesão hepática aguda

durante o tratamento com Tasmar e que sejam retirados do tratamento, poderão ter um maior risco de desenvolverem doença hepática caso o Tasmar lhes seja reinstituído. Por conseguinte, estes doentes não devem normalmente ser considerados para repetição do tratamento.

Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN):

Nos doentes de Parkinson, o SMN tende a ocorrer quando se suspendem ou interrompem os medicamentos dopaminérgicos. Portanto, se ocorrerem sintomas após a suspensão de Tasmar, os médicos deverão considerar um aumento da dose de levodopa do doente (ver secção 4.2).

Casos isolados consistentes com SMN foram associados ao tratamento com Tasmar. Os sintomas tiveram geralmente início durante o tratamento com Tasmar ou pouco depois de

Tasmar ter sido suspenso. O SMN é caracterizado por sintomas motores (rigidez, mioclonia e tremor), alterações mentais (agitação, confusão, estupor e coma), aumento da temperatura, alterações do sistema nervoso autónomo (pressão arterial instável, taquicardia) e aumento da creatina fosfoquinase sérica (CPK), que pode ser uma consequência da miólise. Um diagnóstico de SMN deve ser tido em consideração mesmo se nem todos os sintomas acima indicados estiverem presentes. Na presença deste diagnóstico, Tasmar deve ser imediatamente suspenso e o doente cuidadosamente vigiado.

Antes do início do tratamento: A fim de reduzir o risco de SMN, Tasmar não deve ser prescrito em doentes com disquinésia grave ou com história anterior de SMN incluindo rabdomiólise ou hipertermia (ver secção 4.3). Nos doentes que tomam diversos medicamentos com acção em diferentes vias do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, antidepressivos, neurolépticos, anticolinérgicos), o risco de desenvolverem SMN pode ser maior.

Distúrbios do controlo dos impulsos: Os doentes devem ser regularmente monitorizados relativamente ao desenvolvimento de distúrbios de controlo de impulsos. Os doentes e os seus cuidadores devem ter em atenção que os sintomas comportamentais dos distúrbios de controlo dos impulsos, incluindo jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, compras e gastos compulsivos e compulsão alimentar podem ocorrer em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como o Tasmar, em associação com a levodopa. Se estes sintomas se desenvolverem, recomenda-se rever o tratamento.

Disquinésia, náuseas e outras reações adversas associadas à levodopa: Os doentes podem

apresentar um aumento das reações adversas associadas à levodopa. Estas reações adversas podem muitas vezes ser atenuadas pela redução da dose de levodopa (ver secção 4.2).

Diarreia: Nos ensaios clínicos ocorreram diarreias em 16% e 18% dos doentes que receberam, respetivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 8 % dos doentes que receberam placebo. As diarreias associadas ao Tasmar geralmente tiveram início 2 a 4 meses após o início da terapêutica. A diarreia levou a suspensão em 5% e 6% dos doentes tratados com, respetivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 1% dos doentes que receberam placebo.

Interacção com a benserazida: Devido à interacção entre doses altas de benserazida e a tolcapona (dando origem a um aumento dos níveis de benserazida), o médico prescritor, até que mais experiência seja obtida, deve estar vigilante quanto a reações adversas relacionadas com a dose (ver secção 4.5).

Inibidores da MAO: Tasmar não deve ser administrado conjuntamente com inibidores da monoaminoxidase (MAO) não-selectivos (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina). A combinação de inibidores da MAO-A e inibidores da MAO-B é equivalente a uma inibição não selectiva da MAO, portanto, não devem ambos ser administrados concomitantemente com Tasmar e com preparações de levodopa (ver também secção 4.5). Os inibidores selectivos da MAO-B não devem ser utilizados em doses superiores às recomendadas (por exemplo, 10 mg/dia de selegilina) quando se administrem concomitantemente com Tasmar.

Varfarina: Uma vez que é limitada a informação clínica sobre a combinação de varfarina e tolcapona, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos se administram concomitantemente.

Populações especiais: Doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) devem ser tratados com precaução. Não se dispõe de informação sobre a tolerabilidade da tolcapona nestas populações (ver secção 5.2).

Intolerância à lactose: Tasmar contém lactose. Doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência em lactose de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar a reações adversas dopaminérgicas observadas após tratamento com inibidores da COMT. Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúrbios do sono, sonolência, alucinações.

A levodopa está associada a sonolência e a episódios de adormecimento súbito. Foi muito raramente relatado adormecimento súbito durante as atividades diárias, em alguns casos sem que tenha havido consciência disso ou sinais de aviso. Os doentes devem ser informados deste facto e aconselhados a tomarem precauções quando conduzirem ou utilizarem máquinas durante o tratamento com levodopa. Os doentes que sofreram de sonolência e/ou de um episódio de adormecimento súbito devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas Além disso, deve ser considerada a redução da dose de levodopa ou a suspensão do tratamento. (ver secção 4.7)

Catecóis e outros fármacos metabolizados pela catecol-O-metiltransferase (COMT): Tolcapona pode influenciar a farmacocinética dos fármacos metabolizados pela COMT. Não foram observados efeitos na farmacocinética da carbidopa, substrato da COMT. Foi observada interacção com a benserazida que pode conduzir a níveis aumentados de benserazida e do seu metabolito ativo. A amplitude do efeito foi dependente da dose de benserazida. As concentrações plasmáticas de benserazida observadas após administração concomitante de tolcapona e benserazida-25 mg/levodopa permaneceram ainda dentro do intervalo de valores observado com apenas levodopa/benserazida. Por outro lado, após administração concomitante de tolcapona e benserazida-50 mg/levodopa, as concentrações plasmáticas de benserazida podem aumentar acima dos níveis normalmente observados com apenas levodopa/benserazida. Não foi avaliado o efeito da tolcapona na farmacocinética de outros fármacos metabolizados pela COMT, tais como a -metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e isoprenalina. O médico prescritor deve estar vigilante quanto a reacções adversas causados pelo suposto aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos quando se combinam com Tasmar.

Efeito da tolcapona no metabolismo de outros fármacos: Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo CYP2C9, tolcapona pode interferir com fármacos cuja depuração dependa desta via metabólica, tal como a tolbutamida e varfarina. Num estudo de interações, tolcapona não alterou a farmacocinética da tolbutamida. Portanto, parecem improváveis interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo CYP2C9.

Sendo limitada a informação clínica relativa à combinação de varfarina e a tolcapona, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos são administrados concomitantemente.

Fármacos que aumentam as catecolaminas: Dado que a tolcapona interfere com o metabolismo das catecolaminas, são teoricamente possíveis interações com outros fármacos que alteram os níveis de catecolaminas.

Quando Tasmar foi administrado em conjunto com levodopa/carbidopa e desipramina, não houve alteração significativa da pressão arterial, frequência do pulso e concentrações plasmáticas de desipramina. No total, a frequência de reações adversas aumentou ligeiramente. Estes acontecimentos adversos eram previsíveis, com base nas reações adversas conhecidas de cada um dos três fármacos individualmente. Portanto, deve haver precaução quando se administrem inibidores potentes da captação da noradrenalina, tais como desipramina, maprotilina ou venlafaxina, em doentes com doença de Parkinson em tratamento com Tasmar e preparações de levodopa.

Nos ensaios clínicos, os doentes tratados com Tasmar/preparações de levodopa relataram um perfil semelhante de reações adversas, independentemente de serem ou não tratados concomitantemente com selegilina (um inibidor da MAO-B).

4.6Fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez

Não existem dados adequados da utilização de tolcapona na mulher grávida. Portanto, Tasmar só deve ser usado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação

Nos estudos em animais, tolcapona foi excretada no leite materno.

Desconhece-se a segurança da tolcapona em lactentes; portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento com Tasmar.

Fertilidade

Em ratos e coelhos, observou-se toxicidade embrio fetal após administração de tolcapona (ver secção 5.3). O potencial de risco nos humanos é desconhecido.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Tasmar na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Dos estudos clínicos não há evidência de que Tasmar influencie negativamente a capacidade dos doentes para conduzirem e utilizarem máquinas. No entanto, os doentes devem ser avisados de que a capacidade para conduzirem e utilizarem máquinas pode estar comprometida pelos sintomas da doença de Parkinson.

Sabe-se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar aos efeitos secundários dopaminérgicos observados após tratamento com inibidores da COMT. Os doentes em tratamento com levodopa e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados da necessidade de se absterem de conduzir ou exercer atividades em que a redução da vigília acarrete risco de danos graves ou morte para eles ou outras pessoas (p.ex. utilizar máquinas), até que estes episódios recorrentes e a sonolência se resolvam (ver também secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

São apresentados na tabela seguinte as reacções adversas mais frequentes associados ao uso de Tasmar, os quais ocorreram com maior frequência do que nos doentes tratados com placebo. Sabe-se, no entanto, que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar aos efeitos secundários dopaminérgicos observados após tratamento com inibidores da COMT. Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúbios do sono, sonolência, alucinações.

A única reação adversa que frequentemente levou à suspensão de Tasmar nos ensaios clínicos foi a diarreia (ver secção 4.4).

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100) Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000)

Muito raras (< 1/10 000), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir da documentação disponível)

Na tabela apresenta-se a experiência com Tasmar obtida em estudos paralelos, aleatorizados, controlados com placebo, em doentes com doença de Parkinson, enumerando as reações adversas potencialmente relacionadas com Tasmar.

Resumo das reacções adversas potencialmente relacionadas com Tasmar, com taxas de incidência brutas dos estudos controlados com placebo de fase III:

Classe de Sistema de

 

Incidência

Acontecimentos adversos

Órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

Frequente

Infeções no trato respiratório

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

Alterações psiquiátricas

Muito frequentes

Alterações do sono

 

 

 

 

 

 

Sonhos excessivos

 

 

 

 

 

 

Sonolência

 

 

 

 

 

 

 

 

Confusão

 

 

 

 

 

 

 

 

Alucinações

 

 

 

 

 

 

 

Raro

Distúrbios

de

controlo

de

 

 

 

 

impulsos*

 

 

 

 

 

 

 

 

(líbido

 

 

aumentada,

 

 

 

 

hipersexualidade,

 

jogo

 

 

 

 

patológico,

compras

ou

 

 

 

 

gastos

 

 

compulsivos,

 

 

 

 

compulsão

alimentar

(ver

 

 

 

 

secção 4.4))

 

 

 

 

Alterações

do

sistema

Muito frequentes

Disquinésia

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Distonia

 

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleias

 

 

 

 

 

 

 

 

Tonturas

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonolência

 

 

 

 

 

 

 

 

Queixas ortostáticas

 

 

 

 

 

Raro

Complexo de

sintomas

de

 

 

 

 

Síndrome

Maligno

dos

 

 

 

 

Neuroléptico (ver secção 4.4)

 

 

 

Frequentes

Hipoquinésia

 

 

 

 

 

 

 

Síncope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações gastrointestinais

Muito frequentes

Náuseas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

Vómitos

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipação

 

 

 

 

 

 

 

 

Xerostomia

 

 

 

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Metabolismo

e distúrbios da

Muito frequentes

Anorexia

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações na pele e tecido

Frequentes

Sudação aumentada

 

 

sub cutâneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações renais e urinárias

Frequentes

Descoloração da urina

 

Alterações gerais e no local

Frequentes

Dor no peito

 

 

 

 

de administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomas semelhantes a gripe

Distúrbios hépato-biliares

Pouco frequentes

Lesão

hepatocelular,

em

 

 

 

 

casos

raros

com

desfecho

 

 

 

 

fatal * (ver secção 4.4)

 

Investigações

 

 

Frequentes

Aumento

da

alanina

 

 

 

 

aminotransferase (ALT)

 

*Reações adversas para as quais não se consegue atribuir uma frequência, com base em ensaios clínicos (reações adversas específicas não observadas nos ensaios clínicos mas reportadas apenas

após comercialização) estão indicadas com um asterisco (*) e a incidência foi calculada de acordo com as recomendações da UE.

Aumento da alanina aminotransferase

Em 1% dos doentes que receberam 100 mg de Tasmar três vezes por dia e em 3% dos doentes que receberam 200 mg de Tasmar três vezes ao dia, ocorreram aumentos da alanina aminotransferase (ALT) até mais de três vezes o limite superior do normal (LSN). Estes aumentos foram aproximadamente duas vezes mais frequentes nas mulheres. Os aumentos surgiram geralmente 6 a 12 semanas após o início do tratamento, e não se lhes associaram quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

Em cerca de metade dos casos, os níveis de transaminases regressaram espontaneamente aos valores basais enquanto os doentes prosseguiam o tratamento com Tasmar. Nos restantes doentes, os níveis de transaminases regressaram aos níveis anteriores ao tratamento quando o mesmo foi suspenso.

Lesão hepatocelular

Casos raros de lesão hepatocelular grave com desenlace fatal foram relatados durante a comercialização do produto (ver secção 4.4).

Complexo de sintomas de Síndrome Maligno dos Neurolépticos

Foram relatados casos isolados de doentes com sintomas sugestivos de Síndrome Maligno dos Neurolépticos (ver secção 4.4) após redução ou suspensão de Tasmar e após introdução de Tasmar quando acompanhado de uma redução significativa de outros medicamentos dopaminérgicos administrados concomitantemente. Foi também observada rabdomiólise secundária ao SMN ou disquinésia grave.

Descoloração da urina: Tolcapona e os seus metabolitos são de cor amarela e podem causar uma inofensiva intensificação da cor da urina do doente.

Distúrbios do controlo dos impulsos: Jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, compras e gastos compulsivos e compulsão alimentar podem ocorrer em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como o Tasmar, em associação com a levodopa. (Ver secção 4.4. Precauções especiais de utilização).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício risco. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED I.P.:

INFARMED I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: 21 7987140

Fax: 21 7987397 Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9Sobredosagem

Foram relatados casos isolados de sobredosagem acidental ou intencional com comprimidos de tolcapona. No entanto, as circunstâncias clínicas foram tão diversas que não se podem tirar conclusões gerais destes casos.

A dose mais elevada de tolcapona que foi administrada em seres humanos foi de 800 mg três vezes por dia, com e sem administração concomitante de levodopa, num estudo de uma semana em voluntários idosos saudáveis. O pico das concentrações plasmáticas de tolcapona com esta dose foi, em média, de

30 μg/ml (em comparação com 3 e 6 μg/ml para, respectivamente, 100 mg e 200 mg de tolcapona três vezes por dia). Foram observadas náuseas, vómitos e tonturas, particularmente em combinação com levodopa.

Tratamento da sobredosagem: Aconselha-se a hospitalização. Estão indicadas as medidas gerais de suporte. Com base nas propriedades físico-químicas do produto, é improvável que a hemodiálise seja de utilidade.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármaco antiparkinsónico; outros agentes dopaminérgicos código ATC: NO4BX01

Mecanismo de ação:

Tolcapona é um inibidor selectivo e reversível da catecol-O-metiltransferase (COMT), ativo por via oral. Administrado concomitantemente com levodopa e um inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (AADC-I), conduz a níveis plasmáticos mais estáveis de levodopa, através da redução do metabolismo da levodopa em 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD).

Níveis plasmáticos elevados de 3-OMD são associados a resposta fraca à levodopa nos doentes com doença de Parkinson. Tolcapona reduz marcadamente a formação de 3-OMD.

Efeitos farmacodinâmicos:

Estudos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que a tolcapona administrada por via oral inibe reversivelmente a atividade da COMT nos eritrócitos humanos. A inibição está estreitamente relacionada com a concentração plasmática de tolcapona. Com 200 mg de tolcapona, a inibição máxima da atividade eritrocitária da COMT é, em média, superior a 80%. Durante o regime posológico de 200 mg de Tasmar três vezes por dia, a inibição da atividade eritrocitária da COMT no vale é de 30% a 45%, sem desenvolvimento de tolerância.

Após suspensão da tolcapona, foi observada uma elevação transitória da atividade eritrocitária da COMT acima dos níveis prévios ao tratamento. No entanto, um estudo em doentes com Parkinson confirmou que, após a suspensão do tratamento, não houve alteração significativa na farmacocinética da levodopa nem na resposta do doente à levodopa, em comparação com os níveis prévios ao tratamento.

Quando se administra Tasmar juntamente com levodopa, a biodisponibilidade relativa (AUC) da levodopa eleva-se aproximadamente para o dobro. Isto é devido a uma diminuição da depuração da L- dopa que dá lugar ao prolongamento da semi-vida de eliminação terminal (t1/2) da levodopa. Em geral, não foram afetados o pico médio da concentração plasmática de levodopa (Cmax) nem o tempo para alcançá-lo (tmax). O efeito manifesta-se após a primeira administração. Os estudos em voluntários saudáveis e em doentes parkinsónicos confirmaram que o efeito máximo ocorre com 100-200 mg de tolcapona. Os níveis plasmáticos de 3-OMD diminuíram consideravelmente e em função da dose de tolcapona, quando esta foi administrada com levodopa/AADC-I (inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos) (benserazida ou carbidopa).

O efeito da tolcapona na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e de levodopa/carbidopa; é independente da dose de levodopa, da relação levodopa/AADC-I (benserazida ou carbidopa) e do uso de formulações de libertação prolongada.

Eficácia Clínica e Segurança:

Os estudos clínicos de dupla ocultação, controlados com placebo, demonstraram uma redução significativa de aproximadamente 20% a 30% do tempo em OFF e um aumento semelhante do tempo

em ON, acompanhados de redução da gravidade dos sintomas em doentes com flutuações tratados com Tasmar. As avaliações globais de eficácia realizadas pelo investigador revelaram também uma melhoria significativa.

Um ensaio clínico de dupla ocultação comparou Tasmar 100 mg com entacapona em doentes com doença de Parkinson que tinham tido pelo menos três horas de tempo em OFF por dia enquanto recebiam tratamento optimizado com levodopa. O resultado primário foi a proporção de doentes com um aumento do tempo em ON de 1 ou mais horas (ver Tabela 1).

Tab. 1 Resultado primário e secundário do ensaio de dupla ocultação

 

 

Entacapona

Tolcapona

valor p

IC 95%

 

 

N = 75

N=75

 

 

 

 

 

 

 

Resultado primário

 

 

 

 

Número (proporção) com resposta ≥ 1 hora no

32 (43%)

40 (53%)

p = 0,191

-5,2; 26,6

tempo ON

19 (25%)

29 (39%)

p = 0,080

-1,4; 28,1

Resultado secundário

Número (proporção) com melhoria moderada

 

 

 

 

ou marcada

 

 

 

 

Número (proporção) com melhoria de ambos

13 (17%)

24 (32%)

NA

NA

os resultados primário e secundário

 

 

 

 

5.2

Propriedades farmacocinéticas

 

 

 

 

No intervalo terapêutico, a farmacocinética da tolcapona é linear e independente da administração concomitante de levodopa/AADC-I (benserazida ou carbidopa).

Absorção: Tolcapona é absorvida rapidamente com um tmax de aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma administração oral é cerca de 65%. Tolcapona não se acumula com a posologia de 100 ou 200 mg três vezes por dia. Nestas doses, a Cmax é aproximadamente de 3 e

6 μg/ml, respectivamente. Os alimentos retardam e reduzem a absorção da tolcapona, mas a biodisponibilidade relativa de uma dose de tolcapona tomada com uma refeição é ainda de 80% a 90%.

Distribuição: O volume de distribuição (Vss) da tolcapona é pequeno (9 l). Tolcapona não se distribui amplamente nos tecidos devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas (>99,9%). Os ensaios in vitro revelaram que a tolcapona se liga principalmente à albumina sérica.

Biotransformação/Eliminação: Tolcapona é quase completamente metabolizado antes da sua excreção, com apenas uma quantidade muito pequena (0,5% da dose) detetada inalterada na urina. A principal via metabólica da tolcapona é a conjugação no seu glucuronido inativo. Além disso, o composto é metilado pela COMT em 3-O-metil-tolcapona e metabolizado pelos citocromos P450 3A4 e P450 2A6 num álcool primário (hidroxilação do grupo metilo), o qual é em seguida oxidado a ácido carboxílico. A redução na amina correspondente seguida de N-acetilação, ocorre em menor grau.

Após administração oral, 60% dos derivados do fármaco são excretados na urina e 40% nas fezes.

Tolcapona é um fármaco com um coeficiente de extracção baixo (coeficiente de extracção = 0,15) com depuração sistémica moderada de cerca de 7 l/h. O t1/2 da tolcapona é aproximadamente de 2 horas.

Insuficiência hepática: Devido ao risco de lesão hepática observado na utilização pós-introdução no mercado, Tasmar é contra-indicado em doentes com doença hepática ou com valores aumentados das enzimas hepáticas. Um estudo realizado em doentes com insuficiência hepática demonstrou que uma doença hepática moderada não cirrótica não teve nenhum impacto na farmacocinética da tolcapona.

No entanto, em doentes com cirrose hepática moderada, a depuração da tolcapona não ligada foi reduzida em quase 50%. Esta redução pode aumentar para o dobro a concentração média do fármaco não ligado.

Insuficiência renal: Não foi investigada a farmacocinética da tolcapona em doentes com insuficiência renal. No entanto, a relação entre a função renal e a farmacocinética da tolcapona foi investigada utilizando os dados de farmacocinética da população durante os ensaios clínicos. Os dados de mais de 400 doentes confirmaram que para um amplo intervalo de valores de depuração da creatinina (30 – 130 ml/min), a farmacocinética da tolcapona não é afetada pela função renal. Isto pode ser explicado pelo facto de apenas uma quantidade negligenciável de tolcapona inalterada ser excretada na urina e de o principal metabolito, o glucuronido do tolcapona, ser excretado tanto na urina como na bílis (fezes).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogéneo e toxicidade na reprodução.

Carcinogénese, mutagénese: No estudo de carcinogenicidade de 24 meses foram demonstrados tumores renais epiteliais (adenomas ou carcinomas) em 3% e 5% dos ratos dos grupos de doses média e alta, respectivamente. No entanto, não foi observado nenhum indício de toxicidade renal no grupo de dose baixa. Foi observada uma incidência maior de adenocarcinomas do útero no grupo de dose alta no estudo de carcinogenicidade no rato. Não houve resultados renais semelhantes nos estudos de carcinogenicidade nos ratinhos ou nos cães.

Mutagénese: Numa série completa de estudos de mutagenicidade, foi evidenciado que a tolcapona não é genotóxica.

Toxicidade na reprodução: Tolcapona, quando administrada isoladamente, manifestou-se não teratogénica e sem quaisquer efeitos relevantes na fertilidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Hidrogenofosfato de cálcio

Celulose microcristalina

Polividona K30

Glicolato sódico de amido

Lactose

Talco

Estearato de magnésio

Revestimento por película: hidroxipropil-metil-celulose Talco

Óxido amarelo de ferro Etilcelulose Dióxido de titânio

Triacetina

Lauril sulfato de sódio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não requer condições especiais de conservação

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Tasmar está disponível em blisters de PVC/PE/PVDC (embalagens de 30 e 60 comprimidos revestidos por película) e em frascos de vidro ambarizados sem dessecante (embalagens de 30, 60, 100 e 200 comprimidos revestidos por película).

Algumas embalagens poderão não ser comercializadas.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Suécia

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de agosto de 1997

Renovação da autorização: 31 de agosto de 2004

Data da última renovação: 21 de julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tasmar 200 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de tolcapona. Excipientes com efeito conhecido: cada comprimido contém 15 mg de lactose Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Tasmar 200 mg é um comprimido revestido por película, biconvexo, hexagonal, de cor amarela alaranjada a castanha amarelada. Tem a inscrição “TASMAR” e “200” numa face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tasmar está indicado em combinação com levodopa/benserazida ou com levodopa/carbidopa, em doentes com doença de Parkinson idiopática que respondem à levodopa e com flutuações motoras, que não respondam ou sejam intolerantes a outros inibidores da COMT catecol-O-metiltransferase (ver secção 5.1). Devido ao risco de lesão hepática aguda potencialmente fatal, Tasmar não deve ser considerado uma terapêutica adjuvante de primeira linha da levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa (ver secções 4.4 e 4.8).

Uma vez que Tasmar só deve ser utilizado em associação com levodopa/bensarazide e levodopa/carbidopa, a informação prescrita para estas preparações de levodopa também se aplica à sua utilização concomitante com Tasmar.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

População pediátrica

Tasmar não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes sobre segurança e eficácia. Não existe indicação relevante para crianças e adolescentes.

Doentes idosos

Não é recomendado ajuste da dose de Tasmar em doentes idosos.

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.3)

Tasmar está contraindicado em doentes com doença hepática ou aumento das enzimas hepáticas.

Doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2)

Não é recomendado ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (clearance da creatinina de 30ml/min ou superior). Doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30ml/min) devem ser tratados com precaução. Não existe disponível informação sobre a tolerabilidade da tolcapona nesta população (ver secção 5.2).

Modo de administração

A administração de Tasmar está restrita a prescrição e supervisão por médicos experimentados no tratamento de doença de Parkinson avançada.

Tasmar é administrado oralmente três vezes ao dia.

Tasmar pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2)

Os comprimidos Tasmar são revestidos e devem ser engolidos inteiros porque a tolcapona tem um sabor amargo.

Tasmar pode ser associado com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa (ver também secção 4.5).

A primeira dose de Tasmar deve ser tomada juntamente com a primeira dose do dia de uma preparação de levodopa, e as doses subsequentes devem ser administradas aproximadamente 6 e 12 horas mais tarde. Tasmar pode ser administrado com ou sem alimentos (ver secção 5.2)

A dose recomendada de Tasmar é de 100 mg três vezes por dia, sempre como adjuvante daterapêutica com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias

excecionais, quando o benefício clínico suplementar esperado justificar o risco acrescido de

reações hepáticas, deverá a dose ser aumentada para 200 mg três vezes por dia (Ver secções 4.4 e 4.8). Se não forem observados benefícios clínicos substanciais nas 3 semanas seguintes ao início do tratamento (independentemente da dose), Tasmar deve ser suspenso.

Não deve ser excedida a dose terapêutica máxima de 200 mg três vezes por dia, uma vez que não há evidência de eficácia adicional com doses mais altas.

A função hepática deve ser verificada antes do início do tratamento com Tasmar e depois monitorizada de 2 em 2 semanas durante o primeiro ano de terapêutica, de 4 em 4 semanas nos 6 meses seguintes e de 8 em 8 semanas daí em diante. Se a dose for aumentada para 200 mg três vezes por dia, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser realizada antes do aumento de dose e depois reiniciada, seguindo a mesma sequência de frequências acima descrita. (Ver secções 4.4 e 4.8).

O tratamento com Tasmar deverá também ser suspenso se a ALT (alanina aminotransferase) e/ou a AST (aspartato aminotransferase) excederem o limite superior do normal ou se sintomas ou sinais sugerirem desenvolvimento de insuficiência hepática (ver secção 4.4).

Ajustamentos de levodopa durante o tratamento com Tasmar:

Dado que Tasmar diminui a degradação da levodopa no organismo, podem ocorrer efeitos secundários no início do tratamento com Tasmar causados pelo aumento das concentrações de levodopa. Nos ensaios clínicos, mais de 70% dos doentes requereram uma redução da dose diária de levodopa se recebiam uma dose diária > 600 mg de levodopa ou se tinham disquinésia moderada ou grave antes do início do tratamento.

A redução média na dose diária de levodopa foi cerca de 30 % naqueles doentes que tiveram necessidade de redução da dose de levodopa. Todos os doentes que iniciam a terapêutica com Tasmar devem ser informados dos sintomas de uma dosagem excessiva de levodopa e o que fazer nessa situação.

Ajustamentos de levodopa quando se suspende Tasmar:

As sugestões seguintes baseiam-se em considerações farmacológicas e não foram avaliadas em ensaios clínicos. A dose de levodopa não deve ser reduzida quando o tratamento com Tasmar é suspenso devido aos efeitos secundários relacionados com o excesso de levodopa. No entanto, quando a terapêutica com Tasmar é suspensa por outras razões que não sejam o excesso de levodopa, poderá ser necessário aumentar a dose de levodopa até níveis iguais ou superiores aos anteriores ao início do tratamento com Tasmar, especialmente se o doente tiver tido fortes reduções da dose de levodopa quando iniciou o Tasmar. Em todos os casos, os doentes devem ser educados quanto aos sintomas de um défice de levodopa e o que fazer nessa situação. É mais provável que os ajustamentos de dose de levodopa sejam requeridos 1 a 2 dias após a suspensão de Tasmar.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à tolcapona ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Evidência de doença hepática ou aumento das enzimas hepáticas.

Disquinésia grave.

História anterior de complexo de sintomas Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN) e/ou Rabdomiólise não traumática ou Hipertermia.

Feocromocitoma.

Tratamento com inibidores não-seletivos da mono amino oxidase (MAO).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica com Tasmar deve ser iniciada apenas por médicos com experiência no tratamento da doença de Parkinson avançada, a fim de garantir uma avaliação adequada do risco-benefício.

Tasmar não deve ser prescrito sem que com o doente tenha havido uma discussão informativa completa dos riscos.

Tasmar deve ser suspenso se não forem observados benefícios clínicos substanciais nas 3 semanas seguintes ao início do tratamento, independentemente da dose.

Lesão hepática:

Devido ao risco de lesão hepática aguda, rara mas potencialmente fatal, Tasmar está indicado apenas em doentes com doença de Parkinson idiopática que respondem à levodopa e com flutuações motoras, que não respondam ou sejam intolerantes a outros inibidores da COMT. A monitorização periódica das enzimas hepáticas não permite prever com confiança a ocorrência de hepatite fulminante. No entanto, crê-se em geral que a detecção precoce de lesão hepática induzida por medicação, acompanhada da retirada imediata da medicação suspeita, aumente a probabilidade de recuperação. A lesão hepática ocorreu mais frequentemente entre 1 e 6 meses após o início do tratamento com Tasmar. Ademais, em raras ocasiões foram notificados casos de hepatites de manifestação tardia depois de aproximadamente 18 meses de tratamento.

Deve também salientar-se que no sexo feminino o risco de lesão hepática poderá ser maior (ver secção 4.8).

Antes do início do tratamento: Se as provas de função hepática estiverem fora do normal ou se existirem sinais de insuficiência hepática, Tasmar não deve ser prescrito. Se Tasmar tiver que ser prescrito, o doente deve ser informado dos sinais e sintomas que podem indicar lesão hepática e para contactar imediatamente o médico.

Durante o tratamento: A função hepática deve ser monitorizada de 2 em 2 semanas durante o primeiro ano de tratamento, de 4 em 4 semanas durante os 6 meses seguintes e de 8 em 8 semanas daí em diante. Se a dose for aumentada para 200 mg três vezes por dia, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser feita antes do aumento de dose e depois

reiniciada seguindo a sequência de frequências acima descrita. O tratamento deverá ser imediatamente suspenso se a ALT e/ou a AST excederem o limite superior do normal ou se aparecerem sintomas ou sinais sugestivos de desenvolvimento de insuficiência hepática (náuseas persistentes, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, coloração escura da urina, prurido e sensibilidade no quadrante direito superior).

Se o tratamento for suspenso: Os doentes que apresentem indícios de lesão hepática aguda

durante o tratamento com Tasmar e que sejam retirados do tratamento, poderão ter um maior risco de desenvolverem doença hepática caso o Tasmar lhes seja reinstituído. Por conseguinte, estes doentes não devem normalmente ser considerados para repetição do tratamento.

Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN):

Nos doentes de Parkinson, o SMN tende a ocorrer quando se suspendem ou interrompem os medicamentos dopaminérgicos. Portanto, se ocorrerem sintomas após a suspensão de Tasmar, os médicos deverão considerar um aumento da dose de levodopa do doente (ver secção 4.2).

Casos isolados consistentes com SMN foram associados ao tratamento com Tasmar. Os

sintomas tiveram geralmente início durante o tratamento com Tasmar ou pouco depois de

Tasmar ter sido suspenso. O SMN é caracterizado por sintomas motores (rigidez, mioclonia e tremor), alterações mentais (agitação, confusão, estupor e coma), aumento da temperatura, alterações do sistema nervoso autónomo (pressão arterial instável, taquicardia) e aumento da creatina fosfoquinase sérica (CPK), que pode ser uma consequência da miólise. Um diagnóstico de SMN deve ser tido em consideração mesmo se nem todos os sintomas acima indicados estiverem presentes. Na presença deste diagnóstico, Tasmar deve ser imediatamente suspenso e o doente cuidadosamente vigiado.

Antes do início do tratamento: A fim de reduzir o risco de SMN, Tasmar não deve ser prescrito em doentes com disquinésia grave ou com história anterior de SMN incluindo rabdomiólise ou hipertermia (ver secção 4.3). Nos doentes que tomam diversos medicamentos com ação em diferentes vias do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, antidepressivos, neurolépticos, anticolinérgicos), o risco de desenvolverem SMN pode ser maior.

Distúrbios do controlo dos impulsos: Os doentes devem ser regularmente monitorizados relativamente ao desenvolvimento de distúrbios de controlo de impulsos. Os doentes e os seus cuidadores devem ter em atenção que os sintomas comportamentais dos distúrbios de controlo dos impulsos, incluindo jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, compras e gastos compulsivos e compulsão alimentar podem ocorrer em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como o Tasmar em associação com a levodopa. Se estes sintomas se desenvolverem, recomenda-se rever o tratamento.

Disquinésia, náuseas e outras reações adversas associadas à levodopa: Os doentes podem

apresentar um aumento das reações adversas associadas à levodopa. Estas reações adversas podem muitas vezes ser atenuadas pela redução da dose de levodopa (ver secção 4.2).

Diarreia: Nos ensaios clínicos ocorreram diarreias em 16% e 18% dos doentes que receberam, respectivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 8 % dos doentes que receberam placebo. As diarreias associadas ao Tasmar geralmente tiveram início 2 a 4 meses após o início da terapêutica. A diarreia levou a suspensão em 5% e 6% dos doentes tratados com, respectivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 1% dos doentes que receberam placebo.

Interação com a benserazida: Devido à interação entre doses altas de benserazida e a tolcapona (dando origem a um aumento dos níveis de benserazida), o médico prescritor, até que mais experiência seja obtida, deve estar vigilante quanto a reações adversas relacionados com a dose (ver 4.5).

Inibidores da MAO: Tasmar não deve ser administrado conjuntamente com inibidores da monoaminoxidase (MAO) não-selectivos (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina). A combinação de inibidores da MAO-A e inibidores da MAO-B é equivalente a uma inibição não selectiva da MAO, portanto, não devem ambos ser administrados concomitantemente com Tasmar e com preparações de levodopa (ver também secção 4.5). Os inibidores selectivos da MAO-B não devem ser utilizados em doses superiores às recomendadas (por exemplo, 10 mg/dia de selegilina) quando se administrem concomitantemente com Tasmar.

Varfarina: Uma vez que é limitada a informação clínica sobre a combinação de varfarina e tolcapona, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos se administram concomitantemente.

Populações especiais: Doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) devem ser tratados com precaução. Não se dispõe de informação sobre a tolerabilidade da tolcapona nestas populações (ver secção 5.2).

Intolerância à lactose: Tasmar contém lactose. Doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência em lactose de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar a reações adversas dopaminérgicos observadas após tratamento com inibidores da COMT. Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúrbios do sono, sonolência, alucinações.

A levodopa está associada a sonolência e a episódios de adormecimento súbito. Foi muito raramente relatado adormecimento súbito durante as atividades diárias, em alguns casos sem que tenha havido consciência disso ou sinais de aviso. Os doentes devem ser informados deste facto e aconselhados a tomarem precauções quando conduzirem ou utilizarem máquinas durante o tratamento com levodopa. Os doentes que sofreram de sonolência e/ou de um episódio de adormecimento súbito devem abster-se de conduzir ou utilizar máquinas Além disso, deve ser considerada a redução da dose de levodopa ou a suspensão do tratamento. (ver secção 4.7).

Catecóis e outros fármacos metabolizados pela catecol-O-metiltransferase (COMT): Tolcapona pode influenciar a farmacocinética dos fármacos metabolizados pela COMT. Não foram observados efeitos na farmacocinética da carbidopa, substrato da COMT. Foi observada interação com a benserazida que pode conduzir a níveis aumentados de benserazida e do seu metabolito ativo. A amplitude do efeito foi dependente da dose de benserazida. As concentrações plasmáticas de benserazida observadas após administração concomitante de tolcapona e benserazida-25 mg/levodopa permaneceram ainda dentro do intervalo de valores observado com apenas levodopa/benserazida. Por outro lado, após administração concomitante de tolcapona e benserazida-50 mg/levodopa, as concentrações plasmáticas de benserazida podem aumentar acima dos níveis normalmente observados com apenas levodopa/benserazida. Não foi avaliado o efeito da tolcapona na farmacocinética de outros fármacos metabolizados pela COMT, tais como a -metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e isoprenalina. O médico prescritor deve estar vigilante quanto a reações adversas causados pelo suposto aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos quando se combinam com Tasmar.

Efeito da tolcapona no metabolismo de outros fármacos: Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo CYP2C9, tolcapona pode interferir com fármacos cuja depuração dependa desta via metabólica, tal como a tolbutamida e varfarina. Num estudo de interações, tolcapona não alterou a farmacocinética da tolbutamida. Portanto, parecem improváveis interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo CYP2C9.

Sendo limitada a informação clínica relativa à combinação de varfarina e a tolcapona, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos são administrados concomitantemente.

Fármacos que aumentam as catecolaminas: Dado que a tolcapona interfere com o metabolismo das catecolaminas, são teoricamente possíveis interações com outros fármacos que alteram os níveis de catecolaminas.

Quando Tasmar foi administrado em conjunto com levodopa/carbidopa e desipramina, não houve alteração significativa da pressão arterial, frequência do pulso e concentrações plasmáticas de desipramina. No total, a frequência de reações adversas aumentou ligeiramente. Estas reações adversas eram previsíveis, com base nas reações adversas conhecidas de cada um dos três fármacos individualmente. Portanto, deve haver precaução quando se administram inibidores potentes da captação da noradrenalina, tais como desipramina, maprotilina ou venlafaxina, em doentes com doença de Parkinson em tratamento com Tasmar e preparações de levodopa.

Nos ensaios clínicos, os doentes tratados com Tasmar/preparações de levodopa relataram um perfil semelhante de reações adversas, independentemente de serem ou não tratados

concomitantemente com selegilina (um inibidor da MAO-B).

4.6 Fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez

Não existem dados adequados da utilização de tolcapona na mulher grávida, Portanto, Tasmar só deve ser usado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação Nos estudos em animais, tolcapona foi excretada no leite materno. Desconhece-se a segurança da tolcapona em lactentes; portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento com Tasmar.

Fertilidade

Em ratos e coelhos, observou-se toxicidade embrio fetal após administração de tolcapona (ver secção 5.3). O potencial de risco nos humanos é desconhecido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Tasmar na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Dos estudos clínicos não há evidência de que Tasmar influencie negativamente a capacidade dos doentes para conduzirem e utilizarem máquinas. No entanto, os doentes devem ser avisados de que a capacidade para conduzirem e utilizarem máquinas pode estar comprometida pelos sintomas da doença de Parkinson.

Sabe-se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar aos efeitos secundários dopaminérgicos observados após tratamento com inibidores da COMT. Os doentes em tratamento com levodopa e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados da necessidade de se absterem de conduzir ou exercer atividades em que a redução da vigília acarrete risco de danos graves ou morte para eles ou outras pessoas (p.ex. utilizar máquinas), até que estes episódios recorrentes e a sonolência se resolvam (ver também secção 4.4).

4.8 Efeitos indesejáveis

São apresentados na tabela seguinte as reações adversas mais frequentes associadas ao uso de Tasmar, as quais ocorreram com maior frequência do que nos doentes tratados com placebo. Sabe-se, no entanto, que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente. O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar aos efeitos secundários dopaminérgicos observados após tratamento com inibidores da COMT. Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúbios do sono, sonolência, alucinações.

A única reação adversa que frequentemente levou à suspensão de Tasmar nos ensaios clínicos foi a diarreia (ver secção 4.4).

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100) Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000)

Muito raras (< 1/10 000), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis)

Na tabela apresenta-se a experiência com Tasmar obtida em estudos paralelos, aleatorizados, controlados com placebo, em doentes com doença de Parkinson, enumerando as reações adversas potencialmente relacionadas com Tasmar.

Resumo das reações adversas potencialmente relacionadas com Tasmar, com taxas de incidência brutas dos estudos controlados com placebo de fase III:

Classe de Sistema de

 

Incidência

Acontecimentos adversos

Órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

Frequente

Infeções no trato respiratório

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

Alterações psiquiátricas

Muito frequentes

Alterações do sono

 

 

 

 

 

 

Sonhos excessivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Confusão

 

 

 

 

 

 

 

 

Alucinações

 

 

 

 

 

 

 

Raro

Distúrbios

de controlo

de

 

 

 

 

impulsos* (líbido aumentada,

 

 

 

 

hipersexualidade,

 

jogo

 

 

 

 

patológico, compras ou gastos

 

 

 

 

compulsivos,

compulsão

 

 

 

 

alimentar (ver secção 4.4))

Alterações

do

sistema

Muito frequentes

Disquinésia

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Distonia

 

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleias

 

 

 

 

 

 

 

 

Tonturas

 

 

 

 

 

 

 

 

Sonolência

 

 

 

 

 

 

 

 

Queixas ortostáticas

 

 

 

 

 

Raro

Complexo

de

sintomas

de

 

 

 

 

Síndrome

Maligno

dos

 

 

 

 

Neurolépticos

(ver

secção

 

 

 

 

4.4.)

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

Hipoquinésia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síncope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações gastrointestinais

Muito frquentes

Náuseas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

 

 

 

Frequentes

Vómitos

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipação

 

 

 

 

 

 

 

 

Xerostomia

 

 

 

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Metabolismo

e distúrbios da

Muito frequentes

Anorexia

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações na pele e tecido

Frequentes

Sudação aumentada

 

 

sub cutâneo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alterações renais e urinárias

Frequentes

Descoloração da urina

 

Alterações gerais e no local

Frequentes

Dor no peito

 

 

 

de administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomas semelhantes a gripe

Distúrbios hépato-biliares

Pouco frequentes

Lesão

hepatocelular,

em

 

 

 

 

casos

raros

com

desfecho

 

 

 

 

fatal * (ver secção 4.4)

 

Investigações

 

 

Frequentes

Aumento

 

da

alanina

 

 

 

 

aminotransferase (ALT)

 

* Reações adversas para as quais não se consegue atribuir uma frequência, com base em ensaios clínicos (reações adversas específicas não observadas nos ensaios clínicos mas reportadas apenas após comercialização) estão indicadas com um asterisco (*) e a incidência foi calculada de acordo com as recomendações da UE.

Aumento da alanina aminotransferase

Em 1% dos doentes que receberam 100 mg de Tasmar três vezes por dia e em 3% dos doentes que receberam 200 mg de Tasmar três vezes ao dia, ocorreram aumentos da alanina aminotransferase (ALT) até mais de três vezes o limite superior do normal (LSN). Estes aumentos foram aproximadamente duas vezes mais frequentes nas mulheres. Os aumentos surgiram geralmente 6 a 12 semanas após o início do tratamento, e não se lhes associaram quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

Em cerca de metade dos casos, os níveis de transaminases regressaram espontaneamente aos valores basais enquanto os doentes prosseguiam o tratamento com Tasmar. Nos restantes doentes, os níveis de transaminases regressaram aos níveis anteriores ao tratamento quando o mesmo foi suspenso.

Lesão hepatocelular

Casos raros de lesão hepatocelular grave com desenlace fatal foram relatados durante a comercialização do produto (ver secção 4.4).

Complexo de sintomas de Síndrome Maligno dos Neurolépticos

Foram relatados casos isolados de doentes com sintomas sugestivos de Síndrome Maligno dos Neurolépticos (ver secção 4.4) após redução ou suspensão de Tasmar e após introdução de Tasmar quando acompanhado de uma redução significativa de outros medicamentos dopaminérgicos administrados concomitantemente. Foi também observada rabdomiólise secundária ao SMN ou disquinésia grave.

Descoloração da urina: Tolcapona e os seus metabolitos são de cor amarela e podem causar uma inofensiva intensificação da cor da urina do doente.

Distúrbios do controlo dos impulsos: Jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, compras e gastos compulsivos e compulsão alimentar podem ocorrer em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como o Tasmar, em associação com a levodopa. (Ver secção 4.4. Precauções especiais de utilização).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício risco. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED I.P.:

INFARMED I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: 21 7987140

Fax: 21 7987397 Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Foram relatados casos isolados de sobredosagem acidental ou intencional com comprimidos de tolcapona. No entanto, as circunstâncias clínicas foram tão diversas que não se podem tirar conclusões gerais destes casos.

A dose mais elevada de tolcapona que foi administrada em seres humanos foi de 800 mg três vezes por dia, com e sem administração concomitante de levodopa, num estudo de uma semana em voluntários idosos saudáveis. O pico das concentrações plasmáticas de tolcapona com esta dose foi, em média, de

30 μg/ml (em comparação com 3 e 6 μg/ml para, respectivamente, 100 mg e 200 mg de tolcapona três

vezes por dia). Foram observadas náuseas, vómitos e tonturas, particularmente em combinação com levodopa.

Tratamento da sobredosagem: Aconselha-se a hospitalização. Estão indicadas as medidas gerais de suporte. Com base nas propriedades físico-químicas do produto, é improvável que a hemodiálise seja de utilidade.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármaco antiparkinsónico; outros agentes dopaminérgicos código ATC: NO4BX01

Mecanismo de ação:

Tolcapona é um inibidor selectivo e reversível da catecol-O-metiltransferase (COMT), ativo por via oral. Administrado concomitantemente com levodopa e um inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (AADC-I), conduz a níveis plasmáticos mais estáveis de levodopa, através da redução do metabolismo da levodopa em 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD).

Níveis plasmáticos elevados de 3-OMD são associados a resposta fraca à levodopa nos doentes com doença de Parkinson. Tolcapona reduz marcadamente a formação de 3-OMD.

Efeitos farmacodinâmicos:

Estudos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que tolcapona administrada por via oral inibe reversivelmente a atividade da COMT nos eritrócitos humanos. A inibição está estreitamente relacionada com a concentração plasmática de tolcapona. Com 200 mg de tolcapona, a inibição máxima da atividade eritrocitária da COMT é, em média, superior a 80%. Durante o regime posológico de 200 mg de Tasmar três vezes por dia, a inibição da atividade eritrocitária da COMT no vale é de 30% a 45%, sem desenvolvimento de tolerância.

Após suspensão da tolcapona, foi observada uma elevação transitória da atividade eritrocitária da COMT acima dos níveis prévios ao tratamento. No entanto, um estudo em doentes com Parkinson confirmou que, após a suspensão do tratamento, não houve alteração significativa na farmacocinética da levodopa nem na resposta do doente à levodopa, em comparação com os níveis prévios ao tratamento.

Quando se administra Tasmar juntamente com levodopa, a biodisponibilidade relativa (AUC) da levodopa eleva-se aproximadamente para o dobro. Isto é devido a uma diminuição da depuração da L- dopa que dá lugar ao prolongamento da semi-vida de eliminação terminal (t1/2) da levodopa. Em geral, não foram afetados o pico médio da concentração plasmática de levodopa (Cmax) nem o tempo para alcançá-lo (tmax). O efeito manifesta-se após a primeira administração. Os estudos em voluntários saudáveis e em doentes parkinsónicos confirmaram que o efeito máximo ocorre com 100-200 mg de tolcapona. Os níveis plasmáticos de 3-OMD diminuíram consideravelmente e em função da dose de tolcapona, quando esta foi administrada com levodopa/AADC-I (inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos) (benserazida ou carbidopa).

O efeito da tolcapona na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e de levodopa/carbidopa; é independente da dose de levodopa, da relação levodopa/AADC-I (benserazida ou carbidopa) e do uso de formulações de libertação prolongada.

Eficácia Clínica e Segurança:

Os estudos clínicos de dupla ocultação, controlados com placebo, demonstraram uma redução significativa de aproximadamente 20% a 30% do tempo em OFF e um aumento semelhante do tempo em ON, acompanhados de redução da gravidade dos sintomas em doentes com flutuações tratados

com Tasmar. As avaliações globais de eficácia realizadas pelo investigador revelaram também uma melhoria significativa.

Um ensaio clínico de dupla ocultação comparou Tasmar 100 mg com entacapona em doentes com doença de Parkinson que tinham tido pelo menos três horas de tempo em OFF por dia enquanto recebiam tratamento optimizado com levodopa. O resultado primário foi a proporção de doentes com um aumento do tempo em ON de 1 ou mais horas (ver Tabela 1).

Tab. 1 Resultado primário e secundário do ensaio de dupla ocultação

 

 

Entacapona

Tolcapona

valor p

IC 95%

 

 

N = 75

N=75

 

 

 

 

 

 

 

Resultado primário

 

 

 

 

Número (proporção) com resposta ≥ 1 hora no

32 (43%)

40 (53%)

p = 0,191

-5,2; 26,6

tempo ON

19 (25%)

29 (39%)

p = 0,080

-1,4; 28,1

Resultado secundário

Número (proporção) com melhoria moderada

 

 

 

 

ou marcada

 

 

 

 

Número (proporção) com melhoria de ambos

13 (17%)

24 (32%)

NA

NA

os resultados primário e secundário

 

 

 

 

5.2

Propriedades farmacocinéticas

 

 

 

 

No intervalo terapêutico, a farmacocinética da tolcapona é linear e independente da administração concomitante de levodopa/AADC-I (benserazida ou carbidopa).

Absorção: Tolcapona é absorvida rapidamente com um tmax de aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma administração oral é cerca de 65%. Tolcapona não se acumula com a posologia de 100 ou 200 mg três vezes por dia. Nestas doses, a Cmax é aproximadamente de 3 e

6 μg/ml, respectivamente. Os alimentos retardam e reduzem a absorção da tolcapona, mas a biodisponibilidade relativa de uma dose de tolcapona tomada com uma refeição é ainda de 80% a 90%.

Distribuição: O volume de distribuição (Vss) da tolcapona é pequeno (9 l). Tolcapona não se distribui amplamente nos tecidos devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas (>99,9%). Os ensaios in vitro revelaram que a tolcapona se liga principalmente à albumina sérica.

Biotransformação/Eliminação: Tolcapona é quase completamente metabolizado antes da sua excreção, com apenas uma quantidade muito pequena (0,5% da dose) detectada inalterada na urina. A principal via metabólica da tolcapona é a conjugação no seu glucuronido inativo. Além disso, o composto é metilado pela COMT em 3-O-metil-tolcapona e metabolizado pelos citocromos P450 3A4 e P450 2A6 num álcool primário (hidroxilação do grupo metilo), o qual é em seguida oxidado a ácido carboxílico. A redução na amina correspondente seguida de N-acetilação, ocorre em menor grau.

Após administração oral, 60% dos derivados do fármaco são excretados na urina e 40% nas fezes.

Tolcapona é um fármaco com um coeficiente de extracção baixo (coeficiente de extracção = 0,15) com depuração sistémica moderada de cerca de 7 l/h. O t1/2 da tolcapona é aproximadamente de 2 horas.

Insuficiência hepática: Devido ao risco de lesão hepática observado na utilização pós-introdução no mercado, Tasmar é contra-indicado em doentes com doença hepática ou com valores aumentados das enzimas hepáticas. Um estudo realizado em doentes com insuficiência hepática demonstrou que uma doença hepática moderada não cirrótica não teve nenhum impacto na farmacocinética da tolcapona.

No entanto, em doentes com cirrose hepática moderada, a depuração da tolcapona não ligada foi reduzida em quase 50%. Esta redução pode aumentar para o dobro a concentração média do fármaco não ligado.

Insuficiência renal: Não foi investigada a farmacocinética da tolcapona em doentes com insuficiência renal. No entanto, a relação entre a função renal e a farmacocinética da tolcapona foi investigada utilizando os dados de farmacocinética da população durante os ensaios clínicos. Os dados de mais de 400 doentes confirmaram que para um amplo intervalo de valores de depuração da creatinina (30 –130 ml/min), a farmacocinética da tolcapona não é afetada pela função renal. Isto pode ser explicado pelo facto de apenas uma quantidade negligenciável de tolcapona inalterada ser excretada na urina e de o principal metabolito, o glucuronido do tolcapona, ser excretado tanto na urina como na bílis (fezes).

5.4Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogéneo e toxicidade na reprodução.

Carcinogénese, mutagénese: No estudo de carcinogenicidade de 24 meses foram demonstrados tumores renais epiteliais (adenomas ou carcinomas) em 3% e 5% dos ratos dos grupos de doses média e alta, respetivamente. No entanto, não foi observado nenhum indício de toxicidade renal no grupo de dose baixa. Foi observada uma incidência maior de adenocarcinomas do útero no grupo de dose alta no estudo de carcinogenicidade no rato. Não houve resultados renais semelhantes nos estudos de carcinogenicidade nos ratinhos ou nos cães.

Mutagénese: Numa série completa de estudos de mutagenicidade, foi evidenciado que a tolcapona não é genotóxica.

Toxicidade na reprodução: Tolcapona, quando administrada isoladamente, manifestou-se não teratogénica e sem quaisquer efeitos relevantes na fertilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Hidrogenofosfato de cálcio

Celulose microcristalina

Polividona K30

Glicolato sódico de amido

Lactose

Talco

Estearato de magnésio

Revestimento por película: Hidroxipropilmetilcelulose Talco

Óxido amarelo de ferro Etilcelulose

Dióxido de titânio Triacetina

Lauril sulfato de sódio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não requer condições especiais de conservação

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Tasmar está disponível em blisters de PVC/PE/PVDC (embalagens de 30 e 60 comprimidos revestidos por película) e em frascos de vidro ambarizados sem dessecante (embalagens de 30, 60 e 100 comprimidos revestidos por película).

Algumas embalagens poderão não ser comercializadas.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Meda AB

Pipers väg 2A

S-170 09 Solna

Suécia

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de agosto de 1997

Renovação da autorização 31 de agosto de 2004

Data da última renovação: 21 de julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados