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Taxotere (docetaxel) – Resumo das características do medicamento - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTaxotere
Código ATCL01CD02
Substânciadocetaxel
FabricanteAventis Pharma S.A.

1.NOME DO MEDICAMENTO

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentrado e solvente para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de unidose de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentrado contém docetaxel (como tri- hidrato) correspondente a 20 mg de docetaxel (anidro). A solução viscosa contém 40 mg/ml de docetaxel (anidro).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis unidose de solvente contém 13% (p/p) de etanol a 95% v/v em água para preparações injetáveis (252 mg de etanol 95% v/v).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado e solvente para solução para perfusão.

O concentrado é uma solução viscosa transparente amarela ou amarela-acastanhada.

O solvente é uma solução incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Carcinoma da mama

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento adjuvante de doentes com:

carcinoma da mama operável com gânglios positivos

carcinoma da mama operável com gânglios negativos

Em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para o tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1).

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O TAXOTERE em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O TAXOTERE em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão de HER2 e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O TAXOTERE em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O TAXOTERE está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O TAXOTERE em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, não operável, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O TAXOTERE em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide), localmente avançado de cabeça e pescoço.

4.2Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser utilizada uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica.

Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré- medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é administrado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratamento adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m²

de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão (ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5-fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Carcinoma de cabeça e pescoço

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável, localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora, no primeiro dia, seguida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Após a quimioterapia, os doentes devem receber radioterapia.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular epidermoide localmente avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o objetivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5-fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes deverão receber quimioradioterapia.

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é 1.500 /mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para

75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) deve considerar-se a profilaxia primária com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infeção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8). Doentes que experimentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter a sua dose reduzida para 60 mg/m².

Em associação com cisplatina

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do

número de plaquetas durante o ciclo de terapêutica anterior foi <25.000 /mm³, ou em doentes que manifestaram neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hematológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². Para os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento correspondente.

Em associação com a capecitabina

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com docetaxel, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicidade de Grau 2 que persista até à altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até resolução para Grau 0- 1, e retomar com 100% da dose original.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento durante o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 0- 1, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.

Para os ajustes da dose de trastuzumab, consulte o Resumo das Características do Medicamento de trastuzumab.

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m². No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não devem ser tratados, novamente, com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de neutrófilos para > 1.500 /mm3 e de plaquetas para > 100.000 /mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4). Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Toxicidade

Ajuste da dose

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau 4

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complicada (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), foi recomendado utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Populações especiais:

Doentes com afeção hepática

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser

administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e eficácia de TAXOTERE no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de TAXOTERE na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

Com base nos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a utilização do docetaxel na população idosa.

Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contraindicações

Reações de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com afeção hepática grave, visto não existirem dados disponíveis nestes casos (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contraindicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não pequenas, uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reações de hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.2).

Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docetaxel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este intervalo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os doentes não deverão voltar a receber docetaxel até que os

neutrófilos recuperem para um nível 1.500 /mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500 /mm3 durante sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma redução da dose nos ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções 4.2 e 4.8).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa de ocorrência de neutropénia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

Reações de hipersensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reações de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reações de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reações cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reações graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindo-se uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reações de hipersensibilidade graves.

Reações cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce dos cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de reiniciar o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Doentes com afeção hepática

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existe um risco aumentado de ocorrência de reações adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hemorragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infeções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da função hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e os TFH devem-se efetuar no início da terapêutica e antes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina>2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado.Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

Doentes com afeção renal

Não existem dados disponíveis em doentes com afeção renal grave tratados com docetaxel.

Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8).

Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab, devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve-se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contracetivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma redução da dose (ver secção 4.2).

Reações gastrointestinais

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados de imediato.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC para o carcinoma da mama com gânglios positivos, o risco de ICC demonstrou ser superior durante o primeiro ano após o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Leucemia

Nos doentes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mieloide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ nódulos

Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na sobrevivência livre de doença (SLD) e na sobrevivência global (SG), a relação positiva risco/benefício do TAC para os doentes com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A incidência de efeitos adversos graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infeção neutropénica..

As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 13% (p/p) de etanol 95% v/v (álcool), i.e. até 252 mg de etanol 95% v/v por frasco de solvente, o que equivale a 6 ml de cerveja ou 2,6 ml de vinho por frasco para injétavel.

É nocivo para indivíduos que sofram de alcoolismo.

Este facto deve ser tido em consideração no caso de mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de risco elevado tais como doentes com afecção hepática ou com epilepsia.

Deve ter-se em consideração possíveis efeitos no sistema nervoso central.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá causar alterações no efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá afetar a capacidade dos doentes para conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.7).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P450-3A (e assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como ciclosporina, cetoconazol e eritromicina. Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica concomitante, visto haver um potencial para uma interação significativa.

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração de docetaxel de 49%.

A farmacocinética do docetaxel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastático. O docetaxel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetaxel tem uma extensa ligação às proteínas (> 95%). Embora a possível interação in vivo do docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afetou a ligação proteica do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afetou a ligação proteica de docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua co-administração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente reportados para a carboplatina em monoterapia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas a não engravidar e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno. Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Fertilidade

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos genotóxicos, podendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3).

Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a conservação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A quantidade de álcool no Taxotere pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

As reações adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm sido obtidas em:

1312 e 121 doentes tratados com 100 mg/m2 e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia, respetivamente.

258 doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina.

406 doentes que receberam docetaxel em associação com cisplatina.

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

1276 doentes (744 e 532 no TAX 316 e no GEICAM 9805, respetivamente) que receberam docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

174 e 251 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

Estas reações foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3-4 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes (1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia, (que se revelou reversível e não cumulativa, tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, alopecia, naúseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o taxotere é administrado em associação com outros agentes quimioterapêuticos.

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) notificados em 10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs. 31%) e EAs de Grau 4 (34% vs. 23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados com o tratamento (5%) notificados num estudo de fase III em doentes com carcinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o Resumo das Características do Medicamento da capecitabina).

As reações adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário

Reações de hipersensibilidade ocorreram geralmente alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre ou arrepios. Reações graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizado (ver secção 4.4).

Doenças do sistema nervoso

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de queimadura. Os acontecimentos neuromotores são, principalmente caracterizados por fraqueza.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reações foram caracterizadas por erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reações no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa.

A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente efusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento de peso. O edema periférico normalmente tem início nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Doenças do sistema imunitário

Reações de hipersensibilidade ocorreram geralmente alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre ou arrepios. Reações graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizado (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5,7%;

Infeções associadas com

 

 

incluindo sépsis e

neutropenia G4 (G3/4:

 

 

pneumonia, fatais em

4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 76,4%);

Trombocitopenia (G4:

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 8,9%);

0,2%)

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

5,3%)

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica

 

 

 

(G3: 4,1%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%)

 

 

 

Disgeusia (grave: 0,07%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão;

 

 

 

Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 5,3%);

Obstipação (grave: 0,2%);

Esofagite (grave: 0,4%)

 

Diarreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal (grave:

 

 

Náuseas (G3/4: 4%);

1%); Hemorragia

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

gastrointestinal (grave:

 

 

 

0,3%)

 

Afeções dos tecidos

Alopecia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 2,6%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reação no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%)

perfusão;

 

administração

Astenia (grave: 11,2%);

Dor no peito sem qualquer

 

 

Dor

envolvimento cardíaco

 

 

 

(grave: 0,4%)

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

 

de diagnóstico

 

bilirrubina sérica (<5%);

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(<4%);

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(<3%);

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(<2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com Docetaxel Winthrop 100 mg /m2 em monoterapia

Doenças do sangue e do sistema linfático

Raros: episódios hemorrágicos associados a trombocitopenia de grau 3/4.

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doentes que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com docetaxel a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito raros: um caso de alopecia não-reversível no final do estudo. 73% das reações cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

A dose cumulativa mediana de descontinuação do tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efeito de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma retenção moderada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem pré-medicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da terapêutica.

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenaspara TAXOTERE 75 mg/m² em monoterapia

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia febril

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

(G3/4: 0,8%)

2,5%)

Cardiopatias

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatite

Obstipação

 

(G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4:

 

 

0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave: 0,8%)

subcutâneos

Reação cutânea (G3/4: 0,8%)

 

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Mialgia

tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (grave: 12,4%);

 

local de administração

Retenção de líquidos (grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento da bilirrubina sérica

diagnóstico

 

G3/4 (<2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 7,8%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 91,7%);

 

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

Trombocitopenia (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

1,2%)

 

Doenças do

 

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periférica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatias

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

Reação cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

Afeções

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão

 

administração

(grave: 1,2%);

 

 

 

Dor

 

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

G3/4Aumento da AST

de diagnóstico

 

bilirrubina sanguínea

(<1%);

 

 

(<2,5%);

G3/4 Aumento da ALT

 

 

G3/4 Aumento da

(<1%)

 

 

fosfatase alcalina (<2,5%)

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4:5,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 51,5%);

Neutropenia febril

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

2,5%)

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão (G3/4: 0,7%)

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 9,6%);

Obstipação

 

 

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 2%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave 0,7%); Reação

 

 

 

cutânea (G3/4: 0,2%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 0,5%)

 

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 9,9%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão;

 

administração

(grave: 0,7%);

Dor

 

 

Febre (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento da bilirrubina

de diagnóstico

 

sanguínea G3/4 (2,1%);

(0,5%);

 

 

Aumento da fosfatase

 

 

(1,3%)

 

 

 

(0,3%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m² em associação com trastuzumab

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%);

linfático

Neutropenia febril (inclui

 

neutropenia associada a febre e a

 

uso de antibióticos) ou sépsis

 

neutropénica

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

nutrição

 

Perturbações do foro

Insónia

psiquiátrico

 

Doenças do sistema nervoso

Parestesia; Cefaleias; Disgeusia;

 

Hipoestesia

Afeções oculares

Aumento do lacrimejo; Conjuntivite

Cardiopatias

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Linfoedema

Doenças respiratórias, torácicas

Epistaxis; Dor faringolaríngea;

e do mediastino

Nasofaringite; Dispneia; Tosse;

 

Rinorreia

Doenças gastrointestinais

Náuseas; Diarreia; Vómitos;

 

Obstipação; Estomatite; Dispepsia;

 

Dor abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia; Eritema; Erupção

subcutâneos

cutânea; Alterações das unhas

Perturbações gerais e alterações

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Letargia

no local de administração

Fadiga; Inflamação das mucosas;

 

Dor; Sintomas gripais; Dor torácica;

 

Arrepios

Exames complementares de

Aumento de peso

diagnóstico

 

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em associação com trastuzumab

Cardiopatias

Foi notificada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% dos doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, comparativamente com 0% dos doentes que receberam docetaxel em monoterapia. No braço de docetaxel mais trastuzumab, 64% tinham recebido terapêutica adjuvante prévia com antraciclinas em comparação com 55% no braço de docetaxel em monoterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Muito frequentes: A toxicidade hematológica foi aumentada em doentes que receberam trastuzumab e docetaxel, em comparação com o docetaxel isoladamente (32% de neutropenia grau 3/4 versus 22%, usando o critério NCI- CTC). De salientar que é provável que se trate de uma sub estimativa, uma vez que se sabe que o docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 induz neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, com base nas contagens hematológicas de valor mínimo. A incidência de neutropenia febril/sépsis neutropénica foi aumentada em doentes tratados com Herceptin em associação com docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados com docetaxel em monoterapia).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com capecitabina

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

 

Candidíase oral (G3/4: <1%)

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

linfático

(G3/4: 10%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 1%);

Desidratação (G3/4: 2%);

nutrição

Diminuição do apetite

 

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia (G3/4: <1%);

Tonturas;

 

Parestesia (G3/4: <1%)

Cefaleias (G3/4: <1%);

 

 

Neuropatia periférica

 

 

 

Afeções oculares

Aumento da lacrimação

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dor faringolaríngea (G3/4: 2%)

Dispneia (G3/4: 1%);

mediastino

 

Tosse (G3/4: <1%);

 

 

Epistaxis (G3/4: <1%)

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 18%);

Dor abdominal superior;

 

Diarreia (G3/4: 14%);

Boca seca

 

Náuseas (G3/4: 6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 4%);

 

 

Obstipação (G3/4: 1%);

 

 

Dor abdominal (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsia

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Síndrome mão-pé (G3/4: 24%)

Dermatite;

subcutâneos

Alopécia (G3/4: 6%);

Erupção cutânea eritematosa (G3/4:

 

Alterações das unhas (G3/4: 2%)

<1%); Descoloração das unhas;

 

 

Onicólise (G3/4: 1%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

Mialgia (G3/4: 2%);

Dor nas extremidades (G3/4: <1%);

tecidos conjuntivos e ósseos

Artralgia (G3/4: 1%)

Lombalgia (G3/4: 1%);

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (G3/4: 3%);

Letargia;

local de administração

Febre (G3/4: 1%);

Dor

 

Fadiga/fraqueza (G3/4: 5%);

 

 

Edema periférico (G3/4: 1%);

 

Exames complementares de

 

Diminuição de peso;

diagnóstico

 

Aumento da bilirrubina sanguínea

 

 

G3/4 (9%)

Lista em tabelada de reações adversas no cancro da próstata para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com prednisona ou prednisolona

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,3%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia

Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%);

linfático

(G3/4: 4,9%)

Neutropenia febril

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (G3/4: 0,6%)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

(G3/4: 1,2%);

0%)

 

Disgeusia (G3/4: 0%)

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0,6%)

Cardiopatias

 

Diminuição da função ventricular

 

 

esquerda cardíaca (G3/4: 0,3%)

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

mediastino

 

Dispneia (G3/4: 0,6%);

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 2,4%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,2%);

 

 

Estomatite/Faringite (G3/4: 0,9%);

 

 

Vómitos (G3/4: 1,2%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Erupção cutânea exfoliativa (G3/4:

subcutâneos

Alterações das unhas (não grave)

0,3%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Artralgia (G3/4: 0,3%);

tecidos conjuntivos e ósseos

 

Mialgia (G3/4: 0,3%)

Perturbações gerais e alterações no

Fadiga (G3/4: 3,9%);

 

local de administração

Retenção de líquidos (grave: 0,6%)

 

Lista tabelada de reações adversas para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX 316) e com gânglios negativos (GEICAM 9805) – dados recolhidos

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4:2,4%)

 

 

 

Infeção neutropénica.

 

 

 

(G374: 2,6%)

 

 

Doenças do sangue e do

Anemia (G3/4: 3%);

 

 

sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

59,2%); Trombocitopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

Neutropenia febril (G3/4.

 

 

 

NA)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

0,6%)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia (G3/4: 0,6%);

Neuropatia motora

Síncope (G3/4: 0%);

nervoso

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0%);

Neurotoxicidade (G3/4:

 

periférica (G3/4: <0,1%)

 

0%);

 

 

 

Sonolência (G3/4: 0%)

Afeções oculares

Conjuntivite (G3/4:

Distúrbios do lacrimejo

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%);

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,2%);

 

 

 

 

 

Vasculopatias

Vasodilatação (G3/4:

Hipotensão (G3/4: 0%);

Linfedema (G3/4: 0%)

 

0,5%)

Flebite (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5,0%);

Dor abdominal (G3/4:

 

 

Estomatite (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

Vómitos (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Obstipação (G3/4: 0,5%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (persistente:

 

 

cutâneos e subcutâneos

<3%);

 

 

 

Toxicidade cutânea (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

Afeções

Mialgia (G3/4: 0,7%);

 

 

musculoesqueléticas e dos

Artralgia (G3/4: 0,2%)

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Doenças dos órgãos

Amenorreia (G3/4: NA)

 

 

genitais e da mama

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (G3/4: 10,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: NA);

 

 

administração

Edema periférico (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento de peso (G3/4:

 

de diagnóstico

 

0%); Diminuição de peso

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com cancro da mama gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805).

Doenças do sistema nervoso

Observou-se neuropatia sensorial periférica no decorrer do tempo mediano de acompanhamento em 10 dos 84 doentes com efeitos de neuropatia sensorial periférica no final da quimioterapia no estudo de carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX316).

Cardiopatias

No estudo TAX 316, 26 doentes (3,5%) no braço TAC e 17 doentes (2,3%) no braço FAC sofreram de insuficiência cardíaca congestiva. A todos os doentes, exceto a um em cada braço, foi-lhes diagnosticada ICC mais de 30 dias após o período de tratamento. Dois doentes no braço TAC e 4 doentes no braço FAC morreram devido a insuficiência cardíaca.

No estudo GEICAM 9805, 3 doentes (0,6%) no braço TAC e 3 doentes (0,6%) no braço FAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Um doente no braço TAC morreu devido a cardiomiopatia dilatada.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

No estudo TAX316, foi notificada alopécia persistindo durante o período de acompanhamento após o final da quimioterapia, em 687 de 744 doentes TAC e em 645 de 736 doentes FAC.

No final do período de acompanhamento (mediana actual do tempo de seguimento de 96 meses), foi observada alopécia contínua em 29 doentes TAC (3,9%) e 16 doentes FAC (2,2%).

No estudo GEICAM 9805, a alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 49 doentes (9,2%) no braço TAC e 35 doentes (6,7%) no braço FAC. A alopécia relacionada com o medicamento em estudo, começou ou piorou em 42 doentes (7,9%) no braço TAC e 30 doentes (5,8%) no braço FAC durante o período de acompanhamento.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Observou-se amenorreia contínua no tempo mediano de acompanhamento em 121 dos 202 doentes com amenorreia no final da quimioterapia no estudo TAX316.

No estudo GEICAM 9805, a amenorreia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 18 doentes (3,4%) no braço TAC e 5 doentes (1,0%) no braço FAC.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No estudo TAX316, observou-se o aparecimento de edema periférico contínuo em 19 doentes dos 119 doentes com edema periférico no braço TAC e em 4 doentes dos 23 doentes com edema periférico no braço FAC.

No estudo GEICAM 9805, observou-se o desenvolvimento de linfoedema em 4 dos 5 doentes no braço TAC e em 1 dos 2 doentes no braço FAC no final da quimioterapia, e não foi solucionado durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A astenia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 12 doentes (2,3%) no braço TAC e 4 doentes (0,8%) no braço FAC.

Leucemia aguda / Síndrome de mielodisplasia

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo TAX316, foi notificada leucemia aguda em 4 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC. Síndrome de mielodisplasia foi notificada em 2 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC .

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo GEICAM 9805, observou-se ocorrência de leucemia aguda em 1 dos 532 (0,2%) doentes no braço TAC. Não houve notificação de casos em doentes no braço FAC. Não houve doentes diagnosticados com síndroma de mielodisplasia em qualquer grupo de tratamento.

Complicações neutropénicas

A tabela seguinte mostra que a incidência de neutropenia de Grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica foi reduzida em doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF após tal ter sido obrigatório no braço TAC do estudo GEICAM.

Complicações neutropénicas em doentes a receber TAC com ou sem profilaxia primária com G-CSF (GEICAM 9805)

 

Sem profilaxia primária com G-

Com profilaxia primária com G-

 

CSF

CSF

 

(n=111)

(n=421)

 

n (%)

n (%)

Neutropenia (Grau 4)

104 (93,7)

(32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

(5,5)

Infeção neutropénica

14 (12,6)

(5,0)

Infeção neutropénica (Grau 3-4)

2(1,8)

5 (1,2)

Lista tabelada de reações adversas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção neutropénica;

 

 

Infeção (G3/4: 11,7%).

 

Doenças do sangue e do sistema

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

linfático

Neutropenia (G3/4: 83,2%);

 

 

Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenia febril.

 

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade (G3/4: 1,7%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 11,7%).

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Tonturas (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

 

1,3%)

 

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0%)

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Alteração da audição (G3/4: 0%)

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia (G3/4: 19,7%);

Obstipação (G3/4: 1,0 %);

 

Náuseas (G3/4: 16%);

Dor gastrointestinal (G3/4: 1,0%);

 

Estomatite (G3/4: 23,7%);

Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4:

 

Vómitos (G3/4: 14,3%).

0,7%)

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia (G3/4: 4,0%).

Erupção cutânea / prurido (G3/4:

subcutâneos

 

0,7%);

 

 

Alterações das unhas (G3/4: 0,7%);

 

 

Descamação cutânea (G3/4:

 

 

0%).

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Letargia (G3/4: 19,0%);

 

local de administração

Febre (G3/4: 2,3%);

 

 

Retenção de líquidos (grave/com

 

 

risco de vida: 1%).

 

Descrição das reações adversas selecionadas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Doenças do sangue e sistema linfático

A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram em 17,2% e 13,5% dos doentes respetivamente, independentemente da utilização de G-CSF. O G-CSF foi utilizado como profilaxia secundária em 19,3% dos doentes (10,7% dos ciclos). A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram, respetivamente, em 12,1%

e 3,4% dos doentes, que receberam profilaxia com G-CSF e em 15,6% e 12,9% dos doentes sem tratamento profilático de G-CSF (ver secção 4.2).

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma da Cabeça e do Pescoço para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX 323)

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Infeção neutropénica

 

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

0,6%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

Neutropenia febril

 

sistema linfático

76,3%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2%)

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

5,2%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensiblidade (não

 

imunitário

 

grave)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia;

Tonturas

 

nervoso

Neuropatia sensorial

 

 

 

periférica (G3/4: 0,6%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo;

 

 

 

Conjuntivite

 

Afeções do ouvido e do

 

Alteração da audição

 

labirinto

 

 

 

Cardiopatias

 

Isquemia miocárdica

Arritmia (G3/4: 0,6%)

 

 

(G3/4:1,7%)

 

Vasculopatias

 

Alterações venosas (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Doenças

Náuseas (G3/4: 0,6%);

Obstipação;

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 4,0%);

Esofagite/disfagia/

 

 

Diarreia (G3/4: 2,9%);

odinofagia (G3/4: 0,6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 0,6%)

Dor abdominal;

 

 

 

Dispepsia;

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

gastrointestinal (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 10,9%)

Erupção cutânea com

 

cutâneos e subcutâneos

 

prurido;

 

 

 

Pele seca;

 

 

 

Descamação cutânea

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,6%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 3,4%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 0,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos;

 

 

 

Edema

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,6%);

Infeção neutropénica

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

1,2%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

Neutropenia febril

 

sistema linfático

83,5%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

4,0%);

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 12,0%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia (G3/4:

Tonturas (G3/4: 2,0%);

 

nervoso

0,4%);

Neuropatia motora

 

 

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0,4%)

 

 

periférica (G3/4: 1,2%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo

Conjuntivite

Afeções do ouvido e do

Alteração da audição

 

 

labirinto

(G3/4: 1,2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquémia miocárdica

Vasculopatias

 

 

Alterações venosas

Doenças

Náuseas (G3/4: 13,9%);

Dispepsia (G3/4: 0,8%);

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 20,7%);

Dor gastrointestinal (G3/4:

 

 

Vómitos (G3/4: 8,4%);

1,2%);

 

 

Diarreia (G3/4: 6,8%);

Hemorragia

 

 

Esofagite/disfagia/odinofa

gastrointestinal (G3/4:

 

 

gia (G3/4: 12,0%);

0,4%)

 

 

Obstipação (G3/4: 0,4%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 4,0%);

Pele seca;

 

cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea com

Descamação

 

 

prurido

 

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,4%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 4,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 3,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos

 

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

Edema (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames

Diminuição de peso

 

Aumento de peso

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Experiência pós-comercialização

Neoplasias benignas e malignas (incluindo quistos e pólipos)

Casos de leucemia aguda mieloide e síndroma mielodisplástico foram notificados em associação com o docetaxel quando administrado em combinação com outros agentes de quimioterapia e/ou radioterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Foram notificadas supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada (DIC), associada por diversas vezes a sépsis ou falência multiorgânica.

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados alguns casos de choque anafilático, por vezes fatal.

Doenças do sistema nervoso

Foram observados casos raros de convulsões ou perda de consciência momentânea com a administração de docetaxel. Estas reações aparecem por vezes durante a perfusão do medicamento.

Afeções oculares

Foram notificados casos muito raros de perturbações visuais transitórias (clarões, luzes intermitentes, escotoma) ocorrendo normalmente durante a perfusão do medicamento e associados a reações de hipersensibilidade. Estes foram reversíveis após descontinuação da perfusão. Foram notificados raramente casos de lacrimejo com ou sem conjuntivite, e casos de obstrução do canal lacrimal que resultaram em excesso de lágrimas. Foram notificados casos de edema macular cistóide (EMC) em doentes sob terapêutica com docetaxel.

Afeções do ouvido e do labirinto

Foram notificados raramente casos de ototoxicidade, afeções de audição e/ou perda de audição.

Cardiopatias

Foram notificados casos raros de enfarte do miocárdio.

Vasculopatias

Foram notificados raramente episódios de tromboembolismo venoso.

Doenças respiratórias,torácicas e do mediastíno

Síndroma de dificuldade respiratória aguda e casos de pneumonia intersticial/pneumonite , doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória por vezes fatal foram raramente notificados. Casos raros de pneumonite por radiação foram notificados em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Doenças gastrointestinais

Foram notificados episódios raros de desidratação em consequência de acontecimentos gastrointestinais, perfurações gastrointestinais, colite isquémica, colite e enterocolite neutropénica. Foram notificados casos raros de íleus e obstrução intestinal.

Afeções hepatobiliares

Foram notificados casos muito raros de hepatite, por vezes fatal principalmente em doentes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções bolhosas, tais como eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica foram notificados com docetaxel. Em alguns casos, outros fatores concomitantes podem ter contribuído para o aparecimento destes efeitos. Foram notificadas alterações semelhantes a esclerodermia geralmente precedidas de linfedema periférico com a utilização do docetaxel. Foram notificados casos de alopéciapermanente (frequência desconhecida).

Doenças renais e urinárias

Insuficiência renal e falência renal foram notificadas. Em cerca de 20% destes casos não houve fatores de risco para a falência renal aguda tais como medicação nefrotóxica concomitante e doenças gastrointestinais.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Fenómenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram notificados raramente.

A retenção de líquidos não foi acompanhada de episódios agudos de oliguria ou hipotensão. Edema pulmonar e desidratação foram notificados raramente.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Foram notificados casos de desiquilíbio electrolítico. Foram notificados casos de hiponatremia, principalmente associados a desidratação, vómitos e pneumonia. Foram observadados hipocaliémia, hipomagnesemia e hipocalcemia , geralmente em associação com doenças gastrointestinais e, em particular, com diarreia. Notificação de suspeitas de reações adversas

As notificações de suspeitas de reacções adversas após a AIM são importantes. Estas permitem a monitorização continua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reacções adversas por meio do sistema de comunicação nacional listado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados alguns casos de sobredosagem. Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com docetaxel. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada, com monitorização regular das funções vitais. Em caso de sobredosagem, é previsível a exacerbação dos efeitos adversos. Prevê-se que as principais complicações da sobredosagem sejam uma supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os doentes devem receber terapêutica com G-CSF logo que possível após a deteção da sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas, quando necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Citotóxicos que interferem com a tubulina, Código ATC: L01CD 02

Mecanismo de ação

O docetaxel é um agente antineoplásico que atua promovendo a agregação da tubulina em microtúbulos estáveis e inibindo a sua dissociação, o que conduz a uma marcada redução de tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

Ficou demonstrado in vitro que o docetaxel interrompe a rede microtubular nas células, essencial para as funções celulares vitais, como a mitose e interfase.

Efeitos farmacodinâmicos

O docetaxel demonstrou ser citotóxico in vitro relativamente a uma série de linhagens de células tumorais humanas e murinas e ainda em ensaios clonogénicos com células tumorais humanas de remoção recente. O docetaxel atinge elevadas concentrações intracelulares, com um longo tempo de permanência nas células. Além disso, verificou-se que o docetaxel era ativo em algumas mas não em todas as linhagens de células com sobre- expressão da glicoproteína p codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo o docetaxel revelou ser independente do regime terapêutico e possuir um vasto espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores humanos e murinos em estadio avançado.

Eficácia e segurança clínicas

Carcinoma da mama

TAXOTERE em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida: terapêutica adjuvante

Doentes com carcinoma da mama operável com gânglios positivos (TAX 316)

Dados de um estudo aberto, multicêntrico e randomizado sustentam o uso de docetaxel no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com gânglios positivos e KPS 80%, entre os 18 e 70 anos de idade. Após estratificação segundo o número de gânglios linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberem ou docetaxel 75 mg/m2 administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500mg/m2 (braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m2 seguida por fluorouracilo 500 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas

durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado em perfusão de 1 hora, e todos os outros medicamentos foram administrados em bólus intravenoso no dia 1. G-CSF foi administrado como profilaxia secundária a doentes que experimentaram neutropénia complicada (neutropénia febril, neutropénia prolongada ou infeção). Os doentes no braço TAC receberam profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral 500 mg duas vezes por dia durante 10 dias, começando no dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com recetores positivos de estrogénios e/ou progesterona receberam tamoxifeno 20 mg por dia durante até 5 anos. Foi prescrita radioterapia adjuvante segundo os procedimento em vigor nas instituições participantes e foi aplicada a 69% dos doentes que receberam TAC e 72 % dos doentes que receberam FAC. Foram realizadas duas análises interinas e uma análise final. A primeira análise interina foi planeada 3 anos após a data em que metade do recrutamento para o estudo foi feita. A segunda análise interina foi realizada após 400 eventos SLD terem sido registados na globalidade, o que levou a um tempo mediano de acompanhamento de 55 meses. A análise final foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

Uma análise final foi realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 96 meses. Foi demonstrada uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC em comparação com o braço FAC. A incidência de recaídas aos 10 anos foi reduzida em doentes que receberam TAC em comparação com os que receberam FAC (39% versus 45%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta de risco de 6% (p = 0,0043). A sobrevivência global aos 10 anos foi também significativamente aumentada com TAC em comparação com FAC (76% versus 69%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta do risco de morte de 7% (p = 0,002). Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na SLD e na SG, a relação positiva de benefício/risco para os doentes TAC com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final.

No geral, os resultados do estudo demonstraram uma relação beneficio risco positiva para TAC em comparação com FAC.

Foram analisados sub-grupos de doentes tratados com TAC segundo os principais fatores de prognóstico definidos prospectivamente:

 

 

Sobrevivência livre de doença

Sobrevivência global

 

Sub-grupos de

Número

Índice de

IC 95%

p=

Índice de

IC 95%

 

p=

doentes

de

causalidad

 

 

causalidade*

 

 

 

 

doentes

e*

 

 

 

 

 

 

Nº de gânglios

 

 

 

 

 

 

 

 

positivos

 

 

 

 

 

 

 

 

Global

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

 

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

 

0,2746

*um índice de causalidade inferior a 1 indica que o TAC está associado a uma sobrevivência livre de doença e sobrevivência global mais longa em comparação com o FAC.

Doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia (GEICAM 9805)

Os dados de um estudo aberto, multicêntrico e randomizado suportam o uso de TAXOTERE no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia.

Foram randomizados 1060 doentes para receber TAXOTERE 75mg/m2 administrado uma hora após doxorrubicina 50mg/m2 e ciclofosfamida 50 mg/m2 (539 doentes no braço TAC) ou doxorrubicina 50mg/m2 seguido de fluorouracilo 500 mg/m2 e ciclosfosfamida mg/m2 (521 doentes no braço FAC), como tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos em risco elevado de recidiva de acordo com os critérios de St Gallen datados de 1998 (dimensão do tumor >2cm e/ou ER ou PR negativo e/ou grau elevado histológico / nuclear (grau 2 a 3) e/ou idade < 35 anos. Ambos os regimes foram administrados uma vez de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos.. TAXOTERE foi administrado em perfusão durante 1 hora, todos os outros medicamentos foram administrados por via intravenosa no dia 1, de 3 em 3 semanas. Após a randomização de 230 doentes no braço TAC, foi tornada obrigatório a profilaxia primária com G-CSF. A incidência de neutropenia de grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica sofreu redução nos doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF (ver secção 4.8). Em ambos os braços, após o último ciclo de

quimioterapia, os doentes com carcinomas ER+ e/ou PgR+ receberam Tamoxifeno 20mg por dia durante 5 anos. De acordo com as Guidelines em vigor nas instituições participantes, foi administrado tratamento de radiação adjuvante que foi dado a 57,3% dos doentes que receberam TAC e a 51,2% dos doentes que receberam FAC.

Foi realizada uma análise primária e uma análise atualizada. A análise primária foi realizada quando todos os doentes apresentaram mais de 5 anos de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 77 meses). A análise atualizada foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, ficou demonstrada a sobrevivência livre de doença, significativamente mais longa, nos doentes do braço TAC em comparação com os do braço FAC. Os doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 32% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,68, 95% CI (0,49-0,93) p=0,01). No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 16,5% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Os dados de SLD não foram estatisticamente significativos mas ainda foram associados a uma tendência positiva a favor do TAC.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, a sobrevivência global (SG) foi mais longa no braço TAC em doentes tratados com TAC havendo uma redução de 24% do risco de morte comparado com a FAC (índice de causalidade = 0,76, 95% CI (0,46-1,26) p=0,29). No entanto, a distribuição da SG não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 9% do risco de morte quando comparados com os doentes tratados com FAC (índice de causalidade =0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

A taxa de sobrevivência foi de 93,7% no braço TAC e 91,4% no braço FAC, à data de 8 anos de acompanhamento, e 91,3% no braço TAC e 89% no braço FAC, à data de 10 anos de acompanhamento.

A relação beneficio risco positiva para TAC em comparação com FAC manteve-se inalterada.

Análise dos subgrupos de doentes tratados com TAC, na análise primária, de acordo com fatores de prognóstico major definidos de forma prospetiva (no tempo mediano de acompanhamento de 77 meses) (ver tabela seguinte):

Análise de subgrupo – Tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama com gânglios negativos (Análise Intenção de Tratar)

Subgrupo de doentes

 

Sobrevivência

livre de doença

Nº de doentes no grupo

Índice de causalidade*

 

95% CI

 

TAC

 

 

 

Global

0,68

 

0,49-0,93

Categoria Idade 1

 

 

 

 

< 50 anos

0,67

 

0,43-1,05

<50 anos

0,67

 

0,43-1,05

Categoria Idade 2

 

 

 

 

< 35 anos

0,31

 

0,11-0,89

<35 anos

0,73

 

0,52-1,01

Estado do recetor

 

 

 

 

hormonal

 

 

 

 

Negativo

0,7

 

0,45-1,1

Positivo

0,62

 

0,4-0,97

Dimensão do carcinoma

 

 

 

 

< 2cm

0,69

 

0,43-1,1

>2cm

0,68

 

0,45-1,04

Grau histológico

 

 

 

 

Grau 1 (inclui grau não

0,79

 

0,24-0,26

avaliado)

 

 

 

 

Grau 2

0,77

 

0,46-1,3

Grau 3

0,59

 

0,39-0,9

Estado menopausico

 

 

 

 

Pré-menopausa

0,64

Post-menopausa

0,72

0,47-1,12

*Um índice da causalidade (TAC/FAC) inferior a 1 indica que a TAC está associada a uma sobrevivência livre de doença mais longa em comparação com FAC

Realizaram-se análises exploratórias de subgrupos para sobrevivência livre de doença em doentes que preenchem os critérios de St Gallen 2009 para quimioterapia (população IDT) que se apresentam a seguir

 

 

 

Índice causalidade

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgrupos

(n=359)

(n=521)

(95% CI)

Valor p

Preencher indicação

 

 

 

 

relativa para

 

 

 

 

quimioterapia

 

 

 

 

Não

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Sim

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorrubicina e ciclofosfamida CI – intervalo de confiança, ER, recetor de estrogénio

a ER/PR negativo ou Grau 3 ou dimensão de tumor >5cm

O índice de causalidade foi previsto usando o modelo de causalidade proporcional COX e usando o grupo de tratamento como fator.

TAXOTERE em monoterapia

Foram realizados dois estudos comparativos de fase III randomizados com docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático, envolvendo um total de 326 casos resistentes aos alquilantes e 392 casos resistentes às antraciclinas, na dose e regime recomendados de 100 mg/m² administrado de 3 em 3 semanas.

Nos casos resistentes aos alquilantes, o docetaxel foi comparado com a doxorrubicina (75 mg/m² de 3 em 3 semanas). Sem afetar o tempo de sobrevivência global (docetaxel 15 meses vs. doxorrubicina 14 meses, p = 0,38), ou o tempo até à progressão (docetaxel 27 semanas vs. doxorrubicina 23 semanas, p = 0,54), o docetaxel aumentou a taxa de resposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e abreviou o tempo até à resposta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0,007). Três doentes com docetaxel (2%) suspenderam o tratamento devido a retenção de líquidos, enquanto que 15 doentes com doxorrubicina (9%) suspenderam o tratamento devido a toxicidade cardíaca (três casos fatais de insuficiência cardíaca congestiva).

Nos casos resistentes às antraciclinas, o docetaxel foi comparado com a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² de 6 em 6 semanas e 6 mg/m² de 3 em 3 semanas). O docetaxel aumentou a taxa de resposta (33% vs. 12%, p< 0,0001), prolongou o tempo até à progressão (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0,0004) e prolongou a sobrevivência global (11 meses vs. 9 meses, p = 0,01).

Durante estes dois estudos de fase III, o perfil de segurança do docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos de fase II (ver a secção 4.8).

Foi realizado um estudo de fase III aberto, multicêntrico e randomizado, para comparar docetaxel em monoterapia e paclitaxel no tratamento de carcinoma da mama avançado em doentes cujo tratamento prévio incluiu uma antraciclina. Um total de 449 doentes foram randomizados para receber tratamento com docetaxel em monoterapia 100 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 1 hora ou paclitaxel 175 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 3 horas. Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas.

Sem alterar o objetivo primário, taxa de resposta global (32% vs 25%, p = 0,10), o docetaxel prolongou o tempo mediano até à progressão (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p < 0,01) e a sobrevivência mediana (15,3 meses vs 12,7 meses; p = 0,03).

Observou-se um acréscimo de 3/4 de efeitos adversos com docetaxel em monoterapia (55,4%) quando comparado com paclitaxel (23,0%).

TAXOTERE em associação com doxorrubicina

Um grande estudo randomizado de fase III, envolvendo 429 doentes sem tratamento prévio com doença metastática, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75 mg/m²) (braço AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m²) (braço AC). Ambos os regimes foram administrados no dia 1 de 3 em 3 semanas.

O tempo até à progressão (TTP) foi significativamente mais longo no braço AT versus o braço AC, p=0,0138. O TTP mediano foi de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - 42,1) no braço AT e de 31,9 semanas (IC 95% : 27,4 - 36,0) no braço AC.

A taxa de resposta global (TGR) foi significativamente superior no braço AT versus o braço AC, p = 0,009. A TGR foi de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) no braço AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8 - 53,2) no braço AC.

Neste estudo o braço AT revelou uma incidência superior de neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), infeção (8% versus 2,4%), diarreia (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) e dor (2,8% versus 0%) em relação ao braço AC. Por outro lado, o braço AC revelou uma incidência superior de anemia grave (15,8% versus 8,5%) em relação ao braço AT, e, adicionalmente, revelou uma incidência superior

de toxicidade cardíaca grave: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% versus 2,8%), diminuição 20% da Fração

de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) absoluta (13,1% versus 6,1%), diminuição 30% da LVEF absoluto (6,2% versus 1,1%). Morte tóxica ocorreu num doente no braço AT (insuficiência cardíaca congestiva), e em 4 doentes no braço AC (1 devido a choque séptico e 3 devido a insuficiência cardíaca congestiva).

Em ambos os braços, a qualidade de vida medida pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e período de seguimento.

TAXOTERE em associação com trastuzumab

Docetaxel em associação com trastuzumab foi estudado para o tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentavam sobre-expressão de HER2, e que não tinham recebido quimioterapia anterior para a doença metastática. Cento e oitenta e seis doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberam docetaxel (100 mg/m²) com ou sem trastuzumab; 60 % dos doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior com base em antraciclinas. Docetaxel mais trastuzumab foi eficaz nos doentes quer tenham ou não recebido terapia adjuvante anterior com antraciclinas. O principal método analítico usado para determinar a expressão de HER2 neste estudo referencial foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de doentes foram testados usando a hibridização por fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% dos doentes tinham doença que era IHC 3+, e 95% dos doentes incluídos tinham doença que era IHC 3+ e/ou FISH positiva. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro a seguir:

Parâmetro

Docetaxel mais trastuzumab1

Docetaxel1

 

n = 92

n = 94

Taxa de resposta

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Duração mediana da resposta

 

 

(meses)

11,4

5,1

(IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

TTP mediano (meses)

10,6

5,7

(IC 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Sobrevivência mediana (meses)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = tempo até progressão; “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda alcançado.

1Grupo total de análise (intenção de tratar)

2Sobrevivência mediana estimada

TAXOTERE em associação com capecitabina

Os dados provenientes de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de docetaxel em associação com capecitabina, no tratamento de doentes com neoplasia da mama localmente avançada, ou metastizada, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com docetaxel (75 mg/m2 de sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (1.250 mg/m2 duas vezes

por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com docetaxel + capecitabina (p= 0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (docetaxel + capecitabina) vs. 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação docetaxel + capecitabina (p <0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (docetaxel + capecitabina) vs. 128 dias (apenas docetaxel).

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Doentes previamente tratados com quimioterapia com ou sem radioterapia

Num estudo de fase III, em doentes previamente tratados, o tempo até à progressão (12,3 semanas versus 7 semanas) e a sobrevivência global foram significativamente superiores para o docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a Melhor Terapêutica de Suporte. A taxa de sobrevivência ao fim de 1 ano foi também significativamente superior com o docetaxel (40%) versus a MTS (16%).

Observou-se menor uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outros medicamentos relacionados com a doença (p = 0,06) e radioterapia (p<0,01) nos doentes tratados com docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a MTS.

A taxa de resposta global foi de 6,8% nos doentes avaliáveis, e a duração mediana da resposta foi de 26,1 semanas.

TAXOTERE em associação com compostos de platina em doentes sem quimioterapia anterior

Num estudo de fase III, 1.218 doentes com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) em estadio IIIB não operável ou IV, com índice de Karnofsky de 70% ou superior e que não receberam quimioterapia anterior para esta situação, foram randomizados para receberem 75 mg/m² de docetaxel (T) em perfusão de 1 hora seguido imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina (Cis) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas (TCis), ou 75 mg/m² de docetaxel em perfusão de 1 hora em associação com carboplatina (AUC 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 25 mg/m² de vinorelbina (V) administrada durante 6 a 10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido por 100 mg/m² de cisplatina (VCis) administrada no dia 1 dos ciclos repetidos de 4 em 4 semanas.

Os dados da sobrevivência, tempo mediano até progressão e taxas de resposta para os dois braços do estudo estão descritos no quadro seguinte:

 

TCis

VCis

Análise estatística

 

n = 408

n = 404

 

Sobrevivência global

 

 

 

(parâmetro primário):

 

 

 

Sobrevivência mediana (meses)

11,3

10,1

Índice de causalidade: 1,122

Sobrevivência a 1 ano (%)

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Diferença do tratamento: 5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

Sobrevivência a 2 anos (%)

Diferença do tratamento: 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Tempo mediano até progressão

 

 

 

(semanas):

22,0

23,0

Índice de causalidade: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taxa de resposta global (%)

31,6

24,5

Diferença do tratamento: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Corrigido para comparações múltiplas e ajustado para fatores de estratificação (estadio da doença e região do tratamento), com base na população de doentes avaliáveis.

Os objetivos secundários incluíram a alteração na dor, avaliação global da qualidade de vida pela EuroQoL-5D, escala de sintomas do cancro do pulmão (LCSS), e alterações do índice de Karnosfky. Os resultados nestes objetivos reforçam os resultados obtidos no objetivo primário.

Para a associação docetaxel/carboplatina não foi possível demonstrar uma eficácia nem equivalente, nem não inferior ao tratamento de referência da associação VCis

Carcinoma da próstata

A segurança e eficácia do docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente foram avaliadas num estudo multicêntrico randomizado de fase III. Um total de 1006 doentes com índice de Karnofsky 60 % foram distribuídos aleatoriamente para os seguintes grupos de tratamento:

Docetaxel 75 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Docetaxel 30 mg/m2 administrados semanalmente durante as primeiras 5 semanas num ciclo de 6 semanas durante 5 ciclos.

Mitoxantrona 12 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona duas vezes por dia, continuamente.

Os doentes que receberam docetaxel de três em três semanas demonstraram uma sobrevivência global significativamente mais longa em comparação com os doentes tratados com mitoxantrona. O aumento em sobrevivência observado no braço de docetaxel semanal não foi estatisticamente significativo em comparação com o braço de controlo de mitoxantrona. Os resultados de eficácia para os braços do docetaxel versus o braço de controlo estão resumidos no quadro seguinte:

Objetivo

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantrona

 

3 em 3 semanas

semanal

3 em 3 semanas

Número de doentes

Sobrevivência mediana (meses)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Índice de causalidade

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

valor p*

0,0094

0,3624

--

Número de doentes

Taxa de resposta PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

valor p*

0,0005

<0,0001

--

Número de doentes

Taxa de resposta da dor (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

valor p*

0,0107

0,0798

--

Número de doentes

Taxa de resposta do tumor (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14.,)

(3,0-12,1)

valor p*

0,1112

0,5853

--

 

 

 

 

Teste de ordenação logarítmica estratificada *Limiar para significado estatístico = 0,0175 **PSA: Antigénio Específico da Próstata

Dado que o docetaxel semanal apresentou um perfil de segurança ligeiramente melhor do que o docetaxel de 3 em 3 semanas, é possível que alguns doentes possam beneficiar do regime semanal.

Não se observaram diferenças estatísticas entre os diferentes grupos de tratamento para a Qualidade de Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Um estudo clínico multicêntrico, aberto e randomizado foi realizado para avaliar a segurança e eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não tinham recebido quimioterapia prévia para a doença metastásica. Um total de 445 doentes com índice de Karnofsky > 70 % foi tratado com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em associação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por dia durante 5 dias) ou em associação

com cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por dia durante 5 dias). A duração de um ciclo de tratamento foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. A mediana do número de ciclos administrados por doente foi de 6 (com um intervalo de 1 a 16) para o braço TCF comparada com 4 (com um intervalo de 1 a 12) para o braço CF. O Tempo até à progressão (TTP) foi o objetivo primário. A redução do risco de progressão foi de 32,1% e foi associado com um TTP significamente maior (p = 0,0004) no braço TCF. A sobrevivência global foi também significamente maior (p = 0,0201) no braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico

Objetivo

TCF

 

CF

 

N = 221

 

n = 224

TTP mediana (meses)

5,6

 

3,7

(95% IC)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Índice de causalidade

 

1,473

(95%IC)

(1,189-1,825)

*valor p

 

0,0004

Sobrevivência mediana (meses)

9,2

 

8,6

(95% IC)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

Estimativa 2 anos (%)

18,4

 

8,8

Índice de causalidade

 

1,293

(95% IC)

(1,041-1,606)

*valor p

 

0,0201

Taxa de resposta global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

valor p

 

0,0106

Progressão de doença como melhor resposta

16,7

 

25,9

(%)

 

 

 

 

* Teste de ordenação logarítmica não estratificada

 

 

Análises de subgrupos de acordo com idade, raça e sexo favoreceram consistentemente o braço TCF em comparação com o braço CF.

Uma análise atualizada da sobrevivência, realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 41,6 meses, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa apesar de sempre a favor do regime TCF e mostrou que o beneficio do TCF sobre o CF é nitidamente observado entre os meses 18 e 30 de seguimento.

Os resultados de qualidade de vida global (QoL) e de benefícios clínicos indicaram de forma consistente uma melhoria a favor do braço TCF. Os doentes tratados com TCF atingiram mais tardiamente os 5% de deterioração definitiva do estado global de saúde, no questionário QLQ30 (p = 0,0121) e num maior período de tempo até ao agravamento definitivo do índice de Karnosfky (p = 0,0088) em comparação com os doentes tratados com CF.

Carcinoma de cabeça e do pescoço

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX323)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX323). Neste estudo, 358 doentes com SCCHN localmente avançado não operável, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde 0 ou 1, foram randomizados para um ou dois braços de tratamento. Os doentes do braço do docetaxel (T) receberam 75 mg/m2 seguido por cisplatina (P) 75 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo (F) 750 mg/m2 por dia em perfusão contínua durante 5 dias. Este regime foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de ocorrência de pelo menos uma resposta minor ( 25% de redução do tamanho bidimensional mensurável do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes nos quais não se verificou progressão da doença receberam radioterapia (RT) de acordo com os protocolos institucionais durante 7 semanas (TPF/RT). Os doentes do braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo 1000 mg/m2 (F) por dia durante 5 dias. Este regime terapêutico foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de se observar pelo menos uma resposta minor (25 % de redução na quantificação bidimensional do tamanho do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo, mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes cuja doença não progrediu receberam radioterapia (RT) durante 7 semanas (PF/RT), de acordo com os protocolos institucionais. Foi administrada terapêutica loco-regional com radiação tanto com a fracionamento convencional (1,8 Gy-2,0 Gy

uma vez por dia, 5 dias por semana para uma dose total de 66 a 70 Gy), ou regimes terapêuticos acelerados/hiperfraccionados de terapia de radioterapia (duas vezes por dia, com um intervalo mínimo inter frações de 6 horas, 5 dias por semana). Foi recomendado um total de 70 Gy no caso de regimes acelerados e de 74 Gy para os esquemas hiperfraccionados. Foi permitida a ressecção cirúrgica após quimioterapia, antes ou depois da radioterapia. Os doentes no braço TPF receberam profilaxia antibiótica com 500 mg de ciprofloxacina administrada duas vezes por dia por via oral durante 10 dias, iniciando-se ao dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. O objetivo primário neste estudo, a sobrevivência livre de doença (PFS) foi significativamente mais prolongada no braço TPF comparativamente com o braço PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 vs 8,3 meses respetivamente) com um tempo total mediano de acompanhamento de 33,7 meses. A sobrevivência mediana global foi também significativamente maior no braço TPF comparativamente com o braço PF (OS mediana 18,6 vs 14,5 meses respetivamente) com uma redução de 28% do risco de mortalidade, p = 0,0128. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel +

 

Cis + 5 FU

 

Cis + 5 FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediana da progressão da sobrevivência livre de

11,4

 

8,3

doença (meses)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(IC 95%)

 

 

 

Índice de causalidade ajustada

 

0,70

(IC 95%)

(0,55-0,89)

*valor p

 

0,0042

Sobrevivência mediana (meses)

18,6

 

14,5

(IC 95%)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Taxa de risco

 

0,72

(IC 95%)

(0,56-0,93)

**valor p

 

0,0128

Melhor resposta global à quimioterapia (%)

67,8

 

53,6

(IC 95%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***valor p

 

0,006

Melhor resposta global ao tratamento em estudo

 

 

 

[quimioterapia +/- radioterapia] (%)

72,3

 

58,6

(IC 95%)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***valor p

 

0,006

Duração mediana da resposta à quimioterapia ±

n = 128

 

n = 106

radioterapia (meses)

15,7

 

11,7

(IC 95%)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Índice de causalidade

 

0,72

(IC 95%)

(0,52-0,99)

**valor p

 

0,0457

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + 5 FU *Modelo Cox (ajustamento para a localização primária do tumor, estadios clínicos T e N e PSOMS) **Teste Logrank

***Teste Qui-quadrado

Parâmetros de qualidade de vida

Os doentes tratados com TPF experienciaram uma deterioração significativamente inferior do seu estado de saúde global comparativamente com os que foram tratados com PF (p=0,01, utilizando a escala EORTC QLQ C30).

Parâmetros de benefício clínico

A escala de desempenho, subescala para a cabeça e pescoço (PSS HN) destinados a avaliar a percetibilidade do discurso, a capacidade de se alimentar em público, e a normalidade da dieta, foi significativamente favorável ao TPF quando comparado com o PF.

O tempo mediano da primeira deterioração do desempenho segundo critérios da OMS foi significativamente mais prolongado no braço TPF comparativamente com o braço PF. A pontuação de intensidade álgica melhorou em ambos os grupos durante o tratamento, indicando uma gestão adequada da dor.

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX324)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico, de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX324). Neste estudo, foram randomizados para um dos dois braços, 501 doentes, com SCCHN localmente avançado, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde de 0 ou 1. A população do estudo compreende doentes com impossibilidade de ressecção da doença, doentes com baixa probabilidade de cura cirúrgica e doentes com possibilidade de preservação do órgão. A avaliação da segurança e eficácia centrou-se apenas nos objetivos de sobrevida, uma vez que o sucesso da preservação do órgão não foi formalmente referido. Os doentes no braço de docetaxel receberam docetaxel (T) 75 mg/m2 em perfusão intravenosa ao dia 1 seguida de cisplatina (P) 100 mg/m2 administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos a três horas, seguida de perfusão intravenosa contínua de 5-fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia desde o dia 1 ao dia 4. Os ciclos são repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber quimioterapia (CRT) de acordo com o protocolo (TPF/CRT). Os doentes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos a três horas no dia 1, seguido de perfusão intravenosa contínua de 5- fluorouracilo (F) 1.000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. Os ciclos foram repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber CRT de acordo com o protocolo (PF/CRT).Os doentes em ambos os braços de tratamento seriam sujeitos a 7 semanas de CRT seguida de indução quimioterapêutica com um intervalo mínimo de 3 semanas, nunca excedendo 8 semanas após o início do último ciclo (dia 22 a dia 56 do último ciclo). Durante a radioterapia, foi administrada semanalmente carboplatina (AUC 1,5) por perfusão intravenosa com a duração de uma hora, num máximo de 7 doses. A radiação foi administrada através de um equipamento de megavoltagem utilizando um fracionamento de uma vez por dia (2 Gy por dia, 5 dias por semana durante 7 semanas, para uma dose total de 70-72 Gy). Após a finalização do CRT, poderá considerar-se em qualquer altura a cirurgia no local primário da doença e/ou pescoço. Todos os doentes do braço do estudo que continha docetaxel receberam antibióticos como terapêutica profilática. O objetivo primário de eficácia deste estudo, a sobrevivência global (OS) foi significativamente mais prolongada (teste de log-rank, p = 0,0058) com o regime terapêutico que continha docetaxel, comparativamente com PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 meses respetivamente), com 30% de redução do risco de mortalidade comparativamente com PF (índice de causalidade (HR) = 0,70, intervalo de confiança a 95% (IC) = 0,54 – 0,90) com uma mediana global de tempo de acompanhamento de 41,9 meses. O objetivo secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de progressão ou morte de 29% e uma melhoria de 22 meses na mediana PFS (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Foi também estatisticamente significativo com um HR de 0,71; 95% IC 0,56-0,90; teste de log-rank p = 0,004. Os resultados relativos á eficácia encontram-se na tabela abaixo:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel +

 

Cis + 5 FU

 

Cis + 5 FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediana da sobrevivência global (meses)

70,6

 

30,1

(IC 95%)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Índice de causalidade:

 

0,70

(IC 95%)

(0,54-0,90)

*valor p

 

0,0058

PFS mediana (meses)

35,5

 

13,1

(IC 95%)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Índice de causalidade:

 

0,71

(IC 95%)

(0,56-0,90)

**valor p

 

0,004

Melhor resposta global (CR + PR) à quimioterapia

71,8

 

64,2

(%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(IC 95%)

 

 

 

***valor p

 

0,070

Melhor resposta global (CR + PR) ao tratamento em

 

 

 

estudo [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

76,5

 

71,5

(IC 95%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

***valor p

 

0,209

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + fluorouracilo

*teste de log-rank não ajustado

**teste log-rank não ajustado para comparações múltiplas

***Teste Qui-quadrado, não ajustado para comparações múltiplas NA – não aplicável

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento renunciou à obrigação de submissão dos resultados de estudos com TAXOTERE no carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de Tipo II e III para todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informação sobre o uso em pediatria)

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em doentes com carcinomas incluídos nos estudos da fase I, após administração de 20-115 mg/m2. O perfil cinético do docetaxel é independente da dose e corresponde a um

modelo de farmacocinética de três compartimentos com semividas para as fases α, β e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respetivamente. A fase tardia é devida, em parte, a um efluxo relativamente lento do docetaxel do compartimento periférico.

Distribuição

Após a administração de uma dose de 100 mg/m2 numa perfusão de uma hora obtém-se uma concentração plasmática máxima de 3,7 µg/ml com uma AUC correspondente a 4,6 h·µg/ml. Os valores médios para a depuração total e para o volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 l/h/m² e 113 l, respetivamente. A variação interindividual na depuração total foi cerca de 50%. O docetaxel está ligado às proteínas plasmáticas em mais de 95%.

Eliminação

Realizou-se um estudo com 14C-docetaxel em três doentes com carcinomas. O docetaxel foi eliminado tanto pela urina como pelas fezes, após metabolismo oxidativo do grupo éster ter butilo mediado pelo citocromo P450; ao fim de sete dias, as excreções urinária e fecal corresponderam a cerca de 6% e 75% da radioatividade

administrada, respetivamente. Cerca de 80% da radioatividade recuperada nas fezes foi excretada nas primeiras 48 horas sob a forma de 1 metabolito inativo principal, 3 metabolitos inativos menores e quantidades muito pequenas de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idade e género

A análise de farmacocinética populacional foi realizada em 577 doentes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste modelo foram muito semelhantes aos obtidos nos estudos da fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alterações com a idade ou o sexo dos doentes.

Afeção hepática

Num pequeno número de doentes (n=23), com valores bioquímicos indicadores de insuficiência hepática ligeira a

moderada (ALT, AST 1,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina 2,5 vezes o LSN), a depuração total diminuiu em média 27% (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

A depuração do docetaxel não foi alterada nos doentes com retenção de líquidos ligeira a moderada e não existem dados sobre doentes com retenção de líquidos grave.

Tratamento em associação

Doxorrubicina

Quando administrado em associação, o docetaxel não influencia a depuração da doxorrubicina nem os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabolito da doxorrubicina). A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração.

Capecitabina

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nos parâmetros farmacocinéticos do principal metabolito da capecitabina, o 5’DFUR.

Cisplatina

A depuração do docetaxel na terapêutica de associação com cisplatina foi semelhante à observada após monoterapia. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada pouco depois da perfusão de docetaxel é semelhante ao observado com cisplatina isolada.

Cisplatina e 5-fluorouracilo

A administração do docetaxel associado com a cisplatina e o 5-fluorouracilo em 12 doentes com tumores sólidos, não influenciou a farmacocinética de cada medicamento.

Prednisona e dexametasona

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com a pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 doentes.

Prednisona

Não se observou qualquer efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foi estudado o potencial carcinogénico do docetaxel.

O docetaxel demonstrou ser mutagénico in vitro no teste do micronúcleo e de aberrações cromossómicas em células CHO K1 e in vivo no teste do micronúcleo realizado em ratinhos. Contudo, não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação genética CHO/HGPRT. Estes resultados estão em conformidade com a atividade farmacológica do docetaxel.

Os efeitos indesejáveis observados a nível dos testículos dos roedores nos estudos de toxicidade, sugerem que o docetaxel pode reduzir a fertilidade masculina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Frasco para injetáveis de concentrado: polissorbato 80.

ácido cítrico

Frasco para injetáveis de solvente: etanol 95%

água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

2 anos.

Solução de pré-mistura: a solução de pré-mistura contém 10 mg/ml de docetaxel e deve ser utilizada de imediato após a preparação. No entanto, foi demonstrada a estabilidade química e física da solução de pré-mistura durante um período de 8 horas quando conservada entre 2°C e 8ëC ou à temperatura ambiente (abaixo dos 25ëC).

Solução para perfusão: a solução para perfusão deve ser utilizada dentro de 4 horas à temperatura ambiente (abaixo dos 25ëC).

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ëC ou abaixo de 2ëC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para condições de conservação da solução diluída, ver a secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cada embalagem alveolar contém:

um frasco para injetáveis de unidose de concentrado para solução para perfusão e,

um frasco para injetáveis de unidose de solvente.

Frasco para injetáveis de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentrado para solução para perfusão:

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I transparente de 7 ml com cápsula verde.

Este frasco para injetáveis contém 0,5 ml de uma solução de docetaxel a 40 mg/ml em polissorbato 80 (volume de enchimento: 24,4 mg/0,61 ml). Este volume de enchimento foi estabelecido durante o desenvolvimento do TAXOTERE para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura devido à formação de espuma, adesão às paredes do frasco para injetáveis e o «volume morto». Este sobre-enchimento garante que, após a diluição com o volume total do respetivo frasco para injetáveis de solvente para TAXOTERE, existe um volume de extraível mínimo de 2 ml de pré-mistura contendo 10 mg/ml de docetaxel, que corresponde à quantidade indicada de 20 mg/0,5 ml por frasco para injetáveis.

Frasco para injetáveis de solvente

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I transparente de 7 ml com cápsula incolor.

O frasco para injetáveis de solvente contém 1,5 ml duma solução a 13% (p/p) de etanol 95% em água para preparações injetáveis (volume de enchimento: 1,98 ml). A adição do conteúdo total do frasco para injetáveis do solvente ao conteúdo do frasco para injetáveis de TAXOTERE 20 mg/0,5 ml concentrado para solução para perfusão assegura uma concentração da pré-mistura de 10 mg/ml de docetaxel.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O TAXOTERE é um medicamento antineoplásico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos, deverá ser tomada precaução no seu manuseamento preparação das soluções de TAXOTERE. Recomenda-se, por isso, a utilização de luvas.

Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré-mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré- mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com membranas mucosas, lave-as imediatamente e cuidadosamente com água.

Preparação da solução para administração intravenosa

a)Preparação da solução de pré-mistura de TAXOTERE (10 mg docetaxel/ml)

Se os frascos para injetáveis forem conservados no frigorífico, deixe permanecer durante 5 minutos à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) o número necessário de embalagens de TAXOTERE.

Usando uma seringa com uma agulha, retire assepticamente todo o conteúdo do frasco para injetáveis de solvente para TAXOTERE invertendo parcialmente o frasco para injetáveis.

Injete o conteúdo total da seringa no frasco para injetáveis de TAXOTERE correspondente.

Retire a seringa e a agulha e misture manualmente invertendo o frasco para injetáveis repetidamente durante pelos menos 45 segundos. Não agitar.

Deixe o frasco para injetáveis da pré-mistura em repouso durante 5 minutos à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) e verifique se a solução obtida é transparente e homogénea (a presença de espuma é normal mesmo após 5 minutos devido ao polissorbato 80 da formulação).

A solução de pré-mistura contém 10 mg/ml de docetaxel e deve ser utilizada de imediato após a preparação. No entanto, foi demonstrada a estabilidade química e física da solução de pré-mistura durante um período de 8 horas quando conservada entre 2°C e 8ëC ou à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC).

b)Preparação da solução para perfusão

Pode ser necessário mais do que um frasco para injetáveis da pré-mistura para obter a dose requerida para o doente. Com base na dose requerida para o doente, expressa em mg, retire assepticamente o volume correspondente de solução de pré-mistura contendo 10 mg/ml de docetaxel do número adequado de frascos para injetáveis, usando uma seringa graduada e uma agulha. Por exemplo, uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 ml de solução de pré-mistura de docetaxel.

Injete o volume de pré-mistura requerido num saco ou frasco para perfusão de 250 ml, contendo solução para perfusão de glicose a 5% ou de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Se for requerida uma dose superior a 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de perfusão, de forma a não ultrapassar a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel.

Misture o conteúdo do saco ou frasco de perfusão agitando por rotação manual.

A solução para perfusão de TAXOTERE deve ser utilizada dentro de 4 horas e deve ser administrada assepticamente numa perfusão de 1 hora à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) e em condições normais de luminosidade.

Tal como todos os produtos de uso parentérico, a solução de pré-mistura e a solução para perfusão de TAXOTERE devem ser inspecionadas visualmente antes do uso, sendo rejeitadas as soluções contendo precipitação.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, França

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/95/002/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 novembro 1995

Data da última renovação: 27 novembro 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1.NOME DO MEDICAMENTO

TAXOTERE 80 mg/2 ml concentrado e solvente para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de unidose de TAXOTERE 80 mg/2 ml concentrado contém docetaxel (como tri- hidrato) correspondente a 80 mg de docetaxel (anidro). A solução viscosa contém 40 mg/ml de docetaxel (anidro).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis unidose de solvente contém 13% (p/p) de etanol a 95% v/v em água para preparações injetáveis (932 mg de etanol 95% v/v).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado e solvente para solução para perfusão.

O concentrado é uma solução viscosa transparente amarela ou amarela-acastanhada.

O solvente é uma solução incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Carcinoma da mama

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento adjuvante de doentes com:

carcinoma da mama operável com gânglios positivos

carcinoma da mama operável com gânglios negativos

Em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para a tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1)

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O TAXOTERE em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O TAXOTERE em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentam sobre-expressão de HER2, e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O TAXOTERE em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O TAXOTERE está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O TAXOTERE em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado não operável ou metastático, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O TAXOTERE em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) , localmente avançado de cabeça e pescoço.

4.2Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser utilizada uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode ser utilizada (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica.

Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré- medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é administrado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratamento adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6- ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1.250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m²

de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão ( ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5-fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Carcinoma da cabeça e pescoço

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável, localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora, no primeiro dia, seguida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Após a quimioterapia, os doentes devem receber radioterapia.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelulat epidermoide localmente avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o objetivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5-fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes deverão receber quimioradioterapia.

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é 1.500 células/mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida deve considerar-se a profilaxia com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infeção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8)

Em associação com cisplatina

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do número de plaquetas durante o ciclo de terapia anterior foi <25.000 /mm³, ou em doentes que manifestaram

neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hematológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². Para os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento correspondente.

Em associação com a capecitabina

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com docetaxel, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicidade de Grau 2 que persista até à altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até resolução para Grau 0-1, e retomar com 100% da dose original.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento durante o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 0-1, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.

Para os ajustes da dose de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m². No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de neutrófilos para > 1.500 células/mm3 e de plaquetas para > 100.000 células/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Toxicidade

Ajuste da dose

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau 3

Primeiro episódio: reduzir dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau 4

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complicada (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), foi recomendado utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Populações especiais:

Doentes com afeção hepática

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser

administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e eficácia de TAXOTERE no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de TAXOTERE na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

Com base nos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a utilização do docetaxel na população idosa.

Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contraindicações

Reações de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com afeção hepática grave, visto não existirem dados disponíveis nestes casos (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contraindicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não-pequenas uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reações de hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.2).

Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docetaxel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este intervalo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os doentes não deverão voltar a receber docetaxel até que os

neutrófilos recuperem para um nível 1.500 células/mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500 células/mm3 durante sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma redução da dose nos ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções 4.2 e 4.8).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa de ocorrência de neutropénia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

Reações de hipersensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reações de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reações de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reações cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reações graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindo-se uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reações de hipersensibilidade graves.

Reações cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce dos cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de reiniciar o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Doentes com afeção hepática

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existe um risco aumentado de ocorrência de reações adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hemorragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infeções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da função hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e os TFH devem-se efetuar no início da terapêutica e antes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1xLSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

Doentes com afeção renal

Não existem dados disponíveis em doentes com afeção renal grave tratados com docetaxel.

Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8).

Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab, devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve-se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contracetivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma redução da dose (ver secção 4.2).

Reações gastrointestinais

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados de imediato.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC para o carcinoma da mama com gânglios positivos, o risco de ICC demonstrou ser superior durante o primeiro ano após o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Leucemia

Nos doentes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mieloide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ gânglios

Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na sobrevivência livre de doença (SLD) e na sobrevivência global (SG), a relação positiva risco/benefício do TAC para os doentes com 4 ou mais gânglios positivos não foi completamente demonstrada na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infeção neutropénica. A incidência de efeitos indesejáveis graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas.

As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 13% (p/p) de etanol 95% v/v (álcool), i.e. até 932 mg de etanol 95% v/v por frasco de solvente, equivalente a 23 ml de cerveja ou 9,5 ml de vinho por frasco injétavel.

Prejudicial para aqueles que sofrem de alcoolismo

A ser tido em conta em mulheres grávidas ou a amamentar, em crianças e em grupos de alto risco tais como doentes com doença do fígado ou epilepsia.

Deve ter-se em consideração possíveis efeitos no sistema nervoso central.

A quantidade de álcool neste medicamento pode alterar os efeitos de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a capacidade dos doentes de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.7).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P450-3A (e assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como ciclosporina, cetoconazol e eritromicina. Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica concomitante, visto haver um potencial para uma interação significativa.

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração de docetaxel de 49%.

A farmacocinética do docetaxel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastásico. O docetaxel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetaxel tem uma extensa ligação às proteínas (> 95%). Embora a possível interação in vivo do docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afetou a ligação proteica do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afetou a ligação proteica de docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação da digitoxina.

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte do CYP3A4 não puder ser evitada, é recomendada uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua co-administração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente

reportados para a carboplatina em monoterapia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas para não engravidar, e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno. Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Fertilidade

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos genotóxicos, podendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3).

Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a conservação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A quantidade de álcool no Taxotere pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

As reações adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm sido obtidas em:

1312 e 121 doentes tratados com 100 mg/m2 e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia.

258 doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina .

406 doentes que receberam 75 mg/m² de docetaxel em associação com cisplatina.

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

1276 doentes (744 e 532 no TAX e 316 no GEICAM 9805, respetivamente) que receberam docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento). 300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5- fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

174 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

Estas reações foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3-4 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes (1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia (que se revelou reversível e não cumulativa tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, náuseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o taxotere é administrado em associação com outros agentes quimioterapêuticos.

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) notificados em 10 %. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs. 31%) e EAs de Grau 4 (34% vs. 23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados com o tratamento (5%) notificados num estudo de fase III em doentes com carcinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

As reações adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário

Reações de hipersensibilidade ocorreram geralmente alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre medicamentosa ou arrepios. Reações graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizado (ver secção 4.4).

Doenças do sistema nervoso

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de queimadura. Os acontecimentos neuromotores são principalmente caracterizados por fraqueza.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reações foram caracterizadas por uma erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reações no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa.

A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente efusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento do peso. O edema periférico normalmente tem início nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5,7%;

Infeções associadas com

 

 

incluindo sépsis e

neutropenia G4 (G3/4:

 

 

pneumonia, fatais em

4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 76,4%);

Trombocitopenia (G4:

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 8,9%);

0,2%)

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

5,3%)

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica

 

 

 

(G3: 4,1%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%)

 

 

 

Disgeusia (grave: 0,07%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão;

 

 

 

Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 5,3%);

Obstipação (grave: 0,2%);

Esofagite (grave: 0,4%)

 

Diarreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal (grave:

 

 

Náuseas (G3/4: 4%);

1%); Hemorragia

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

gastrointestinal (grave:

 

 

 

0,3%)

 

Afeções dos tecidos

Alopecia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 2,6%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reação no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%)

perfusão;

 

administração

Astenia (grave: 11,2%);

Dor no peito sem qualquer

 

 

Dor

envolvimento cardíaco

 

 

 

(grave: 0,4%)

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

 

de diagnóstico

 

bilirrubina sérica (<5%);

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(<4%);

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(<3%);

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(<2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com TAXOTERE 100 mg /m2 em monoterapia

Doenças do sangue e do sistema linfático

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doentes que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com TAXOTERE a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito raros: um caso de alopecia não-reversível no final do estudo. 73% das reações cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

A dose cumulativa mediana de descontinuação do tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efeito de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma retenção moderada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem pré-medicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da terapêutica.

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para TAXOTERE 75 mg/m² em monoterapia

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito frequentes

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia febril

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Cardiopatias

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatite

Obstipação

 

(G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4:

 

 

0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave:

subcutâneos

Reação cutânea (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Mialgia

tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (grave: 12,4%);

 

local de administração

Retenção de líquidos (grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento da bilirrubina

diagnóstico

 

sérica G3/4 (<2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 7,8%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 91,7%);

 

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

Trombocitopenia (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

1,2%)

 

Doenças do metabolismo e

 

Anorexia

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periférica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatias

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

Reação cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

Afeções

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão

 

administração

(grave: 1,2%);

 

 

 

Dor

 

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

G3/4Aumento da AST

de diagnóstico

 

bilirrubina sanguínea

(<1%);

 

 

(<2,5%);

G3/4 Aumento da ALT

 

 

G3/4 Aumento da

(<1%)

 

 

fosfatase alcalina (<2,5%)

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4:5,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 51,5%);

Neutropenia febril

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

2,5%)

 

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia

 

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão (G3/4: 0,7%)

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 9,6%);

Obstipação

 

 

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 2%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave 0,7%); Reação

 

 

 

cutânea (G3/4: 0,2%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 0,5%)

 

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave 9,9%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão;

 

administração

(grave 0,7%);

Dor

 

 

Febre (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento da bilirrubina

de diagnóstico

 

sanguínea G3/4 (2,1%);

(0,5%);

 

 

Aumento da fosfatase

 

 

(1,3%)

 

 

 

(0,3%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m² em associação com trastuzumab

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%);

linfático

Neutropenia febril (inclui

 

neutropenia associada a febre e a

 

uso de antibióticos) ou sépsis

 

neutropénica

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

nutrição

 

Perturbações do foro

Insónia

psiquiátrico

 

Doenças do sistema nervoso

Parestesia; Cefaleias; Disgeusia;

 

Hipoestesia

Afeções oculares

Aumento do lacrimejo; Conjuntivite

Cardiopatias

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Linfoedema

Doenças respiratórias, torácicas

Epistaxis; Dor faringolaríngea;

e do mediastino

Nasofaringite; Dispneia; Tosse;

 

Rinorreia

Doenças gastrointestinais

Náuseas; Diarreia; Vómitos;

 

Obstipação; Estomatite; Dispepsia;

 

Dor abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia; Eritema; Erupção

subcutâneos

cutânea; Alterações das unhas

Afeções musculoesqueléticas e

Mialgia;Artralgia; Dor nas

dos tecidos conjuntivos e ósseos

extremidades; Dor óssea; Lombalgia

Perturbações gerais e alterações

Astenia; Edema periférico; Pirexia; Letargia

no local de administração

Fadiga; Inflamação das mucosas;

 

Dor; Sintomas gripais; Dor torácica;

 

Arrepios

Exames complementares de

Aumento de peso

diagnóstico

 

Desrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em associação com trastuzumab

Cardiopatias

Foi notificada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% dos doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, comparativamente com 0% dos doentes que receberam docetaxel em monoterapia. No braço de docetaxel mais trastuzumab, 64% tinham recebido terapêutica adjuvante prévia com antraciclinas em comparação com 55% no braço de docetaxel em monoterapia.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes: A toxicidade hematológica foi aumentada em doentes que receberam trastuzumab e docetaxel, em comparação com o docetaxel isoladamente (32% de neutropenia grau 3/4 versus 22%, usando o critério NCI- CTC). De salientar que é provável que se trate de uma sub estimativa, uma vez que se sabe que o docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 induz neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, com base nas contagens hematológicas de valor mínimo. A incidência de neutropenia febril/sépsis neutropénica foi aumentada em doentes tratados com Herceptin em associação com docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados com docetaxel em monoterapia).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com capecitabina

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

 

Candidíase oral (G3/4: <1%)

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

linfático

(G3/4: 10%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 1%);

Desidratação (G3/4: 2%);

nutrição

Diminuição do apetite

 

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia (G3/4: <1%);

Tonturas;

 

Parestesia (G3/4: <1%)

Cefaleias (G3/4: <1%);

 

 

Neuropatia periférica

 

 

 

Afeções oculares

Aumento da lacrimação

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dor faringolaríngea (G3/4: 2%)

Dispneia (G3/4: 1%);

mediastino

 

Tosse (G3/4: <1%);

 

 

Epistaxis (G3/4: <1%)

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 18%);

Dor abdominal superior;

 

Diarreia (G3/4: 14%);

Boca seca

 

Náuseas (G3/4: 6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 4%);

 

 

Obstipação (G3/4: 1%);

 

 

Dor abdominal (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsia

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Síndrome mão-pé (G3/4: 24%)

Dermatite;

subcutâneos

Alopécia (G3/4: 6%);

Erupção cutânea eritematosa (G3/4:

 

Alterações das unhas (G3/4: 2%)

<1%); Descoloração das unhas;

 

 

Onicólise (G3/4: 1%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

Mialgia (G3/4: 2%);

Dor nas extremidades (G3/4: <1%);

tecidos conjuntivos e ósseos

Artralgia (G3/4: 1%)

Lombalgia (G3/4: 1%);

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (G3/4: 3%);

Letargia;

local de administração

Febre (G3/4: 1%);

Dor

 

Fadiga/fraqueza (G3/4: 5%);

 

 

Edema periférico (G3/4: 1%);

 

Exames complementares de

 

Diminuição de peso;

diagnóstico

 

Aumento da bilirrubina sanguínea

 

 

G3/4 (9%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da prostata para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com prednisona ou prednisolona

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,3%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia

Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%);

linfático

(G3/4: 4,9%)

Neutropenia febril

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (G3/4: 0,6%)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

(G3/4: 1,2%);

0%)

 

Disgeusia (G3/4: 0%)

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0,6%)

Cardiopatias

 

Diminuição da função ventricular

 

 

esquerda cardíaca (G3/4: 0,3%)

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

mediastino

 

Dispneia (G3/4: 0,6%);

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 2,4%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,2%);

 

 

Estomatite/Faringite (G3/4: 0,9%);

 

 

Vómitos (G3/4: 1,2%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Erupção cutânea exfoliativa (G3/4:

subcutâneos

Alterações das unhas (não grave)

0,3%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Artralgia (G3/4: 0,3%);

tecidos conjuntivos e ósseos

 

Mialgia (G3/4: 0,3%)

Perturbações gerais e alterações no

Fadiga (G3/4: 3,9%);

 

local de administração

Retenção de líquidos (grave: 0,6%)

 

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX 316) e com gânglios negativos (GEICAM 9805) – dados recolhidos

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Infeção neutropénica

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

Anemia (G3/4: 3%);

 

 

sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

59,2%); Trombocitopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

Neutropenia febril (G3/4:

 

 

 

NA)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

0,6%)

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia (G3/4: 0,6%);

Neuropatia motora

Síncope (G3/4: 0%);

nervoso

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0%);

Neurotoxicidade (G3/4:

 

periférica (G3/4: <0,1%)

 

0%);

 

 

 

Sonolência (G3/4: 0%)

 

 

 

 

Afeções oculares

Conjuntivite (G3/4:

Distúrbios do lacrimejo

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%);

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,2%);

 

 

 

 

 

Vasculopatias

Vasodilatação (G3/4:

Hipotensão (G3/4: 0%);

Linfedema (G3/4: 0%)

 

0,5%)

Flebite (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5,0%);

Dor abdominal (G3/4:

 

 

Estomatite (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

Vómitos (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Obstipação (G3/4: 0,5%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (persistente:

 

 

cutâneos e subcutâneos

<3%);

 

 

 

Toxicidade cutânea (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Afeções

Mialgia (G3/4: 0,7%);

 

 

musculoesqueléticas e dos

Artralgia (G3/4: 0,2%)

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Doenças dos órgãos

Amenorreia (G3/4: NA)

 

 

genitais e da mama

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (G3/4: 10,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: N/A);

 

 

administração

Edema periférico

 

 

 

(G3/4:0,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento de peso (G3/4:

 

de diagnóstico

 

0%);

 

 

 

Diminuição de peso

 

 

 

(G3/4: 0,2%))

 

Descrição das reações adversas selecionadas para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com cancro da mama gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805).

Doenças do sistema nervoso

Observou-se neuropatia sensorial periférica no decorrer do tempo mediano de acompanhamento em 10 dos 84 doentes com efeitos de neuropatia sensorial periférica no final da quimioterapia no estudo de carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX316).

Cardiopatias

No estudo TAX 316, 26 doentes (3,5%) no braço TAC e 17 doentes (2,3%) no braço FAC sofreram de insuficiência cardíaca congestiva. A todos os doentes, exceto a um em cada braço, foi-lhes diagnosticada ICC mais de 30 dias após o período de tratamento. Dois doentes no braço TAC e 4 doentes no braço FAC morreram devido a insuficiência cardíaca.

No estudo GEICAM 9805, 3 doentes (0,6%) no braço TAC e 3 doentes (0,6%) no braço FAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Um doente no braco TAC morreiu devido a cardiomiopatia dilatada.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

No estudo TAX316, foi notificada alopécia persistindo durante o período de acompanhamento após o final da quimioterapia em 687 de 744 doentes TAC e em 645 de 736 doentes FAC.

No final do período de acompanhamento (mediana actual do tempo de seguimento de 96 meses), foi observada alopécia contínua em 29 doentes TAC (3,9%) e 16 doentes FAC (2,2%).

No estudo GEICAM 9805, a alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi obsevada continuamente em 49 doentes (9,2%) no braço TAC e 35 doentes (6,7%) no braço FAC. A alopécia relacionada com o medicamento em estudo, começou ou piorou em 42 doentes (7,9%) no braço TAC e 30 doentes (5,8%) no braço FAC durante o período de acompanhamento.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Observou-se amenorreia contínua no tempo mediano de acompanhamento em 121 dos 202 doentes com amenorreia no final da quimioterapia no estudo TAX316.

No estudo GEICAM 9805, a amenorreia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 18 doentes (3,4%) no braço TAC e 5 doentes (1,0%) no braço FAC.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No estudo TAX316, observou-se o aparecimento de edema periférico contínuo em 19 doentes dos 119 doentes com edema periférico no braço TAC e em 4 doentes dos 23 doentes com edema periférico no braço FAC.

No estudo GEICAM 9805, observou-se o desenvolvimento de linfoedema em 4 dos 5 doentes no braço TAC e em 1 dos 2 doentes no braço FAC no final da quimioterapia, e não foi solucionado durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A astenia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 12 doentes (2,3%) no braço TAC e 4 doentes (0,8%) no braço FAC.

Leucemia aguda / Síndrome de mielodisplasia

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo TAX316, foi notificada leucemia aguda em 4 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC. Síndrome de mielodisplasia foi notificada em 2 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC .

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo GEICAM 9805, observou-se ocorrência de leucemia aguda em 1 dos 532 (0,2%) doentes no braço TAC. Não houve notificação de casos em doentes no braço FAC. Não houve doentes diagnosticados com síndroma de mielodisplasia em qualquer grupo de tratamento.

Complicações neutropénicas

A tabela seguinte mostra que a incidência de neutropenia de Grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica foi reduzida em doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF após tal ter sido obrigatório no braço TAC do estudo GEICAM.

Complicações neutropénicas em doentes a receber TAC com ou sem profilaxia primária com G-CSF (GEICAM 9805)

 

Sem profilaxia primária com G-

Com profilaxia primária com G-

 

CSF

CSF

 

(n=111)

(n=421)

 

n (%)

n (%)

Neutropenia (Grau 4)

104 (93,7)

(32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

(5,5)

Infeção neutropénica

14 (12,6)

(5,0)

Infeção neutropénica (Grau 3-4)

2(1,8)

5 (1,2)

Lista tabelada de reações adversas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção neutropénica;

 

 

Infeção (G3/4: 11,7%).

 

Doenças do sangue e do sistema

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

linfático

Neutropenia (G3/4: 83,2%);

 

 

Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenia febril.

 

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade (G3/4: 1,7%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 11,7%).

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Tonturas (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

 

1,3%)

 

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0%)

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Alteração da audição (G3/4: 0%)

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia (G3/4: 19,7%);

Obstipação (G3/4: 1,0 %);

 

Náuseas (G3/4: 16%);

Dor gastrointestinal (G3/4: 1,0%);

 

Estomatite (G3/4: 23,7%);

Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4:

 

Vómitos (G3/4: 14,3%).

0,7%)

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia (G3/4: 4,0%).

Erupção cutânea / prurido (G3/4:

subcutâneos

 

0,7%);

 

 

Alterações das unhas (G3/4: 0,7%);

 

 

Descamação cutânea (G3/4:

 

 

0%).

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Letargia (G3/4: 19,0%);

 

local de administração

Febre (G3/4: 2,3%);

 

 

Retenção de líquidos (grave/com

 

 

risco de vida: 1%).

 

Descrição das reações adversas selecionadas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Doenças do sangue e sistema linfático

A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram em 17,2% e 13,5% dos doentes respetivamente, independentemente da utilização de G-CSF. O G-CSF foi utilizado como profilaxia secundária em 19,3% dos doentes (10,7% dos ciclos). A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram, respetivamente, em 12,1% e 3,4% dos doentes, que receberam profilaxia com G-CSF e em 15,6% e 12,9% dos doentes sem tratamento profilático de G-CSF (ver secção 4.2).

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma da Cabeça e do Pescoço para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX 323)

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Infeção neutropénica

 

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

0,6%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

Neutropenia febril

 

sistema linfático

76,3%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2%)

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

5,2%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (não

 

imunitário

 

grave)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia;

Tonturas

 

nervoso

Neuropatia sensorial

 

 

 

periférica (G3/4: 0,6%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo;

 

 

 

Conjuntivite

 

Afeções do ouvido e do

 

Alteração da audição

 

labirinto

 

 

 

Cardiopatias

 

Isquemia miocárdica

Arritmia (G3/4: 0,6%)

 

 

(G3/4: 1,7%)

 

Vasculopatias

 

Alterações venosas (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Doenças

Náuseas (G3/4: 0,6%);

Obstipação;

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 4,0%);

Esofagite/disfagia/

 

 

Diarreia (G3/4: 2,9%);

odinofagia (G3/4: 0,6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 0,6%)

Dor abdominal;

 

 

 

Dispepsia;

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

gastrointestinal (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 10,9%)

Erupção cutânea com

 

cutâneos e subcutâneos

 

prurido;

 

 

 

Pele seca;

 

 

 

Descamação cutânea

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,6%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 3,4%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 0,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos;

 

 

 

Edema

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,6%);

Infeção neutropénica

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

1,2%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

Neutropenia febril

 

sistema linfático

83,5%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

4,0%);

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 12,0%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia (G3/4:

Tonturas (G3/4: 2,0%);

 

nervoso

0,4%);

Neuropatia motora

 

 

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0,4%)

 

 

periférica (G3/4: 1,2%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo

Conjuntivite

Afeções do ouvido e do

Alteração da audição

 

 

labirinto

(G3/4: 1,2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquémia miocárdica

Vasculopatias

 

 

Alterações venosas

Doenças

Náuseas (G3/4: 13,9%);

Dispepsia (G3/4: 0,8%);

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 20,7%);

Dor gastrointestinal (G3/4:

 

 

Vómitos (G3/4: 8,4%);

1,2%);

 

 

Diarreia (G3/4: 6,8%);

Hemorragia

 

 

Esofagite/disfagia/odinofa

gastrointestinal (G3/4:

 

 

gia (G3/4: 12,0%);

0,4%)

 

 

Obstipação (G3/4: 0,4%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 4,0%);

Pele seca;

 

cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea com

Descamação

 

 

prurido

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,4%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 4,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 3,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos

 

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

Edema (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames

Diminuição de peso

 

Aumento de peso

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Experiência pós-comercialização

Neoplasias benignas e malignas (incluindo quistos e pólipos)

Casos de leucemia aguda mieloide e síndroma mielodisplástico foram notificados em associação com o docetaxel quando administrado em combinação com outros agentes de quimioterapia e/ou radioterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Foram notificadas supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada (DIC), associada por diversas vezes a sépsis ou falência multiorgânica.

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados alguns casos de choque anafilático, por vezes fatal.

Doenças do sistema nervoso

Foram observados casos raros de convulsões ou perda de consciência momentânea com a administração de docetaxel. Estas reações aparecem por vezes durante a perfusão do medicamento.

Afeções oculares

Foram notificados casos muito raros de perturbações visuais transitórias (clarões, luzes intermitentes, escotoma) ocorrendo normalmente durante a perfusão do medicamento e associados a reações de hipersensibilidade. Estes foram reversíveis após descontinuação da perfusão. Foram notificados raramente casos de lacrimação com ou sem conjuntivite, e casos de obstrução do canal lacrimal que resultaram em excesso de lágrimas. Foram notificados casos de edema macular cistóide (EMC) em doentes sob terapêutica com docetaxel.

Afeções do ouvido e do labirinto

Foram notificados raramente casos de ototoxicidade, afeções de audição e/ou perda de audição.

Cardiopatias

Foram notificados casos raros de enfarte do miocárdio.

Vasculopatias

Foram notificados raramente episódios de tromboembolismo venoso.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastíno

Síndroma de dificuldade respiratória aguda e casos de pneumonia intersticial/pneumonite , doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória por vezes fatal foram raramente notificados. Casos raros de pneumonite por radiação foram notificados em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Doenças gastrointestinais

Foram notificados episódios raros de desidratação em consequência de acontecimentos gastrointestinais, perfurações gastrointestinais, colite isquémica, colite e enterocolite neutropénica. Foram notificados casos raros de íleus e obstrução intestinal.

Afeções hepatobiliares

Foram notificados casos muito raros de hepatite, por vezes fatal principalmente em doentes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções bolhosas, tais como eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica foram notificados com docetaxel. Em alguns casos, outros fatores concomitantes podem ter contribuído para o aparecimento destes efeitos. Foram notificadas alterações semelhantes a esclerodermia geralmente precedidas de linfedema periférico com a utilização do docetaxel. Foram notificados casos de alopécia permanente (frequência desconhecida).

Doenças renais e urinárias

Insuficiência renal e falência renal foram notificadas. Em cerca de 20% destes casos não houve fatores de risco para a falência renal aguda tais como medicação nefrotóxica concomitante e doenças gastrointestinais.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Fenómenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram notificados raramente.

A retenção de líquidos não foi acompanhada de episódios agudos de oliguria ou hipotensão. Edema pulmonar e desidratação foram notificados raramente.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Foram notificados casos de desiquilíbio electrolítico. Foram notificados casos de hiponatremia, principalmente associados a desidratação, vómitos e pneumonia. Foram obervados hipocaliémia, hipomagnesemia e hipocalcemia, geralmente em associação com doenças gastrointestinais e, em particular, com diarreia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

As notificações de suspeitas de reacções adversas após a AIM são importantes. Estas permitem a monitorização continua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reacções adversas por meio do sistema de comunicação nacional listado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados alguns casos de sobredosagem. Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com docetaxel. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada, com monitorização regular das funções vitais. Em caso de sobredosagem, é previsível a exacerbação dos efeitos adversos. Prevê-se que as principais complicações da sobredosagem sejam uma supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os doentes devem receber terapêutica com G-CSF logo que possível após a deteção da sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas, quando necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Citotóxicos que interferem com a tubulina, Código ATC: L01CD 02

Mecanismo de ação

O docetaxel é um agente antineoplásico que atua promovendo a agregação da tubulina nos microtúbulos estáveis e inibindo a sua dissociação, o que conduz a uma marcada redução de tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

Ficou demonstrado in vitro que o docetaxel interrompe a rede microtubular nas células, essencial para as funções celulares vitais, como a mitose e interfase.

Efeitos farmacodinâmicos

O docetaxel demonstrou ser citotóxico in vitro relativamente a uma série de linhagens de células tumorais humanas e murinas e ainda em ensaios clonogénicos com células tumorais humanas de remoção recente. O docetaxel atinge elevadas concentrações intracelulares, com um longo tempo de permanência nas células. Além disso, verificou-se que o docetaxel era ativo em algumas mas não em todas as linhagens de células com sobre- expressão da glicoproteína p codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo o docetaxel revelou ser independente do regime terapêutico e possuir um vasto espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores humanos e murinos em estadio avançado.

Eficácia e segurança clínicas

Carcinoma da mama

TAXOTERE em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida: terapêutica adjuvante

Doentes com carcinoma da mama operável com gânglios positivos (TAX 316)

Dados de um estudo multicêntrico aberto aleatorizado sustentam o uso do docetaxel no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com nódulos positivos e KPS 80%, entre 18 e 70 anos de idade. Após estratificação segundo o número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberem ou docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida por fluorouracilo 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos. O TAXOTERE foi administrado em perfusão de 1 hora, e todos os outros medicamentos foram administrados em bolus intravenoso no dia um. O G-CSF foi administrado como profilaxia secundária a doentes que experimentaram neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada, ou infeção). Os doentes no braço TAC receberam profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral 500 mg duas vezes por dia durante 10 dias, começando no dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com recetores positivos de estrogénios e/ou progesterona receberam tamoxifeno 20 mg por dia durante até 5 anos. Foi prescrita radioterapia adjuvante segundo os procedimento em vigor nas instituições participantes e foi aplicada a 69% dos doentes que receberam TAC e 72 % dos doentes que receberam FAC. Foram realizadas duas análises interinas e uma análise final. A primeira análise interina foi planeada 3 anos após a data em que metade do recrutamento para o estudo foi feita. A segunda análise interina foi realizada após 400 eventos SLD terem sido registados na globalidade, o que levou a um tempo mediano de acompanhamento de 55 meses. A análise final foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

Uma análise final foi realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 96 meses. Foi demonstrada uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC em comparação com o braço FAC. A incidência de recaídas aos 10 anos foi reduzida em doentes que receberam TAC em comparação com os que receberam FAC (39% versus 45%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta de risco de 6% (p = 0,0043). A sobrevivência global aos 10 anos foi também significativamente aumentada com TAC em comparação com FAC (76% versus 69%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta do risco de morte de 7% (p = 0,002). Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na SLD e na SG, a relação positiva benefício/risco para os doentes TAC com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final.

No geral, os resultados do estudo demonstraram uma relação beneficio risco positiva para TAC em comparação com FAC.

Foram analisados sub-grupos de doentes tratados com TAC segundo os principais fatores de prognóstico definidos prospectivamente:

 

 

Sobrevivência livre de doença

Sobrevivência global

Sub-grupos de

Número

Índice de

IC 95%

p=

Índice de

IC 95%

p=

doentes

de

causalidade

 

 

causalidade

 

 

 

doentes

*

 

 

*

 

 

Nº de nódulos

 

 

 

 

 

 

 

positivos

 

 

 

 

 

 

 

Global

0,80

0,68-

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

 

 

 

0,93

 

 

 

 

0,72

0,58-

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

 

 

 

0,91

 

 

 

 

4+

0,87

0,70-

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

 

 

 

1,09

 

 

 

 

*um índice de causalidade inferior a 1 indica que o TAC está associado a uma sobrevivência livre de doença e sobrevivência global mais longa em comparação com o FAC.

Doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia (GEICAM 9805)

Os dados de um estudo aberto, multicêntrico e randomizado suporta o uso de TAXOTERE no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia. Foram randomizados 1060 doentes para receber TAXOTERE 75 mg/m2 administrado uma hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 50 mg/m2 (539 doentes no braço TAC) ou doxorrubicina 50mg/m2 seguido de fluorouracilo 500 mg/m2 e ciclosfosfamida mg/m2 (521 doentes no braço FAC), como tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos em risco elevado de recidiva de acordo com os critérios de St Gallen datados de 1998 (dimensão do tumor >2cm e/ou ER ou PR negativo e/ou grau elevado histológico / nuclear (grau 2 a 3) e/ou idade < 35 anos. Ambos os regimes foram administrados uma vez de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos.. TAXOTERE foi administrado em perfusão durante 1 hora, todos os outros medicamentos foram administrados por via intravenosa no dia 1, de 3 em 3 semanas. Após a randomização de 230 doentes no braço TAC, foi tornada obrigatório a profilaxia primária com G-CSF. A incidência de neutropenia de grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica sofreu redução nos doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF (ver secção 4.8). Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com carcinomas ER+ e/ou PgR+ receberam Tamoxifeno 20mg por dia durante 5 anos. De acordo com as Guidelines em vigor nas instituições participantes, foi administrado tratamento de radiação adjuvante que foi dado a 57,3% dos doentes que receberam TAC e a 51,2% dos doentes que receberam FAC.

Foi realizada uma análise primária e uma análise atualizada. A análise primária foi realizada quando todos os doentes apresentaram mais de 5 anos de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 77 meses). A análise atualizada foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, ficou demonstrada a sobrevivência livre de doença, significativamente mais longa, nos doentes do braço TAC em comparação com os do braço FAC. Os doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 32% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,68, 95% CI (0,49-0,93) p=0,01). No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 16,5% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Os dados de SLD não foram estatisticamente significativos mas ainda foram associados a uma tendência positiva a favor do TAC.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, a sobrevivência global (SG) foi mais longa no braço TAC em doentes tratados com TAC havendo uma redução de 24% do risco de morte comparado com a FAC (índice de causalidade = 0,76, 95% CI (0,46-1,26) p=0,29). No entanto, a distribuição da SG não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 9% do risco de morte quando comparados com os doentes tratados com FAC (índice de causalidade =0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

A taxa de sobrevivência foi de 93,7% para o braço TAC e 91,4% para o braço FAC, à data de 8 anos de acompanhamento, e 91,3% no braço TAC e 89% no braço FAC, à data de 10 anos de acompanhamento.

A relação benefício risco positiva para TAC em comparação com FAC manteve-se inalterada.

Análise dos subgrupos de doentes tratados com TAC, na análise primária, de acordo com fatores de prognóstico major definidos de forma prospetiva (no tempo mediano de acompanhamento de 77 meses) (ver tabela seguinte):

Análise de subgrupo – Tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama com gânglios negativos (Análise Intenção de Tratar)

Subgrupo de doentes

 

Sobrevivência

livre de doença

Nº de doentes no grupo

Índice de causalidade*

 

95% CI

 

TAC

 

 

 

Global

0,68

 

0,49-0,93

Categoria Idade 1

 

 

 

 

< 50 anos

0,67

 

0,43-1,05

<50 anos

0,67

 

0,43-1,05

Categoria Idade 2

 

 

 

< 35 anos

0,31

0,11-0,89

<35 anos

0,73

0,52-1,01

Estado do recetor

 

 

 

hormonal

 

 

 

Negativo

0,7

0,45-1,1

Positivo

0,62

0,4-0,97

Dimensão do carcinoma

 

 

 

< 2cm

0,69

0,43-1,1

>2cm

0,68

0,45-1,04

Grau histológico

 

 

 

Grau 1 (inclui grau não

0,79

0,24-0,26

avaliado)

 

 

 

Grau 2

0,77

0,46-1,3

Grau 3

0,59

0,39-0,9

Estado menopausico

 

 

 

Pré-menopausa

0,64

Post-menopausa

0,72

0,47-1,12

*Um índice da causalidade (TAC/FAC) inferior a 1 indica que a TAC está associada a uma sobrevivência livre de doença mais longa em comparação com FAC

Realizaram-se análises exploratórias de subgrupos para sobrevivência livre de doença em doentes que preenchem os critérios de St. Gallen 2009 para quimioterapia (população IDT) que se apresentam a seguir

 

 

 

Índice causalidade

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgrupos

(n=359)

(n=521)

(95% CI)

Valor p

Preencher indicação

 

 

 

 

relativa para

 

 

 

 

quimioterapia

 

 

 

 

No

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Sim

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorrubicina e ciclofosfamida CI – intervalo de confiança, ER, recetor de estrogénio

a ER/PR negativo ou Grau 3 ou dimensão de tumor >5cm

O índice de causalidade foi previsto usando o modelo de causalidade proporcional COX e usando o grupo de tratamento como fator

TAXOTERE em monoterapia

Foram realizados dois estudos comparativos de fase III randomizados com docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastásico, envolvendo um total de 326 casos resistentes aos alquilantes e 392 casos resistentes às antraciclinas, na dose e regime recomendados de 100 mg/m² administrado de 3 em 3 semanas.

Nos casos resistentes aos alquilantes, o docetaxel foi comparado com a doxorrubicina (75 mg/m² de 3 em 3 semanas). Sem afetar o tempo de sobrevivência global (docetaxel 15 meses vs. doxorrubicina 14 meses, p = 0,38), ou o tempo até à progressão (docetaxel 27 semanas vs. doxorrubicina 23 semanas, p = 0,54), o docetaxel aumentou a taxa de resposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e abreviou o tempo até à resposta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0,007). Três doentes com docetaxel (2%) suspenderam o tratamento devido a retenção de líquidos, enquanto que 15 doentes com doxorrubicina (9%) suspenderam o tratamento devido a toxicidade cardíaca (três casos fatais de insuficiência cardíaca congestiva).

Nos casos resistentes às antraciclinas, o docetaxel foi comparado com a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² de 6 em 6 semanas e 6 mg/m² de 3 em 3 semanas). O docetaxel aumentou a taxa de resposta (33% vs. 12%, p< 0,0001), prolongou o tempo até à progressão (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0,0004) e prolongou a sobrevivência global (11 meses vs. 9 meses, p = 0,01).

Durante estes dois estudos de fase III, o perfil de segurança do docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos de fase- II (ver a secção 4.8).

Foi realizado um estudo de fase III aberto, multicêntrico e randomizado, para comparar docetaxel em monoterapia e paclitaxel no tratamento de carcinoma da mama avançado em doentes cujo tratamento prévio incluiu uma antraciclina. Um total de 449 doentes foram randomizados para receber tratamento com docetaxel em monoterapia 100 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 1 hora ou paclitaxel 175 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 3 horas. Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas.

Sem alterar o objetivo primário, taxa de resposta global (32% vs 25%, p = 0,10), o docetaxel prolongou o tempo mediano até à progressão (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p<0,01) e a sobrevivência mediana (15,3 meses vs 12,7 meses; p = 0,03).

Observou-se um acréscimo de 3/4 de efeitos adversos com docetaxel em monoterapia (55,4%) quando comparado com paclitaxel (23,0%).

TAXOTERE em associação com doxorrubicina

Um grande estudo randomizado de fase III, envolvendo 429 doentes sem tratamento prévio com doença metastásica, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75 mg/m²) (braço AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m²) (braço AC). Ambos os regimes foram administrados no dia 1 de 3 em 3 semanas.

O tempo até à progressão (TTP) foi significativamente mais longo no braço AT versus o braço AC, p=0,0138. O TTP mediano foi de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - 42,1) no braço AT e de 31,9 semanas (IC 95%: 27,4 - 36,0) no braço AC.

A taxa de resposta global (TGR) foi significativamente superior no braço AT versus o braço AC, p=0,009. A TGR foi de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) no braço AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8 - 53,2) no braço AC.

Neste estudo o braço AT revelou uma incidência superior de neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), infeção (8% versus 2,4%), diarreia (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) e dor (2,8% versus 0%) em relação ao braço AC. Por outro lado, o braço AC revelou uma incidência superior de anemia grave (15,8% versus 8,5%) em relação ao braço AT, e, adicionalmente, revelou uma incidência superior

de toxicidade cardíaca grave: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% versus 2,8%), diminuição 20% da Fração

de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) absoluta (13,1% versus 6,1%), diminuição 30% da LVEF absoluta (6,2% versus 1,1%). Morte tóxica ocorreu num doente no braço AT (insuficiência cardíaca congestiva), e em 4 doentes no braço AC (1 devido a choque séptico e 3 devido a insuficiência cardíaca congestiva).

Em ambos os braços, a qualidade de vida medida pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e período de seguimento.

TAXOTERE em associação com trastuzumab

Docetaxel em associação com trastuzumab foi estudado para o tratamento de doentes com carcinoma da mama metastásico cujos tumores apresentavam sobre-expressão de HER2, e que não tinham recebido quimioterapia anterior para a doença metastásica. Cento e oitenta e seis doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberam docetaxel (100 mg/m²) com ou sem trastuzumab; 60 % dos doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior com base em antraciclinas. Docetaxel mais trastuzumab foi eficaz nos doentes quer tenham ou não recebido terapia adjuvante anterior com antraciclinas. O principal método analítico usado para determinar a expressão de HER2 neste estudo referencial foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de doentes foram testados usando a hibridização por fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% dos doentes tinham doença que era IHC 3+, e 95% dos doentes incluídos tinham doença que era IHC 3+ e/ou FISH positiva. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro a seguir:

Parâmetro

Docetaxel mais trastuzumab1

Docetaxel1

 

n = 92

n = 94

Taxa de resposta

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Duração mediana da resposta

 

 

(meses)

11,4

5,1

(IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

TTP mediano (meses)

10.6

5,7

(IC 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Sobrevivência mediana (meses)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = tempo até progressão; “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda alcançado.

1Grupo total de análise (intenção de tratar)

2Sobrevivência mediana estimada

TAXOTERE em associação com capecitabina

Os dados provenientes de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de docetaxel em associação com capecitabina, no tratamento de doentes com neoplasia da mama localmente avançada, ou metastizada, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com docetaxel (75 mg/m2 de sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (docetaxel + capecitabina) vs. 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação docetaxel + capecitabina (p< 0,0001). O tempo mediano à progressão foi de 186 dias (docetaxel + capecitabina) vs. 128 dias (apenas docetaxel).

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Doentes previamente tratados com quimioterapia com ou sem radioterapia

Num estudo de fase III, em doentes previamente tratados, o tempo até à progressão (12,3 semanas versus 7 semanas) e a sobrevivência global foram significativamente superiores para o docetaxel a 75mg/m² em comparação com a Melhor Terapêutica de Suporte. A taxa de sobrevivência ao fim de 1 ano foi também significativamente superior com o docetaxel (40%) versus a MTS (16%).

Observou-se menor uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outros medicamentos relacionados com a doença (p = 0,06) e radioterapia (p<0,01) nos doentes tratados com docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a MTS.

A taxa de resposta global foi de 6,8% nos doentes avaliáveis, e a duração mediana da resposta foi de 26,1 semanas.

TAXOTERE em associação com compostos de platina em doentes sem quimioterapia anterior

Num estudo de fase III, 1218 doentes com NSCLC em estadio IIIB ou IV não operável, com KPS de 70% ou superior, e que não receberam quimioterapia anterior para esta situação, foram randomizados para receberem 75 mg/m² de docetaxel (T) em perfusão de 1 hora seguido imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina (Cis) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 75 mg/m² de docetaxel (TCis) em perfusão de 1 hora em associação com carboplatina (AUC 6 mg/ml·min) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 25 mg/m² de vinorelbina (V) administrada durante 6 a 10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido por 100 mg/m² de cisplatina administrada no dia 1 dos ciclos repetidos de 4 em 4 semanas (VCis).

Os dados da sobrevivência, tempo mediano até progressão e taxas de resposta para os dois braços do estudo estão descritos no quadro seguinte:

 

TCis

VCis

Análise estatística

 

n = 408

n = 404

 

Sobrevivência global

 

 

 

(parâmetro primário):

 

 

 

Sobrevivência mediana (meses)

11,3

10,1

Índice de causalidade: 1,122

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Sobrevivência a 1 ano (%)

Diferença do tratamento: 5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

Sobrevivência a 2 anos (%)

Diferença do tratamento: 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Tempo mediano até progressão

 

 

 

(semanas):

22,0

23,0

Índice de causalidade: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taxa de resposta global (%)

31,6

24,5

Diferença do tratamento: 7.1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Corrigido para comparações múltiplas e ajustado para fatores de estratificação (estadio da doença e região do tratamento), com base na população de doentes avaliáveis.

Os objetivos secundários incluíram a alteração na dor, avaliação global da qualidade de vida pela EuroQoL-5D, escala de sintomas do cancro do pulmão (LCSS), e alterações no nível de desempenho de Karnosfky. Os resultados nestes objetivos reforçam os resultados obtidos no objetivo primário.

Para a associação Taxotere/Carboplatina não foi possível demonstrar uma eficácia nem equivalente, nem não inferior ao tratamento de referência da associação VCis.

Carcinoma da Próstata

A segurança e eficácia do docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em doentes com carcinoma da próstata metastásico hormono-resistente foram avaliadas num estudo multicêntrico randomizado de fase III. Um total de 1006 doentes com KPS 60 foram distribuídos aleatoriamente para os seguintes grupos de tratamento:

Docetaxel 75 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Docetaxel 30 mg/m2 administrados semanalmente durante as primeiras 5 semanas num ciclo de 6 semanas durante 5 ciclos.

Mitoxantrona 12 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona duas vezes por dia, continuamente.

Os doentes que receberam docetaxel de três em três semanas demonstraram uma sobrevivência global significativamente mais longa em comparação com os doentes tratados com mitoxantrona. O aumento em sobrevivência observado no braço de docetaxel semanal não foi estatisticamente significativo em comparação com o braço de controlo de mitoxantrona. Os resultados de eficácia para os braços do Docetaxel versus o braço de controlo estão resumidos no quadro seguinte:

Objetivo

 

Docetaxel

Mitoxantrona

 

Docetaxel

semanal

3 em 3 semanas

 

3 em 3 semanas

 

 

Número de doentes

Sobrevivência mediana (meses)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Índice de causalidade

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

valor p*

0,0094

0,3624

--

Número de doentes

Taxa de resposta PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

valor p*

0,0005

<0,0001

--

Número de doentes

Taxa de resposta da dor (%)

34,6

31,2

21.7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

valor p*

0,0107

0,0798

--

Número de doentes

Taxa de resposta do tumor (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4.2-14.2)

(3,0-12,1)

valor p*

0,1112

0,5853

--

 

 

 

 

Teste de ordenação logarítmica estratificada *Limiar para significado estatístico=0,0175 **PSA: Antigénio Específico da Próstata

Dado que o docetaxel semanal apresentou um perfil de segurança ligeiramente melhor do que o docetaxel de 3 em 3 semanas, é possível que alguns doentes possam beneficiar do regime semanal.

Não se observaram diferenças estatísticas entre os diferentes grupos de tratamento para a Qualidade de Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Um estudo clínico multicêntrico, aberto e randomizado foi realizado para avaliar a segurança e eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não tinham recebido quimioterapia prévia para a doença metastásica. Um total de 445 doentes com KPS> 70 foi tratado com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em associação com cisplatina (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (750 mg/m2 por dia durante 5 dias) ou em associação com cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por dia durante 5 dias). A duração de um ciclo de tratamento foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. A mediana do número de ciclos administrados por doente foi de 6 (com um intervalo de 1 a 16) para o braço TCF comparada com 4 (com um intervalo de 1 a 12) para o braço CF. O Tempo até à progressão (TTP) foi o objetivo primário. A redução do risco de progressão foi de 32,1% e foi associado com um TTP significamente maior (p = 0,0004) no braço TCF. A sobrevivência global foi também significamente maior (p = 0,0201) no braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de TAXOTERE no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico

Objetivo

TCF

 

CF

 

n=221

 

N=224

TTP mediano (meses)

5,6

 

3,7

(95%IC)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Índice de causalidade

 

1,473

(95%IC)

(1,189-1,825)

*valor p

 

0,0004

Sobrevivência mediana (meses)

9,2

 

8,6

(95%IC)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

Estimativa 2 anos (%)

18,4

 

8,8

Índice de causalidade

 

1,293

(95%IC)

(1,041-1,606)

*valor p

 

0,0201

Taxa de resposta global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

valor p

 

0,0106

Progressão de doença como melhor resposta

16,7

 

25,9

(%)

 

 

 

 

* Teste de ordenação logarítmica não estratificada

 

 

Análises de subgrupos de acordo com idade, raça e sexo favoreceram consistentemente o braço TCF em comparação com o braço CF.

Uma análise atualizada da sobrevivência, realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 41,6 meses, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa apesar de sempre a favor do regime TCF e mostrou que o beneficio do TCF sobre o CF é nitidamente observado entre os meses 18 e 30 de seguimento.

Os resultados de qualidade de vida global (QoL) e de benefícios clínicos indicaram de forma consistente uma melhoria a favor do braço TCF. Os doentes tratados com TCF atingiram mais tardiamente os 5% de deterioração definitiva do estado global de saúde, no questionário QLQ-30 (p=0,0121) e num maior período de tempo até ao agravamento definitivo do nível de desempenho de Karnosfky (p=0,0088) em comparação com os doentes tratados com CF.

Carcinoma de cabeça e do pescoço

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX323)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX323). Neste estudo, 358 doentes com SCCHN localmente avançado não operável, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde 0 ou 1, foram randomizados para um ou dois braços de tratamento. Os doentes do braço do docetaxel (T) receberam 75 mg/m2 seguido por cisplatina (P) 75 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo (F) 750 mg/m2 por dia em perfusão contínua durante 5 dias. Este regime foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de ocorrência de pelo menos uma resposta minor ( 25% de redução do tamanho bidimensional mensurável do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes nos quais não se verificou progressão da doença receberam radioterapia (RT) de acordo com os protocolos institucionais durante 7 semanas (TPF/RT). Os doentes do braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo 1000 mg/m2 (F) por dia durante 5- dias. Este regime terapêutico foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de se observar pelo menos uma resposta minor (25% de redução na quantificação bidimensional do tamanho do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo, mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes cuja doença não progrediu receberam radioterapia (RT) durante 7 semanas (PF/RT), de acordo com os protocolos institucionais. Foi administrada terapêutica loco-regional com radiação tanto com o fracionamento convencional (1,8 Gy-2,0 Gy uma vez por dia, 5 dias por semana para uma dose total de 66 a 70 Gy), ou regimes terapêuticos acelerados/hiperfraccionados de terapia de radioterapia (duas vezes por dia, com um intervalo mínimo inter frações de 6 horas, 5 dias por semana). Foi recomendado um total de 70 Gy no caso de regimes acelerados e de 74 Gy para os esquemas hiperfraccionados. Foi permitida a ressecção cirúrgica após quimioterapia, antes ou depois da radioterapia. Os doentes no braço TPF receberam profilaxia antibiótica com 500 mg de ciprofloxacina administrada duas vezes por dia por via oral durante 10 dias, iniciando-se ao dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. O objetivo primário neste estudo, a sobrevivência livre de doença (PFS) foi significativamente mais prolongada no braço TPF comparativamente com o braço PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 vs 8,3 meses respetivamente) com um tempo total mediano de acompanhamento de 33,7 meses. A sobrevivência mediana global foi também significativamente maior no braço TPF comparativamente com o braço PF (OS mediana 18,6 vs 14,5 meses respetivamente) com uma redução de 28% do risco de mortalidade, p = 0,0128. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel+

 

Cis +5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediana da progressão da sobrevivência livre de

11,4

 

8,3

doença (meses)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(IC 95%)

 

 

 

Índice de causalidade ajustada

 

0,70

(IC 95%)

(0,55-0,89)

*valor p

 

0,0042

Sobrevivência mediana (meses)

18,6

 

14,5

(IC 95%)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Taxa de risco

 

0,72

(IC 95%)

(0,56-0,93)

**valor p

 

0,0128

Melhor resposta global à quimioterapia (%)

67,8

 

53,6

(IC 95%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***valor p

 

0,006

Melhor resposta global ao tratamento em estudo

 

 

 

[quimioterapia +/- radioterapia] (%)

72,3

 

58,6

(IC 95%)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***valor p

 

0,006

Duração mediana da resposta à quimioterapia ±

n=128

 

n=106

radioterapia (meses)

15,7

 

11,7

(IC 95%)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Índice de causalidade

0,72

(IC 95%)

(0,52-0,99)

**valor p

0,0457

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina+5-FU *Modelo Cox (ajustamento para a localização primária do tumor, estadios clínicos T e N e PSOMS) **Teste Logrank

***Teste Qui-quadrado

Parâmetros de qualidade de vida

Os doentes tratados com TPF experienciaram uma deterioração significativamente inferior do seu estado de saúde global comparativamente com os que foram tratados com PF (p=0,01, utilizando a escala EORTC QLQ- C30).

Parâmetros de benefício clínico

A escala de desempenho, subescala para a cabeça e pescoço (PSS HN) destinados a avaliar a percetibilidade do discurso, a capacidade de se alimentar em público, e a normalidade da dieta, foi significativamente favorável ao TPF quando comparado com o PF.

O tempo mediano da primeira deterioração do desempenho segundo critérios da OMS foi significativamente mais prolongado no braço TPF comparativamente com o braço PF. A pontuação de intensidade álgica melhorou em ambos os grupos durante o tratamento, indicando uma gestão adequada da dor.

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX324)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico, de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX324). Neste estudo, foram randomizados para um dos dois braços, 501 doentes, com SCCHN localmente avançado, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde de 0 ou 1. A população do estudo compreende doentes com impossibilidade de ressecção da doença, doentes com baixa probabilidade de cura cirúrgica e doentes com possibilidade de preservação do órgão. A avaliação da segurança e eficácia centrou-se apenas nos objetivos de sobrevida, uma vez que o sucesso da preservação do órgão não foi formalmente referido. Os doentes no braço de docetaxel receberam docetaxel (T) 75 mg/m2 em perfusão intravenosa ao dia 1 seguida de cisplatina (P) 100 mg/m2 administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos a três horas, seguida de perfusão intravenosa contínua de 5-fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia desde o dia 1 ao dia 4. Os ciclos são repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber quimioterapia (CRT) de acordo com o protocolo (TPF/CRT). Os doentes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos a três horas no dia 1, seguido de perfusão intravenosa contínua de 5- fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. Os ciclos foram repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber CRT de acordo com o protocolo (PF/CRT).Os doentes em ambos os braços de tratamento seriam sujeitos a 7 semanas de CRT seguida de indução quimioterapêutica com um intervalo mínimo de 3 semanas, nunca excedendo 8 semanas após o início do último ciclo (dia 22 a dia 56 do último ciclo). Durante a radioterapia, foi administrada semanalmente carboplatina (AUC 1,5) por perfusão intravenosa com a duração de uma hora, num máximo de 7 doses. A radiação foi administrada através de um equipamento de megavoltagem utilizando um fracionamento de uma vez por dia (2 Gy por dia, 5 dias por semana durante 7 semanas, para uma dose total de 70-72 Gy). Após a finalização do CRT, poderá considerar-se em qualquer altura a cirurgia no local primário da doença e/ou pescoço. Todos os doentes do braço do estudo que continha docetaxel receberam antibióticos como terapêutica profilática. O objetivo primário de eficácia deste estudo, a sobrevivência global (OS) foi significativamente mais prolongada (teste de log-rank, p = 0,0058) com o regime terapêutico que continha docetaxel, comparativamente com PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 meses respetivamente), com 30% de redução do risco de mortalidade comparativamente com PF (Índice de causalidade (HR) = 0,70, intervalo de confiança a 95% (IC) = 0,54 – 0,90) com uma mediana global de tempo de acompanhamento de 41,9 meses. O objetivo secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de progressão ou morte de 29% e uma melhoria de 22 meses na mediana PFS (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Foi também estatisticamente significativo com um HR de 0,71; 95% IC 0,56-0,90; teste de log-rank p = 0,004. Os resultados relativos á eficácia encontram-se na tabela abaixo:

Eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN)

(Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediana da sobrevivência global (meses)

70,6

 

30,1

(IC 95%)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Índice de causalidade:

 

0,70

(IC 95%)

(0,54-0,90)

*valor p

 

0,0058

PFS mediana (meses)

35,5

 

13,1

(IC 95%)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Índice de causalidade:

 

0,71

(IC 95%)

(0,56-0,90)

**valor p

 

0,004

Melhor resposta global (CR + PR) à quimioterapia

71,8

 

64,2

(%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(IC 95%)

 

 

 

***valor p

 

0,070

Melhor resposta global (CR + PR) ao tratamento em

 

 

 

estudo [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

76,5

 

71,5

(IC 95%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

***valor p

 

0,209

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + fluorouracilo

*teste de log-rank não ajustado

**teste log-rank não ajustado para comparações múltiplas

***Teste Qui-quadrado, não ajustado para comparações múltiplas NA – não aplicável

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento renunciou à obrigação de submissão dos resultados de estudos com TAXOTERE no carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de Tipo II e III para todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informação sobre o uso em pediatria)

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em doentes com carcinomas incluídos nos estudos da fase I, após administração de 20-115 mg/m2. O perfil cinético do docetaxel é independente da dose e corresponde a um

modelo de farmacocinética de três compartimentos com semividas para as fases α, β e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respetivamente. A fase tardia é devida, em parte, a um efluxo relativamente lento do docetaxel do compartimento periférico.

Distribuição

Após a administração de uma dose de 100 mg/m2 numa perfusão de uma hora obtém-se uma concentração plasmática máxima de 3,7 µg/ml com uma AUC correspondente a 4,6 h·µg/ml. Os valores medianos para a depuração total e para o volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 l/h/m² e 113 l, respetivamente. A variação interindividual na depuração total foi cerca de 50%. O docetaxel está ligado às proteínas plasmáticas em mais de 95%.

Eliminação

Realizou-se um estudo com 14C-docetaxel em três doentes com carcinomas. O docetaxel foi eliminado tanto pela urina como pelas fezes, após metabolismo oxidativo do grupo éster ter-butilo mediado pelo citocromo P450; ao fim de sete dias, as excreções urinária e fecal corresponderam a cerca de 6% e 75% da radioatividade administrada, respetivamente. Cerca de 80% da radioatividade recuperada nas fezes foi excretada nas primeiras 48 horas sob a forma de 1 metabolito inativo principal, 3 metabolitos inativos menores e quantidades muito pequenas de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idade e género

A análise de farmacocinética populacional foi realizada em 577 doentes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste modelo foram muito semelhantes aos obtidos nos estudos da fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alterações com a idade ou o sexo dos doentes.

Afeção hepática

Num pequeno número de doentes (n=23), com valores bioquímicos indicadores de afeção hepática ligeiro a

moderado (ALT, AST 1,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina 2,5 vezes o LSN), a depuração total diminuiu em média 27% (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

A depuração do docetaxel não foi alterada nos doentes com retenção de líquidos ligeira a moderada e não existem dados sobre doentes com retenção de líquidos grave.

Tratamento em associação

Doxorrubicina

Quando administrado em associação, o docetaxel não influencia a depuração da doxorrubicina nem os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabolito da doxorrubicina). A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração.

Capecitabina

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nos parâmetros farmacocinéticos do principal metabolito da capecitabina, o 5-DFUR.

Cisplatina

A depuração do docetaxel na terapêutica de associação com cisplatina foi semelhante à observada após monoterapia. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada pouco depois da perfusão de docetaxel é semelhante ao observado com cisplatina isolada.

Cisplatina e 5-fluorouracilo

A administração do docetaxel associado com a cisplatina e o 5-fluorouracilo em 12 doentes com tumores sólidos, não influenciou a farmacocinética de cada medicamento.

Prednisona e dexametasona

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com a pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 doentes.

Prednisona

Não se observou qualquer efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foi estudado o potencial carcinogénico do docetaxel.

O docetaxel demonstrou ser mutagénico in vitro no teste do micronúcleo e de aberrações cromossómicas em células CHO K1 e in vivo no teste do micronúcleo realizado em ratinhos. Contudo, não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no estudo de mutação genética CHO/HGPRT. Estes resultados estão em conformidade com a atividade farmacológica do docetaxel.

Os efeitos indesejáveis observados a nível dos testículos dos roedores nos estudos de toxicidade, sugerem que o docetaxel pode reduzir a fertilidade masculina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Frasco para injetáveis de concentrado: polissorbato 80

ácido cítrico

Frasco para injetáveis de solvente: etanol 95%

água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Solução de pré-mistura: a solução de pré-mistura contém 10 mg/ml de docetaxel e deve ser utilizada de imediato após a preparação. No entanto, foi demonstrada a estabilidade química e física da solução de pré-mistura durante um período de 8 horas quando conservada entre 2°C e 8ëC ou à temperatura ambiente (abaixo dos 25ëC).

Solução para perfusão: a solução para perfusão deve ser utilizada dentro de 4 horas à temperatura ambiente (abaixo dos 25ëC).

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ëC ou abaixo de 2ëC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para condições de conservação da solução diluída, ver a secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cada embalagem alveolar contém:

um frasco para injetáveis de unidose concentrado para solução para perfusão e,

um frasco para injetáveis de unidose de solvente.

Frasco para injetáveis de TAXOTERE 80 mg/2 ml concentrado para solução para perfusão

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I transparente de 15 ml com cápsula vermelha.

Este frasco para injetáveis contém 2 ml de uma solução de docetaxel a 40 mg/ml em polissorbato 80 (volume de enchimento: 94,4 mg/2,36 ml). Este volume de enchimento foi estabelecido durante o desenvolvimento do TAXOTERE para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura devido à formação de espuma, adesão às paredes do frasco para injetáveis e o «volume morto». Este sobre-enchimento garante que, após a diluição com o volume total do respetivo frasco para injetáveis de solvente para TAXOTERE, existe um volume de extraível mínimo de 8 ml de pré-mistura contendo 10 mg/ml de docetaxel, que corresponde à quantidade indicada de 80 mg/2 ml por frasco para injetáveis.

Frasco para injetáveis de solvente

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I transparente de 15 ml com cápsula incolor.

O frasco para injetáveis de solvente contém 6 ml duma solução a 13% (p/p) de etanol 95% em água para preparações injetáveis (volume de enchimento: 7,33 ml). A adição do conteúdo total do frasco para injetáveis do

solvente ao conteúdo do frasco para injetáveis de TAXOTERE 80 mg/2 ml concentrado para solução para perfusão assegura uma concentração da pré-mistura de 10 mg/ml de docetaxel.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O TAXOTERE é um medicamento antineoplásico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos, deverá ser tomada precaução no seu manuseamento preparação das soluções de TAXOTERE. Recomenda-se, por isso, a utilização de luvas.

Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré-mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré- mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com membranas mucosas, lave-as imediatamente e cuidadosamente com água.

Preparação da solução para administração intravenosa

a)Preparação da solução de pré-mistura de TAXOTERE (10 mg docetaxel/ml)

Se os frascos para injetáveis forem conservados no frigorífico, deixe permanecer durante 5 minutos à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) o número necessário de embalagens de TAXOTERE.

Usando uma seringa com uma agulha, retire assepticamente todo o conteúdo do frasco para injetáveis de solvente para TAXOTERE invertendo parcialmente o frasco para injetáveis.

Injete o conteúdo total da seringa no frasco para injetáveis de TAXOTERE correspondente.

Retire a seringa e a agulha e misture manualmente invertendo o frasco para injetáveis repetidamente durante pelos menos 45 segundos. Não agitar.

Deixe o frasco para injetáveis da pré-mistura em repouso durante 5 minutos à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) e verifique se a solução obtida é transparente e homogénea (a presença de espuma é normal mesmo após 5 minutos devido ao polissorbato 80 da formulação).

A solução de pré-mistura contém 10 mg/ml de docetaxel e deve ser utilizada de imediato após a preparação. No entanto, foi demonstrada a estabilidade química e física da solução de pré-mistura durante um período de 8 horas quando conservada entre 2°C e 8ëC ou à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC).

b)Preparação da solução para perfusão

Pode ser necessário mais do que um frasco para injetáveis de pré-mistura para obter a dose requerida para o doente. Com base na dose requerida para o doente, expressa em mg, retire assepticamente o volume correspondente de solução de pré-mistura contendo10 mg/ml de docetaxel do número adequado de frascos para injetáveis, usando uma seringa graduada e uma agulha. Por exemplo, uma dose de 140 mg de docetaxel requer 14 ml de solução de pré-mistura de docetaxel.

Injete o volume de pré-mistura requerido num saco ou frasco para perfusão de 250 ml, contendo solução para perfusão de glicose a 5% ou de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Se for requerida uma dose superior a 200 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de perfusão, de forma a não ultrapassar a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel.

Misture o conteúdo do saco ou frasco de perfusão agitando por rotação manual.

A solução para perfusão de TAXOTERE deve ser utilizada dentro de 4 horas e deve ser administrada assepticamente numa perfusão de 1 hora à temperatura ambiente (abaixo de 25ëC) e em condições normais de luminosidade.

Tal como todos os produtos de uso parentérico, a solução de pré-mistura e a solução para perfusão de TAXOTERE devem ser inspecionadas visualmente antes do uso, sendo rejeitadas as soluções contendo precipitação.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 ANTONY Cedex, França

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/95/002/002

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 novembro 1995

Data da última renovação: 27 novembro 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1.NOME DO MEDICAMENTO

TAXOTERE 20 mg/1 ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contém 20 mg de docetaxel (como trihidrato).

Um frasco para injetáveis de 1 ml de concentrado contém 20 mg de docetaxel.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis de concentrado contém 0,5 ml de etanol anidro (395 mg).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

O concentrado é uma solução amarela pálida a amarela-acastanhada.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Carcinoma da mama

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento adjuvante de doentes com:

carcinoma da mama operável com gânglios positivos

carcinoma da mama operável com gânglios negativos

Em doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para o tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1)

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O TAXOTERE em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O TAXOTERE em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão de HER2 e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O TAXOTERE em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O TAXOTERE está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O TAXOTERE em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, não operável, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O TAXOTERE em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide), localmente avançado de cabeça e pescoço.

4.2Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser utilizada uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica.

Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré- medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é administrado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratamento adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1.250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m²

de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão (ambos apenas no dia 1), seguidos de 750- mg/m² de 5- fluorouracilopor dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Carcinoma de cabeça e pescoço

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável, localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora, no primeiro dia, seguida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilodurante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Após a quimioterapia, os doentes devem receber radioterapia.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular epidermoide localmente avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o objetivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5- fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes deverão receber quimioradioterapia.

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é 1.500 células/mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para

75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) deve considerar-se a profilaxia com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infeção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8). Doentes que experimentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter a sua dose reduzida para 60 mg/m².

Em associação com cisplatina

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do

número de plaquetas durante o ciclo de terapêutica anterior foi <25.000 células/mm³, ou em doentes que manifestaram neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hematológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². Para os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento correspondente.

Em associação com a capecitabina

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com docetaxel, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicidade de Grau 2 que persista até à altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até resolução para Grau 0-1, e retomar com 100% da dose original.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento durante o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 0-1, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.

Para os ajustes da dose de trastuzumab, consulte o Resumo das Características do Medicamento de trastuzumab.

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m². No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não devem ser tratados, novamente, com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de neutrófilos para > 1.500 células/mm3 e de plaquetas para > 100.000 células/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Toxicidade

Ajuste da dose

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau 4

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complicada (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), foi recomendado utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Populações especiais:

Doentes com afeção hepática

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5

x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e eficácia de TAXOTERE no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de TAXOTERE na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

Com base nos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a utilização do docetaxel em populações idosas.

Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contraindicações

Reações de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

Doentes com afeção hepática grave (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contraindicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não-pequenas, uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reações de hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.2).

Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docetaxel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este intervalo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os doentes não deverão voltar a receber docetaxel até que os

neutrófilos recuperem para um nível 1.500 células/mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500 células/mm3 durante sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma redução da dose nos ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções 4.2 e 4.8).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa de ocorrência de neutropénia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

Reações de hipersensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reações de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reações de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reações cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reações graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindo-se uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reações de hipersensibilidade graves.

Reações cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce dos cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de reiniciar o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Doentes com afeção hepática

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existe um risco aumentado de ocorrência de reações adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hemorragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infeções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da função hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e os TFH devem-se efetuar no início da terapêutica e antes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilopara o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico principal excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina>2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

Doentes com afeção renal

Não existem dados disponíveis em doentes com afeção renal grave tratados com docetaxel.

Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8).

Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab, devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve-se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contracetivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infeção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma redução da dose (ver secção 4.2).

Reações gastrointestinais

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados de imediato.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC para o carcinoma da mama com gânglios positivos, o risco de ICC demonstrou ser superior durante o primeiro ano após o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Leucemia

Nos doentes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mieloide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ nódulos

Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na sobrevivência livre de doença (SLD) e na sobrevivência global (SG), a relação positiva risco/benefício do TAC para os doentes com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A incidência de efeitos adversos graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infeção neutropénica.

As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 50% vol em etanol anidro (álcool), i.e. até 395 mg etanol anidro por frasco para injetáveis, o que equivale a 10 ml de cerveja ou a 4 ml de vinho por frasco para injetável. É nocivo para indivíduos que sofram de alcoolismo.

Este facto deve ser tido em consideração no caso de mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de risco elevado, tais como doentes com afeção hepática, ou com epilepsia.

Deve ter-se em consideração possíveis efeitos no sistema nervoso central.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá causar alterações no efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá afetar a capacidade dos doentes para conduzir e utilizar maquinaria (ver secção 4.7).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P450-3A (e assim possam inibir a enzima competitivamente) tais como ciclosporina, cetoconazol e eritromicina.

Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica concomitante, visto haver um potencial para uma interacção significativa.

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração do docetaxel de 49%.

A farmacocinética do docetaxel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastático. O docetaxel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetaxel tem uma extensa ligação às proteínas (> 95%). Embora a possível interação in vivo do docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afetou a ligação proteica do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afetou a ligação proteica de docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua co-administração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente reportados para a carboplatina em monoterapia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas a não engravidar e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno. Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Fertilidade

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos genotóxicos, podendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3).

Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a conservação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A quantidade de álcool no Taxotere pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

As reações adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm sido obtidas em:

1312 e 121 doentes tratados com 100 mg/m2 e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia, respetivamente.

258 doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina.

406 doentes que receberam docetaxel em associação com cisplatina.

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

1276 doentes (744 e 532 no TAX 316 e no GEICAM 9805, respetivamente) que receberam docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

174 e 251 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

Estas reações foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3-4 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes

(1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia, (que se revelou reversível e não cumulativa, tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, alopecia, naúseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o taxotere é administrado em associação com outros agentes quimioterapêuticos.

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) notificados em 10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs. 31%) e EAs de Grau 4 (34% vs. 23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados com o tratamento (5%) notificados num estudo de fase III em doentes com carcinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

As reações adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário:

Reações de hipersensibilidade ocorreram geralmente alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre ou arrepios. Reações graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizado (ver secção 4.4).

Doenças do sistema nervoso

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de queimadura. Os acontecimentos neuromotores são, principalmente caracterizados por fraqueza.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reações foram caracterizadas por erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reações no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa.

A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente efusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento de peso. O edema periférico normalmente tem início nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5,7%;

Infeções associadas com

 

 

incluindo sépsis e

neutropenia G4 (G3/4:

 

 

pneumonia, fatais em

4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 76,4%);

Trombocitopenia (G4:

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 8,9%);

0,2%)

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

5,3%)

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica

 

 

 

(G3: 4,1%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%)

 

 

 

Disgeusia (grave: 0,07%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão; Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 5,3%);

Obstipação (grave: 0,2%);

Esofagite (grave: 0,4%)

 

Diarreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal (grave:

 

 

Náuseas (G3/4: 4%);

1%); Hemorragia

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

gastrointestinal (grave:

 

 

 

0,3%)

 

Afeções dos tecidos

Alopecia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reações cutâneas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 2,6%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reação no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%)

perfusão;

 

administração

Astenia (grave: 11,2%);

Dor no peito sem qualquer

 

 

Dor

envolvimento cardíaco

 

 

 

(grave: 0,4%)

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

 

de diagnóstico

 

bilirrubina sérica (<5%);

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(<4%);

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(<3%);

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(<2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com TAXOTERE 100 mg /m2 em monoterapia

Doenças do sangue e do sistema linfático

Raros: episódios hemorrágicos associados a trombocitopenia de grau 3/4.

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doentes que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com docetaxel a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito raros: um caso de alopecia não-reversível no final do estudo. 73% das reações cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

A dose cumulativa mediana de descontinuação do tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efeito de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma retenção moderada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem pré-medicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da terapêutica.

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para TAXOTERE 75 mg/m² em monoterapia

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia febril

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

(G3/4: 0,8%)

2,5%)

Cardiopatias

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatite

Obstipação

 

(G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4:

 

 

0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave: 0,8%)

subcutâneos

Reação cutânea (G3/4: 0,8%)

 

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Mialgia

tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (grave: 12,4%); Retenção

 

local de administração

de líquidos (grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento da bilirrubina sérica

diagnóstico

 

G3/4 (<2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 7,8%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 91,7%);

 

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

Trombocitopenia (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

1,2%)

 

Doenças do

 

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periférica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatias

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 7,8%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

Reação cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

Afeções

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão

 

administração

(grave: 1,2%);

 

 

 

Dor

 

 

Exames complementares

 

G3/4 Aumento da

G3/4Aumento da AST

de diagnóstico

 

bilirrubina sanguínea

(<1%);

 

 

(<2,5%);

G3/4 Aumento da ALT

 

 

G3/4 Aumento da

(<1%)

 

 

fosfatase alcalina (<2,5%)

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 5,7%)

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia (G4: 51,5%);

Neutropenia febril

 

sistema linfático

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade (G3/4:

 

 

imunitário

2,5%)

 

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia

 

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

 

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

Hipotensão (G3/4: 0,7%)

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 9,6%);

Obstipação

 

 

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Estomatite (G3/4: 2%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia;

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave 0,7%); Reação

 

 

 

cutânea (G3/4: 0,2%)

 

 

Afeções

Mialgia (grave: 0,5%)

 

 

musculoesqueléticas e dos

 

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 9,9%);

Reação no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão;

 

administração

(grave: 0,7%);

Dor

 

 

Febre (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento da bilirrubina

de diagnóstico

 

sanguínea G3/4 (2,1%);

(0,5%);

 

 

Aumento da fosfatase

 

 

(1,3%)

 

 

 

(0,3%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m² em associação com trastuzumab

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%);

 

linfático

Neutropenia febril (inclui

 

 

neutropenia associada a febre e a

 

 

uso de antibióticos) ou sépsis

 

 

neutropénica

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Perturbações do foro

Insónia

 

psiquiátrico

 

 

Doenças do sistema nervoso

Parestesia; Cefaleias; Disgeusia;

 

 

Hipoestesia

 

Afeções oculares

Aumento do lacrimejo; Conjuntivite

 

Cardiopatias

 

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Linfoedema

 

Doenças respiratórias, torácicas

Epistaxis; Dor faringolaríngea;

 

e do mediastino

Nasofaringite; Dispneia; Tosse;

 

 

Rinorreia

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas; Diarreia; Vómitos;

 

 

Obstipação; Estomatite; Dispepsia;

 

 

Dor abdominal

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia; Eritema; Erupção

 

subcutâneos

cutânea; Alterações das unhas

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia; Edema periférico; Pirexia;

Letargia

no local de administração

Fadiga; Inflamação das mucosas;

 

 

Dor; Sintomas gripais; Dor torácica;

 

 

Arrepios

 

Exames complementares de

Aumento de peso

 

diagnóstico

 

 

Desrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama para TAXOTERE 100 mg/m2 em associação com trastuzumab

Doenças do sangue e sistema linfático

Muito frequentes: A toxicidade hematológica foi aumentada em doentes que receberam trastuzumab e docetaxel, em comparação com o docetaxel isoladamente (32% de neutropenia grau 3/4 versus 22%, usando o critério NCI- CTC). De salientar que é provável que se trate de uma sub estimativa, uma vez que se sabe que o docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 induz neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, com base nas contagens hematológicas de valor mínimo. A incidência de neutropenia febril/sépsis neutropénica foi aumentada em doentes tratados com Herceptin em associação com docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados com docetaxel em monoterapia).

Cardiopatias

Foi notificada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% dos doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, comparativamente com 0% dos doentes que receberam docetaxel em monoterapia. No braço de docetaxel mais trastuzumab, 64% tinham recebido terapêutica adjuvante prévia com antraciclinas em comparação com 55% no braço de docetaxel em monoterapia.

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com capecitabina

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

 

Candidíase oral (G3/4: <1%)

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

linfático

(G3/4: 10%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 1%);

Desidratação (G3/4: 2%);

nutrição

Diminuição do apetite

 

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia (G3/4: <1%);

Tonturas;

 

Parestesia (G3/4: <1%)

Cefaleias (G3/4: <1%);

 

 

Neuropatia periférica

 

 

 

Afeções oculares

Aumento da lacrimação

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dor faringolaríngea (G3/4: 2%)

Dispneia (G3/4: 1%);

mediastino

 

Tosse (G3/4: <1%);

 

 

Epistaxis (G3/4: <1%)

Doenças gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 18%);

Dor abdominal superior;

 

Diarreia (G3/4: 14%);

Boca seca

 

Náuseas (G3/4: 6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 4%);

 

 

Obstipação (G3/4: 1%);

 

 

Dor abdominal (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsia

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Síndrome mão-pé (G3/4: 24%)

Dermatite;

subcutâneos

Alopécia (G3/4: 6%);

Erupção cutânea eritematosa (G3/4:

 

Alterações das unhas (G3/4: 2%)

<1%); Descoloração das unhas;

 

 

Onicólise (G3/4: 1%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

Mialgia (G3/4: 2%);

Dor nas extremidades (G3/4: <1%);

tecidos conjuntivos e ósseos

Artralgia (G3/4: 1%)

Lombalgia (G3/4: 1%);

Perturbações gerais e alterações no

Astenia (G3/4: 3%);

Letargia;

local de administração

Febre (G3/4: 1%);

Dor

 

Fadiga/fraqueza (G3/4: 5%);

 

 

Edema periférico (G3/4: 1%);

 

Exames complementares de

 

Diminuição de peso;

diagnóstico

 

Aumento da bilirrubina sanguínea

 

 

G3/4 (9%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da próstata para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com prednisona ou prednisolona

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,3%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia

Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%);

linfático

(G3/4: 4,9%)

Neutropenia febril

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (G3/4: 0,6%)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

(G3/4: 1,2%);

0%)

 

Disgeusia (G3/4: 0%)

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0,6%)

Cardiopatias

 

Diminuição da função ventricular

 

 

esquerda cardíaca (G3/4: 0,3%)

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

mediastino

 

Dispneia (G3/4: 0,6%);

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 2,4%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,2%);

 

 

Estomatite/Faringite (G3/4: 0,9%);

 

 

Vómitos (G3/4: 1,2%)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Erupção cutânea exfoliativa (G3/4:

subcutâneos

Alterações das unhas (não grave)

0,3%)

Afeções musculoesqueléticas e dos

 

Artralgia (G3/4: 0,3%);

tecidos conjuntivos e ósseos

 

Mialgia (G3/4: 0,3%)

Perturbações gerais e alterações no

Fadiga (G3/4: 3,9%);

 

local de administração

Retenção de líquidos (grave: 0,6%)

 

Lista tabelada de reações adversas para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805) – dados recolhidos

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Infeção neutropénica

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Doenças do sangue e do

Anemia (G3/4: 3%);

 

 

sistema linfático

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

59,2%); Trombocitopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

(G3/4:NA)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade (G3/4:

 

imunitário

 

0,6%)

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia (G3/4: 0,6%);

Neuropatia motora

Síncope (G3/4: 0%);

nervoso

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0%)

Neurotoxicidade (G3/4:

 

periférica (G3/4: <0,1%)

 

0%);

 

 

 

Sonolência (G3/4: 0%)

 

 

 

 

Afeções oculares

Conjuntivite (G3/4:

Distúrbios do lacrimejo

 

 

<0,1%)

(G3/4: 0,1%);

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

Vasculopatias

Vasodilatação (G3/4:

Hipotensão (G3/4: 0%);

Linfoedema (G3/4: 0%)

 

0,5%)

Flebite (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 5,0%);

Dor abdominal (G3/4:

 

 

Estomatite (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

Vómitos (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Obstipação (G3/4: 0,5%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (persistente:

 

 

cutâneos e subcutâneos

<3%);

 

 

 

Toxicidade cutânea (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Afeções

Mialgia (G3/4: 0,7%);

 

 

musculoesqueléticas e dos

Artralgia (G3/4: 0,2%)

 

 

tecidos conjuntivos e

 

 

 

ósseos

 

 

 

Doenças dos órgãos

Amenorreia (G3/4: NA)

 

 

genitais e da mama

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (G3/4: 10,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: NA);

 

 

administração

Edema periférico (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Exames complementares

 

Aumento de peso (G3/4:

 

de diagnóstico

 

0%).

 

 

 

Diminuição de peso

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas para tratamento adjuvante com TAXOTERE 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com cancro da mama gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805).

Doenças do sistema nervoso

Observou-se neuropatia sensorial periférica no decorrer do tempo mediano de acompanhamento em 10 dos 84 doentes com efeitos de neuropatia sensorial periférica no final da quimioterapia no estudo de carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX316).

Cardiopatias

No estudo TAX 316, 26 doentes (3,5%) no braço TAC e 17 doentes (2,3%) no braço FAC sofreram de insuficiência cardíaca congestiva. A todos os doentes, exceto a um em cada braço, foi-lhes diagnosticada ICC mais de 30 dias após o período de tratamento. Dois doentes no braço TAC e 4 doentes no braço FAC morreram devido a insuficiência cardíaca.

No estudo GEICAM 9805, 3 doentes (0,6%) no braço TAC e 3 doentes (0,6%) no braço FAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Um doente no braço TAC morreu devido a cardiomiopatia dilatada.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

No estudo TAX316, foi notificada alopécia persistindo durante o período de acompanhamento após o final da quimioterapia em 687 de 744 doentes TAC e em 645 de 736 doentes FAC.

No final do período de acompanhamento (mediana actual do tempo de seguimento de 96 meses), foi observada alopécia contínua em 29 doentes TAC (3,9%) e 16 doentes FAC (2,2%).

No estudo GEICAM 9805, a alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 49 doentes (9,2%) no braço TAC e 35 doentes (6,7%) no braço FAC. A alopécia relacionada com o medicamento em estudo, começou ou piorou em 42 doentes (7,9%) no braço TAC e 30 doentes (5,8%) no braço FAC durante o período de acompanhamento.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Observou-se amenorreia contínua no tempo mediano de acompanhamento em 121 dos 202 doentes com amenorreia no final da quimioterapia no estudo TAX316.

No estudo GEICAM 9805, a amenorreia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 18 doentes (3,4%) no braço TAC e 5 doentes (1,0%) no braço FAC.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No estudo TAX316, observou-se o aparecimento de edema periférico contínuo durante o tempo de acompanhamento em 19 doentes dos 119 doentes com edema periférico no braço TAC e em 4 doentes dos 23 doentes com edema periférico no braço FAC.

No estudo GEICAM 9805, observou-se o desenvolvimento de linfoedema em 4 dos 5 doentes no braço TAC e em 1 dos 2 doentes no braço FAC no final da quimioterapia, e não foi solucionado durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A alopécia persistiu durante o

período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 12 doentes (2,3%) no braço TAC e 4 doentes (0,8%) no braço FAC.

Leucemia aguda / Síndrome de mielodisplasia

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo TAX316, foi notificada leucemia aguda em 4 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC. Síndrome de mielodisplasia foi notificada em 2 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC .

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo GEICAM 9805, observou-se ocorrência de leucemia aguda em 1 dos 532 (0,2%) doentes no braço TAC. Não houve notificação de casos em doentes no braço FAC. Não houve doentes diagnosticados com síndroma de mielodisplasia em qualquer grupo de tratamento.

Complicações neutropénicas

A tabela seguinte mostra que a incidência de neutropenia de Grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica foi reduzida em doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF após tal ter sido obrigatório no braço TAC do estudo GEICAM.

Complicações neutropénicas em doentes a receber TAC com ou sem profilaxia primária com G-CSF (GEICAM 9805)

 

Sem profilaxia primária com G-

Com profilaxia primária com G-

 

CSF

CSF

 

(n=111)

(n=421)

 

n (%)

n (%)

Neutropenia (Grau 4)

104 (93,7)

(32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

(5,5)

Infeção neutropénica

14 (12,6)

(5,0)

Infeção neutropénica (Grau 3-4)

2(1,8)

5 (1,2)

Lista tabelada de reações adversas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Classes de sistema de órgãos

Reações adversas muito

Reações adversas frequentes

segundo a base de dados

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Infeção neutropénica;

 

 

Infeção (G3/4: 11,7%).

 

Doenças do sangue e do sistema

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

linfático

Neutropenia (G3/4: 83,2%);

 

 

Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenia febril.

 

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade (G3/4: 1,7%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 11,7%).

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Tonturas (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

Neuropatia motora periférica (G3/4:

 

 

1,3%)

 

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo (G3/4: 0%)

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Alteração da audição (G3/4: 0%)

 

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 1,0%)

Doenças gastrointestinais

Diarreia (G3/4: 19,7%);

Obstipação (G3/4: 1,0 %);

 

Náuseas (G3/4: 16%);

Dor gastrointestinal (G3/4: 1,0%);

 

Estomatite (G3/4: 23,7%);

Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4:

 

Vómitos (G3/4: 14,3%).

0,7%)

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Alopécia (G3/4: 4,0%).

Erupção cutânea / prurido (G3/4:

subcutâneos

 

0,7%);

 

 

Alterações das unhas (G3/4: 0,7%);

 

 

Descamação cutânea (G3/4:

 

 

0%).

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Letargia (G3/4: 19,0%);

 

local de administração

Febre (G3/4: 2,3%);

 

 

Retenção de líquidos (grave/com

 

 

risco de vida: 1%).

 

Descrição das reações adversas selecionadas no adenocarcinoma gástrico para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Doenças do sangue e sistema linfático

A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram em 17,2% e 13,5% dos doentes respetivamente, independentemente da utilização de G-CSF. O G-CSF foi utilizado como profilaxia secundária em 19,3% dos doentes (10,7% dos ciclos). A neutropenia febril e a infeção neutropénica ocorreram, respetivamente, em 12,1% e 3,4% dos doentes, que receberam profilaxia com G-CSF e em 15,6% e 12,9% dos doentes sem tratamento profilático de G-CSF (ver secção 4.2).

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma da Cabeça e do Pescoço para TAXOTERE 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX 323)

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 6,3%);

 

 

 

Infeção neutropénica

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

0,6%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

Neutropenia febril

 

sistema linfático

76,3%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2%)

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

5,2%)

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensiblidade (não

 

imunitário

 

grave)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia;

Tonturas

 

nervosa

Neuropatia sensorial

 

 

 

periférica (G3/4: 0,6%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo;

 

 

 

Conjuntivite

 

Afeções do ouvido e do

 

Alteração da audição

 

labirinto

 

 

 

Cardiopatias

 

Isquemia miocárdica

Arritmia (G3/4: 0,6%)

 

 

(G3/4:1,7%)

 

Vasculopatias

 

Alterações venosas (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Doenças

Náuseas (G3/4: 0,6%);

Obstipação;

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 4,0%);

Esofagite/disfagia/

 

 

Diarreia (G3/4: 2,9%);

odinofagia (G3/4: 0,6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 0,6%)

Dor abdominal;

 

 

 

Dispepsia;

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

gastrointestinal (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 10,9%)

Erupção cutânea com

 

cutâneos e subcutâneos

 

prurido;

 

 

 

Pele seca;

 

 

 

Descamação cutânea

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Classes de sistema de

Reações adversas muito

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base

frequentes

frequentes

frequentes

de dados MedDRA

 

 

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,6%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 3,4%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 0,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos;

 

 

 

Edema

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção (G3/4: 3,6%);

Infeção neutropénica

 

Neoplasias benignas e

 

Dor oncológica (G3/4:

 

malignas (incluindo

 

1,2%)

 

quistos e polipos)

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G3/4:

 

 

sistema linfático

83,5%);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4%);

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4:

 

 

 

4,0%);

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 12,0%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia (G3/4:

Tonturas (G3/4: 2,0%);

 

nervoso

0,4%);

Neuropatia motora

 

 

Neuropatia sensorial

periférica (G3/4: 0,4%)

 

 

periférica (G3/4: 1,2%)

 

 

Afeções oculares

 

Aumento do lacrimejo

Conjuntivite

Afeções do ouvido e do

Alteração da audição

 

 

labirinto

(G3/4: 1,2%)

 

 

Cardiopatias

 

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquémia miocárdica

Vasculopatias

 

 

Alterações venosas

Doenças

Náuseas (G3/4: 13,9%);

Dispepsia (G3/4: 0,8%);

 

gastrointestinais

Estomatite (G3/4: 20,7%);

Dor gastrointestinal (G3/4:

 

 

Vómitos (G3/4: 8,4%);

1,2%);

 

 

Diarreia (G3/4: 6,8%);

Hemorragia

 

 

Esofagite/disfagia/odinofa

gastrointestinal (G3/4:

 

 

gia (G3/4: 12,0%);

0,4%)

 

 

Obstipação (G3/4: 0,4%)

 

 

Afeções dos tecidos

Alopécia (G3/4: 4,0%);

Pele seca;

 

cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea com

Descamação

 

 

prurido

 

 

Classes de sistema de

Reações adversas

Reações adversas

Reações adversas pouco

órgãos segundo a base de

muito frequentes

frequentes

frequentes

dados MedDRA

 

 

 

Afeções

 

Mialgia (G3/4: 0,4%)

 

musculoesqueléticas,

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

e ósseos

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 4,0%);

 

 

alterações no local de

Febre (G3/4: 3,6%);

 

 

administração

Retenção de líquidos

 

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

Edema (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames

Diminuição de peso

 

Aumento de peso

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Experiência pós-comercialização:

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo quistos e pólipos)

Casos de leucemia aguda mieloide e síndroma mielodisplástico foram notificados em associação com o docetaxel quando administrado em combinação com outros agentes de quimioterapia e/ou radioterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Foram notificadas supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada (DIC), associada por diversas vezes a sépsis ou falência multiorgânica.

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados alguns casos de choque anafilático, por vezes fatal.

Doenças do sistema nervoso

Foram observados casos raros de convulsões ou perda de consciência momentânea com a administração de docetaxel. Estas reações aparecem por vezes durante a perfusão do medicamento.

Afeções oculares

Foram notificados casos muito raros de perturbações visuais transitórias (clarões, luzes intermitentes, escotoma) ocorrendo normalmente durante a perfusão do medicamento e associados a reações de hipersensibilidade. Estes foram reversíveis após descontinuação da perfusão. Foram notificados raramente casos de lacrimejo com ou sem conjuntivite, e casos de obstrução do canal lacrimal que resultaram em excesso de lágrimas. Foram notificados casos de edema macular cistóide (EMC) em doentes sob terapêutica com docetaxel.

Afeções do ouvido e do labirinto

Foram notificados raramente casos de ototoxicidade, afeções de audição e/ou perda de audição.

Cardiopatias

Foram notificados casos raros de enfarte do miocárdio.

Vasculopatias

Foram notificados raramente episódios de tromboembolismo venoso.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastíno

Síndroma de dificuldade respiratória aguda e casos de pneumonia intersticial/pneumonite , doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória por vezes fatal foram raramente notificados. Casos raros de pneumonite por radiação foram notificados em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Doenças gastrointestinais

Foram notificados episódios raros de desidratação em consequência de acontecimentos gastrointestinais, perfurações gastrointestinais, colite isquémica, colite e enterocolite neutropénica. Foram notificados casos raros de íleus e obstrução intestinal.

Afeções hepatobiliares

Foram notificados casos muito raros de hepatite, por vezes fatal principalmente em doentes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções bolhosas, tais como eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica foram notificados com docetaxel. Em alguns casos, outros fatores concomitantes podem ter contribuído para o aparecimento destes efeitos. Foram notificadas alterações semelhantes a esclerodermia geralmente precedidas de linfedema periférico com a utilização do docetaxel. Foram notificados casos de alopécia permanente (frequência desconhecida).

Doenças renais e urinárias

Insuficiência renal e falência renal foram notificadas. Em cerca de 20% destes casos não houve fatores de risco para a falência renal aguda tais como medicação nefrotóxica concomitante e doenças gastrointestinais.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Fenómenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram notificados raramente.

A retenção de líquidos não foi acompanhada de episódios agudos de oliguria ou hipotensão. Edema pulmonar e desidratação foram notificados raramente.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Foram notificados casos de desiquilíbio electrolítico. Foram notificados casos de hiponatremia, principalmente associados a desidratação, vómitos e pneumonia. Foram observados hipocaliémia, hipomagnesemia e hipocalcemia, geralmente em associação com doenças gastrointestinais e, em particular, com diarreia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

As notificações de suspeitas de reacções adversas após a AIM são importantes. Estas permitem a monitorização continua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reacções adversas por meio do sistema de comunicação nacional listado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados alguns casos de sobredosagem. Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com docetaxel. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada, com monitorização regular das funções vitais. Em caso de sobredosagem, é previsível a exacerbação dos efeitos adversos. Prevê-se que as principais complicações da sobredosagem sejam uma supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os doentes devem receber terapêutica com G-CSF logo que possível após a deteção da sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas, quando necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Citotóxicos que interferem com a tubulina, Código ATC: L01CD02

Mecanismo de ação

O docetaxel é um agente antineoplásico que atua promovendo a agregação da tubulina em microtúbulos estáveis e inibindo a sua dissociação, o que conduz a uma marcada redução de tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

Ficou demonstrado in vitro que o docetaxel interrompe a rede microtubular nas células, essencial para as funções celulares vitais, como a mitose e interfase.

Efeitos farmacodinâmicos

O docetaxel demonstrou ser citotóxico in vitro relativamente a uma série de linhagens de células tumorais humanas e murinas e ainda em ensaios clonogénicos com células tumorais humanas de remoção recente. O docetaxel atinge elevadas concentrações intracelulares, com um longo tempo de permanência nas células. Além disso, verificou-se que o docetaxel era ativo em algumas mas não em todas as linhagens de células com sobre- expressão da glicoproteína p codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo o docetaxel

revelou ser independente do regime terapêutico e possuir um vasto espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores humanos e murinos em estadio avançado.

Eficácia e seguranças clínicas

Carcinoma da mama

TAXOTERE em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida: terapêutica adjuvante

Doentes com carcinoma da mama operável com gânglios positivos (TAX 316)

Dados de um estudo multicêntrico aberto aleatorizado sustentam o uso do docetaxel no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com gânglios positivos e índice de Karnofsky 80%, entre 18 e 70 anos de idade. Após estratificação segundo o número de gânglios linfáticos positivos (1- 3, 4+), 1491 doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberem ou docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida por fluorouracilo 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos. O docetaxel foi administrado em perfusão de 1 hora, e todos os outros medicamentos foram administrados em bolus intravenoso no dia um. O G-CSF foi administrado como profilaxia secundária a doentes que experimentaram neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada, ou infeção). Os doentes no braço TAC receberam profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral 500 mg duas vezes por dia durante 10 dias, começando no dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com recetores positivos de estrogénios e/ou progesterona receberam tamoxifeno 20 mg por dia durante até 5 anos. Foi prescrita radioterapia adjuvante segundo os procedimentos em vigor nas instituições participantes e foi aplicada a 69% dos doentes que receberam TAC e 72 % dos doentes que receberam FAC. Foram realizadas duas análises interinas e uma análise final. A primeira análise interina foi planeada 3 anos após a data em que metade do recrutamento para o estudo foi feita. A segunda análise interina foi realizada após 400 eventos SLD terem sido registados na globalidade, o que levou a um tempo mediano de acompanhamento de 55 meses. A análise final foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

Uma análise final foi realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 96 meses. Foi demonstrada uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC em comparação com o braço FAC. A incidência de recaídas aos 10 anos foi reduzida em doentes que receberam TAC em comparação com os que receberam FAC (39% versus 45%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta de risco de 6% (p = 0,0043). A sobrevivência global aos 10 anos foi também significativamente aumentada com TAC em comparação com FAC (76% versus 69%, respetivamente) i.e. uma redução absoluta do risco de morte de 7% (p = 0,002). Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na SLD e na SG, a relação positiva de benefício/risco para os doentes TAC com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final.

No geral, os resultados do estudo demonstraram uma relação beneficio risco positiva para TAC em comparação com FAC.

Foram analisados sub-grupos de doentes tratados com TAC segundo os principais fatores de prognóstico definidos prospectivamente:

 

 

Sobrevivência livre de doença

Sobrevivência global

Sub-grupos de

Número

Índice de

IC 95%

p=

Índice de

IC 95%

p=

doentes

de

causalidad

 

 

causalidade

 

 

 

doentes

e*

 

 

*

 

 

Nº de gânglios

 

 

 

 

 

 

 

positivos

 

 

 

 

 

 

 

Global

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*um índice de causalidade inferior a 1 indica que o TAC está associado a uma sobrevivência livre de doença e sobrevivência global mais longa em comparação com o FAC.

Doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia (GEICAM 9805)

Os dados de um estudo aberto, multicêntrico e randomizado suporta o uso de TAXOTERE no tratamento adjuvante de doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia. Foram randomizados 1060 doentes para receber TAXOTERE 75mg/m2 administrado uma hora após doxorrubicina 50mg/m2 e ciclofosfamida 50 mg/m2 (539 doentes no braço TAC) ou doxorrubicina 50mg/m2 seguido de fluorouracilo 500 mg/m2 e ciclosfosfamida mg/m2 (521 doentes no braço FAC), como tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos em risco elevado de recidiva de acordo com os critérios de St. Gallen datados de 1998 (dimensão do tumor >2cm e/ou ER ou PR negativo e/ou grau elevado histológico / nuclear (grau 2 a 3) e/ou idade < 35 anos. Ambos os regimes foram administrados uma vez de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos. TAXOTERE foi administrado em perfusão durante 1 hora, todos os outros medicamentos foram administrados por via intravenosa no dia 1, de 3 em 3 semanas. Após a randomização de 230 doentes no braço TAC, foi tornada obrigatório a profilaxia primária com G-CSF. A incidência de neutropenia de grau 4, neutropenia febril e infeção neutropénica sofreu redução nos doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF (ver secção 4.8). Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com carcinomas ER+ e/ou PgR+ receberam Tamoxifeno 20mg por dia durante 5 anos. De acordo com as Guidelines em vigor nas instituições participantes, foi administrado tratamento de radiação adjuvante que foi dado a 57,3% dos doentes que receberam TAC e a 51,2% dos doentes que receberam FAC.

Foi realizada uma análise primária e uma análise atualizada. A análise primária foi realizada quando todos os doentes apresentaram mais de 5 anos de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 77 meses). A análise atualizada foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, ficou demonstrada a sobrevivência livre de doença, significativamente mais longa, nos doentes do braço TAC em comparação com os do braço FAC. Os doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 32% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,68, 95% CI (0,49-0,93) p=0,01). No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 16,5% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Os dados de SLD não foram estatisticamente significativos mas ainda foram associados a uma tendência positiva a favor do TAC.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, a sobrevivência global (SG) foi mais longa no braço TAC em doentes tratados com TAC havendo uma redução de 24% do risco de morte comparado com a FAC (índice de causalidade = 0,76, 95% CI (0,46-1,26) p=0,29). No entanto, a distribuição da SG não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram um redução de 9% do risco de morte quando comparados com os doentes tratados com FAC (índice de causalidade =0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

A taxa de sobrevivência foi de 93,7% no braço TAC e 91,4% no braço FAC, à data de 8 anos de acompanhamento, e 91,3% no braço TAC e 89% no braço FAC, à data de 10 anos de acompanhamento.

A relação benefício risco positiva para TAC em comparação com FAC manteve-se inalterada.

Análise dos subgrupos de doentes tratados com TAC, na análise primária, de acordo com fatores de prognóstico major definidos de forma prospetiva (no tempo mediano de acompanhamento de 77 meses) (ver tabela seguinte):

Análise de subgrupo – Tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama com gânglios negativos (Análise Intenção de Tratar)

Subgrupo de doentes

 

Sobrevivência livre de doença

Nº de doentes no grupo

Índice de causalidade*

95% CI

 

TAC

 

 

Global

0,68

0,49-0,93

Categoria Idade 1

 

 

 

<50 anos

0,67

0,43-1,05

<50 anos

0,67

0,43-1,05

Categoria Idade 2

 

 

 

<35 anos

0,31

0,11-0,89

<35 anos

0,73

0,52-1,01

Estado do recetor

 

 

 

hormonal

 

 

 

Negativo

0,7

0,45-1,1

Positivo

0,62

0,4-0,97

Dimensão do carcinoma

 

 

 

<2cm

0,69

0,43-1,1

>2cm

0,68

0,45-1,04

Grau histológico

 

 

 

Grau 1 (inclui grau não

0,79

0,24-0,26

avaliado)

 

 

 

Grau 2

0,77

0,46-1,3

Grau 3

0,59

0,39-0,9

Estado menopausico

 

 

 

Pré-menopausa

0,64

Post-menopausa

0,72

0,47-1,12

*Um índice da causalidade (TAC/FAC) inferior a 1 indica que a TAC está associada a uma sobrevivência livre de doença mais longa em comparação com FAC

Realizaram-se análises exploradoras de subgrupos para sobrevivência livre de doença em doentes que preenchem os critérios de St. Gallen 2009 para quimioterapia (população IDT) que se apresentam a seguir

 

 

 

Índice causalidade

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgrupos

(n=359)

(n=521)

(95% CI)

Valor p

Preencher indicação

 

 

 

 

relativa para

 

 

 

 

quimioterapia

 

 

 

 

Não

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Sim

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorrubicina e ciclofosfamida CI – intervalo de confiança, ER, recetor de estrogénio

a ER/PR negativo ou Grau 3 ou dimensão de tumor >5cm

O índice de causalidade foi previsto usando o modelo de causalidade proporcional COX e usando o grupo de tratamento como fator

TAXOTERE em monoterapia

Foram realizados dois estudos comparativos de fase III randomizados com docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático, envolvendo um total de 326 casos resistentes aos alquilantes e 392 casos resistentes às antraciclinas, na dose e regime recomendados de 100 mg/m² administrado de 3 em 3 semanas.

Nos casos resistentes aos alquilantes, o docetaxel foi comparado com a doxorrubicina (75 mg/m² de 3 em 3 semanas). Sem afetar o tempo de sobrevivência global (docetaxel 15 meses vs. doxorrubicina 14 meses, p = 0,38), ou o tempo até à progressão (docetaxel 27 semanas vs. doxorrubicina 23 semanas, p = 0,54), o docetaxel aumentou a taxa de resposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e abreviou o tempo até à resposta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0,007). Três doentes com docetaxel (2%) suspenderam o tratamento devido a retenção de líquidos, enquanto que 15 doentes com doxorrubicina (9%) suspenderam o tratamento devido a toxicidade cardíaca (três casos fatais de insuficiência cardíaca congestiva).

Nos casos resistentes às antraciclinas, o docetaxel foi comparado com a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² de 6 em 6 semanas e 6 mg/m² de 3 em 3 semanas). O docetaxel aumentou a taxa de resposta (33% vs. 12%, p< 0,0001), prolongou o tempo até à progressão (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0,0004) e prolongou a sobrevivência global (11 meses vs. 9 meses, p = 0,01).

Durante estes dois estudos de fase III, o perfil de segurança do docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos de fase II (ver a secção 4.8).

Foi realizado um estudo de fase III aberto, multicêntrico e randomizado, para comparar docetaxel em monoterapia e paclitaxel no tratamento de carcinoma da mama avançado em doentes cujo tratamento prévio incluiu uma antraciclina. Um total de 449 doentes foram randomizados para receber tratamento com docetaxel em monoterapia 100 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 1 hora ou paclitaxel 175 mg/m2 em perfusão intravenosa durante 3 horas. Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas.

Sem alterar o objetivo primário, taxa de resposta global (32% vs 25%, p = 0,10), o docetaxel prolongou o tempo mediano até à progressão (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p < 0,01) e a sobrevivência mediana (15,3 meses vs 12,7 meses; p = 0,03).

Observou-se um acréscimo de 3/4 de efeitos adversos com docetaxel em monoterapia (55,4%) quando comparado com paclitaxel (23,0%).

TAXOTERE em associação com doxorrubicina

Um grande estudo randomizado de fase III, envolvendo 429 doentes sem tratamento prévio com doença metastática, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75 mg/m²) (braço AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m²) (braço AC). Ambos os regimes foram administrados no dia 1 de 3 em 3 semanas.

O tempo até à progressão (TTP) foi significativamente mais longo no braço AT versus o braço AC, p=0,0138. O TTP mediano foi de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - 42,1) no braço AT e de 31,9 semanas (IC 95% : 27,4 - 36,0) no braço AC.

A taxa de resposta global (TGR) foi significativamente superior no braço AT versus o braço AC, p = 0,009. A TGR foi de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) no braço AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8 - 53,2) no braço AC.

Neste estudo o braço AT revelou uma incidência superior de neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), infeção (8% versus 2,4%), diarreia (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) e dor (2,8% versus 0%) em relação ao braço AC. Por outro lado, o braço AC revelou uma incidência superior de anemia grave (15,8% versus 8,5%) em relação ao braço AT, e, adicionalmente, revelou uma incidência superior

de toxicidade cardíaca grave: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% versus 2,8%), diminuição 20% da Fração

de Ejeção Ventricular Esquerda (LVEF) absoluta (13,1% versus 6,1%), diminuição 30% da LVEF absoluto (6,2% versus 1,1%). Morte tóxica ocorreu num doente no braço AT (insuficiência cardíaca congestiva), e em 4 doentes no braço AC (1 devido a choque séptico e 3 devido a insuficiência cardíaca congestiva).

Em ambos os braços, a qualidade de vida medida pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e período de seguimento.

TAXOTERE em associação com trastuzumab

Docetaxel em associação com trastuzumab foi estudado para o tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentavam sobre-expressão de HER2, e que não tinham recebido quimioterapia anterior para a doença metastática. Cento e oitenta e seis doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberam docetaxel (100 mg/m²) com ou sem trastuzumab; 60 % dos doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior com base em antraciclinas. Docetaxel mais trastuzumab foi eficaz nos doentes quer tenham ou não recebido terapia adjuvante anterior com antraciclinas. O principal método analítico usado para determinar a expressão de HER2 neste estudo referencial foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de doentes foram testados usando a hibridização por fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% dos doentes tinham doença que era IHC 3+, e 95% dos doentes incluídos tinham doença que era IHC 3+ e/ou FISH positiva. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro a seguir:

Parâmetro

Docetaxel mais trastuzumab1

Docetaxel1

 

n = 92

n = 94

Taxa de resposta

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Duração mediana da resposta

 

 

(meses)

11,4

5,1

(IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

TTP mediano (meses)

10,6

5,7

(IC 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Sobrevivência mediana (meses)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = tempo até progressão; “ne” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda alcançado.

1Grupo total de análise (intenção de tratar)

2Sobrevivência mediana estimada

TAXOTERE em associação com capecitabina

Os dados provenientes de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de docetaxel em associação com capecitabina, no tratamento de doentes com neoplasia da mama localmente avançada, ou metastizada, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com docetaxel (75 mg/m2 de sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com docetaxel + capecitabina (p= 0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (docetaxel + capecitabina) vs. 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação docetaxel + capecitabina (p <0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (docetaxel + capecitabina) vs. 128 dias (apenas docetaxel).

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Doentes previamente tratados com quimioterapia com ou sem radioterapia

Num estudo de fase III, em doentes previamente tratados, o tempo até à progressão (12,3 semanas versus 7 semanas) e a sobrevivência global foram significativamente superiores para o docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a Melhor Terapêutica de Suporte. A taxa de sobrevivência ao fim de 1 ano foi também significativamente superior com o docetaxel (40%) versus a MTS (16%).

Observou-se menor uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outros medicamentos relacionados com a doença (p = 0,06) e radioterapia (p<0,01) nos doentes tratados com docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a MTS.

A taxa de resposta global foi de 6,8% nos doentes avaliáveis, e a duração mediana da resposta foi de 26,1 semanas.

TAXOTERE em associação com compostos de platina em doentes sem quimioterapia anterior

Num estudo de fase III, 1218 doentes com Cranco do Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) em estadio IIIB não operável ou IV, com índice de Karnofsky de 70% ou superior e que não receberam quimioterapia anterior para esta situação, foram randomizados para receberem 75 mg/m² de docetaxel (T) em perfusão de 1 hora seguido imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina (Cis) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas (TCis), ou 75 mg/m² de docetaxel (T) em perfusão de 1 hora em associação com carboplatina (AUC 6 mg/ml·min) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 25 mg/m² de vinorelbina (V) administrada durante 6 a 10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido por 100 mg/m² de cisplatina (Cis) administrada no dia 1 dos ciclos repetidos de 4 em 4 semanas (VCis).

Os dados da sobrevivência, tempo mediano até progressão e taxas de resposta para os dois braços do estudo estão descritos no quadro seguinte:

TCis

VCis

Análise Estatística

n =408

n =404

 

Sobrevivência global (parâmetro primário):

Sobrevivência mediana (meses)

11,3

10,1

Índice de Causalidade: 1,122

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Sobrevivência a 1 ano (%)

Diferença do tratamento: 5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

Sobrevivência a 2 anos (%)

Diferença do tratamento: 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Tempo mediano até progressão

 

 

 

(semanas):

22,0

23,0

Índice de Causalidade: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taxa de resposta global (%)

31,6

24,5

Diferença do tratamento: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Corrigido para comparações múltiplas e ajustado para fatores de estratificação (estadio da doença e região do tratamento), com base na população de doentes avaliáveis.

Os objetivos secundários incluíram a alteração na dor, avaliação global da qualidade de vida pela EuroQoL-5D, escala de sintomas do cancro do pulmão (LCSS), e alterações do índice de Karnosfky. Os resultados nestes objetivos reforçam os resultados obtidos no objetivo primário.

Para a associação docetaxel/carboplatina não foi possível demonstrar uma eficácia nem equivalente, nem não inferior ao tratamento de referência da associação VCis

Carcinoma da próstata

A segurança e eficácia do docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente foram avaliadas num estudo multicêntrico randomizado de fase III. Um total de 1006 doentes com índice de Karnofsky 60 % foram distribuídos aleatoriamente para os seguintes grupos de tratamento:

Docetaxel 75 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Docetaxel 30 mg/m2 administrados semanalmente durante as primeiras 5 semanas num ciclo de 6 semanas durante 5 ciclos.

Mitoxantrona 12 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Todos os 3 regimes foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona duas vezes por dia, continuamente.

Os doentes que receberam docetaxel de três em três semanas demonstraram uma sobrevivência global significativamente mais longa em comparação com os doentes tratados com mitoxantrona. O aumento em sobrevivência observado no braço de docetaxel semanal não foi estatisticamente significativo em comparação com o braço de controlo de mitoxantrona. Os resultados de eficácia para os braços do docetaxel versus o braço de controlo estão resumidos no quadro seguinte:

Objetivo

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantrona

 

3 em 3 semanas

semanal

3 em 3 semanas

Número de doentes

Sobrevivência mediana (meses)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Índice de causalidade

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

valor p*

0,0094

0,3624

--

Número de doentes

Taxa de resposta PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

valor p*

0,0005

<0,0001

--

Número de doentes

Taxa de resposta da dor (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

valor p*

0,0107

0,0798

--

Número de doentes

Taxa de resposta do tumor (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14.,)

(3,0-12,1)

valor p*

0,1112

0,5853

--

 

 

 

 

Teste de ordenação logarítmica estratificada *Limiar para significado estatístico = 0,0175

**PSA: Antigénio Específico da Próstata

Dado que o docetaxel semanal apresentou um perfil de segurança ligeiramente melhor do que o docetaxel de 3 em 3 semanas, é possível que alguns doentes possam beneficiar do regime semanal.

Não se observaram diferenças estatísticas entre os diferentes grupos de tratamento para a Qualidade de Vida Global.

Adenocarcinoma gástrico

Um estudo clínico multicêntrico, aberto e randomizado foi realizado para avaliar a segurança e eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não tinham recebido quimioterapia prévia para a doença metastásica. Um total de 445 doentes com índice de Karnofsky > 70 % foi tratado com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em associação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por dia durante 5 dias) ou em associação com cisplatina (100 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por dia durante 5 dias). A duração de um ciclo de tratamento foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. A mediana do número de ciclos administrados por doente foi de 6 (com um intervalo de 1 a 16) para o braço TCF comparada com 4 (com um intervalo de 1 a 12) para o braço CF. O Tempo até à progressão (TTP) foi o objetivo primário. A redução do risco de progressão foi de 32,1% e foi associado com um TTP significamente maior (p = 0,0004) no braço TCF. A sobrevivência global foi também significamente maior (p = 0,0201) no braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico

 

Objetivo

TCF

 

CF

 

 

n =221

 

n =224

 

TTP mediana (meses)

5,6

 

3,7

 

(95% IC)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

Índice de causalidade

 

1,473

 

(95%IC)

(1,189-1,825)

 

*valor p

 

0,0004

 

Sobrevivência mediana (meses)

9,2

 

8,6

 

(95% IC)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

Estimativa 2 anos (%)

18,4

 

8,8

 

Índice de causalidade

 

1,293

 

(95% IC)

(1,041-1,606)

 

*valor p

 

0,0201

 

Taxa de resposta global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

 

valor p

 

0,0106

 

Progressão de doença como melhor resposta

16,7

 

25,9

 

(%)

 

 

 

 

 

* Teste de ordenação logarítmica não estratificada

 

 

 

Análises de subgrupos de acordo com idade, raça e sexo favoreceram consistentemente o braço TCF em comparação com o braço CF.

Uma análise atualizada da sobrevivência, realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 41,6 meses, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa apesar de sempre a favor do regime TCF e mostrou que o beneficio do TCF sobre o CF é nitidamente observado entre os meses 18 e 30 de seguimento.

Os resultados de qualidade de vida global (QoL) e de benefícios clínicos indicaram de forma consistente uma melhoria a favor do braço TCF. Os doentes tratados com TCF atingiram mais tardiamente os 5% de deterioração definitiva do estado global de saúde, no questionário QLQ30 (p = 0,0121) e num maior período de tempo até ao

agravamento definitivo do índice de Karnosfky (p = 0,0088) em comparação com os doentes tratados com CF.

Carcinoma de cabeça e do pescoço

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX323)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX323). Neste estudo, 358 doentes com SCCHN localmente avançado não operável, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde 0 ou 1, foram randomizados para um ou dois braços de tratamento. Os doentes do braço do docetaxel (T) receberam 75 mg/m2 seguido por cisplatina (P) 75 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo(F) 750 mg/m2 por dia em perfusão contínua durante 5 dias. Este regime foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de ocorrência de pelo menos uma resposta minor ( 25% de redução do tamanho bidimensional mensurável do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes nos quais não se verificou progressão da doença receberam radioterapia (RT) de acordo com os protocolos institucionais durante 7 semanas (TPF/RT). Os doentes do braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 seguida de 5-fluorouracilo 1.000 mg/m2 (F) por dia durante 5 dias. Este regime terapêutico foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de se observar pelo menos uma resposta minor (25% de redução na quantificação bidimensional do tamanho do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo, mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes cuja doença não progrediu receberam radioterapia (RT) durante 7 semanas (PF/RT), de acordo com os protocolos institucionais. Foi administrada terapêutica loco-regional com radiação tanto com a fracionamento convencional (1,8 Gy - 2,0 Gy uma vez por dia, 5 dias por semana para uma dose total de 66 a 70 Gy), ou regimes terapêuticos acelerados/hiperfraccionados de terapia de radioterapia (duas vezes por dia, com um intervalo mínimo inter frações de 6 horas, 5 dias por semana). Foi recomendado um total de 70 Gy no caso de regimes acelerados e de 74 Gy para os esquemas hiperfraccionados. Foi permitida a ressecção cirúrgica após quimioterapia, antes ou depois da radioterapia. Os doentes no braço TPF receberam profilaxia antibiótica com 500 mg de ciprofloxacina administrada duas vezes por dia por via oral durante 10 dias, iniciando-se ao dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. O objetivo primário neste estudo, a sobrevivência livre de doença (PFS) foi significativamente mais prolongada no braço TPF comparativamente com o braço PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 vs 8,3 meses respetivamente) com um tempo total mediano de acompanhamento de 33,7 meses. A sobrevivência mediana global foi também significativamente maior no braço TPF comparativamente com o braço PF (OS mediana 18,6 vs 14,5 meses respetivamente) com uma redução de 28% do risco de mortalidade, p = 0,0128. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediana da progressão da sobrevivência livre de

11,4

 

8,3

doença (meses)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(IC 95%)

 

 

 

Índice de causalidade ajustado

 

0,70

(IC 95%)

(0,55-0,89)

*valor p

 

0,0042

Sobrevivência mediana (meses)

18,6

 

14,5

(IC 95%)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Taxa de risco

 

0,72

(IC 95%)

(0,56-0,93)

**valor p

 

0,0128

Melhor resposta global à quimioterapia (%)

67,8

 

53,6

(IC 95%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***valor p

 

0,006

Melhor resposta global ao tratamento em estudo

 

 

 

[quimioterapia +/- radioterapia] (%)

72,3

 

58,6

(IC 95%)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***valor p

 

0,006

Duração mediana da resposta à quimioterapia ±

n = 128

 

n = 106

radioterapia (meses)

15,7

 

11,7

(IC 95%)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Índice de causalidade

 

0,72

(IC 95%)

(0,52-0,99)

**valor p

 

0,0457

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + 5-FU *Modelo Cox (ajustamento para a localização primária do tumor, estadios clínicos T e N e PSOMS) **Teste Logrank

***Teste Qui-quadrado

Parâmetros de qualidade de vida

Os doentes tratados com TPF experienciaram uma deterioração significativamente inferior do seu estado de saúde global comparativamente com os que foram tratados com PF (p=0,01, utilizando a escala EORTC QLQ C30).

Parâmetros de benefício clínico

A escala de desempenho, subescala para a cabeça e pescoço (PSS HN) destinados a avaliar a percetibilidade do discurso, a capacidade de se alimentar em público, e a normalidade da dieta, foi significativamente favorável ao TPF quando comparado com o PF.

O tempo mediano da primeira deterioração do desempenho segundo critérios da OMS foi significativamente mais prolongado no braço TPF comparativamente com o braço PF. A pontuação de intensidade álgica melhorou em ambos os grupos durante o tratamento, indicando uma gestão adequada da dor.

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX324)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no decorrer de um estudo clínico, de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX324). Neste estudo, foram randomizados para um dos dois braços, 501 doentes, com SCCHN localmente avançado, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde de 0 ou 1. A população do estudo compreende doentes com impossibilidade de ressecção da doença, doentes com baixa probabilidade de cura cirúrgica e doentes com possibilidade de preservação do órgão. A avaliação da segurança e eficácia centrou-se apenas nos objetivos de sobrevida, uma vez que o sucesso da preservação do órgão não foi formalmente referido. Os doentes no braço de docetaxel receberam docetaxel (T) 75 mg/m2 em perfusão intravenosa ao dia 1 seguida de cisplatina (P) 100 mg/m2 administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos a três horas, seguida de perfusão intravenosa contínua de 5-fluorouracilo(F)

1000 mg/m2/dia desde o dia 1 ao dia 4. Os ciclos são repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber quimioterapia (CRT) de acordo com o protocolo (TPF/CRT). Os doentes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos a três horas no dia 1, seguido de perfusão intravenosa contínua de 5- fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. Os ciclos foram repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber CRT de acordo com o protocolo (PF/CRT).Os doentes em ambos os braços de tratamento seriam sujeitos a 7 semanas de CRT seguida de indução quimioterapêutica com um intervalo mínimo de 3 semanas, nunca excedendo 8 semanas após o início do último ciclo (dia 22 a dia 56 do último ciclo). Durante a radioterapia, foi administrada semanalmente carboplatina (AUC 1,5) por perfusão intravenosa com a duração de uma hora, num máximo de 7 doses. A radiação foi administrada através de um equipamento de megavoltagem utilizando um fracionamento de uma vez por dia (2 Gy por dia, 5 dias por semana durante 7 semanas, para uma dose total de 70-72 Gy). Após a finalização do CRT, poderá considerar-se em qualquer altura a cirurgia no local primário da doença e/ou pescoço. Todos os doentes do braço do estudo que continha docetaxel receberam antibióticos como terapêutica profilática. O objetivo primário de eficácia deste estudo, a sobrevivência global (OS) foi significativamente mais prolongada (teste de log-rank, p = 0,0058) com o regime terapêutico que continha docetaxel, comparativamente com PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 meses respetivamente), com 30% de redução do risco de mortalidade comparativamente com PF (índice de causalidade (HR) = 0,70, intervalo de confiança a 95% (IC) = 0,54 – 0,90) com uma mediana global de tempo de acompanhamento de 41,9 meses. O objetivo secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de progressão ou morte de 29% e uma melhoria de 22 meses na mediana PFS (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Foi também estatisticamente significativo com um HR de 0,71; 95% IC 0,56-0,90; teste de log-rank p = 0,004. Os resultados relativos à eficácia encontram-se na tabela abaixo:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objetivo

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediana da sobrevivência global (meses)

70,6

 

30,1

(IC 95%)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Índice de causalidade:

 

0,70

(IC 95%)

(0,54-0,90)

*valor p

 

0,0058

PFS mediana (meses)

35,5

 

13,1

(IC 95%)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Índice de causalidade:

 

0,71

(IC 95%)

(0,56-0,90)

**valor p

 

0,004

Melhor resposta global (CR + PR) à quimioterapia

71,8

 

64,2

(%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(IC 95%)

 

 

 

***valor p

 

0,070

Melhor resposta global (CR + PR) ao tratamento em

 

 

 

estudo [quimioterapia +/- quimioradioterapia] (%)

76,5

 

71,5

(IC 95%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

***valor p

 

0,209

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + fluorouracilo *teste de log-rank não ajustado

**teste log-rank não ajustado para comparações múltiplas

***Teste Qui-quadrado, não ajustado para comparações múltiplas NA – não aplicável

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento renunciou à obrigação de submissão dos resultados de estudos com TAXOTERE no carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de Tipo II e III para todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informação sobre o uso em pediatria)

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em doentes com carcinomas incluídos nos estudos da fase I, após administração de 20-115 mg/m2. O perfil cinético do docetaxel é independente da dose e corresponde a um

modelo de farmacocinética de três compartimentos com semividas para as fases α, β e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respetivamente. A fase tardia é devida, em parte, a um efluxo relativamente lento do docetaxel do compartimento periférico.

Distribuição

Após a administração de uma dose de 100 mg/m2 numa perfusão de uma hora obtém-se uma concentração plasmática máxima de 3,7 µg/ml com uma AUC correspondente a 4,6 h.µg/ml. Os valores médios para a depuração total e para o volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 l/h/m² e 113 l, respetivamente. A variação interindividual na depuração total foi cerca de 50%. O docetaxel está ligado às proteínas plasmáticas em mais de 95%.

Eliminação

Realizou-se um estudo com 14C-docetaxel em três doentes com carcinomas. O docetaxel foi eliminado tanto pela urina como pelas fezes, após metabolismo oxidativo do grupo éster ter-butilo mediado pelo citocromo P450; ao fim de sete dias, as excreções urinária e fecal corresponderam a cerca de 6% e 75% da radioatividade administrada, respetivamente. Cerca de 80% da radioatividade recuperada nas fezes foi excretada nas primeiras 48 horas sob a forma de 1 metabolito inativo principal, 3 metabolitos inativos menores e quantidades muito pequenas de medicamento inalterado.

Poupulações especiais

Idade e género

A análise de farmacocinética populacional foi realizada em 577 doentes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste modelo foram muito semelhantes aos obtidos nos estudos da fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alterações com a idade ou o sexo dos doentes.

Afeção hepática

Num pequeno número de doentes (n=23), com valores bioquímicos indicadores de afeção hepática ligeiro a

moderado (ALT, AST 1,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina 2,5 vezes o LSN), a depuração total diminuiu em média 27% (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

A depuração do docetaxel não foi alterada nos doentes com retenção de líquidos ligeira a moderada e não existem dados sobre doentes com retenção de líquidos grave.

Tratamento em associação

Doxorrubicina

Quando administrado em associação, o docetaxel não influencia a depuração da doxorrubicina nem os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabolito da doxorrubicina). A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração.

Capecitabina

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nos parâmetros farmacocinéticos do principal metabolito da capecitabina, o 5’-DFUR.

Cisplatina

A depuração do docetaxel na terapêutica de associação com cisplatina foi semelhante à observada após monoterapia. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada pouco depois da perfusão de docetaxel é semelhante ao observado com cisplatina isolada.

Cisplatina e 5-fluorouracilo

A administração do docetaxel associado com a cisplatina e o 5-fluorouracilo em 12 doentes com tumores sólidos, não influenciou a farmacocinética de cada medicamento.

Prednisona e dexametasona

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com a pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 doentes.

Prednisona

Não se observou qualquer efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foi estudado o potencial carcinogénico do docetaxel.

O docetaxel demonstrou ser mutagénico in vitro no teste do micronúcleo e de aberrações cromossómicas em células CHO K1 e in vivo no teste do micronúcleo realizado em ratinhos. Contudo, não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no estudo de mutação genética CHO/HGPRT. Estes resultados estão em conformidade com a atividade farmacológica do docetaxel.

Os efeitos indesejáveis observados a nível dos testículos dos roedores nos estudos de toxicidade, sugerem que o docetaxel pode reduzir a fertilidade masculina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Polissorbato 80 Etanol anidro Ácido cítrico

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 2 anos

Após abertura do frasco para injetáveis

Cada frasco para injetável destina-se a uma única utilização e deve ser utilizado imediatamente após abertura. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação durante o período de utilização são da responsabilidade do utilizador.

Após adição ao saco de perfusão

De um ponto de vista microbiológico, a reconstituição/diluição tem de decorrer em condições assépticas e controladas e o medicamento deve ser utilizado imediatamente. No caso de não ser utilizado imediatamente, o tempo e condições de conservação são da responsabilidade do utilizador.

Após ter sido efetuada a adição ao saco de perfusão de acordo com as recomendações, no caso de conservação da solução para perfusão de docetaxel a temperatura inferior a 25ëC, a sua estabilidade é de 6 horas. A solução deverá ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo a hora de administração intravenosa da perfusão).

Adicionalmente, foi demonstrada a estabilidade química e física da solução para perfusão durante a utilização por um período de 48 horas, quando conservada entre 2ëC e 8ëC, adicionada em sacos não contendo PVC e preparada conforme recomendado.

A solução para perfusão de docetaxel é uma solução supersaturada, pelo que pode cristalizar com o passar do tempo. No caso de aparecimento de cristais, a solução não deve ser utilizada e tem de ser eliminada.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ëC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para condições de conservação do medicamento diluído, ver a secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de 7 ml de vidro (tipo I) transparente, com um selo de alumínio verde e uma cápsula descartável de plástico verde contendo 1 ml de concentrado.

Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O TAXOTERE é um medicamento antineoplásico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos, deverá ser tomada precaução no seu manuseamento preparação das soluções de TAXOTERE. Recomenda-se, por isso, a utilização de luvas.

Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré-mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Se o TAXOTERE concentrado, a solução de pré- mistura ou a solução para perfusão entrarem em contacto com membranas mucosas, lave-as imediatamente e cuidadosamente com água.

Preparação da solução para administração intravenosa

Preparação da solução para perfusão

NÃO utilize com este medicamento (TAXOTERE 20 mg/1 ml concentrado para solução para perfusão, que contém apenas 1 frasco para injetáveis) outros medicamentos contendo docetaxel cuja apresentação consista em 2 frascos para injetáveis (concentrado e solvente).

O TAXOTERE 20 mg/1 ml concentrado para solução para perfusão NÃO necessita de diluição prévia com um solvente e está pronta a adicionar à solução de perfusão.

Cada frasco para injetáveis destina-se a uma única utilização e deve ser utilizado imediatamente.

Se os frascos para injetáveis forem conservados no frigorífico, deixe permanecer durante 5 minutos abaixo de 25ëC o número necessário de embalagens de TAXOTERE concentrado para solução para perfusão antes de estas serem utilizadas. Poderá ser necessário mais do que um frasco para injetáveis de TAXOTERE concentrado para solução para perfusão para obter a dose requerida para o doente. Usando uma seringa calibrada com uma agulha 21G, retire assepticamente a quantidade requerida de TAXOTERE concentrado para solução para perfusão.

No frasco para injetáveis de TAXOTERE 20 mg/1 ml a concentração de docetaxel é de 20 mg/ml.

O volume requerido de TAXOTERE concentrado para solução para perfusão terá de ser injetado através de uma injeção única (uma perfuração) num saco ou frasco de perfusão de 250 ml contendo uma solução para injetáveis de glucose a 5% ou de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Se for requerida uma dose superior a 190 mg de docetaxel, utilize um volume superior de veículo de perfusão, de forma a não ultrapassar a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel.

Misture o conteúdo do saco ou frasco de perfusão agitando por rotação manual.

A solução do saco de perfusão deve ser utilizada dentro de 6 horas a uma temperatura inferior a 25ëC incluindo durante a hora em que decorre a perfusão ao doente.

Tal como todos os produtos de uso parentérico, a solução para perfusão de TAXOTERE deve ser inspecionadas visualmente antes do uso, sendo rejeitadas as soluções contendo precipitação.

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, França

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/95/002/003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de novembro de 1995

Data da última renovação: 27 de novembro de 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1.NOME DO MEDICAMENTO

TAXOTERE 80 mg/4 ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contém 20 mg de docetaxel (como trihidrato).

Um frasco para injetáveis de 4 ml de concentrado contém 80 mg de docetaxel.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis de concentrado contém 2 ml de etanol anidro (1,58 g).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

O concentrado é uma solução amarela pálida a amarela-acastanhada.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Carcinoma da mama

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina e ciclofosfamida está indicado no tratamento adjuvante de doentes com:

carcinoma da mama operável com gânglios positivos

carcinoma da mama operável com gânglios negativos

Em doentes com carcinoma da mama operável com glânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para a tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1)

O TAXOTERE em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O TAXOTERE em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O TAXOTERE em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentam sobre-expressão de HER2, e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O TAXOTERE em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

O TAXOTERE está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O TAXOTERE em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado não operável ou metastático, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O TAXOTERE em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O TAXOTERE em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) , localmente avançado de cabeça e pescoço.

4.2Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode ser utilizada (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica.

Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré- medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é administrado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratamento adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo referencial a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, se a dose anterior de trastuzumab fosse bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30- minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral duas vezes ao dia continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m²

de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão ( ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5-fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Carcinoma da cabeça e pescoço

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermoide) inoperável, localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora, no primeiro dia, seguida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Após a quimioterapia, os doentes devem receber radioterapia.

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelulat epidermoide localmente avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o objetivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5-fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes deverão receber quimioradioterapia.

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é 1.500 /mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropénia febril, contagem de neutrófilos < 500/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para

75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida deve considerar-se a profilaxia com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infeção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8).

Em associação com cisplatina

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo nadir do número de plaquetas durante o ciclo de terapia anterior foi <25.000 /mm³, ou em doentes que experimentaram neutropénia febril, ou em doentes com toxicidades não hematológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos

subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². Para os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento correspondente.

Em associação com a capecitabina

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com docetaxel, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicidade de Grau 2 que persista até à altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até resolução para Grau 0-1, e retomar com 100% da dose original.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento durante o ciclo de tratamento, adiar o tratamento até resolução para Grau 0-1, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.

Para os ajustes da dose de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Se ocorrer um episódio de neutropénia febril, neutropénia prolongada ou infeção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropénia complicada, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m². No caso de trombocitopénia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de neutrófilos para > 1.500 células/mm3 e de plaquetas para > 100.000 células/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Toxicidade

Ajuste da dose

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau 3

Primeiro episódio: reduzir dose de 5-FU em 20%

 

Segundo episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau 4

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

 

ciclos subsequentes

 

Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respetivos resumos das características do medicamento.

No estudo clínico pivot SCCHN aos doentes que experimentaram neutropénia complicada (incluindo neutropénia prolongada, neutropénia febril, ou infeção), foi recomendado utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Populações especiais:

Doentes com afeção hepática

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados

com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e eficácia de TAXOTERE no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de TAXOTERE na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça e pescoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

Com base nos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a utilização do docetaxel em populações idosas.

Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 anos de idade ou mais, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contraindicações

Reações de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

Doentes com afeção hepática grave (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contraindicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não-pequenas uma pré-medicação constituída por um corticosteroide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contraindicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reações de hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.2).

Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docetaxel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este intervalo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os doentes não deverão voltar a receber docetaxel até que os

neutrófilos recuperem para um nível 1.500 /mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500 /mm3 durante sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma redução da dose nos ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropénia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de neutropénia complicada (neutropénia febril, neutropénia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções 4.2 e 4.8).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa de ocorrência de neutropénia febril e infeção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

Reações de hipersensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reações de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reações de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reações cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reações graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindo-se uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reações de hipersensibilidade graves.

Reações cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia concomitante.

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce dos cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de reiniciar o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Doentes com afeção hepática

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existe um risco aumentado de ocorrência de reações adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hemorragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infeções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da função hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e os TFH devem-se efetuar no início da terapêutica e antes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deverá ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determinante excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1xLSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em doentes com afeção hepática tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

Doentes com afeção renal

Não existem dados disponíveis em doentes com afeção renal grave tratados com docetaxel.

Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8).

Quando os doentes são candidatos para tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab, devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve-se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contracetivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropénia complicada

Para os doentes que experimentam neutropénia complicada (neutropénia prolongada, neutropénia febril, ou infeção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma redução da dose (ver secção 4.2).

Reações gastrointestinais

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre, diarreia, com ou sem neutropénia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e tratados prontamente.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC para o carcinoma da mama com gânglios positivos, o risco de ICC demonstrou ser superior durante o primeiro ano após o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Leucemia

Nos doentes tratados com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mieloide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ gânglios

Como o benefício observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na sobrevivência livre de doença (SLD) e na sobrevivência global (SG), a relação positiva risco/benefício do TAC para os doentes com 4+ gânglios não foi completamente demonstrada na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais

novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência 10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infeção neutropénica. A incidência de efeitos indesejáveis graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas.

As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 50% vol em etanol anidro (álcool), i.e. até 1,58 g de etanol anidro por frasco para injetáveis, o que equivale a 40 ml de cerveja ou a 17 ml de vinho por frasco para injetável.

É nocivo para indivíduos que sofram de alcoolismo.

Este facto deve ser tido em consideração no caso de mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de risco elevado, tais como doentes com afeção hepática, ou com epilepsia.

Deve ter-se em consideração possíveis efeitos no sistema nervoso central.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá causar alterações no efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento poderá afetar a capacidade dos doentes para conduzir e utilizar maquinaria (ver secção 4.7).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P450-3A (e assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como ciclosporina, cetoconazol e eritromicina. Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica concomitante, visto haver um potencial para uma interação significativa.

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte CYO3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração do docetaxel de 49%.

A farmacocinética do docetaxel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastásico. O docetaxel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetaxel tem uma extensa ligação às proteínas (> 95%). Embora a possível interação in vivo do docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afetou a ligação proteica do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afetou a ligação proteica de docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua co-administração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente reportados para a carboplatina em monoterapia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas para não engravidar, e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno. Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Fertilidade

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos genotóxicos, podendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3).

Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a conservação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A quantidade de álcool no Taxotere pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

As reações adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm sido obtidas em:

1.312 e 121 doentes tratados com 100 mg/m2 e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia.

258 doentes tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina .

406 doentes que receberam 75 mg/m² de docetaxel em associação com cisplatina.

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

1276 doentes /744 e 532 a TAX 316 e GEICAM 9805, respetivamente) que receberam docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento). 300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5- fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

174 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (apresentam-se os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

Estas reações foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3-4 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes

(1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropénia (que se revelou reversível e não cumulativa tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropénia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, náuseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o taxotere é administrado em associação com outros agentes quimioterapêuticos.

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) notificados em 10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs. 31%) e EAs de Grau 4 (34% vs. 23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados com o tratamento (5%) notificados num estudo de fase III em doentes com carcinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

As reações adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário:

Reações de hipersensibilidade ocorreram geralmente alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre medicamentosa ou arrepios. Reações graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizado (ver secção 4.4).

Doenças do sistema nervoso

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de queimadura. Os acontecimentos neuromotores são principalmente caracterizados por fraqueza.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos