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Tecfidera (dimethyl fumarate) – Resumo das características do medicamento - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTecfidera
Código ATCN07XX09
Substânciadimethyl fumarate
FabricanteBiogen Idec Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Tecfidera 120 mg cápsulas gastrorresistentes.

Tecfidera 240 mg cápsulas gastrorresistentes

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Tecfidera 120 mg cápsula

Cada cápsula contém 120 mg de fumarato de dimetilo.

Tecfidera 240 mg cápsula

Cada cápsula contém 240 mg de fumarato de dimetilo.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente

Tecfidera 120 mg cápsula

Cápsula gastrorresistente verde e branca, com a gravação ‘BG-12 120 mg’.

Tecfidera 240 mg cápsula

Cápsula gastrorresistente verde, com a gravação “BG-12 240 mg”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tecfidera é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla do tipo surto- remissão (por favor, consultar a secção 5.1 para informação importante sobre as populações para as quais a eficácia foi estabelecida).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da doença.

Posologia

A dose inicial é de 120 mg, duas vezes ao dia. Após 7 dias, a dose deve ser aumentada para a dose recomendada de 240 mg, duas vezes ao dia.

A redução temporária da dose para 120 mg, duas vezes por dia, pode reduzir a ocorrência de rubor e reações adversas gastrointestinais. Dentro de 1 mês, a dose recomendada de 240 mg, duas vezes por dia, deve ser retomada.

Tecfidera deve ser administrado com alimentos (ver secção 5.2). Para os doentes que possam sofrer reações adversas gastrointestinais ou de rubor, a toma de Tecfidera com alimentos pode melhorar a tolerabilidade (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8).

Idosos

Os estudos clínicos de Tecfidera tiveram uma exposição limitada em doentes com idade igual ou superior a 55 anos de idade, e não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens (ver secção 5.2). Com base no modo de ação da substância ativa, não existem razões teóricas que justifiquem a necessidade de fazer ajustes posológicos nos idosos.

Compromisso renal e afeção hepática

Tecfidera não foi estudado em doentes com compromisso renal ou afeção hepática. Com base em estudos de farmacologia clínica, não são necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2). É necessária precaução no tratamento de doentes com compromisso renal ou afeção hepática graves (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Tecfidera em crianças e adolescentes com idades entre 10 e 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Não existe uma utilização relevante de Tecfidera em crianças com idade inferior a 10 anos, para a indicação na esclerose múltipla do tipo surto- remissão.

Modo de administração

Via oral.

Nem a cápsula, nem o seu conteúdo, podem ser esmagados, divididos, dissolvidos, chupados ou mastigados, visto que o revestimento entérico dos microcomprimidos previne os efeitos irritativos no intestino.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Análises sanguíneas/laboratoriais

Nos estudos clínicos em doentes tratados com Tecfidera foram observadas alterações renais em análises laboratoriais (ver secção 4.8). As implicações clínicas destas alterações são desconhecidas. É recomendada uma avaliação da função renal (por exemplo, creatinina, azoto ureico no sangue e análise de urina) antes do início do tratamento, após 3 e 6 meses de tratamento, a intervalos de 6 a 12 meses a partir daí e conforme indicação clínica.

Pode ocorrer lesão hepática induzida pelo fármaco, incluindo aumento das enzimas hepáticas (≥ 3 LSN) e elevação dos níveis da bilirrubina total (≥ 2 LSN), em resultado do tratamento com

Tecfidera. O tempo até ao seu aparecimento pode ser imediato, várias semanas depois ou mais. A resolução dos acontecimentos adversos foi observada após a descontinuação do tratamento. Recomenda-se a avaliação dos níveis das aminotransferases séricas (p. ex. ALT, AST) e da bilirrubina total antes de se iniciar o tratamento e durante o mesmo, conforme clinicamente indicado.

Os doentes tratados com Tecfidera podem desenvolver linfopenia prolongada grave (ver secção 4.8). Tecfidera não foi estudado em doentes com uma contagem baixa de linfócitos pré-existente, pelo que é necessária precaução no tratamento destes doentes. Antes de iniciar tratamento com Tecfidera, deve ser realizado um hemograma completo, incluindo linfócitos. Se a contagem linfocitária for inferior ao intervalo normal, deve realizar-se uma avaliação rigorosa das causas possíveis antes de começar o tratamento com Tecfidera.

Após o início da terapêutica, devem ser realizados hemogramas completos, incluindo contagem linfocitária, a cada 3 meses.

Considere a suspensão de Tecfidera em doentes com contagens linfocitárias <0,5x109/L que persistem há mais de 6 meses. O balanço de benefício/risco da terapêutica deve ser reconsiderado em colaboração com o doente no contexto de outras opções terapêuticas disponíveis. A análise de fatores clínico, de quaisquer exames laboratoriais e imagiológicos pode ser incluída como parte desta reavaliação. Se o tratamento for mantido apesar de uma contagem linfocitária persistente <0,5x109 L, recomenda-se uma maior vigilância (ver também a subsecção LMP).

As contagens linfocitárias devem ser monitorizadas até à recuperação. Após a recuperação e na ausência de opções alternativas de tratamento, as decisões sobre se deve ou não recomeçar Tecfidera após a suspensão do tratamento, devem ser baseadas em critérios clínicos.

Avaliar o benefício/risco nos doentes com contagens linfocitárias ≥ 0,5 x 109/L e < 0,8 x 109/L durante mais de seis meses.

Imagem de RM

Antes de iniciar o tratamento com Tecfidera, deve estar disponível uma IRM inicial (geralmente dentro de 3 meses) como referência. A necessidade de mais exames de IRM deve ser considerada de acordo com as recomendações nacionais e locais. A IRM pode ser considerada como parte de uma maior vigilância em doentes considerados em maior risco de LMP. No caso de suspeita clínica de LMP, deve ser feita imediatamente uma IRM para fins de diagnóstico.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Ocorreram casos de LMP com Tecfidera e outros produtos contendo fumaratos em contexto de linfopenia prolongada, moderada a grave. A LMP é uma infeção oportunística causada pelo vírus John-Cunningham (JCV), que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. A LMP apenas pode ocorrer na presença de uma infeção por JCV. Se forem realizadas análises ao JCV, deve considerar-se que a influência de linfopenia sobre a precisão de análises de anticorpos anti-JCV não foi estudada em doentes tratados com Tecfidera. Deve ainda ter em atenção que uma análise negativa para anticorpos anti-JCV (na presença de contagens linfocitárias normais) não exclui a possibilidade de uma infeção JCV no futuro.

Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LMP, descontinuar Tecfidera e efetuar avaliações de diagnóstico apropriadas. Os sintomas de LMP podem ser semelhantes a um surto de EM. Os sintomas típicos associados à LMP são diversos, progridem ao longo de dias a semanas e incluem fraqueza progressiva num dos lados do corpo ou descoordenação dos membros, perturbação visual e alterações no pensamento, memória e orientação, causando confusão e alterações da personalidade.

Tratamento prévio com terapêuticas imunossupressoras ou imunomoduladoras

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar a eficácia e segurança de Tecfidera quando os doentes mudam de outras terapêuticas modificadoras da doença para Tecfidera. Desconhece-se a contribuição da terapêutica prévia com imunossupressores para o desenvolvimento de LMP em doentes tratados com Tecfidera. Ao mudar os doentes de outra terapêutica modificadora da doença para Tecfidera, a semivida e modo de ação da outra terapêutica deve ser considerada para evitar um efeito imune aditivo ao mesmo tempo que se procura reduzir o risco de reativação de esclerose múltipla.

É recomendada a realização de um hemograma completo antes de iniciar Tecfidera e em intervalos regulares durante o tratamento (ver Análises sanguíneas/laboratoriais acima).

Em geral, Tecfidera pode ser iniciado imediatamente após a suspensão de interferão ou acetato de glatirâmero.

Compromisso renal e afeção hepática graves

Tecfidera não foi estudado em doentes com compromisso renal ou afeção hepática graves, pelo que é necessária precaução nestes doentes (ver secção 4.2).

Doença gastrointestinal ativa e grave

Tecfidera não foi estudado em doentes com doença gastrointestinal ativa e grave, pelo que é necessária precaução nestes doentes.

Rubor

Em ensaios clínicos, 34% de doentes tratados com Tecfidera tiveram rubor. Na maioria dos doentes que tiveram rubor, este efeito teve uma gravidade ligeira ou moderada.

Em ensaios clínicos, 3 doentes num total de 2.560 doentes tratados com Tecfidera tiveram sintomas graves de rubor que provavelmente eram reações de hipersensibilidade ou reações anafilactóides. Estes eventos não eram potencialmente fatais, mas levaram a hospitalização. Tanto os prescritores como os doentes devem estar alerta quanto a esta possibilidade no caso de ocorrência de reações graves de rubor (ver secções 4.2, 4.5 e 4.8).

Infeções

Em estudos de fase III controlados por placebo, a incidência de infeções (60% vs 58%) e de infeções graves (2% vs 2%) foi similar em doentes tratados com Tecfidera ou placebo, respetivamente. Não se observou aumento de incidência de infeções graves em doentes com contagens linfocitárias <0,8x109/L ou <0,5x109/L. Durante o tratamento com Tecfidera nos ensaios clínicos de esclerose múltipla controlados por placebo, as contagens linfocitárias médias desceram cerca de 30% em relação aos valores iniciais, no primeiro ano, e depois mantiveram-se estáveis (ver secção 4.8). As contagens linfocitárias médias mantiveram-se dentro dos limites normais. Observaram-se contagens linfocitárias <0,5x109/L em <1% de doentes tratados com placebo e 6% de doentes tratados com Tecfidera. Em estudos clínicos (tanto controlados como não controlados), 9% dos doentes tiveram contagens linfocitárias ≥ 0,5 x 109/L e < 0,8 x 109/L durante pelo menos seis meses. 2% dos doentes apresentaram contagens linfocitárias de <0,5 x 109/L durante pelo menos seis meses. Nestes doentes, a maioria das contagens linfocitárias permaneceu em <0,5 x 109/L com a continuação da terapêutica.

Se se continuar a terapêutica na presença de linfopenia prolongada, moderada a grave, o risco de uma infeção oportunística, incluindo Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) não pode ser excluído (para mais detalhes, por favor veja a subsecção LMP acima).

Se um doente desenvolver uma infeção grave, deve-se considerar a suspensão do tratamento com Tecfidera e reavaliar os benefícios e os riscos antes de recomeçar a terapêutica. Os doentes a receberem Tecfidera devem ser instruídos no sentido de notificarem os sintomas de infeção a um médico. Os doentes com infeções graves não devem iniciar o tratamento com Tecfidera até que esta tenha desaparecido.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Tecfidera não foi estudado em combinação com terapêuticas anti-neoplásicas ou imunossupressoras, pelo que é necessária precaução em caso de administração concomitante. Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, o tratamento concomitante de surtos com uma terapêutica de curta duração com corticosteroides intravenosos não foi associada a um aumento clinicamente relevante de infeção.

A vacinação durante o tratamento com Tecfidera não foi estudada. Desconhece-se se o tratamento com Tecfidera pode reduzir a eficácia de algumas vacinas. As vacinas vivas podem ter um maior risco de infeção clínica e não devem ser dadas a doentes tratados com Tecfidera exceto em casos excecionais, onde se considere que este risco potencial é superado pelo risco de o indivíduo não tomar a vacina.

Durante o tratamento com Tecfidera, deve evitar-se a utilização simultânea de outros derivados do ácido fumárico (tópico ou sistémico).

Nos humanos, o fumarato de dimetilo é extensivamente metabolizado pelas estearases antes de atingir a circulação sistémica e verifica-se metabolismo adicional através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Não foram identificados riscos potenciais de interação medicamentosa em estudos de inibição e de indução de CYP in vitro, num estudo de p- glicoproteína, nem em estudos de ligação às proteínas do fumarato de dimetilo e fumarato de monometilo (um metabolito primário do fumarato de dimetilo).

Os medicamentos normalmente utilizados na esclerose múltipla, o interferão beta-1a intramuscular e o acetato de glatirâmero, foram testados clinicamente quanto a interações potenciais com fumarato de dimetilo e não alteraram o perfil farmacocinético de fumarato de dimetilo.

A administração de 325 mg (ou equivalente) de ácido acetilsalícilico com revestimento não entérico, 30 minutos antes de Tecfidera, durante os 4 dias de posologia, não alterou o perfil farmacocinético de Tecfidera e reduziu a ocorrência e gravidade de rubor num estudo de voluntários saudáveis. No entanto, não se recomenda o tratamento a longo prazo com ácido acetilsalícilico para o tratamento do rubor. Os potenciais riscos associados à terapêutica com ácido acetilsalícilico devem ser considerados antes da administração concomitante de Tecfidera (ver as secções 4.2, 4.4 e 4.8).

A terapêutica concomitante com medicamentos nefrotóxicos (como aminoglicosídeos, diuréticos, AINEs ou lítio) pode aumentar o potencial de reações adversas renais (por exemplo, proteinúria) em doentes a tomarem Tecfidera (ver secção 4.8).

O consumo de quantidades moderadas de álcool não altera a exposição a Tecfidera e não foi associado a um aumento das reações adversas. O consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas fortes e não diluídas (mais de 30% de álcool em volume) pode levar ao aumento das taxas de dissolução de Tecfidera e, consequentemente, ao aumento da frequência de reações adversas gastrointestinais.

Os estudos de indução de CYP in vitro não demonstraram uma interação entre Tecfidera e os contracetivos orais. Num estudo in vivo, a administração concomitante de Tecfidera com um contracetivo oral combinado (norgestimato e etinilestradiol) não produziu qualquer alteração relevante na exposição oral ao contracetivo. Não foram realizados estudos de interação com contracetivos orais contendo outros progestagénios, contudo não é esperado um efeito de Tecfidera na sua exposição.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados sobre a utilização de fumarato de dimetilo em mulheres grávidas não existem ou são limitados. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Tecfidera não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizem meios de contraceção adequados (ver secção 4.5). Tecfidera deve ser usado durante a gravidez apenas se for claramente necessário e se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se o fumarato de dimetilo ou os seus metabolitos são excretados no leite materno. Não se pode excluir o risco para o recém-nascido/bebé. É necessária uma decisão quanto à interrupção da amamentação ou da terapêutica com Tecfidera. Deve considerar-se o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de Tecfidera sobre a fertilidade humana. Os dados de estudos pré- clínicos não sugerem que o fumarato de dimetilo esteja associado a um maior risco de redução da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥10%) para doentes tratados com Tecfidera foram rubor e efeitos gastrointestinais (i.e. diarreia, náuseas, dor abdominal, dor abdominal superior). A ocorrência de rubor e de efeitos gastrointestinais tende a iniciar-se numa fase precoce do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e em doentes que sofrem de rubor e efeitos gastrointestinais, estes efeitos podem continuar a ocorrer, de forma intermitente, durante o tratamento com Tecfidera. As reações adversas notificadas com maior frequência que levaram à descontinuação (incidência >1%) de doentes tratados com Tecfidera foram rubor (3%) e efeitos gastrointestinais (4%).

Em estudos clínicos controlados por placebo e não controlados, um total de 2.468 doentes recebeu Tecfidera e foi seguido por períodos de até 4 anos com uma exposição total equivalente a 3.588 pessoas-ano. Aproximadamente 1.056 doentes receberam mais de 2 anos de tratamento com Tecfidera. A experiência em ensaios clínicos não controlados é consistente com a experiência em ensaios clínicos controlados por placebo.

Resumo tabelar das reações adversas

As reações adversas que foram mais frequentemente notificadas com Tecfidera versus doentes tratados com placebo estão apresentadas na tabela abaixo. Estes dados foram extraídos de 2 ensaios clínicos principais, de Fase 3, controlados por placebo e com dupla ocultação, envolvendo um total de

1.529 doentes tratados com Tecfidera e por uma duração de até 24 meses com uma exposição global de 2.371 pessoa-anos (ver secção 5.1). As frequências descritas na tabela abaixo são fundamentadas em 769 doentes tratados com 240 mg de Tecfidera, duas vezes ao dia, e em 771 doentes tratados com placebo.

As reações adversas são apresentadas de acordo com os termos MedDRA das Classes de sistemas de órgãos MedDRA. A frequência das reações adversas apresentada abaixo é expressa de acordo com as categorias seguintes:

-Muito frequentes (≥1/10)

-Frequentes (≥1/100, <1/10)

-Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100)

-Raros (≥1/10.000, <1/1.000)

-Muito raros (<1/10.000)

-desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Classes de sistemas de órgãos

Reação Adversa

Categoria de frequência

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Gastroenterite

Frequente

 

 

 

 

Leucoenfalopatia multifocal

Desconhecida

 

progressiva (LMP)1

Doenças do sangue e do sistema

Linfopenia

Frequente

linfático

Leucopenia

Frequente

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade

Pouco frequente

Doenças do sistema nervoso

Sensação de queimadura

Frequente

Vasculopatias

Rubor

Muito frequente

 

Afrontamento

Frequente

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Muito frequente

 

Náusea

Muito frequente

 

Dor abdominal superior

Muito frequente

 

Dor abdominal

Muito frequente

 

Vómitos

Frequente

 

Dispepsia

Frequente

 

Gastrite

Frequente

 

Disfunção gastrointestinal

Frequente

Afeções hepatobiliares

Aumento da aspartato

Frequente

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da alanina

Frequente

 

aminotransferase

 

 

 

Lesão hepática induzida pelo

Desconhecida

 

fármaco1

Afeções dos tecidos cutâneos e

Prurido

Frequente

subcutâneos

Erupção cutânea

Frequente

 

Eritema

Frequente

Doenças renais e urinárias

Proteinúria

Frequente

Perturbações gerais e alterações

Sensação de calor

Frequente

no local de administração

 

 

Exames complementares de

Medição de corpos cetónicos na

Muito frequente

diagnóstico

urina

 

 

Presença de albumina na urina

Frequente

 

Diminuição da contagem de

Frequente

 

glóbulos brancos

 

 

1 Reações adversas que surgiram

apenas durante a experiência pós-

comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Rubor

Nos estudos controlados por placebo, a incidência de rubor (34% versus 4%) e de afrontamentos (7% versus 2%) foi superior em doentes tratados com Tecfidera em comparação com placebo, respetivamente. O rubor é geralmente descrito como rubor ou afrontamento, mas pode incluir outros

efeitos (ex. sensação de calor, vermelhidão, prurido e sensação de queimadura). Os efeitos de rubor tendem a ter início numa fase precoce do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e, em doentes que sofreram rubor, estes efeitos podem continuar a ocorrer, de forma intermitente, ao longo do tratamento com Tecfidera. Em doentes com rubor, a maioria sofreu efeitos de rubor de gravidade ligeira a moderada. Em geral, 3% dos doentes tratados com Tecfidera descontinuaram o tratamento devido a rubor. A incidência de rubor grave, que pode ser caracterizado por eritema generalizado, erupção cutânea e/ou prurido, foi observada em menos de 1% dos doentes tratados com Tecfidera (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Gastrointestinal

A incidência de efeitos gastrointestinais (ex.: diarreia [14% versus 10%], náuseas [12% versus 9%], dor abdominal superior [10% versus 6%], dor abdominal [9% versus 4%], vómitos [8% versus 5%] e dispepsia [5% versus 3%]) foi superior nos doentes tratados com Tecfidera em comparação com o placebo, respetivamente. Os efeitos gastrointestinais tendem a ter início numa fase precoce do tratamento (principalmente durante o primeiro mês) e, em doentes que sofreram efeitos gastrointestinais, estes efeitos podem continuar a verificar-se, de forma intermitente, durante o tratamento com Tecfidera. Na maioria dos doentes que sofreram efeitos gastrointestinais, estes foram de gravidade ligeira ou moderada. Quatro por cento (4%) dos doentes tratados com Tecfidera descontinuaram devido a efeitos gastrointestinais. A incidência de efeitos gastrointestinais graves, incluindo gastroenterite e gastrite, foi observada em 1% dos doentes tratados com Tecfidera (ver secção 4.2).

Função hepática

Observaram-se aumentos das transaminases hepáticas em estudos controlados por placebo. A maioria dos doentes com aumentos apresentava valores de transaminases hepáticas que eram <3 vezes o limite superior normal (LSN). A superior incidência de aumentos das transaminases hepáticas em doentes tratados com Tecfidera em comparação com o placebo foi observada principalmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Foram observados aumentos da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase ≥3 vezes o LSN em 5% e 2% dos doentes tratados com placebo e 6% e 2% dos doentes tratados com Tecfidera, respetivamente. As descontinuações devido ao aumento de transaminases hepáticas foram <1% e semelhantes entre os doentes tratados com Tecfidera e placebo. Não se observaram elevações das transaminases ≥ 3 vezes o LSN com elevações concomitantes da bilirrubina total > 2 vezes LSN, em estudos controlados com placebo.

Foi notificado um aumento das enzimas hepáticas e casos de lesão hepática induzida pelo fármaco (elevações das transaminases ≥ 3 vezes LSN com elevações concomitantes da bilirrubina total

> 2 vezes LSN) na experiência pós-comercialização, após a administração de Tecfidera, os quais se resolveram com a descontinuação do tratamento.

Renal

Em estudos controlados por placebo, a incidência da proteinúria foi superior em doentes tratados com Tecfidera (9%) em comparação com placebo (7%). A incidência global de efeitos adversos renais e urinários foi semelhante entre os doentes tratados com Tecfidera e placebo. Não ocorreram notificações de insuficiência renal grave. Na análise da urina, a percentagem de doentes com valores proteicos iguais ou superiores a 1+ foi semelhante para Tecfidera (43%) e doentes tratados com placebo (40%). Tipicamente, as observações laboratoriais de proteinúria não foram progressivas. Em comparação com os doentes tratados com placebo, observou-se que a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) foi superior em doentes tratados com Tecfidera, incluindo os doentes com 2 ocorrências consecutivas de proteinúria (≥1+).

Hematológicas

Nos estudos controlados por placebo, a maioria dos doentes (>98%) apresentou contagens linfocitárias normais antes do início do tratamento. Após o início do tratamento com Tecfidera, a média de

contagens linfocitárias diminuiu durante o primeiro ano atingindo posteriormente uma estabilização. Em média, as contagens linfocitárias decresceram em, aproximadamente, 30% do valor inicial. As contagens linfocitárias médias e medianas permanecem dentro dos limites normais. Observaram-se contagens linfocitárias <0,5x109/l em <1% de doentes tratados com placebo e em 6% de doentes tratados com Tecfidera. Observou-se uma contagem linfocitário <0,2x109/l em 1 doente tratado com Tecfidera e em nenhum doente tratado com placebo. A incidência de infeções (58% versus 60%) e infeções graves (2% versus 2%) foi semelhante em doentes tratados com placebo ou Tecfidera. Não foi observada uma maior incidência de infeções ou de infeções graves em doentes com contagens linfocitárias <0,8x109/l ou <0,5x109/l. LMP ocorreu num contexto de linfopenia prolongada, moderada a grave (ver secção 4.4). Observou-se um aumento transitório nas contagens médias de eosinófilos durante os primeiros 2 meses de terapêutica.

Alterações laboratoriais

Em estudos controlados por placebo, a medida de corpos cetónicos urinários (1+ ou superior) foi superior em doentes tratados com Tecfidera (45%) em comparação com placebo (10%). Não se observaram consequências clínicas indesejáveis nos ensaios clínicos.

Os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D diminuiu em doentes tratados com Tecfidera em relação ao placebo (diminuição da percentagem média desde o nível basal aos 2 anos de 25% versus 15%, respetivamente) e os níveis da hormona da paratiroide (PTH) aumentaram em doentes tratados com Tecfidera em comparação com o placebo (aumento da média de percentagem desde o nível basal aos 2 anos de 29% versus 15%, respetivamente). Os valores médios para ambos os parâmetros mantiveram- se dentro do intervalo normal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados casos de sobredosagem com Tecfidera. Os sintomas descritos nestes casos foram consistentes com o perfil conhecido de acontecimentos adversos com Tecfidera. Não se conhecem intervenções terapêuticas que aumentam a eliminação de Tecfidera, nem se conhecem antídotos. Em caso de sobredosagem, recomenda-se que seja iniciado tratamento sintomático de suporte de acordo com a indicação clínica.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros fármacos do sistema nervoso, código ATC: N07XX09

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual o fumarato de dimetilo exerce os efeitos terapêuticos na esclerose múltipla não é totalmente conhecido. Os estudos pré-clínicos indicam que as respostas farmacodinâmicas do fumarato de dimetilo parecem ser mediadas principalmente pela ativação da via de transcrição do fator Nuclear (eritróide-derivado 2)-tipo 2 (Nrf2). O fumarato de dimetilo demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de Nrf2 em doentes (ex.: NAD(P)H desidrogenase, quinona 1; [NQO1]).

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no sistema imunológico

Em estudos pré-clínicos e clínicos, Tecfidera demonstrou propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O fumarato de dimetilo e o fumarato de monometilo, o principal metabolito do fumarato de dimetilo, reduzem significativamente a ativação das células imunitárias e a subsequente libertação de citoquinas pró-inflamatórias em resposta a estímulos inflamatórios em modelos pré- clínicos. Em estudos clínicos, em doentes com psoríase, o fumarato de dimetilo afetou os fenótipos de linfócitos através de uma regulação negativa de perfis de citoquina pró-inflamatória (TH1, TH17), e induziu no sentido da produção anti-inflamatória (TH2). O fumarato de dimetilo demonstrou atividade terapêutica em múltiplos modelos de lesão inflamatória e neuroinflamatória. Em estudos de Fase 3, após tratamento com Tecfidera, a média das contagens linfocitárias diminuiu em média, aproximadamente, 30% do seu valor basal ao longo do primeiro ano, apresentando uma estabilização subsequente.

Efeito sobre o sistema cardiovascular

As doses únicas de 240 mg ou 360 mg de Tecfidera não tiveram qualquer efeito sobre o intervalo QTc quando comparado com placebo num estudo QTc.

Eficácia e segurança clínicas

Realizaram-se dois estudos controlados por placebo, aleatorizados, com dupla ocultação, com duração de 2 anos [Estudo 1 (DEFINE), com 1.234 participantes e Estudo 2 (CONFIRM), com 1.417 participantes] com doentes com esclerose múltipla do tipo surto-remissão (EMSR). Os doentes com formas progressivas de EM não foram incluídos nestes estudos. A eficácia (ver quadro abaixo) e segurança foram demonstradas em doentes com pontuações na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) que variaram entre 0 e 5 inclusive, que sofreram pelo menos 1 surto durante o ano anterior à aleatorização, ou que, dentro de 6 semanas da aleatorização, tiveram uma Ressonância Magnética (RM) ao cérebro que demonstrou, pelo menos, uma lesão intensificada por gadolínio (Gd+). O Estudo 2 incluiu um comparador de referência do acetato de glatirâmero avaliado em ocultação (ou seja, o médico/ investigador do estudo que avaliou a resposta ao tratamento do estudo foi sujeito a ocultação).

No Estudo 1, os doentes possuíam os seguintes os valores médios para as características basais: 39 anos de idade, 7,0 anos de duração da doença. Pontuação EDSS de 2,0. Além disso, 16% de doentes tinham uma pontuação EDSS > 3,5; 28% tinham > 2 surtos no ano anterior e 42% tinha recebido anteriormente outros tratamentos aprovados para a EM. No coorte de RM, 36% dos doentes que entraram no estudo tinham lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ de 1,4).

No Estudo 2, os doentes possuíam os seguintes os valores médios para as características basais: 37 anos de idade, 6,0 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,5. Além disso, 17% de doentes tinham uma pontuação EDSS > 3,5; 32% tinham ≥ 2 surtos no ano anterior e 30% tinham recebido anteriormente outros tratamentos aprovados para a EM. No coorte de RM, 45% dos doentes que entraram no estudo tinham lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ de 2,4).

Em comparação com placebo, os doentes tratados com Tecfidera tiveram uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa: no parâmetro de avaliação primário do Estudo 1, na proporção de doentes com surtos aos 2 anos; e no parâmetro de avaliação primário do Estudo 2, com uma taxa de surtos anualizada aos 2 anos.

A taxa anualizada de surtos para o acetato de glatirâmero e para o placebo foi de 0,286 e 0,401, respetivamente, no Estudo 2, correspondendo a uma redução de 29% (p=0,013), que é consistente com a informação de prescrição aprovada.

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

Placebo

Tecfidera

Placebo

Tecfidera

Acetato de

 

 

 

240 mg

 

240 mg

glatirâmero

 

 

 

duas vezes ao

 

duas vezes ao

 

 

 

 

dia

 

dia

 

 

Parâmetros de avaliação

 

 

 

 

 

 

clínicaa

 

 

 

 

 

 

N. doentes

 

Taxa anualizada de surtos

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

 

Taxa

 

0,47

 

0,56

0,71

 

(95% IC)

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

 

Proporção de surtos

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

 

Risco Relativo

 

0,51

 

0,66

0,71

 

(95% IC)

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

 

Proporção com

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

 

progressão confirmada da

 

 

 

 

 

 

incapacidade às 12

 

 

 

 

 

 

semanas

 

 

 

 

 

 

Risco Relativo

 

0,62

 

0,79

0,93

 

(95% IC)

 

(0,44; 0,87)

 

(0,52; 1,19)

(0,63; 1,37)

 

Proporção com

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

 

progressão confirmada da

 

 

 

 

 

 

incapacidade às 24

 

 

 

 

 

 

semanas

 

 

 

 

 

 

Risco relativo

 

0,77

 

0,62

0,87

 

(95% IC)

 

(0,52; 1,14)

 

(0,37; 1,03)

(0,55;1,38)

 

Parâmetros de avaliação

 

 

 

 

 

 

da RMb

 

 

 

 

 

 

N. doentes

 

Número médio (mediana)

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

 

de lesões T2 novas ou

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

 

recentemente aumentadas

 

 

 

 

 

 

ao longo de 2 anos

 

 

 

 

 

 

Taxa média de

 

0,15

 

0,29

0,46

 

lesão

 

(0,10; 0,23)

 

(0,21; 0,41)

(0,33; 0,63)

 

(95% IC)

 

 

 

 

 

 

Número médio (mediana)

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

 

de lesões Gd aos 2 anos

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

 

Razão de

 

0,10

 

0,26

0,39

 

probabilidade

 

(0,05; 0,22)

 

(0,15; 0,46)

(0,24; 0,65)

 

(95% IC)

 

 

 

 

 

 

Número médio (mediana)

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

 

de lesões T1 novas

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

 

hipotensas ao longo de

 

 

 

 

 

 

2 anos

 

 

 

 

 

 

Taxa média de

 

0,28

 

0,43

0,59

 

lesão

 

(0,20; 0,39)

 

(0,30; 0,61)

(0,42; 0,82)

 

(95% IC)

 

 

 

 

 

 

aTodas as análises dos parâmetros de avaliação clínica foram com intenção de tratar; b para a Análise de RM foi utilizado um coorte de RM

*valor de P < 0,05; **valor de P < 0,01; ***valor de P < 0,0001; #não estatisticamente significativo

Eficácia em doentes com doença muito ativa:

Observou-se um efeito de tratamento consistente sobre os surtos num subgrupo de doentes com uma doença muito ativa, embora o efeito sobre o tempo para a progressão sustentada da incapacidade aos 3

meses não tenha sido claramente estabelecido. Devido à conceção dos estudos, a doença muito ativa foi definida da seguinte forma:

-Doentes com 2 ou mais surtos num ano, e com uma ou mais lesões intensificadas por Gd na RM cerebral (n=42 no DEFINE; n=51 no CONFIRM) ou,

-Doentes que não conseguiram responder a um ciclo de tratamento completo e adequado (pelo menos um ano de tratamento) de interferão beta, tendo tido, pelo menos, 1 surto no ano anterior enquanto em terapêutica, e, pelo menos, 9 lesões hipertensas T2 na RM ao crânio ou, pelo menos, uma lesão intensificada por Gd, ou doentes que tiveram uma taxa de surtos sem alterações ou aumentada no ano anterior quando comparado aos 2 anos anteriores (n=177 no DEFINE; n=141 no CONFIRM).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tecfidera em um ou mais subgrupos da população pediátrica na esclerose múltipla (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Tecfidera (fumarato de dimetilo) administrado por via oral sofre uma rápida hidrólise pré-sistémica através das estearases e é convertido no seu metabolito principal, o fumarato de monometilo, que também é ativo. O fumarato de dimetilo não é quantificável no plasma após administração oral de Tecfidera. Portanto, todas as análises farmacocinéticas relacionadas com o fumarato de dimetilo foram realizadas com concentrações plasmáticas de fumarato de monometilo. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em doentes com esclerose múltipla e em voluntários saudáveis.

Absorção

O Tmax do fumarato de monometilo é de 2 a 2,5 horas. Como as cápsulas rígidas gastrorresistentes de Tecfidera contêm microcomprimidos que estão protegidos por um revestimento entérico, a absorção não começa até que estes deixem o estômago (geralmente em menos de 1 hora). Após uma administração de 240 mg, duas vezes ao dia, com alimentos, o pico médio (Cmax) foi de 1,72 mg/l e a exposição global (AUC) foi de 8,02 h.mg/l em doentes com esclerose múltipla. De um modo geral, a Cmax e a AUC aumentaram aproximadamente em proporção com a dose dentro do intervalo de doses estudado (120 mg a 360 mg). Em estudos com voluntários saudáveis, administraram-se duas doses de 240 mg com 4 horas de intervalo, como parte de um regime posológico de três vezes ao dia. Isto resultou numa acumulação mínima de exposição, produzindo um aumento da mediana da Cmax de 12% comparado com o regime posológico de duas vezes ao dia (1,72 mg/l para duas vezes ao dia comparado com 1,93 mg/l para três vezes ao dia) sem implicações ao nível da segurança.

Os alimentos não têm um efeito clínico significativo na exposição ao fumarato de dimetilo. No entanto, Tecfidera deve ser administrado com alimentos devido a maior tolerabilidade no que respeita a rubor e efeitos adversos gastrointestinais (ver secção 4.2).

Distribuição

O volume aparente de distribuição após a administração oral de 240 mg de Tecfidera varia entre 60 L e 90 L. A ligação às proteínas plasmáticas humanas pelo fumarato de monometilo varia geralmente entre 27% e 40%.

Biotransformação

Em seres humanos, o fumarato de dimetilo é extensamente metabolizado com menos de 0,1% da dose excretada como fumarato de dimetilo inalterado na urina. É inicialmente metabolizado por estearases, que se encontram presentes no trato gastrointestinal, sangue e tecidos, antes de atingir a circulação sistémica. Ocorre metabolização adicional através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Um estudo de dose única de 240 mg de 14C-fumarato de

dimetilo identificou a glicose como o metabolito predominante no plasma humano. Outros metabolitos circulantes incluíram ácido fumárico, ácido cítrico e o fumarato de monometilo. O metabolismo descendente do ácido fumárico ocorre através do ciclo de ácido tricarboxílico, com exalação de CO2 atuando como principal via de eliminação.

Eliminação

A exalação de CO2 é a principal via de eliminação do fumarato de dimetilo, sendo responsável por 60% da dose. A eliminação renal e fecal constituem vias secundárias de eliminação, sendo responsáveis por 15,5% e 0,9% da dose respetivamente.

A semivida terminal do fumarato de monometilo é curta (aproximadamente 1 hora) e, na maioria dos indivíduos, não se observa a presença de fumarato de monometilo circulante às 24 horas. A acumulação do fármaco inalterado ou do fumarato de monometilo não ocorre com doses múltiplas de fumarato de dimetilo em regime terapêutico.

Linearidade

A exposição do fumarato de dimetilo aumenta de uma forma aproximadamente proporcional à dose com doses únicas e múltiplas dentro do intervalo de dose estudado de 120 mg a 360 mg.

Farmacocinética em grupos de doentes especiais

Com base na Análise de Variância (ANOVA), o peso corporal é a principal covariável de exposição (por Cmax e AUC) em doentes com esclerose múltipla de surto-remissão (EMSR), mas não afetou as medidas de segurança e eficácia avaliadas nos estudos clínicos.

O género e idade não tiveram um impacto clinicamente significativo na farmacocinética do fumarato de dimetilo. A farmacocinética em doentes com idade igual ou superior a 65 anos não foi estudada.

População pediátrica

A farmacocinética em doentes com idades inferiores a 18 anos não foi estudada.

Compromisso renal

Como a via renal é a via de eliminação secundária do fumarato de dimetilo, sendo responsável por menos de 16% da dose administrada, a avaliação da farmacocinética em indivíduos com compromisso renal não foi realizada.

Afeção hepática

Como o fumarato de dimetilo e o fumarato de monometilo são metabolizados pelas estearases, sem o envolvimento do sistema CYP450, a avaliação da farmacocinética em indivíduos com afeção hepática não foi realizada.

5.3Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas descritas nas secções abaixo de Toxicologia e Toxicidade reprodutiva não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica.

Mutagénese

O fumarato de dimetilo e fumarato de monometilo deram resultados negativos numa bateria de ensaios in vitro (Ames, alteração cromossómica em células de mamíferos). O fumarato de dimetilo forneceu resultados negativos no ensaio do micronúcleo in vivo em rato.

Carcinogénese

Os estudos de carcinogenicidade do fumarato de dimetilo foram realizados por um período até 2 anos em ratinhos e em ratos. O fumarato de dimetilo foi administrado oralmente em doses de 25, 75, 200 e 400 mg/kg/dia em ratinhos, e em doses de 25, 50, 100 e 150 mg/kg/dia em ratos. Em ratinhos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 75 mg/kg/dia, numa exposição equivalente

(AUC) à dose recomendada nos humanos. Em ratos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 100 mg/kg/dia, numa exposição aproximadamente 2 vezes superior à da dose recomendada nos humanos. Desconhece-se a relevância destes resultados para o risco humano.

A incidência do papiloma de células escamosas e o carcinoma não glandular do estômago (rúmen) aumentou numa exposição equivalente à da dose recomendada nos humanos em ratinhos e numa exposição abaixo da dose recomendada nos humanos em ratos (com base na AUC). O rúmen em roedores não tem um equivalente humano.

Toxicologia

Foram realizados estudos não clínicos em roedores, coelhos e macacos com uma suspensão de fumarato de dimetilo (fumarato de dimetilo em 0,8% de hidroxipropilmetilcelulose) administrada por tubo oral. O estudo crónico no cão foi realizado com uma administração oral da cápsula de fumarato de dimetilo.

Foram observadas alterações renais após administração oral repetida de fumarato de dimetilo em ratinhos, ratos, cães e macacos. A regeneração epitelial dos túbulos renais, sugestiva de lesão, foi observada em todas as espécies. Observou-se hiperplasia tubular renal em ratos com um regime posológico para toda a vida (estudo de 2 anos). Em cães que receberam doses orais diárias de fumarato de dimetilo durante 11 meses, a margem calculada para a atrofia cortical observada foi 3 vezes superior à dose recomendada com base na AUC. Em macacos que receberam doses orais diárias de fumarato de dimetilo durante 12 meses, observou-se necrose de célula única numa dose 2 vezes superior à recomendada com base na AUC. Foram observadas fibrose intersticial e atrofia cortical numa dose 6 vezes superior à recomendada com base na AUC. A relevância destes resultados para os humanos não é conhecida.

Nos testes, foi observada degeneração do epitélio seminifero em ratos e cães. Os resultados foram observados com aproximadamente a dose recomendada em ratos e 3 vezes a dose recomendada em cães (com base na AUC). Desconhece-se a relevância destes resultados para os Humanos.

Os resultados relativos ao rúmen de ratinhos e ratos consistiram em hiperplasia e hiperqueratose do epitélio escamoso; inflamação; e papiloma e carcinoma das células escamosas nos estudos de 3 meses ou de maior duração. O rúmen de ratinhos e ratos não tem um equivalente humano.

Toxicidade reprodutiva

A administração oral de fumarato de dimetilo em ratos de sexo masculino com 75, 250 e

375 mg/kg/dia antes e durante o acasalamento não teve quaisquer efeitos sobre a fertilidade masculina até à dose testada mais elevada (pelo menos 2 vezes a dose recomendada com base na AUC). A administração oral do fumarato de dimetilo em ratos do sexo feminino com 25, 100 e 250 mg/kg/dia antes e durante o acasalamento, e continuando até ao Dia 7 da gestação, induziu a redução do número de estádios do ciclo estral durante 14 dias e aumentou o número de animais com diestro prolongado nas doses testadas mais elevadas (11 vezes a dose recomendada com base na AUC). Contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade ou o número de fetos viáveis produzidos.

Demonstrou-se que o fumarato de dimetilo atravessa a membrana placentária atingindo o sangue fetal nos ratos e coelhos, com proporções de concentrações plasmáticas no feto e maternas de 0,48 a 0,64 e 0,1 respetivamente. Não se observaram malformações em qualquer dose de fumarato de dimetilo em ratos ou coelhos. A administração de doses orais de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de fumarato de dimetilo

em ratos fêmea grávidas, durante o período de organogénese, resultou em efeitos adversos maternais com 4 vezes a dose recomendada com base na AUC, e em baixo peso fetal e em atraso da ossificação (metatarsos e falanges dos membros posteriores) com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. O peso fetal baixo e o atraso na ossificação foram considerados secundários à toxicidade materna (peso corporal e consumo alimentar reduzido).

A administração oral de 25, 75 e 150 mg/kg/dia de fumarato de dimetilo em coelhos fêmea grávidas durante a organogénese não tiveram qualquer efeito sobre o desenvolvimento embriofetal e resultaram numa diminuição do peso corporal materno com 7 vezes a dose recomendada e no aumento de aborto com 16 vezes a dose recomendada com base na AUC.

A administração oral de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de fumarato de dimetilo em ratos durante a gravidez e aleitamento resultaram numa diminuição dos pesos corporais das crias F1, e em atrasos na maturação sexual em machos F1 com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. Não ocorreram efeitos sobre a fertilidade nas crias F1. O menor peso corporal das crias foi considerado secundário à toxicidade materna.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Microcomprimidos com revestimento entérico

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Talco

Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Citrato de trietilo

Ácido metacrílico – copolímero de metacrilato de metilo (1:1)

Ácido metacrílico – copolímero de metacrilato de etilo (1:1) com dispersão a 30% Simeticone

Laurilsulfato de sódio Polissorbato 80

Invólucro da cápsula

Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Azul brilhante FCF (E133) Óxido de ferro amarelo (E172)

Tinta da cápsula (tinta preta)

Goma-laca Hidróxido de potássio

Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Cápsulas gastrorresistentes de 120 mg: 4 anos

Cápsulas gastrorresistentes de 240 mg: 4 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC.

Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cápsulas de 120 mg: 14 cápsulas em embalagens de blister de alumínio PVC/PE/PVDC-PVC. Cápsulas de 240 mg: 56 ou 168 cápsulas em embalagens de blister de alumínio PVC/PE/PVDC-PVC.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 de Janeiro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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