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Temomedac (temozolomide) – Resumo das características do medicamento - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTemomedac
Código ATCL01AX03
Substânciatemozolomide
Fabricantemedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 5 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 87 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 16 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta verde na tampa e com “T 5 mg” de tinta verde no corpo.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

hematológica (excepto para

 

 

alopecia, náuseas, vómitos)

 

 

a:O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ

Observações

 

(mg/m²/dia)

 

–1

Redução por toxicidade anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

hematológica (excepto para

 

 

alopecia, náuseas, vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.

Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocytis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de

cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temomedac deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia e, frequentemente, no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foi notificada frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

 

 

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 - 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, alteração

 

do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respetivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas

de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

 

 

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clínicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui-quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de

tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metil-hidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clínicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detectada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula lactose anidra,

glicolato de amido sódico Tipo A,

sílica coloidal anidra, ácido tartárico, ácido esteárico

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171)

Tinta de impressão shellac, propilenoglicol,

dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172),

laca de alumínio de indigotina (E 132)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 20 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 72 mg de lactose anidra e amarelo sunset FCF (E 110).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 18 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta laranja na tampa e com “T 20 mg” em tinta laranja no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para

alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

hematológica (excepto para

 

 

alopecia, náuseas, vómitos)

 

 

a:O tratamento com temozolomida concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes

condições forem cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ (mg/m²/dia)

Observações

–1

Redução por toxicidade anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não hematológica

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

(excepto para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.

Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocystis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

O excipiente amarelo sunset FCF (E 110) presente nas cápsulas pode provocar reacções alérgicas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temomedac deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhada s a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foi notificada frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocalemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

 

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

 

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

 

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

 

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 – 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, alteração

 

do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respetivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento

com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clinicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui-quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metil-hidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clinicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detetada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose, parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula lactose anidra,

glicolato de amido sódico Tipo A, sílica coloidal anidra,

acido tartárico, acido esteárico,

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171),

Tinta de impressão shellac, propilenoglicol,

dióxido de titânio (E 171),

laca de alumínio amarelo sunset FCF (E 110),

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 84 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 20 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta rosa na tampa e com “T 100 mg” em tinta rosa no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para

alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

hematológica (excepto para

 

 

alopecia, náuseas, vómitos)

 

 

a:O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT -toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ (mg/m²/dia)

Observações

–1

Redução por toxicidade

 

 

anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não hematológica

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

(excepto para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocytis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico

assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temomedac deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

 

 

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 – 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, alteração

 

do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas

de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

 

 

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clínicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui- quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metilhidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clinicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detectada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose, parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula lactose anidra

glicolato de amido sódico Tipo A, sílica coloidal anidra,

ácido tartárico, ácido esteárico

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171)

Tinta de impressão shellac, propilenoglicol,

óxido de ferro vermelho (E 172), óxido ferro amarelo (E 172), dióxido de titânio (E 171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 140 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 117 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 22 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta azul na tampa e com “T 140 mg” em tinta azul no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para

alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

hematológica (exceptoexceto

 

 

para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ (mg/m²/dia)

Observações

–1

Redução por toxicidade anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não hematológica

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

(excepto para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocytis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico

assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, TMZ deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

 

 

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 – 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor,

 

alteração do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respetivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas

de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

 

 

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clínicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui- quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metil-hidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clinicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detetada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose, parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Lactose anidra,

Llicolato de amido sódico Tipo A, Sílica coloidal anidra,

ácido tartárico, ácido esteárico

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171)

Tinta de impressão shellac, propilenoglicol,

laca de alumínio de indigotina (E 132)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 180 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 150 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 22 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta vermelha na tampa e com “T 180 mg” em tinta vermelha no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser

prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

hematológica (exceptoexceto

 

 

para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ (mg/m²/dia)

Observações

–1

Redução por toxicidade anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não hematológica

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

(excepto para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocytis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico

assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou malbsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temomedac deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

 

 

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 – 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor,

 

alteração do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas

de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

 

 

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clínicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui-quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metilhidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clinicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detectada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose, parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula lactose anidra,

glicolato de amido sódico Tipo A, sílica coloidal anidra,

ácido tartárico, ácido esteárico

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171)

Tinta de impressão shellac, propilenoglicol,

óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Temomedac 250 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida (temozolomide).

Excipientes(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 209 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas (comprimento aprox. 22 mm) têm um corpo e a tampa branco opaco com duas riscas de tinta preta na tampa e com “T 250 mg” em tinta preta no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Temomedac é indicado para o tratamento de:

doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia

crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Temomedac deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética (ver secção 4.4).

Posologia

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temomedac é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante

A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m² durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

número de plaquetas ≥ 100 x 109/l

critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para

alopecia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

Toxicidade

Interrupção da TMZ

Suspensão da TMZ

Contagem absoluta de

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

neutrófilos

 

 

Número de plaquetas

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CCT - toxicidade não

 

 

hematológica (excepto para

 

 

alopecia, náuseas, vómitos)

CCT Grau 2

CCT Grau 3 ou 4

a:O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia

Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de

150 mg/m² uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m² desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos

200 mg/m² diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Nível posológico

Dose TMZ (mg/m²/dia)

Observações

–1

Redução por toxicidade anterior

Dose durante o Ciclo 1

Dose durante os Ciclos 2-6 na

 

 

ausência de toxicidade

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

Toxicidade

Reduzir a TMZ em 1 nível

Suspender a TMZ

 

posológicoa

 

Contagem absoluta de neutrófilos

< 1,0 x 109/l

Ver nota de rodapé b

Número de plaquetas

< 50 x 109/l

Ver nota de rodapé b

CCT - Toxicidade não hematológica

CCT Grau 3

CCT Grau 4b

(excepto para alopecia, náuseas,

 

 

vómitos)

 

 

a:Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.

b:A TMZ deve ser suspensa se:

o nível de dose -1 (100 mg/m²) ainda provoca toxicidade inaceitável

o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m², uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m², uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m², uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4.4).

Populações especiais

População pediátrica

Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. A experiência nestas crianças é muito limitada (ver secções 4.4 e 5.1). A segurança e eficácia de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes com compromisso renal ou hepático

A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Modo de administração

Temomedac cápsulas deverá ser administrado em jejum.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Infeções oportunistas e reativação de infeções

Foram observadas infeções oportunistas (tais como pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e reativação de infeções (tais como HBV, CMV) durante o tratamento com TMZ (ver secção 4.8).

Pneumonia por Pneumocytis jirovecii

Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de

49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime. Foram notificados casos de falência respiratória fatal em doentes que recebem TMZ, particularmente em associação com dexametasona ou outros esteroides.

HBV

Foi notificada hepatite causada pela reativação do vírus da hepatite B (HBV) que, em alguns casos, resultou em morte. Devem ser consultados especialistas em doença hepática antes de se iniciar o tratamento em doentes com serologia positiva para a hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa). Durante o tratamento os doentes devem ser monitorizados e tratados apropriadamente.

Meningoencefalite herpética

Em casos pós-comercialização foi observada meningoencefalite herpética (incluindo casos fatais) em doentes que receberam TMZ em associação com radioterapia, incluindo casos de administração concomitante de esteroides.

Hepatotoxicidade

Em doentes tratados com TMZ tem sido notificada lesão hepática, incluindo insuficiência hepática fatal (ver secção 4.8). Devem ser realizados testes à função hepática basal antes do início do tratamento. Se os resultados forem anormais, o médico assistente deve avaliar o risco/benefício antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para insuficiência hepática fatal. Para doentes em ciclos de tratamento de 42 dias, os testes à função hepática devem ser repetidos a meio deste ciclo. Para todos os doentes, os testes à função hepática devem ser avaliados no fim de cada ciclo de tratamento. Para doentes com alterações significativas da função hepática, o médico

assistente deve avaliar o risco/benefício da continuação do tratamento. A toxicidade hepática pode ocorrer algumas semanas ou mais, após o último tratamento com temozolomida.

Neoplasias

Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4.8).

Terapêutica anti-emética

As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais

Doentes tratados com TMZ podem sofrer mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada que pode resultar em anemia aplástica que, em alguns casos, pode ter um resultado fatal. Em alguns casos, a exposição concomitante a medicamentos associados à anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametoxazol/trimetoprim, complica a avaliação. Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte (ver secção 4.2). Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m², 150 mg/m², e

200 mg/m². A dose mínima recomendada é de 100 mg/m².

População pediátrica

Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4.2 e 5.1).

Doentes idosos (> 70 anos de idade)

Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino

Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4.6).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temomedac deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5.2).

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados na mulher grávida. Nos estudos pré-clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m² de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ou toxicidade fetal (ver secção 5.3). Temomedac não deverá ser administrado a mulheres grávidas. Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.

Fertilidade masculina

A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos. Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de TMZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos devido à ocorrência de fadiga e sonolência (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência em ensaios clínicos

Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga. Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente. A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3-4 é apresentada depois de cada tabela.

Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência. Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.

Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia

Fases em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Classe de sistema de

TMZ + radioterapia

TMZ em monoterapia

órgãos

concomitante

n = 224

 

n = 288*

 

Infecções e infestações

 

 

Frequentes:

Infecção, herpes simplex,

Infecção, candidíase oral

 

infecção de ferida, faringite,

 

 

candidíase oral

 

Pouco frequentes:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomas gripais

Doenças do sangue e do

sistema linfático

 

Frequentes:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febril, trombocitopenia,

 

linfopenia, leucopenia

anemia, leucopenia

Pouco frequentes:

Neutropenia febril, anemia

Linfopenia, petéquias

Doenças endócrinas

 

 

Pouco frequentes:

Cushingóide

Cushingóide

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Anorexia

Frequentes:

Hiperglicemia, redução de peso

Redução de peso

Pouco frequentes:

Hipocaliemia, aumento da

Hiperglicemia, aumento de peso

 

fosfatase alcalina, aumento de

 

 

peso

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Ansiedade, instabilidade

Ansiedade, depressão, instabilidade

 

emocional, insónias

emocional, insónias

Pouco frequentes:

Agitação, apatia, alterações

Alucinações, amnésia

 

comportamentais, depressão,

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Convulsões, cefaleias

Frequentes:

Convulsões, estado de

Hemiparesia, afasia, equilíbrio

 

consciência diminuída,

alterado, sonolência, confusão,

 

sonolência, afasia, equilíbrio

tonturas, alteração da memória,

 

alterado, tonturas, confusão,

concentração alterada, disfasia, lesão

 

alteração da memória,

neurológica (NE), neuropatia,

 

concentração alterada,

neuropatia periférica, parestesia,

 

neuropatia, parestesia,

perturbação da fala, tremores

 

perturbação da fala, tremores

 

Pouco frequentes:

Estado epilético, perturbações

Hemiplegia, ataxia, alteração da

 

extrapiramidais, hemiparesia,

coordenação, alterações da marcha,

 

ataxia, alterações na cognição,

hiperestesia, perturbações sensoriais

 

disfasia, alterações da marcha,

 

 

hiperestesia, hipoestesia, lesão

 

 

neurológica (NE), neuropatia

 

 

periférica

 

Afecções oculares

 

 

Frequentes:

Visão turva

Defeito do campo visual, visão turva,

 

 

diplopia

Pouco frequentes:

Hemianopia, redução da

Redução da acuidade visual, dor

 

acuidade visual, afecções

ocular, secura ocular

 

visuais, defeito do campo visual,

 

 

dor ocular

 

Afecções do ouvido e do

labirinto

 

Frequentes:

Perturbações auditivas

Perturbações auditivas, acufenos

Pouco frequentes:

Otite média, acufenos,

Surdez, vertigens, dores no ouvido

 

hiperacuidade, dores no ouvido

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes:

Palpitações

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Hemorragia, edema, edema nas

Hemorragia, trombose venosa

 

pernas

profunda, edema nas pernas

Pouco frequentes:

Hemorragia cerebral,

Embolia pulmonar, edema, edema

 

hipertensão

periférico

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia, tosse

Dispneia, tosse

Pouco frequentes:

Pneumonia, infecção do tracto

Pneumonia, sinusite, infecção do

 

respiratório superior, congestão

tracto respiratório superior, bronquite

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

 

Obstipação, náuseas, vómitos

Obstipação, náuseas, vómitos

Frequentes:

 

Estomatite, diarreia, dor

Estomatite, diarreia, dispepsia,

 

 

abdominal, dispepsia, disfagia

disfagia, xerostomia

Pouco frequentes:

 

 

Distensão abdominal, incontinência

 

 

 

fecal, doenças gastrointestinais (não

 

 

 

especificadas), gastroenterite,

 

 

 

hemorróidas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes:

 

Erupção cutânea, alopecia

Erupção cutânea, alopecia

Frequentes:

 

Dermatite, pele seca, eritema,

Pele seca, prurido

 

 

prurido

 

Pouco frequentes:

 

Exfoliação da pele, reacção de

Eritema, alteração da pigmentação,

 

 

fotossensibilidade, alteração da

sudorese

 

 

pigmentação

 

Afecções musculosqueléticas

e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

 

Fraqueza muscular, artralgia

Fraqueza muscular, artralgia, dor

 

 

 

musculosquelética, mialgia

Pouco frequentes:

 

Miopatia, dor nas costas, dor

Miopatia, dor nas costas

 

 

musculo squelética, mialgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

Frequentes:

 

Frequência de micção,

Incontinência urinária

 

 

incontinência urinária

 

Pouco frequentes:

 

 

Disúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

 

Impotência

Hemorragia vaginal, menorragia,

 

 

 

amenorreia, vaginite, dor na mama

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

Fadiga

Frequentes:

 

Reacção alérgica, febre,

Reacção alérgica, febre, ferimentos

 

 

ferimentos causados pela

causados pela radiação, dor,

 

 

radiação, edema facial, dor,

alteração do paladar

 

 

alteração do paladar

 

Pouco frequentes:

 

Astenia, rubor, afrontamentos,

Astenia, edema facial, dor,

 

 

agravamento da patologia,

agravamento da patologia, calafrios,

 

 

calafrios, descoloração da

alterações dentárias

 

 

língua, parosmia, sede

 

Exames complementares

de diagnóstico

 

Frequentes:

Aumento da ALAT

Aumento da ALAT

Pouco frequentes:

Aumento das enzimas hepáticas,

 

 

 

aumento da Gama GT, aumento

 

 

 

da ASAT

 

*Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.

Resultados laboratoriais

Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ. Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8 % dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos. Em 14 % dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43 %) e vómitos (36 %). Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti-emética habitual. A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4 %.

A tabela 5 inclui as reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de TMZ.

Tabela 5. Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Infecções e infestações

Raros:

Infecções oportunistas, incluindo PCP

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Neutropenia ou linfopenia (graus 3 - 4),

 

trombocitopenia (graus 3 – 4)

Pouco frequentes:

Pancitopenia, anemia (graus 3 - 4), leucopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Diminuição do peso

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias

Frequentes:

Sonolência, tonturas, parestesia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Dispneia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas, obstipação

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, dispepsia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

Erupção cutânea, prurido, alopecia

Muito raros:

Eritema multiforme, eritrodermia, urticária,

 

exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Fadiga

Frequentes:

Febre, astenia, calafrios, mal-estar, dor, alteração

 

do paladar

Muito raros:

Reacções alérgicas, incluindo anafilaxia,

 

angioedema

Resultados laboratoriais

Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19 % e 17 %, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno. Este facto levou à hospitalização e/ou interrupção do tratamento com TMZ em 8 % e 4 %, respectivamente. A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1 - 2 semanas. Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa. A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.

Género

Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e

169 homens com o nadir da contagem de neutrófilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível. Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas

de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, e de trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs. 3 % em mulheres vs. homens, no primeiro ciclo de tratamento. Num conjunto de dados de

400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 4 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8 % das mulheres vs. 3 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento. Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3 % das mulheres vs. 0 % dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1 % das mulheres vs. 0 % dos homens no primeiro ciclo de tratamento.

População pediátrica

TMZ oral foi estudado em doentes pediátricos (3-18 anos de idade) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diário durante 5 dias, a cada 28 dias. Embora os dados sejam limitados, a tolerância esperada em crianças é semelhante à verificada nos adultos. A segurança de TMZ em crianças com idade inferior a 3 anos não foi estabelecida.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas graves adicionais foram notificadas durante a exposição pós- comercialização:

Tabela 6. Resumo dos acontecimentos notificados com temozolomida no contexto

pós-comercialização

 

 

 

 

Infeções e infestações*

 

Pouco frequentes:

 

infeção por citomegalovírus, reativação da infeção por

 

 

citomegalovírus e por vírus da hepatite B,

 

 

meningoencefalite herpética

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Muito raros:

 

pancitopenia prolongada, anemia aplásica

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

 

 

Muito raros:

 

síndroma mielodisplásico (MDS), neoplasias

 

 

secundárias, incluindo leucemia mieloide

Doenças endócrinas*

 

 

 

Pouco frequentes:

 

diabetes insípida

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Muito raros:

 

pneumonite intersticial/pneumonite, fibrose pulmonar,

 

 

insuficiência respiratória

Afeções hepatobiliares*

 

Frequentes:

 

elevação dos valores das enzimas hepáticas

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hiperbilirrubinemia, colestase, hepatite,

 

 

lesão hepática, insuficiência hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Muito raros:

 

necrólise epidérmica tóxica, síndrome de

 

 

Stevens-Johnson

Incluindo casos que terminaram em morte

 

 

* Frequências estimadas com base nos ensaios clínicos relevantes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/ m² (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multiorgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos - Outros agentes alquilantes, código ATC: L01A X 03

Mecanismo de ação

A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando-se também alquilação adicional na posição N7. Considera-se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.

Eficácia e segurança clínicas

Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n = 287) ou RT isoladamente (n = 286). Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/m²) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias). Seguiu-se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/m²) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT. Os doentes no braço de controlo receberam apenas RT. Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.

A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos

282 doentes (57 %) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22 %) no braço de TMZ + RT.

A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1,59 (IC 95 % para um RR = 1,33–1,91), com um posto logarítmico p < 0,0001 a favor do braço de TMZ. A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26 % vs. 10 %) é superior no braço de RT + TMZ. A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo-se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)

Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS = 2, n = 70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços. No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.

Glioma maligno recorrente ou progressivo

Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram-se em dois ensaios clínicos com TMZ oral. Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29 % dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs. procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67 % dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias). Em qualquer um destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMN ou no agravamento neurológico. No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19 %, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2,1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5,4 meses. A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMN ascendeu a

8 %.

No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21 % vs. 8 %, respectivamente – p = 0,008, Qui- quadrado), sendo a mediana da PFS de 2,89 e 1,88 meses, respectivamente (p = 0,0063, postos logarítmicos). A mediana da sobrevida foi de 7,34 e 5,66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0,33, postos logarítmicos). Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60 %) do que no ramo da procarbazina (44 %) (p = 0,019, Qui-quadrado). Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.

Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos). As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0,7 e 2,1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0,01 a 0,03, postos logarítmicos).

Astrocitoma anaplásico recorrente

Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46 %. A mediana da PFS foi de 5,4 meses. A mediana da sobrevida global foi de 14,6 meses. A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35 % (13 RC e

42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n = 162. Registaram-se 43 respostas mantidas. A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44 %, registando-se uma mediana de 4,6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão. No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram-se resultados semelhantes em termos de eficácia. A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.

População pediátrica

A TMZ oral foi estudada em doentes pediátricos (idade entre os 3 e os 18 anos) com glioma recorrente do tronco cerebral ou astrocitoma de grau alto recorrente, num regime de administração diária durante 5 dias a cada 28 dias. A tolerância à TMZ é semelhante à dos adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A TMZ é espontaneamente hidrolisada ao pH fisiológico, principalmente na sua espécie activa, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). A MTIC é espontaneamente hidrolisada em 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), um conhecido intermediário na biossíntese de purina e ácido nucleico, e em metilhidrazina, que se pensa ser a espécie activa alquilante. Pensa-se que a citotoxicidade da MTIC se deve principalmente à alquilação do ADN maioritariamente nas posições O6 e N7 da guanina. A exposição à MTIC e à AIC é, respectivamente, de ~2,4 % e 23 %, em relação à AUC da temozolomida. In vivo, o t1/2 da MTIC foi semelhante ao da temozolomida, 1,8 h.

Absorção

Após a administração oral a doentes adultos, a TMZ é absorvida rapidamente, atingindo concentrações máximas nos primeiros 20 minutos pós-administração (tempos médios compreendidos entre 0,5 e 1,5 horas). Após a administração oral de TMZ radiomarcada com 14C, a excreção fecal média de 14C, no período de 7 dias pós-administração, foi de 0,8 %, indicando uma absorção completa.

Distribuição

A TMZ apresenta uma fraca ligação às proteínas (10 % a 20 %), não sendo, portanto, previsível que interactue com substâncias com elevada ligação às proteínas.

Os estudos PET realizados no ser humano e os dados pré-clinicos sugerem que a TMZ atravessa rapidamente a barreira hemato-encefálica e é detectada no líquido cefalorraquidiano (LCR). A penetração no LCR foi confirmada num doente; a exposição do LCR, baseada na AUC da TMZ, foi cerca de 30 % da registada no plasma, a qual é consistente com os dados dos estudos realizados em animais.

Eliminação

A semi-vida plasmática (t1/2) é de, aproximadamente, 1,8 horas. A mais importante via de eliminação de 14C é renal. Após a administração oral, cerca de 5 % a 10 % da dose é recuperada na urina, sob a forma inalterada, no período de 24 horas, sendo o restante excretado sob a forma de ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) ou de metabolitos polares não identificados.

As concentrações plasmáticas aumentam em função da dose administrada. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a semi-vida são independentes da dose.

Populações especiais

A análise dos parâmetros farmacocinéticos da TMZ, com base na população, revelou que a depuração da TMZ plasmática foi independente da idade, da função renal ou do consumo de tabaco. Num estudo farmacocinético separado, os níveis farmacocinéticos plasmáticos de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado foram semelhantes aos observados em doentes com função hepática normal.

Os doentes pediátricos apresentaram uma AUC mais elevada que os doentes adultos; a dose máxima tolerada (MTD) foi, no entanto, de 1.000 mg/m² por ciclo, tanto na criança como no adulto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de toxicidade de ciclo único (administração durante 5 dias, 23 dias sem tratamento), de 3 e 6 ciclos, no rato e no cão. Os alvos primários de toxicidade incluíram a medula óssea, o sistema linfo-reticular, os testículos e o aparelho gastrointestinal, e, em doses superiores, as quais foram letais para 60 % a 100 % dos ratos e cães testados, ocorreu degeneração da retina. A maioria da toxicidade demonstrou ser reversível, excepto no que se refere aos efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e à degeneração da retina. No entanto, uma vez que as doses implicadas na degeneração da retina se situavam num nível letal, e que não foram observados efeitos comparáveis em estudos clínicos, estes resultados não foram considerados clinicamente relevantes.

A TMZ é um agente alquilante embriotóxico, teratogénico e genotóxico. A TMZ é mais tóxica para o rato e cão do que para o homem, e a dose terapêutica aproxima-se da dose mínima letal no cão e no rato. A redução dos leucócitos e plaquetas relacionada com a dose, parece ser um indicador sensível de toxicidade. Foi descrita uma variedade de neoplasias, incluindo carcinomas da mama, queratoacantoma da pele e adenoma das células basais, no estudo de 6 ciclos no rato, não tendo sido observados quaisquer tumores ou lesões pré-neoplásicas nos estudos realizados no cão. Os ratos pareceram ser particularmente sensíveis aos efeitos oncogénicos da TMZ, ocorrendo o primeiro tumor 3 meses após o início do tratamento. Este período de latência é muito curto, mesmo para um agente alquilante.

Os resultados obtidos no teste de Ames/Salmonella e no teste de aberração cromossómica realizado em Linfócitos do Sangue Periférico Humano (HPBL) revelaram uma resposta positiva de mutagenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula lactose anidra,

glicolato de amido sódico Tipo A, sílica coloidal anidra,

ácido tartárico, ácido esteárico

Cápsula

gelatina,

dióxido de titânio (E 171)

Tinta de impressão shellac,

óxido de ferro preto (E 172), propilenoglicol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Manter o frasco bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar com fecho de polipropileno resistente a crianças equipado com um selo de indução de polietileno contendo 5 ou 20 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas. Se uma cápsula estiver danificada o contacto entre a pele ou mucosas e o conteúdo em pó deve ser evitado. Se a Temomedac entrar em contacto com a pele ou mucosas, deve lavar imediatamente enxaguar com sabão e água.

Os doentes devem ser avisados para manterem as cápsulas afastadas do alcance e da vista das crianças, preferencialmente fechadas num armário. Ingestão acidental pode ser fatal para crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Janeiro de 2010

Data da última renovação: 18 de Julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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