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Thyrogen (thyrotropin alfa) – Resumo das características do medicamento - H01AB01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoThyrogen
Código ATCH01AB01
Substânciathyrotropin alfa
FabricanteGenzyme Europe B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Thyrogen 0,9 mg pó para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de Thyrogen contém um valor nominal de 0,9 mg de tirotropina alfa. Após reconstituição, cada frasco para injetáveis de Thyrogen contém 0,9 mg de tirotropina alfa em 1,0 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável.

Pó liofilizado, branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado na determinação da tiroglobulina (Tg) sérica, com ou sem associação a cintigrafia corporal com radio-iodo, com o objetivo de detetar tecido tiroideu residual e persistência ou recidiva de carcinoma diferenciado da tiroide em doentes submetidos a tiroidectomia e mantidos sob terapêutica de supressão hormonal da tiroide (THST).

Doentes com carcinoma diferenciado da tiroide de baixo risco, com níveis não detetáveis de Tg sérica quando medicados com THST e sem aumento dos níveis de Tg após estimulação pela rhTSH podem ser seguidos efetuando o doseamento dos níveis de Tg após estimulação pela rhTSH.

Thyrogen é indicado para a estimulação pré-terapêutica em combinação com uma de dose de radio-iodo entre 30 mCi (1,1 GBq) e 100 mCi (3,7 GBq), para ablação de tecido tiroide remanescente em doentes que foram submetidos a tiroidectomia total ou quase total, para cancro da tiroide bem diferenciado e que não apresentem evidência de cancro da tiroide metastático à distância (ver secção 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deverá ser supervisionada por médicos com experiência em carcinoma da tiroide.

Posologia

O regime posológico recomendado é de duas doses de 0,9 mg de tirotropina alfa administradas por injeção intramuscular, com um intervalo de 24 horas.

População pediátrica

Devido a dados insuficientes sobre a utilização de Thyrogen em crianças, este produto só deverá ser administrado a crianças em circunstâncias excecionais.

IdososOs resultados de ensaios controlados indicam que não existem diferenças na segurança e eficácia de

Thyrogen entre doentes adultos com idade inferior a 65 anos e aqueles com idade superior a 65 anos, quando Thyrogen é utilizado para fins de diagnóstico.

Não é necessário o ajuste da dose nos idosos (ver secção 4.4).

Doentes com disfunção renal/hepática

A informação da vigilância pós-comercialização, bem como da informação publicada, sugere que a eliminação de Thyrogen é significativamente mais lenta nos doentes com insuficiência renal em fase terminal dependente de diálise, resultando na elevação prolongada dos níveis da hormona estimuladora da tiroide(TSH) durante vários dias após o tratamento. Isso poderá conduzir a risco aumentado de cefaleia e náusea. Não existem estudos de regimes posológicos alternativos de Thyrogen em doentes com insuficiência renal terminal para orientar a redução da dose nesta população.

Em doentes com insuficiência renal significativa, a atividade de rádio-iodo deve ser cuidadosamente selecionada pelo especialista de medicina nuclear.

A utilização de Thyrogen em doentes com disfunção hepática não requer cuidados especiais.

Modo de administração

Após reconstituição com água para injetáveis, deverá ser administrado 1,0 ml de solução (0,9 mg de tirotropina alfa) por injeção intramuscular na nádega. Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

Para efetuar cintigrafias corporais ou ablação, a administração de rádio-iodo deverá ser feita 24 horas após a última injeção de Thyrogen. A cintigrafia para diagnóstico deverá ser realizada 48 a 72 horas após a administração de rádio-iodo, enquanto que a cintigrafia pós-ablação pode ser adiada mais uns dias para permitir que a atividade anterior diminua.

Na determinação da tiroglobulina (Tg) sérica para seguimento do diagnóstico, a amostra de soro deverá ser colhida 72 horas após a última injeção de Thyrogen.

No seguimento de doentes com carcinoma diferenciado da tiroide, após tiroidectomia, a utilização de Thyrogen na determinação da Tg deve estar em conformidade com as normas orientadoras oficiais.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade à hormona de estimulação da tiroide, bovina ou humana, ou a qualquer um dos

excipientes mencionados na secção 6.1.

Gravidez (ver secção 4.6).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

O Thyrogen não deve ser administrado por via endovenosa.

Quando utilizado como uma alternativa à suspensão da terapêutica hormonal, a combinação de cintigrafia corporal com radio-iodo com a determinação da Tg após administração de Thyrogen, assegura uma maior sensibilidade na deteção de tecido tiroideu residual e de persistência ou recidiva de carcinoma diferenciado da tiroide. Com Thyrogen podem ocorrer resultados falsamente negativos. Se persistir uma suspeita elevada de existência de doença metastática, deve considerar-se a hipótese de recolher nova amostra para determinação da Tg e de efetuar nova cintigrafia corporal.

A presença de anticorpos contra a Tg (Tg Ab) pode acontecer em 18-40% dos doentes com carcinoma diferenciado da tiroide podendo causar o aparecimento de resultados falsamente negativos nas determinações da Tg sérica. Portanto, é necessário efetuar os doseamentos dos TgAb e da Tg.

Deve fazer-se uma avaliação cuidadosa das relações de benefício-risco quanto à administração de Thyrogen a doentes idosos de alto risco que apresentem doença cardíaca (por ex. doença cardíaca valvular, cardiomiopatia, doença arterial coronária e taquiarritmia anterior ou atual incluindo a fibrilhação auricular) e que não tenham sido submetidos a tiroidectomia.

Sabe-se que Thyrogen causa um aumento transitório mas significativo na concentração sérica de hormona tiroide quando administrado a doentes que ainda tenham uma quantidade substancial tecido da tiroide in situ. Por conseguinte, deve ter-se cautela em doentes com quantidades significativas de tecido tiroide residual.

Ainda não estão disponíveis dados, a longo prazo, de utilização da dose mais baixa de rádio-iodo.

Efeito sobre o crescimento e/ou tamanho tumoral:

Nos doentes com carcinoma da tiroide, os vários casos de estimulação de crescimento tumoral, detetado durante a suspensão da terapêutica de supressão hormonal da tiroide para proceder a exames de diagnóstico, foram atribuídos à manutenção prolongada de níveis elevados da TSH.

Existe a possibilidade teórica de que o Thyrogen, tal como a suspensão da hormona tiroideia, possa induzir um crescimento tumoral. Nos ensaios clínicos com tirotropina alfa, que produz um aumento de curta duração nos níveis séricos de TSH, não foi referido qualquer caso de crescimento tumoral.

Devido à elevação dos níveis de TSH após a administração de Thyrogen - em casos com carcinoma metastático da tiroide, especialmente quando localizado em espaços confinados, tais como o cérebro, medula espinal e órbita, ou com infiltração no pescoço - podem surgir edema ou hemorragia focal no local onde se encontram estas metástases, resultando num aumento do tumor. Isto pode conduzir a sintomas agudos, que dependem da sua localização anatómica, por ex., hemiplegia, hemiparesia e perda de visão em doentes com metástases no SNC. Após a administração de Thyrogen também foram notificados casos de edema da laringe, dificuldades respiratórias que exigiram traqueotomia e dor no local da metástase. Recomenda-se que se considere o pré-tratamento com corticoides nos casos em que a expansão local do tumor possa comprometer estruturas anatómicas vitais.

SódioEste medicamento contém menos do que 1mmol (23 mg) de sódio por injeção, ou seja, é praticamente “isento de sódio”

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação entre Thyrogen e outros medicamentos. Nos ensaios clínicos, não foram observadas interações entre Thyrogen e a terapêutica com as hormonas da tiroide - triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) - quando administrados simultaneamente.

A utilização de Thyrogen permite a realização de cintigrafias corporais com radio-iodo em eutiroidismo, mantendo a terapêutica de supressão hormonal da tiroide. Dados sobre a cinética do radio-iodo indicam que a sua eliminação é aproximadamente 50% superior em eutiroidismo comparativamente ao hipotiroidismo quando a função renal está reduzida, resultando numa menor retenção de radio-iodo no organismo aquando da obtenção de imagens. Este fator deve ser considerado quando se seleciona a atividade do radio-iodo a utilizar na cintigrafia corporal.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não foram efetuados estudos de reprodução animal utilizando Thyrogen.

Não se sabe se o Thyrogen pode causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida ou se o Thyrogen pode afetar a capacidade reprodutiva.

Devido à consequente exposição do feto a uma elevada dose de matéria radioativa, o Thyrogen em combinação com a cintigrafia corporal com radio-iodo de diagnóstico está contraindicado na gravidez (ver secção 4.3).

Amamentação

Desconhece-se se os metabolitos de tirotropina alfa são excretados no leite humano. Não pode ser excluído o risco para o lactente. Não utilizar Thyrogen enquanto estiver a amamentar.

Fertilidade

Não se sabe se o Thyrogen pode afetar a fertilidade nos seres humanos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Thyrogen pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, uma vez que foram notificadas tonturas e dores de cabeça.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados são náuseas e cefaleias, que ocorrem em aproximadamente 11% e 6% dos doentes, respetivamente.

Lista tabelada de reacções adversas

As reações adversas mencionadas no quadro combinam as reações adversas nos seis ensaios clínicos prospetivos (N=481) e os efeitos indesejáveis notificados à Genzyme após o licenciamento do Thyrogen.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Os efeitos notificados são classificados como muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Desconhecido

de órgãos segundo a

frequentes

 

 

 

base de dados

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infeções e

 

 

gripe

 

Infestações

 

 

 

 

Neoplasias benignas,

 

 

 

edema da neoplasia

malignas e não

 

 

 

dores metastáticas

especificadas (incl.

 

 

 

 

quistos e polipos

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Tonturas, dores de

ageusia,

AVC, tremores

nervoso

 

cabeça

disgeusia,

 

 

 

 

parestesia

 

Cardiopatias

 

 

 

palpitações

Vasculopatias

 

 

 

afrontamentos

Doenças

 

 

 

dispneia

respiratórias,

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

Doenças

náuseas

vómitos

diarreia

 

gastrointestinais

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

 

Urticária,

Prurido,

cutâneos e

 

 

erupção cutânea

hiperhidrose

subcutâneos

 

 

 

 

Afeções

 

 

dor na cervical,

Artralgia, mialgia

musculosqueléticas e

 

 

dor lombar

 

dos tecidos

 

 

 

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Perturbações gerais e

 

Fadiga, astenia

Sintomas gripais,

Desconforto, dor,

alterações no local

 

 

febre, calafrios,

prurido, erupção

de administração

 

 

sensação de calor

cutânea e urticária

 

 

 

 

no local da injecção

Exames

 

 

 

Diminuição da TSH

complementares de

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

Descrição de reacções

adversas selecionadas

 

 

Foram observados casos muito raros de hipertiroidismo ou de fibrilhação auricular ao administrar 0,9 mg de Thyrogen a doentes com presença parcial ou total da glândula tiroide.

As manifestações de hipersensibilidade foram notificadas com pouca frequência tanto no contexto de ensaios clínicos como pós-comercialização. Estas reações consistiram em urticária,

exantema cutâneo, prurido, rubor e sinais e sintomas respiratórios.

Em ensaios clínicos envolvendo 481 doentes, nenhum doente desenvolveu anticorpos contra a tirotropina alfa quer após utilização única quer após utilização repetida e limitada (27 doentes) do medicamento. Não é recomendada a realização de doseamentos de TSH após a administração de Thyrogen. Não se pode excluir a hipótese de ocorrência de anticorpos que possam interferir com a determinação da TSH endógena realizadas durante os follow-up regulares.

Após o tratamento com Thyrogen, pode ocorrer aumento do tecido residual da tiroide ou das metástases. Isto pode levar à ocorrência de sintomas agudos, que dependerão da localização anatómica do tecido. Por exemplo, ocorreram hemiplegia, hemiparesia ou perda de visão em doentes com metástases no SNC.

Após a administração de Thyrogen também foram notificados casos de edema da laringe, dificuldades respiratórias que exigiram traqueotomia e dor no local da metástase. Recomenda-se que se considere a pré-medicação com corticoides nos casos em que a expansão local do tumor possa comprometer estruturas anatómicas vitais.

Foram notificados casos muito raros de AVC na experiência mundial pós-comercialização em doentes do sexo feminino. Desconhece-se a relação com a administração de Thyrogen.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V

4.9Sobredosagem

Os dados sobre exposição, acima da dose recomendada, são limitados a estudos clínicos e a um programa de tratamento especial. Três doentes a participarem em ensaios clínicos, e um doente no programa de tratamento especial experimentaram sintomas após terem-lhes sido administradas doses de Thyrogen superiores às doses recomendadas. Dois doentes sentiram náuseas após ter-lhes sido administrada uma dose de 2,7 mg IM, e num destes doentes, o efeito foi também acompanhado por fraqueza, tonturas e cefaleias. O terceiro doente experimentou náuseas, vómitos e rubor após ter-lhe sido administrada uma dose de 3,6 mg IM. No programa de tratamento especial, um doente de 77 anos de idade com um carcinoma metastático da tiroide, que ainda não tinha efetuado tiroidectomia, recebeu 4 doses de 0,9 mg de Thyrogen ao longo de 6 dias, desenvolveu fibrilhação auricular, descompensação cardíaca e enfarte do miocárdio fatal, 2 dias mais tarde.

Outro doente participante num ensaio clínico sentiu efeitos após ter recebido Thyrogen por via endovenosa. Este doente recebeu 0,3 mg de Thyrogen como um único bolus endovenoso e após 15 minutos sentiu graves náuseas, vómitos, diaforese, hipotensão e taquicardia.

O tratamento sugerido em caso de sobredosagem é o restabelecimento do equilíbrio de fluidos, podendo considerar-se a administração de um antiemético.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas, hormonas do lobo anterior da hipófise e análogos, código ATC: H01AB01

Mecanismo de ação

A tirotropina alfa (hormona estimuladora da tiroide humana recombinante) é uma glicoproteína heterodimérica produzida pela tecnologia do ADN recombinante. É constituída por duas subunidades ligadas de forma não covalente. Os cADN’s codificam uma subunidade alfa de 92 resíduos de aminoácidos contendo dois locais de glicosilação amina e uma subunidade beta de 118 resíduos contendo um local de glicosilação amina. Possui propriedades bioquímicas comparáveis à hormona estimuladora da tiroide (TSH) humana endógena. A associação da tirotropina alfa com os recetores da TSH nas células epiteliais da tiroide estimula a captação de iodo e a sua organificação, bem como a síntese e libertação de tiroglobulina, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).

Em doentes com carcinoma diferenciado da tiroide, é efetuada uma tiroidectomia quase total ou mesmo total. Para um diagnóstico eficaz dos resíduos da tiroide ou de carcinoma da tiroide, através da produção de imagens por radio-iodo ou do doseamento da tiroglobulina, e para a terapêutica dos resíduos da tiroide com radio-iodo, é necessário um nível sérico de TSH elevado para estimular a captação de radio-iodo e/ou a libertação de tiroglobulina. A abordagem padrão para atingir níveis de TSH elevados tem sido retirar os doentes da terapêutica de supressão hormonal da tiroide (THST), o que geralmente faz com que os doentes tenham os sinais e os sintomas próprios do hipotiroidismo.

Com a utilização de Thyrogen, a estimulação de TSH necessária à captação de radio-iodo e à libertação de tiroglobulina é atingida quando os doentes são mantidos em estado de eutiroidismo com a

THST, evitando assim a morbilidade associada ao hipotiroidismo.

Eficácia e segurança clínicas Uso diagnóstico

A eficácia e segurança do Thyrogen para utilização na determinação da tiroglobulina sérica juntamente com a cintigrafia corporal com radio-iodo, para o diagnóstico de tecido tiroideu residual e de persistência ou recidiva de carcinoma diferenciado da tiroide, foi demonstrada em dois estudos. Num dos estudos foram examinados dois regimes: 0,9 mg por via intramuscular com intervalo de 24 horas entre as duas doses (0,9 mg x 2) e 0,9 mg por via intramuscular com intervalos de 72 horas entre as três doses (0,9 mg x 3). Ambos os regimes de dosagem foram eficazes, não sendo diferentes em termos estatísticos da suspensão da terapêutica hormonal, na estimulação da captação de radio-iodo para a produção de imagens de diagnóstico. Ambos os regimes de dosagem melhoraram a sensibilidade, precisão e valor preditivo negativo da determinação da tiroglobulina estimulada por Thyrogen, isoladamente ou em combinação com a cintigrafia corporal com radio-iodo, quando comparados com as análises efetuadas enquanto os doentes permaneciam na terapêutica de supressão hormonal da tiroide.

Em ensaios clínicos, em doentes tiroidectomizados, para avaliação da deteção de tecido tiroideu residual e de persistência ou recidiva de carcinoma diferenciado da tiroide utilizando um método de doseamento da tiroglobulina com um nível inferior de deteção de 0,5 ng/ml, os níveis de tiroglobulina estimulados por Thyrogen foram de 3 ng/ml, 2 ng/ml e 1 ng/ml, correspondendo aos níveis de

tiroglobulina após suspensão da terapêutica de supressão hormonal da tiroide de 10 ng/ml, 5 ng/ml e 2 ng/ml, respetivamente. Nestes estudos descobriu-se, também, que a determinação da tiroglobulina com Thyrogen era mais sensível do que as determinações da tiroglobulina mantendo a THST. Especificamente, num estudo de Fase III em que estiveram envolvidos 164 doentes, a taxa de deteção de tecido de origem tiroideia após doseamento da tiroglobulina com Thyrogen situou-se entre 73-87%, ao passo que, o doseamento da tiroglobulina com THST situou-se entre 42-62% relativamente aos mesmos valores limite e padrões de referência.

A doença metastática foi confirmada através de cintigrafia corporal após tratamento com radio-iodo ou por biópsia dos gânglios linfáticos em 35 doentes. Os níveis de tiroglobulina estimulados por Thyrogen foram superiores a 2 ng/ml nos 35 doentes, enquanto que a tiroglobulina com THST foi superior a 2 ng/ml em 79% destes doentes.

Estimulação pré-terapêutica

Num estudo comparativo envolvendo 60 doentes de baixo risco com carcinoma da tiroide tiroidectomizados, as taxas de ablação bem sucedida do tecido tiroide remanescente, utilizando 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) de radio-iodo, foram comparáveis entre os doentes tratados após suspensão da hormona tiroideia e os doentes tratados após a administração de Thyrogen. Os doentes estudados eram adultos (>18 anos de idade), com diagnóstico recente de carcinoma diferenciado da tiroide - papilar ou folicular, incluindo a variante papilar-folicular, caracterizada principalmente (54 em 60) como T1-T2, N0-N1, M0 (classificação TNM). O êxito da ablação dos resíduos da tiroide foi avaliado por imagiologia com radio-iodo e por análise da tiroglobulina sérica 8 ± 1 meses após o tratamento. Os 28 doentes (100%) tratados após suspensão da THST e os 32 doentes (100%) tratados após a administração de Thyrogen não apresentaram qualquer captação visível de radio-iodo no leito da tiroide ou, se visível, a captação no leito da tiroide foi <0,1% da atividade de radio-iodo administrada.

O êxito da ablação dos resíduos da tiroide foi também avaliado, apenas em doentes que não apresentavam anticorpos de interferência anti-Tg, pela comprovação do nível de Tg sérica <2 ng/ml após estimulação com Thyrogen, oito meses após a ablação. Utilizando-se este critério de Tg, 18/21 doentes (86%) e 23/24 doentes (96%) tiveram uma ablação bem sucedida dos resíduos da tiroide nos grupos de suspensão da THST e de tratamento com Thyrogen, respetivamente.

A qualidade de vida ficou significativamente reduzida após suspensão da terapêutica de supressão hormonal da tiroide, mas manteve-se inalterada após qualquer um dos regimes de dosagem com Thyrogen, em ambas as indicações.

Conduziu-se um estudo de seguimento em doentes que tinham concluído o estudo inicial e existem dados disponíveis para 51 pacientes. O principal objetivo do estudo de seguimento consistiu em confirmar esse estado de ablação da tiroide residual utilizando imagiologia estática do pescoço com

Thyrogen e estimulação por radio-iodo, após uma mediana de seguimento de 3,7 anos (intervalo entre 3,4 a 4,4 anos) no seguimento da ablação por radio-iodo. Também se realizaram análises à tiroglobulina após estimulação com Thyrogen.

Os doentes foram ainda considerados como tendo uma ablação bem sucedida caso não houvesse captação do leito da tiroide no exame ou, caso visível, a captação fosse inferior a 0,1%. Todos os doentes que foram considerados como tendo realizado uma ablação no estudo inicial foram confirmados como tendo realizado uma ablação no estudo de seguimento. Além disso, nenhum doente apresentou uma recorrência definitiva durante os 3,7 anos de seguimento. Globalmente, 48/51 doentes (94%) não apresentaram evidência de recorrência de cancro, 1 doente teve uma possível recorrência do cancro (ainda que não fosse claro se este doente apresentava uma verdadeira recorrência ou tumor persistente da doença regional verificada no início do estudo original) e 2 doentes não puderam ser avaliados.

Em resumo, no estudo principal e no respetivo estudo de seguimento, Thyrogen foi não-inferior à suspensão de hormona tiroide para a elevação dos níveis de TSH na estimulação pré-terapêutica em combinação com radio-iodo para ablação pós-cirúrgica de resíduos de tecido da tiroide.

Dois grandes estudos, prospetivos e aleatorizados, o estudo HiLo (Mallick) e o estudo ESTIMABL (Schlumberger), compararam métodos de ablação dos resíduos da tiroide em doentes com carcinoma diferenciado da tiroide submetidos a tiroidectomia. Em ambos os estudos, os doentes foram atribuídos aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamento: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, supressão da terapêutica com hormonas da tiroide + 30 mCi 131-I ou supressão da terapêutica com hormonas da tiroide + 100 mCi 131-I, e os doentes foram avaliados cerca de 8 meses depois. O estudo HiLo recrutou aleatoriamente 438 doentes (estadios tumorais T1-T3, Nx, N0 e N1, M0) em 29 centros. Conforme avaliado através de cintigrafia corporal com radio-iodo e nível de Tg estimulada (n = 421), as taxas de sucesso de ablação foram de aproximadamente 86% em todos os quatro grupos de tratamento e as diferenças não foram estatisticamente significativas nos quatro grupos. As análises dos doentes T3 e dos doentes N1 indicaram que estes sub-grupos alcançaram taxas de sucesso de ablação igualmente boas, tal como os doentes de mais baixo risco. O estudo ESTIMABL recrutou aleatoriamente 752 doentes com carcinoma da tiroide de baixo risco (estadios tumorais pT1 < 1 cm e N1 ou Nx, pT1 >1-2 cm, e qualquer estadio N, ou pT2 N0, todos os doentes M0) em 24 centros. Com base em 684 doentes avaliáveis, a taxa de sucesso geral de ablação, avaliada por ecografia cervical e nível de Tg estimulada, foi de 92% sem diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos. Considerando o desenho de cada um destes estudos, deve ter-se em conta que ainda não estão disponíveis dados de longo prazo (superior a 9 meses) relativamente à utilização da dose mais baixa de rádio-iodo. Resumindo, estes estudos sugerem que uma dose baixa de rádio-iodo com tirotropina alfa é um tratamento eficaz (com redução da exposição à radioactividade) e o Thyrogen foi não-inferior à suspensão da terapêutica com hormona da tiroide na estimulação pré-terapêutica em combinação com radio-iodo para ablação pós-cirúrgica de resíduos de tecido da tiroide.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Thyrogen foi estudada em doentes com carcinoma diferenciado da tiroide após uma única injeção intramuscular de 0,9 mg. Após injeção, o nível do pico médio (Cmax) obtido foi de

116 ± 38mU/l e ocorreu aproximadamente 13 ± 8 horas após administração. A semivida de eliminação foi de 22 ± 9 horas. Pensa-se que a via principal de eliminação da tirotropina alfa é renal e,

em menor grau, hepática.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos de utilização de Thyrogen são limitados, mas não revelam riscos especiais para o ser humano.

6 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Fosfato de sódio monobásico, mono-hidrato

Fosfato de sódio dibásico, hepta-hidrato

Cloreto de sódio

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma injeção.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos 3 anos.

Prazo de validade após reconstituição

Recomenda-se que a solução de Thyrogen seja injetada no período de tempo de três horas.

A solução reconstituída pode ser guardada até 24 horas a uma temperatura de 2°C - 8°C, protegida da luz e evitando-se a contaminação microbiana.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O Thyrogen é fornecido em frascos para injetáveis de vidro transparente de Tipo I de 5 ml. O fecho é constituído por um tampão de butilo siliconizado com uma tampa removível inviolável. Cada frasco para injetáveis de Thyrogen contém 1,1 mg de tirotropina alfa. Após reconstituição com 1,2 ml de água para injetáveis, retira-se 1,0 ml de solução (equivalente a 0,9 mg de Thyrogen) e administra-se ao doente.

Para proporcionar um volume suficiente para permitir dispensar corretamente o produto, cada frasco para injetáveis de Thyrogen é formulado de modo a conter um excesso de 0,2 ml.

Tamanho da embalagem: um ou dois frascos para injetáveis por embalagem.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

O pó para solução injetável tem de ser reconstituído com água para injetáveis. Só é necessário um frasco para injetáveis de Thyrogen para cada injeção. Cada frasco para injetáveis de Thyrogen é destinado a uma única utilização.

Utilizar a técnica asséptica

Adicionar 1,2 ml de água para injetáveis ao Thyrogen em pó existente no frasco para injetáveis.

Mexer suavemente o conteúdo do frasco para injetáveis, com movimentos circulares da mão, até todo o material se encontrar dissolvido. Não agitar a solução. Depois do pó estar dissolvido, o volume total do frasco para injetáveis é de 1,2 ml. O pH da solução de Thyrogen é aproximadamente 7,0.

Inspecionar visualmente a solução de Thyrogen no frasco para injetáveis para verificar se contém partículas estranhas e se existe coloração. A solução de Thyrogen deve ser uma solução transparente e incolor. Não utilizar frascos para injetáveis com partículas estranhas, que estejam turvos ou que apresentem coloração.

Retirar 1,0 ml da solução de Thyrogen do frasco para injetáveis do produto. Isto equivale a 0,9 mg de tirotropina alfa a ser injetado.

O Thyrogen não contém conservantes. Eliminar imediatamente qualquer solução não utilizada. Não existem requisitos especiais para a eliminação.

A solução de Thyrogen deve ser injetada no prazo de três horas. No entanto a solução de Thyrogen manter-se-á quimicamente estável durante um máximo de 24 horas, se for guardada no frigorífico

(entre 2°C e 8°C). É importante estar ciente de que a segurança microbiológica depende das condições de assepsia durante a preparação da solução.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Europe B.V. , Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Países Baixos

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/99/122/001

EU/1/99/122/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 9 março 2000

Data da última renovação: 9 março 2010

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sitio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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