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Tobi Podhaler (tobramycin) – Resumo das características do medicamento - J01GB01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTobi Podhaler
Código ATCJ01GB01
Substânciatobramycin
FabricanteNovartis Europharm Ltd  

1.NOME DO MEDICAMENTO

TOBI Podhaler 28 mg pó para inalação, cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 28 mg de tobramicina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação, cápsula

Cápsulas transparentes, incolores contendo um pó branco ou esbranquiçado, com “NVR AVCI” impresso em azul numa das partes da cápsula e o logótipo da Novartis impresso em azul na outra parte da cápsula.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

TOBI Podhaler é indicado na terapêutica supressora da infeção pulmonar crónica devida a Pseudomonas aeruginosa em adultos e crianças com mais de 6 anos de idade com fibrose quística.

Ver secções 4.4 e 5.1 para dados em diferentes grupos etários.

Devem ser tidas em consideração as recomendações oficiais sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose de TOBI Podhaler é a mesma para todos os doentes nas faixas etárias aprovadas, independentemente da idade ou peso. A dose recomendada são 112 mg de tobramicina (4 cápsulas x 28 mg), administrados duas vezes por dia durante 28 dias. TOBI Podhaler é tomado em ciclos alternados de 28 dias de tratamento, seguidos por 28 dias sem tratamento. As duas doses (de

4 cápsulas cada) devem ser inaladas tanto quanto possível com um intervalo de 12 horas e com não menos de 6 horas de intervalo.

Omissão de doses

Em caso de omissão de uma dose em que restem pelo menos 6 horas até à próxima toma, o doente deve tomar a dose logo que possível. Em caso contrário, o doente deve esperar pela próxima toma e não inalar mais cápsulas para compensar a dose omitida.

Duração do tratamento

O tratamento com TOBI Podhaler deve ser continuado ciclicamente, enquanto o médico considerar que o doente obtém benefício clínico do tratamento com TOBI Podhaler. Caso se torne evidente uma deterioração da função pulmonar, deve ser considerada terapêutica antipseudomonas adicional ou alternativa. Ver também informação sobre benefício clínico e tolerabilidade nas secções 4.4, 4.8 e 5.1.

Populações especiais

Doentes idosos (≥65 anos)

Os dados nesta população são insuficientes para apoiar uma recomendação a favor ou contra um ajuste da dose.

Compromisso renal

A tobramicina é principalmente excretada inalterada na urina e espera-se que a função renal afete a exposição à tobramicina. Doentes com valores de creatinina sérica de 2 mg/dl ou superiores e ureia sérica de 40 mg/dl ou superiores não foram incluídos nos estudos clínicos e não existem dados nesta população que apoiem uma recomendação a favor ou contra um ajuste da dose com TOBI Podhaler. Deve ter-se precaução quando se prescreve TOBI Podhaler a doentes com disfunção renal conhecida ou suspeita.

Ver também a secção 4.4 para informação sobre nefrotoxicidade.

Compromisso hepático

Não foram efetuados estudos em doentes com compromisso hepático. Como a tobramicina não é metabolizada, não é esperado que um compromisso hepático afete a exposição à tobramicina.

Doentes após transplante de órgãos

Não existem dados adequados para a utilização de TOBI Podhaler em doentes após transplante. Não podem ser efetuadas recomendações a favor ou contra o ajuste da dose para doentes transplantados.

Doentes pediátricos

A segurança e eficácia de TOBI Podhaler em crianças com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via inalatória.

TOBI Podhaler é administrado por inalação, utilizando o dispositivo Podhaler (ver secção 6.6 para instruções detalhadas de utilização). Não deve ser administrado por qualquer outra via ou utilizando qualquer outro inalador.

Os cuidadores devem ajudar as crianças a iniciar o tratamento com TOBI Podhaler, particularmente aquelas com 10 anos de idade ou menos, e devem continuar a supervisioná-las até que sejam capazes de utilizar o inalador Podhaler corretamente sem ajuda.

As cápsulas de TOBI Podhaler não devem ser engolidas. Cada cápsula de TOBI Podhaler deve ser inalada com duas manobras de inspiração e verificada para assegurar que ficou vazia.

Quando os doentes recebem diferentes medicamentos inalados e fisioterapia respiratória, recomenda- -se que TOBI Podhaler seja tomado por último.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa e a qualquer aminoglicosido, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Ototoxicidade

Foi notificada ototoxicidade, manifestada como toxicidade auditiva (perda de audição) e toxicidade vestibular, com aminoglicosidos parentéricos. A toxicidade vestibular pode manifestar-se por vertigens, ataxia ou tonturas. Os acufenos podem ser um sintoma premonitório de ototoxicidade pelo que o aparecimento deste sintoma requer precaução.

Nos estudos clínicos com TOBI Podhaler, foram notificados pelos doentes perda de audição e acufenos (ver secção 4.8). Deve ter-se precaução quando se prescreve TOBI Podhaler a doentes com disfunção auditiva ou vestibular conhecida ou suspeita.

Em doentes com qualquer evidência de disfunção auditiva, ou naqueles que tenham um risco predisponente, pode ser necessário considerar uma avaliação auditiva antes de se iniciar a terapêutica com TOBI Podhaler.

Se um doente referir acufenos ou perda de audição durante a terapêutica com TOBI Podhaler, o médico deve considerar referir o doente para avaliação auditiva.

Ver também “Monitorização das concentrações séricas de tobramicina”abaixo.

Nefrotoxicidade

Foi notificada nefrotoxicidade com a utilização de aminoglicosidos parentéricos. Não foi observada nefrotoxicidade durante os estudos clínicos com TOBI Podhaler. Deve ter-se precaução quando se prescreve TOBI Podhaler a doentes com disfunção renal suspeita ou conhecida. Deve ser avaliada a função renal inicial. Os níveis de creatinina e ureia devem ser reavaliados após cada 6 ciclos completos de tratamento com TOBI Podhaler.

Ver também a secção 4.2 e “Monitorização das concentrações séricas de tobramicina” abaixo.

Monitorização das concentrações sérias de tobramicina

As concentrações séricas de tobramicina devem ser monitorizadas em doentes com conhecimento ou suspeita de disfunção renal ou auditiva. Se ocorrer ototoxicidade ou nefrotoxicidade num doente a receber TOBI Podhaler, a terapêutica com tobramicina deve ser descontinuada até que as concentrações séricas desçam para valores abaixo de 2 µg/ml.

Concentrações séricas superiores a 12 µg/ml estão associadas com toxicidade da tobramicina e o tratamento deve ser descontinuado se as concentrações excederem este nível.

As concentrações séricas de tobramicina apenas devem ser monitorizadas através de métodos validados. Não se recomenda a utilização de uma amostra de sangue retirada de uma picada no dedo devido ao risco de contaminação da amostra.

Broncospasmo

Pode ocorrer broncospasmo com a inalação de medicamentos e tal foi notificado com TOBI Podhaler em estudos clínicos. O broncospasmo deve ser tratado conforme clinicamente apropriado.

A primeira dose de TOBI Podhaler deve ser administrada sob supervisão médica, após a utilização de um broncodilatador, se este fizer parte do regime de tratamento habitual do doente. O volume expiratório máximo no 1 segundo (VEMS) deve ser medido antes e após a inalação de TOBI Podhaler.

Se existir evidência de broncospasmo induzido pela terapêutica, o médico deve avaliar cuidadosamente se os benefícios da continuação da utilização de TOBI Podhaler superam os riscos para o doente. Se se suspeitar de uma resposta alérgica, TOBI Podhaler deve ser descontinuado.

Tosse

Foi notificada tosse com a utilização de TOBI Podhaler em estudos clínicos. Segundo dados de ensaios clínicos, TOBI Podhaler pó para inalação foi associado a taxas mais elevadas de relatos de tosse comparativamente com a solução para inalação por nebulização de tobramicina (TOBI). A tosse não foi relacionada com broncospasmo. Crianças com menos de 13 anos poderão ter mais probabilidade de tossir quando tratadas com TOBI Podhaler comparativamente com doentes mais velhos.

Se existir evidência de continuação de tosse induzida pela terapêutica com TOBI Podhaler, o médico deve considerar se uma solução para nebulização de tobramicina aprovada deve ser usada como alternativa. Se a tosse se mantiver inalterada, devem ser considerados outros antibióticos.

Hemoptises

As hemoptises são uma complicação da fibrose quística e são mais frequentes em adultos. Doentes com hemoptises (>60 ml) foram excluídos dos estudos clínicos pelo que não existem dados sobre a utilização de TOBI Podhaler nestes doentes. Isto deve ser tido em consideração antes de prescrever TOBI Podhaler, considerando que TOBI Podhaler pó para inalação foi associado a taxas mais elevadas de tosse (ver acima). A utilização de TOBI Podhaler em doentes com hemoptises clinicamente significativas apenas deve ser efetuada ou continuada se for considerado que os benefícios do tratamento superam os riscos de indução de mais hemorragias.

Outras precauções

Os doentes a receber terapêutica com aminoglicosidos por via parentérica (ou qualquer medicação que afete a excreção renal, como os diuréticos) devem ser monitorizados conforme apropriado clinicamente, tendo em conta o risco de toxicidade cumulativa. Isto inclui a monitorização da concentração sérica de tobramicina. Em doentes com um risco pré-existente, devido a terapêutica sistémica prolongada prévia com aminoglicosidos, pode ser necessário considerar uma avaliação renal e auditiva antes de iniciar a terapêutica com TOBI Podhaler.

Ver também “Monitorização das concentrações séricas de tobramicina” acima.

Deve ter-se precaução ao prescrever TOBI Podhaler a doentes com alterações neuromusculares conhecidas ou suspeitadas, tais como miastenia gravis ou doença de Parkinson. Os aminoglicosidos podem agravar a fraqueza muscular devido a um efeito semelhante ao curare na função neuromuscular.

O desenvolvimento de P. aeruginosa resistente aos antibióticos e super infeções com outros patogéneos representam potenciais riscos associados à terapêutica antibiótica. Em ensaios clínicos, alguns doentes em terapêutica com TOBI Podhaler apresentaram um aumento das concentrações inibitórias mínimas (CIM) de aminoglicosidos para os isolados de P. aeruginosa testados. Os aumentos das CIM observados foram, em grande parte, reversíveis durante os períodos sem tratamento.

Existe o risco teórico de que, com o tempo, os doentes tratados com TOBI Podhaler possam desenvolver isolados de P. aeruginosa resistentes à tobramicina intravenosa (ver secção 5.1). O desenvolvimento de resistências durante a terapêutica com tobramicina inalada pode limitar as opções de tratamento durante as exacerbações agudas; isto deve ser monitorizado.

Dados em diferentes grupos etários

Num estudo de 6 meses (3 ciclos de tratamento) com TOBI Podhaler versus solução para inalação por nebulização de tobramicina, que incluiu uma maioria de doentes adultos com infeção pulmonar crónica por P. aeruginosa e com experiência de tratamento com tobramicina, a supressão da densidade de P. aeruginosa na expetoração foi semelhante nos vários grupos etários em ambos os grupos; no entanto, o aumento do VEMS em relação aos valores de base foi maior nos grupos mais jovens (6 - <20) do que no subgrupo de adultos (20 anos de idade e mais velhos) em ambos os grupos. Ver também secção 5.1 para o perfil de resposta de TOBI Podhaler comparativamente com a solução para inalação por nebulização de tobramicina. Os doentes adultos apresentaram tendência para a descontinuar mais frequentemente o tratamento com TOBI Podhaler por razões de tolerabilidade do que com a solução para inalação por nebulização. Ver também a secção 4.8.

Se for evidente a deterioração clínica da função pulmonar, deve ser considerada uma terapêutica antipseudomonas adicional ou alternativa.

Os benefícios observados na função pulmonar e supressão da P. aeruginosa devem ser avaliados no contexto da tolerância do doente ao TOBI Podhaler.

A segurança e eficácia não foram estudadas em doentes com volume expiratório máximo no

1 segundo (VEMS) <25% ou >75% do previsto, ou em doentes colonizados por Burkholderia cepacia.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com TOBI Podhaler. Com base no perfil de interações da tobramicina após administração intravenosa e por nebulização, não se recomenda a utilização concomitante e/ou sequencial de TOBI Podhaler com outros medicamentos com potencial nefrotóxico ou ototóxico.

A utilização concomitante de TOBI Podhaler com compostos diuréticos (tais como ácido etacrínico, furosemida, ureia ou manitol intravenoso) não é recomendada. Estes compostos podem potenciar a toxicidade dos aminoglicosidos, ao alterar as concentrações dos antibióticos no sangue e tecidos.

Ver também informação sobre a utilização prévia e concomitante de aminoglicosidos sistémicos e diuréticos na secção 4.4.

Outros medicamentos que foram relatados como aumentando a potencial toxicidade dos aminoglicosidos administrados por via parentérica incluem:

-anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolímus, polimixinas (risco de nefrotoxicidade aumentada);

-compostos de platina (risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade aumentado);

-anticolinesterases, toxina botulínica (efeitos neuromusculares).

Em estudos clínicos, os doentes que receberam TOBI Podhaler continuaram a tomar dornase alfa, broncodilatadores, corticosteroides inalados e macrólidos; não foi identificada qualquer evidência de interações medicamentosas com estes medicamentos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de tobramicina por via inalatória em mulheres grávidas. Os estudos em animais com tobramicina não indicaram um efeito teratogénico (ver secção 5.3). No entanto, os aminoglicosidos podem causar danos fetais (por ex. surdez congénita) quando se atingem concentrações sistémicas elevadas numa mulher grávida. A exposição sistémica após a inalação de TOBI Podhaler é muito baixa; no entanto, TOBI Podhaler não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que claramente necessário, i.e., quando os benefícios para a mãe superarem os riscos para o feto. As doentes que utilizam TOBI Podhaler durante a gravidez, ou que engravidem durante o tratamento com TOBI Podhaler, devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto.

Amamentação

A tobramicina é excretada no leite materno humano após administração sistémica. A quantidade de tobramicina excretada no leite materno humano após administração por inalação não é conhecida, ainda que se estime que seja muito baixa considerando a baixa exposição sistémica. Devido ao potencial para ototoxicidade e nefrotoxicidade em lactentes, deve tomar-se a decisão de terminar a amamentação ou descontinuar o tratamento com TOBI Podhaler, tendo em conta a importância do tratamento para a mãe.

Fertilidade

Em estudos em animais, não foi observado efeito na fertilidade masculina ou feminina após administração subcutânea (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Tobi Podhaler sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas no principal estudo clínico de segurança, com controlo ativo, com TOBI Podhaler versus solução para inalação por nebulização de tobramicina, em doentes com fibrose quística com infeção por P. aeruginosa foram tosse, tosse produtiva, pirexia, dispneia, dor orofaríngea, disfonia e hemoptise.

No estudo controlado com placebo com TOBI Podhaler, as reações adversas para as quais a frequência notificada foi superior com TOBI Podhaler do que com placebo foram dor faringolaríngea, disgeusia e disfonia.

A vasta maioria das reações adversas notificadas com TOBI Podhaler foram ligeiras ou moderadas, e a gravidade não pareceu ser diferente entre ciclos ou entre a totalidade do estudo e períodos com tratamento.

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são estratificadas por frequência, com as mais frequentes em primeiro lugar. Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, para cada reação adversa é dada a categoria de frequência correspondente de acordo com a seguinte convenção (CIOMS III): muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido: a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.

As frequências na Tabela 1 são baseadas nas taxas de notificação do estudo com controlo ativo.

Tabela 1 Reações adversas

Reações adversas

Categoria de

 

frequência

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Perda de audição

Frequentes

Acufenos

Frequentes

Vasculopatias

 

Hemoptise

Muito frequentes

Epistaxe

Frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Dispneia

Muito frequentes

Disfonia

Muito frequentes

Tosse produtiva

Muito frequentes

Tosse

Muito frequentes

Sibilos

Frequentes

Estertores

Frequentes

Desconforto torácico

Frequentes

Congestão nasal

Frequentes

Broncospasmo

Frequentes

Afonia

Frequentes

Expetoração descorada

Desconhecido

Doenças gastrointestinais

 

Dor orofaríngea

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Irritação da garganta

Frequentes

Náuseas

Frequentes

Disgeusia

Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Erupção cutânea

Frequentes

Afeções musculosqueléticas, ósseas e dos tecidos conjuntivos

 

Dor torácica musculoesquelética

Frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Pirexia

Muito frequentes

Mal-estar geral

Desconhecido

Descrição de reações adversas selecionadas

A tosse foi a reação adversa mais frequentemente notificada em ambos os estudos clínicos. No entanto, não foi observada associação em qualquer dos estudos entre a incidência de broncospasmo e a ocorrência de tosse.

No estudo com controlo ativo, foram efetuados testes audiológicos em centros selecionados em cerca de um quarto da população do estudo. Quatro doentes no grupo de tratamento com TOBI Podhaler registaram diminuições significativas na audição, que foram transitórias em três doentes e persistentes num dos casos.

No estudo aberto com controlo ativo, os doentes com 20 anos de idade e mais velhos apresentaram tendência a descontinuar mais frequentemente com TOBI Podhaler do que com a solução para inalação por nebulização; as descontinuações devidas a acontecimentos adversos representaram cerca de metade das descontinuações de cada formulação. Em crianças com menos de 13 anos de idade, as descontinuações foram mais frequentes no grupo de TOBI, solução para inalação por nebulização do que em doentes com idades entre 13 e 19 anos; as taxas de descontinuação foram semelhantes com ambas as formulações.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram identificadas reações adversas especificamente associadas com uma sobredosagem de TOBI Podhaler. A dose diária máxima tolerada de TOBI Podhaler não foi estabelecida. As concentrações séricas de tobramicina podem ser úteis na monitorização de sobredosagem. Em caso de sinais de toxicidade aguda, recomenda-se a suspensão imediata de TOBI Podhaler e avaliação da função renal. No caso de ingestão acidental de cápsulas de TOBI Podhaler, é improvável a ocorrência de toxicidade, dado que a tobramicina é escassamente absorvida pelo trato gastrointestinal íntegro. A hemodiálise pode ser útil na remoção da tobramicina do organismo.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antibacterianos para uso sistémico, Antibacterianos aminoglicosidos, código ATC: J01GB01

Mecanismo de ação

A tobramicina é um antibiótico aminoglicosido produzido por Streptomyces tenebrarius. Atua principalmente por disrupção da síntese proteica com consequente alteração da permeabilidade da membrana celular, disrupção progressiva do envelope celular e eventual morte das células. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente superiores às concentrações inibitórias.

Limites

Os limites de suscetibilidade estabelecidos para a administração parentérica de tobramicina não são apropriados na administração do produto por via inalatória.

A expetoração de casos de fibrose quística exibe uma ação inibidora na atividade biológica local de aminoglicosidos inalados. Isto torna necessário que as concentrações de tobramicina na expetoração após inalação sejam cerca de dez vezes superiores à concentração inibitória mínima (CIM) ou mais elevadas, para a supressão da P. aeruginosa. No estudo com controlo ativo, pelo menos 89% dos doentes tinham isolados de P. aeruginosa com CIM pelo menos 15 vezes inferiores à concentração média após-dose na expetoração, tanto nos valores iniciais, como no final do terceiro ciclo de tratamento ativo.

Suscetibilidade

Na ausência de limites de suscetibilidade convencionais para a via de administração inalatória, deve ter-se precaução ao definir organismos como suscetíveis ou não suscetíveis à tobramicina inalada.

O significado clínico das alterações das CIM de tobramicina para a P. aeruginosa não foi claramente estabelecido no tratamento de doentes com fibrose quística. Os estudos clínicos com solução para inalação de tobramicina (TOBI) demonstraram um pequeno aumento das Concentrações Inibitórias Mínimas de tobramicina, amicacina e gentamicina para os isolados de P. aeruginosa testados. Nas extensões em desenho aberto, cada período de tratamento adicional de 6 meses resultou em aumentos incrementais semelhantes em magnitude aos observados em 6 meses de estudos controlados por placebo.

A resistência à tobramicina envolve diferentes mecanismos. Os principais mecanismos de resistência são efluxo de fármacos e inativação de fármacos por enzimas modificadoras. As características únicas das infeções crónicas por P. aeruginosa em doentes com fibrose quística (FQ), tais como condições anaeróbicas e elevada frequência de mutações genéticas, podem ser fatores importantes para a suscetibilidade reduzida da P. aeruginosa em doentes com FQ.

Com base nos resultados obtidos in vitro e/ou na experiência resultante de estudos clínicos, pode esperar-se que os microrganismos associados às infeções pulmonares na Fibrose Quística (FQ) respondam à terapêutica com TOBI Podhaler do seguinte modo:

Suscetível

Pseudomonas aeruginosa

 

Haemophilus influenzae

 

Staphylococcus aureus

Não suscetível

Burkholderia cepacia

 

Stenotrophomonas maltophilia

 

Alcaligenes xylosoxidans

Experiência clínica

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III de TOBI Podhaler consistiu em dois estudos e em 612 doentes tratados com um diagnóstico clínico de FQ, confirmado por teste quantitativo do suor por iontoforese com pilocarpina ou mutações bem caracterizadas como causadoras da doença em cada gene do Regulador Transmembranar da Fibrose Quística (CFTR), ou diferença de potencial transepitelial nasal anormal característico da FQ.

No estudo controlado com placebo, os doentes tinham idades entre 6 - ≤22 anos, com um VEMS na triagem entre 25% e 84% dos valores previstos normais para as suas idades, sexo e peso, com base nos critérios de Knudson. No estudos com controlo ativo, todos os doentes tinham idades >6 anos (intervalo: 6-66 anos) com uma percentagem do VEMS previsto na triagem entre 24% e 76%. Adicionalmente, todos os doentes estavam infetados com P. aeruginosa, conforme demonstrado por uma cultura de expetoração ou cultura orofaríngea positivas (ou lavagem broncoalveolar) nos 6 meses anteriores à triagem, e também numa cultura de expetoração efetuada na visita de triagem.

Num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, TOBI Podhaler 112 mg (4 x cápsulas de 28 mg) foi administrado duas vezes por dia, durante três ciclos de 28 dias com tratamento e 28 dias sem tratamento (um período de tratamento total de 24 semanas). Os doentes que foram aleatorizados para o grupo placebo receberam placebo durante o primeiro ciclo de tratamento e TOBI Podhaler nos dois ciclos subsequentes. Os doentes deste estudo não tiveram exposição à tobramicina inalada durante pelo menos 4 meses antes do início do estudo.

TOBI Podhaler melhorou significativamente a função pulmonar em comparação com o placebo, conforme demonstrado pelo aumento relativo da percentagem do VEMS previsto em cerca de 13% após 28 dias de tratamento. As melhorias da função pulmonar atingidas durante o primeiro ciclo de tratamento foram mantidas durante os dois ciclos de tratamento subsequentes com TOBI Podhaler.

Quando os doentes do grupo placebo foram mudados do placebo para TOBI Podhaler no início do segundo ciclo de tratamento, estes registaram uma melhoria semelhante em percentagem do VEMS previsto em relação ao valor inicial. O tratamento com TOBI Podhaler durante 28 dias resultou numa redução estatisticamente significativa da densidade de P. aeruginosa na expetoração (diferença média em relação ao placebo de cerca de 2,70 log10 em unidades formadoras de colónias (UFC)).

Num segundo estudo aberto, multicêntrico, os doentes receberam tratamento com TOBI Podhaler (112 mg) ou solução para nebulização de tobramicina 300 mg/5 ml (TOBI), administrados duas vezes por dia diariamente durante três ciclos. A maioria dos doentes eram doentes adultos com experiência anterior de tobramicina com infeção pulmonar crónica a P. aeruginosa.

O tratamento com TOBI Podhaler e tobramicina 300 mg/5 ml solução para inalação por nebulização (TOBI) resultou em aumentos relativos em percentagem do VEMS previsto ao dia 28 do terceiro ciclo de tratamento em relação aos valores iniciais de 5,8% e 4,7%, respetivamente. A melhoria em percentagem do VEMS previsto foi numericamente superior no grupo de tratamento com TOBI Podhaler e foi estatisticamente não inferior a TOBI, solução para inalação por nebulização de tobramicina. Ainda que a magnitude da melhoria da função pulmonar tenha sido menor neste estudo, isto é explicado pela exposição anterior desta população de doentes ao tratamento com tobramicina inalada. Cerca de metade dos doentes em ambos os grupos de tratamento, TOBI Podhaler e TOBI solução para inalação por nebulização, receberam novos (adicionais) antibióticos antipseudomonas (64,9% e 54,5% respetivamente, tendo a diferença consistido principalmente na utilização de ciprofloxacina oral). A percentagem de doentes que necessitou de hospitalização devido a eventos respiratórios foi de 24,4% com TOBI Podhaler e 22,0% com TOBI solução para inalação por nebulização.

Foi notada uma diferença na resposta do VEMS com a idade. Em doentes com idade <20 anos, o aumento em percentagem do VEMS previsto em relação ao valor inicial foi maior: 11,3% para TOBI Podhaler e 6,9% para a solução para inalação por nebulização após 3 ciclos. Foi observada uma resposta numericamente inferior em doentes com idades ≥20 anos; a alteração em relação ao VEMS inicial observado em doentes com idades ≥20 anos foi pequena (0,3% com TOBI Podhaler e 0,9% com TOBI solução para inalação por nebulização).

Adicionalmente, foi obtida uma melhoria de 6% na percentagem do VEMS previsto em cerca de 30% versus 36% dos doentes adultos nos grupos TOBI Podhaler e TOBI solução para inalação por nebulização, respetivamente.

O tratamento com TOBI Podhaler durante 28 dias resultou numa redução estatisticamente significativa da densidade de P. aeruginosa na expetoração (-1,61 log10 UFC), tal como a solução para nebulização (-0,77 log10 UFC). A supressão da densidade de P. aeruginosa na expetoração foi semelhante nos vários grupos etários em ambos os grupos. Em ambos os estudos existiu uma tendência para a recuperação da densidade de P. aeruginosa após o período de 28 dias sem tratamento, que foi revertida após outros 28 dias com tratamento.

No estudo com controlo ativo, a administração de uma dose de TOBI Podhaler foi mais rápida, com uma diferença média de aproximadamente 14 minutos (6 minutos vs. 20 minutos com a solução para nebulização). A conveniência e a satisfação global com o tratamento (obtidas através de questionário de resultados notificados pelos doentes) foram consistentemente superiores com TOBI Podhaler comparativamente com a solução de tobramicina para inalação em cada ciclo

Para resultados de segurança, ver secção 4.8.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com TOBI Podhaler em um ou mais subgrupos da população pediátrica na terapêutica da infeção pulmonar devida a Pseudomonas aeruginosa/colonização em doentes com fibrose quística (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

É esperado que a exposição sistémica à tobramicina após inalação de TOBI Podhaler seja principalmente da porção inalada do medicamento, uma vez que a tobramicina não é absorvida em quantidade apreciável quando administrada por via oral.

Concentrações séricas

Após inalação de uma dose única de 112 mg (4 x cápsulas de 28 mg) de TOBI Podhaler em doentes com fibrose quística, a concentração sérica máxima (Cmax) de tobramicina foi de 1,02 ± 0,53 μg/ml (média ± DP) e a mediana do tempo até atingir a concentração pico (Tmax) foi de uma hora. Comparativamente, após inalação de uma dose única de 300 mg/5 ml de tobramicina solução para inalação por nebulização (TOBI), a Cmax foi de 1,04 ± 0,58 µg/ml e a mediana de Tmax foi de uma hora. A extensão da exposição sistémica (AUC) foi também semelhante para a dose de 112 mg de TOBI Podhaler e para a dose de 300 mg de solução para inalação por nebulização de tobramicina. Ao final de um ciclo de tratamento de 4 semanas com TOBI Podhaler (112 mg duas vezes por dia), a concentração sérica máxima de tobramicina 1 hora após a toma foi de 1,99 ± 0,59 µg/ml.

Concentrações na expetoração

Após inalação de uma dose única de 112 mg (4x cápsulas de 28 mg) de TOBI Podhaler em doentes com fibrose quística, a Cmax de tobramicina na expetoração foi de 1047 ± 1080 µg/g (média ± DP). Comparativamente, após inalação de uma dose única de 300 mg de tobramicina solução para inalação por nebulização (TOBI), a Cmax na expetoração foi de 737,3 ± 1028,4 µg/g. A variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos foi superior na expetoração comparativamente com o sangue.

Distribuição

Um estudo de análise farmacocinética com TOBI Podhaler numa população de doentes com fibrose quística estimou o volume de distribuição aparente da tobramicina no compartimento central em

84,1 litros para um doente típico com FQ. Enquanto o volume variou com o Índice de Massa Corporal (IMC) e a função pulmonar (como % do VEMS previsto), simulações baseadas em modelos mostraram que as concentrações pico (Cmax) e vale (Cmin) não foram marcadamente afetadas por alterações no IMC ou função pulmonar.

Biotransformação

A tobramicina não é metabolizada e é principalmente excretada inalterada na urina.

Eliminação

A tobramicina é eliminada da circulação sistémica primariamente por filtração glomerular do composto inalterado. A semivida terminal aparente da tobramicina no sangue após inalação de uma dose única de 112 mg de TOBI Podhaler foi de aproximadamente 3 horas em doentes com fibrose quística e consistente com a semivida da tobramicina após a inalação de tobramicina 300 mg/5 ml solução para inalação por nebulização (TOBI).

Um estudo de análise farmacocinética com TOBI Podhaler numa população de doentes com fibrose quística com idades entre 6 e 66 anos, estimou a depuração sérica aparente da tobramicina em

14 litros/h. Esta análise não mostrou diferenças farmacocinéticas relacionadas com género ou idade.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelaram que o principal risco para os seres humanos, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva, consistem em toxicidade renal e ototoxicidade. De um modo geral, observa-se toxicidade com concentrações sistémicas de tobramicina superiores às alcançadas com a dose clínica recomendada administrada por via inalatória.

Os estudos de carcinogenicidade com tobramicina inalada não aumentaram a incidência de qualquer tipo de tumor. A tobramicina não revelou potencial genotóxico numa bateria de testes de genotoxicidade.

Não foram realizados estudos de toxicidade reproductiva com a tobramicina administrada por via inalatória. No entanto, a administração subcutânea de tobramicina durante a organogénese não foi teratogénica nem embriotóxica. Em coelhos fêmeas, doses com toxicidade grave para as mães (i.e., nefrotoxicidade) levaram à ocorrência de abortos espontâneos e morte. Com base nos dados disponíveis em animais, não pode excluir-se o risco de toxicidade (ex. ototoxicidade) com níveis de exposição pré-natal.

A administração subcutânea de tobramicina não afetou o acasalamento ou causou alterações na fertilidade em ratos machos e fêmeas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

1,2-distearoíl-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) Cloreto de cálcio

Ácido sulfúrico (para ajuste de pH)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável

6.3Prazo de validade

3 anos

Rejeite o dispositivo Podhaler e a sua caixa 1 semana após a primeira utilização.

6.4Precauções especiais de conservação

As cápsulas de TOBI Podhaler devem ser sempre conservadas no blister para proteger da humidade e devem ser retiradas apenas imediatamente antes da utilização.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

As cápsulas são fornecidas em blisters de PVC/PA/Alu/PVC- PET/Alu.

O dispositivo de inalação Podhaler e a caixa onde é acondicionado são feitos de materiais plásticos (polipropileno).

TOBI Podhaler é fornecido em embalagens mensais contendo 4 embalagens semanais e um inalador Podhaler de reserva na sua caixa. Cada embalagem semanal contém 56 cápsulas de 28 mg (7 blisters com 8 cápsulas por blister), e um dispositivo Podhaler na sua caixa.

Dimensões de embalagem: 56 cápsulas e 1 inalador

224 (4 x 56) cápsulas e 5 inaladores (embalagem múltipla mensal)

448 (8 x 56) cápsulas e 10 inaladores (2 x embalagem múltipla envoltas em película)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

No dispositivo Podhaler apenas podem ser usadas as cápsulas de TOBI Podhaler. Não pode ser usado outro inalador.

As cápsulas de TOBI Podhaler devem ser sempre conservadas no blister, e serem apenas retiradas imediatamente antes da utilização. Cada dispositivo Podhaler e a sua caixa são usados durante sete dias e depois rejeitados e substituídos. Conserve o dispositivo Podhaler na sua caixa bem fechada quando não estiver a utilizá-lo.

Abaixo encontram-se instruções básicas; instruções mais detalhadas estão disponíveis no folheto informativo.

1.Lave e seque completamente as mãos.

2.Imediatamente antes da utilização, retire o dispositivo Podhaler da caixa. Inspecione brevemente o inalador para se assegurar que não se encontra danificado ou sujo.

3.Segurando o corpo do inalador, desenrosque e retire o bocal do corpo do inalador. Coloque o bocal de lado, numa superfície limpa e seca.

4.Separe as doses da manhã e da noite do blister.

5.Destaque o alumínio do blister até revelar uma cápsula de TOBI Podhaler e retire-a do blister.

6.Coloque imediatamente a cápsula na câmara do inalador. Volte a colocar o bocal e enrosque-o firmemente até que pare. Não aperte demasiado.

7.Para perfurar a cápsula, segure o inalador com o bocal para baixo, pressione firme e completamente o botão com o seu polegar e depois solte-o.

8.Expire completamente longe do inalador.

9.Coloque a boca em redor do bocal selando-o firmemente. Inale o pó profundamente com uma única inspiração contínua.

10.Retire o inalador da boca e sustenha a respiração durante aproximadamente 5 segundos; depois expire normalmente, longe do inalador.

11.Após algumas respirações normais longe do inalador, efetue uma segunda inalação com a mesma cápsula.

12.Desenrosque o bocal e retire a cápsula da câmara.

13.Inspecione a cápsula usada. Esta deve estar perfurada e vazia.

Se a cápsula estiver perfurada mas ainda contiver algum pó, coloque-a novamente no inalador e faça outras duas inspirações com a cápsula. Volte a inspecionar a cápsula.

Se a cápsula não parecer perfurada, coloque-a novamente no inalador, pressione firme e completamente o botão e faça outras duas inspirações com a cápsula. Se a cápsula estiver ainda cheia e não parecer perfurada, substitua o inalador pelo inalador de reserva e tente novamente.

14.Rejeite a cápsula vazia.

15.Repita, começando no passo 5, para as restantes três cápsulas da dose.

16.Reponha o bocal e enrosque-o firmemente até que pare. Quando a dose completa (4 cápsulas) tiver sido inalada, limpe o bocal com um pano limpo e seco.

17.Volte a colocar o inalador na caixa e feche bem. O inalador não deve nunca ser lavado com água.

Ver também a secção 4.2.

Qualquer medicamento não utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/652/001-003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de julho de 2011

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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