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Toujeo (Optisulin) (insulin glargine) – Resumo das características do medicamento - A10AE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoToujeo (Optisulin)
Código ATCA10AE04
Substânciainsulin glargine
Fabricantesanofi-aventis Deutschland GmbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

Toujeo 300 unidades/ml solução injetável em caneta pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 300 unidades de insulina glargina* (equivalente a 10,91 mg).

Cada caneta contém 1,5 ml de solução injetável, equivalente a 450 unidades.

*A insulina glargina é produzida através de tecnologia de ADN recombinante, em Escherichia coli.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção). SoloStar

Solução transparente e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da diabetes mellitus em adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Toujeo é uma insulina basal para administração uma vez por dia, a qualquer altura, de preferência à mesma hora todos os dias.

O regime posológico (dose e hora de administração) deve ser ajustado de acordo com a resposta individual.

Na diabetes mellitus tipo 1, Toujeo deve ser combinado com uma insulina de ação curta/rápida a fim de cobrir as necessidades de insulina à hora das refeições.

Em doentes com diabetes mellitus tipo 2, Toujeo também pode ser administrado em conjunto com outros medicamentos anti-hiperglicémicos.

A potência deste medicamento está definida em unidades. Estas unidades são exclusivas para Toujeo e não são as mesmas que as UI ou as unidades utilizadas para exprimir a potência dos outros análogos da insulina (ver secção 5.1).

Flexibilidade na hora de administração

Quando necessário, os doentes podem administrar Toujeo até 3 horas antes ou depois da sua hora de administração habitual (ver secção 5.1).

Os doentes que esquecerem uma dose devem ser aconselhados a verificar o seu nível de açúcar no sangue e, em seguida, retomar o horário de toma habitual uma vez por dia. Os doentes devem ser informados de que não devem injetar uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Início

Doentes com diabetes mellitus tipo 1

Toujeo deve ser utilizado uma vez por dia com insulina à hora da refeição e necessita de ajustes posológicos individuais.

Doentes com diabetes mellitus tipo 2

A dose diária inicial recomendada é de 0,2 unidades/kg seguida de ajustes posológicos individuais.

Transição entre insulina glargina 100 unidades/ml e Toujeo

A insulina glargina 100 unidades/ml e o Toujeo não são bioequivalentes e não são diretamente permutávies.

-A transição de insulina glargina 100 unidades/ml para Toujeo pode ser feita numa base de unidade a unidade, mas pode ser necessária uma dose maior de Toujeo (aproximadamente 10-18%) para atingir os intervalos padrão dos níveis de glicose plasmática.

-Aquando da transição de Toujeo para insulina glargina 100 unidades/ml, a dose deverá ser reduzida (aproximadamente cerca de 20 %) para reduzir o risco de hipoglicemia.

Durante o período de transição, e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se uma estreita monitorização metabólica.

Transição de outras insulinas basais para Toujeo

Ao transitar de um regime de tratamento com uma insulina de ação intermédia ou prolongada para um regime com Toujeo, pode ser necessária uma alteração da dose da insulina basal e um ajuste do tratamento anti-hiperglicémico concomitante (dose e horário de insulinas comuns adicionais ou de análogos da insulina de ação rápida ou dose de medicamentos anti-hiperglicémicos não insulínicos).

-A transição de insulinas basais uma vez ao dia para Toujeo uma vez ao dia pode ser feita unidade a unidade com base na dose de insulina basal anterior.

-Na transição de insulinas basais duas vezes ao dia para Toujeo uma vez ao dia, a dose inicial recomendada de Toujeo é de 80% da dose diária total da insulina basal que está a ser descontinuada.

Os doentes medicados com doses elevadas de insulina por possuírem anticorpos contra a insulina humana podem apresentar uma melhoria da resposta à insulina com Toujeo.

Durante o período de transição e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se uma estreita monitorização metabólica.

Com um melhor controlo metabólico e o resultante aumento na sensibilidade à insulina, poderá ser necessário um novo ajuste do regime posológico. Também poderá ser necessário um ajuste posológico, por exemplo se o peso do doente ou o seu estilo de vida se modificarem, se se alterar a hora da dose de insulina ou se surgirem outras circunstâncias que aumentem a suscetibilidade à hipoglicemia ou à hiperglicemia (ver secção 4.4).

Transição de Toujeo para insulinas basais

Durante o período de transição, e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se a supervisão médica e uma estreita monitorização metabólica.

Consulte a informação de prescrição do medicamento para o qual o doente vai transitar.

Populações especiais

Toujeo pode ser utilizado em idosos e em doentes com compromisso renal e hepático.

População idosa ( 65 anos)

Nos idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina (ver secções 4.8 e 5.1).

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, as necessidades de insulina podem estar diminuídas, devido a um metabolismo de insulina reduzido (ver secção 4.8).

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, as necessidades de insulina podem estar diminuídas, devido à capacidade reduzida para gliconeogénese e ao metabolismo de insulina reduzido.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Toujeo em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Toujeo destina-se exclusivamente à utilização subcutânea.

Toujeo é administrado por via subcutânea, através de uma injeção na parede abdominal, no deltoide ou na coxa.

Entre cada administração, os locais de injeção devem variar dentro de uma determinada área de injeção (ver secção 4.8).

Toujeo não deve ser administrado por via intravenosa. A duração da ação prolongada de Toujeo depende da sua injeção no tecido subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea habitual pode resultar em hipoglicemia grave.

Toujeo não pode ser usado com bombas de infusão de insulina.

Com a caneta pré-cheia Toujeo SoloStar, pode ser injetada uma dose de 1 a 80 unidades, por injeção, em intervalos de uma unidade. A janela doseadora mostra o número de unidades de Toujeo a injetar. A caneta pré-cheia Toujeo SoloStar foi especialmente concebida para Toujeo, pelo que não é necessário recalcular a dose.

Toujeo não deve ser retirado do cartucho da caneta pré-cheia SoloStar para uma seringa ou poderá ocorrer sobredosagem grave (ver secções 4.9 e 6.6).

Antes de cada injeção, deve ser colocada uma nova agulha estéril. A reutilização de agulhas aumenta o risco de obstrução das mesmas, o que pode dar origem a dosagem insuficiente ou sobredosagem (ver secção 6.6).

A fim de evitar uma possível transmissão de doenças, as canetas de insulina nunca devem ser usadas por mais de uma pessoa, mesmo quando a agulha é trocada (ver secção 6.6)

Antes de utilizar a caneta pré-cheia Toujeo SoloStar, as instruções de utilização incluídas no folheto informativo devem ser lidas com atenção (ver secção 6.6).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Toujeo não é a insulina de eleição para o tratamento da cetoacidose diabética. Nestes casos, recomenda-se a utilização de insulina de ação curta administrada por via intravenosa.

No caso de controlo deficiente da glicemia ou de tendência para episódios de hiperglicemia ou hipoglicemia, é essencial confirmar, antes de se considerar a alteração da dose, a adesão do doente à terapêutica prescrita, locais de injeção e se efetua a técnica de injeção adequada, assim como todos os outros fatores relevantes.

Hipoglicemia

O momento de ocorrência da hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas utilizadas e pode, por isso, sofrer alterações quando o regime de tratamento é alterado.

Nos doentes em que os episódios de hipoglicemia podem ser de especial importância clínica – como por exemplo nos doentes com estenose significativa das artérias coronárias ou dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro (risco de complicações hipoglicémicas cardíacas ou cerebrais), bem como nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada por fotocoagulação (risco de amaurose transitória após uma situação de hipoglicemia) – devem ser tomadas precauções especiais, sendo aconselhável uma intensificação da monitorização da glicemia.

Os doentes devem estar cientes das circunstâncias em que os sintomas de aviso da hipoglicemia estão diminuídos. Os sinais de alerta da hipoglicemia podem estar alterados, ser menos pronunciados ou ausentes em certos grupos de risco. Estes casos, incluem doentes:

-nos quais o controlo da glicemia se encontra claramente melhorado,

-nos quais a hipoglicemia evolui gradualmente,

-que são idosos,

-que transitaram de uma insulina animal para uma insulina humana,

-nos quais se encontra presente uma neuropatia autónoma,

-com uma história prolongada de diabetes,

-com doenças psiquiátricas,

-que estão simultaneamente medicados com determinados medicamentos (ver secção 4.5).

Estas situações podem resultar numa hipoglicemia grave (com possível perda de consciência) antes do doente se aperceber do seu estado de hipoglicemia.

O efeito prolongado da insulina glargina pode atrasar a recuperação de uma hipoglicemia.

No caso de se verificarem valores de hemoglobina glicosilada normais ou reduzidos, deve ser considerada a hipótese de episódios recorrentes e não identificados (especialmente noturnos) de hipoglicemia.

A adesão do doente à dose e dieta prescritas, a administração correta de insulina e o conhecimento dos sintomas de hipoglicemia são essenciais para a redução do risco de hipoglicemia. Os fatores que aumentam a suscetibilidade à hipoglicemia requerem uma monitorização particularmente apertada e um ajuste da posologia. Estes fatores incluem:

-alteração da área de injeção,

-aumento da sensibilidade à insulina (p. ex., no caso da supressão de fatores de stress),

-atividade física diferente da habitual, intensa ou prolongada,

-doenças intercorrentes (p. ex., vómitos, diarreia),

-ingestão inadequada de alimentos,

-omissão de refeições,

-consumo de bebidas alcoólicas,

-certos distúrbios endócrinos descompensados (p. ex., no hipotiroidismo e na insuficiência da função pituitária anterior ou adrenocortical),

-tratamento concomitante com alguns outros medicamentos (ver secção 4.5).

Transição entre insulina glargina 100 unidades/ml e Toujeo

Uma vez que a insulina glargina 100 unidades/ml e Toujeo não são bioequivalentes e não são permutáveis, a transição pode resultar na necessidade de alteração na dose e só deve ser feita sob estrita vigilância médica (ver secção 4.2).

Transição entre outras insulinas e Toujeo

A transição de um doente de outro tipo ou marca de insulina e Toujeo deve ser feita sob vigilância médica estrita. Alterações na dosagem, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de ação prolongada, etc.), origem (animal, humana, análogo da insulina humana) e /ou método de fabrico podem resultar na necessidade de alterar a dose (ver secção 4.2).

Doenças intercorrentes

As doenças intercorrentes requerem uma intensificação da monitorização metabólica. A determinação da presença de corpos cetónicos na urina está indicada em muitos casos, sendo frequentemente necessário um ajuste da dose de insulina. A necessidade de insulina está muitas vezes aumentada. Os doentes com diabetes tipo 1 devem continuar a consumir, de forma regular, pelo menos uma pequena quantidade de hidratos de carbono, mesmo que não consigam comer ou comam pouco, tenham vómitos, etc. e a administração de insulina nunca deve ser totalmente suprimida.

Anticorpos insulínicos

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos insulínicos. Em casos raros, a presença destes anticorpos pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemia ou hipoglicemia.

Combinação de Toujeo com pioglitazona

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi usada em associação com insulina, especialmente nos doentes com fatores de risco para desenvolverem insuficiência cardíaca. Este facto deve ser tido em conta se o tratamento com a associação pioglitazona e Toujeo for considerado. Se a associação for utilizada, os doentes devem ser observados no que respeita aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada se ocorrer qualquer deterioração nos sintomas cardíacos.

Prevenção de erros de medicação

O rótulo da insulina deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre Toujeo e outras insulinas (ver secção 6.6).

Os doentes devem verificar visualmente o número de unidades selecionadas no contador de doses da caneta. Os doentes cegos ou com visão deficiente devem ser instruídos a pedir a ajuda/assistência de outra pessoa que tenha boa visão e tenha aprendido a utilizar o dispositivo de insulina.

Ver também a secção 4.2 em “Modo de administração”.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, isto é, é essencialmente “livre de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose e podem requerer uma adaptação da posologia de insulina glargina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a suscetibilidade à hipoglicemia incluem medicamentos anti-hiperglicémicos, inibidores da enzima de conversão da

angiotensina (IECA), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamídicos.

As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestagénios, derivados das fenotiazinas, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (p. ex., epinefrina [adrenalina], salbutamol e terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos (por ex., clozapina e olanzapina) e inibidores da protease.

Os beta-bloqueadores, clonidina, sais de lítio ou bebidas alcoólicas tanto podem potenciar como atenuar o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode, em alguns casos, ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob o efeito de medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe experiência clínica relativa ao uso de Toujeo em mulheres grávidas.

Não existem dados clínicos de exposição em grávidas, de estudos clínicos controlados, para a insulina glargina. Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1.000 resultados de gravidez com medicamentos contendo insulina glargina 100 unidades/ml) não revelam quaisquer efeitos adversos específicos na gravidez e nenhuma toxicidade fetal/neonatal nem malformações específicas associadas à utilização da insulina glargina.

Os dados dos referentes aos estudos realizados em animais não indicam toxicidade reprodutiva.

Se clinicamente necessário, pode ser considerado o uso de Toujeo durante a gravidez.

Nas doentes com diabetes prévia ou gestacional, é essencial manter um bom controlo metabólico durante toda a gravidez para prevenir efeitos associados a hiperglicemia. As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gestação, aumentando habitualmente no segundo e no terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina caem rapidamente (risco aumentado de hipoglicemia). É essencial uma monitorização rigorosa dos níveis da glicemia.

Amamentação

Desconhece-se se a insulina glargina é excretada no leite humano. Não são de antecipar efeitos metabólicos da insulina glargina ingerida para o recém-nascido/criança amamentado, uma vez que a insulina glargina, sendo um peptídeo, é digerida em aminoácidos no trato gastrointestinal humano. As mulheres a amamentar podem necessitar de ajustes da dose de insulina e da dieta.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicaram efeitos nefastos diretos no que diz respeito à fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de concentração e de reação do doente pode estar diminuída como resultado de hipoglicemia ou hiperglicemia ou, por exemplo, como resultado de perturbações visuais. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (como é o caso da condução de viaturas ou da utilização de máquinas).

Os doentes devem ser avisados de que devem tomar precauções no sentido de evitar situações de hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante nos doentes com perceção diminuída ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia, ou que tenham episódios frequentes de

hipoglicemia. Nestes casos, deve ser ponderada a condução ou utilização de máquinas nestas circunstâncias.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As seguintes reações adversas foram observadas durante estudos clínicos conduzidos com Toujeo (ver secção 5.1) e durante a experiência clínica com insulina glargina 100 unidades/ml.

A hipoglicemia, normalmente a reação adversa mais frequente da terapêutica com insulina, pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades em insulina.

Tabela das reações adversas

Foram notificadas as seguintes reações adversas nas investigações clínicas, listadas abaixo, pelo sistema de classe de órgãos e por ordem de incidência decrescente (muito frequentes: 1/10; frequentes: 1/100, <1/10; pouco frequentes: 1/1.000, <1/100; raros: 1/10.000, <1/1.000; muito raros: <1/10.000; desconhecido: não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

de órgãos

frequentes

 

frequentes

 

raros

MedDRA

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

Reações

 

imunitário

 

 

 

alérgicas

 

Doenças do

Hipoglicemia

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

 

Disgeusia

nervoso

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

 

Perturbações

 

 

 

 

 

visuais

 

 

 

 

 

Retinopatia

 

Afeções dos tecidos

 

Lipohipertrofia

Lipoatrofia

 

 

cutâneos e

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

Mialgia

musculosqueléticas

 

 

 

 

 

e dos tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Perturbações gerais

 

Reações no

 

Edema

 

e alterações no local

 

local da injeção

 

 

 

de administração

 

 

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do metabolismo e da nutrição

Ataques de hipoglicemia graves, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. Os episódios prolongados ou graves de hipoglicemia podem ser potencialmente fatais.

Em muitos doentes, os sinais e sintomas de uma neuroglicopenia são precedidos de sinais de contra regulação adrenérgica. Em geral, quanto mais intensa e rápida for a diminuição dos níveis de glicemia, mais marcado é o fenómeno de contra regulação e mais acentuados são os seus sintomas.

Doenças do sistema imunitário

As reações alérgicas de tipo imediato à insulina são raras. Estas reações à insulina (incluindo a insulina glargina) ou aos excipientes, podem, por exemplo estar associadas a reações da pele generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensão e choque, e ser potencialmente fatais. Nos estudos clínicos de Toujeo em doentes adultos, a incidência de reações alérgicas foi similar em doentes tratados com Toujeo (5,3%) e doentes tratados com insulina glargina 100 unidades/ml (4,5%).

Afeções oculares

Uma alteração marcada do controlo da glicemia pode causar perturbações visuais transitórias, devido a uma alteração transitória da turgescência e do índice de refração do cristalino.

O adequado controlo a longo prazo da glicemia diminui o risco de progressão da retinopatia diabética. No entanto, a intensificação da terapêutica com insulina, com melhoria repentina do controlo da glicemia, pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética. Nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada com fotocoagulação, os episódios graves de hipoglicemia podem causar amaurose transitória.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pode desenvolver-se lipodistrofia no local da injeção, atrasando a absorção local de insulina. A troca constante do local de injeção na respetiva área de aplicação pode contribuir para atenuar ou prevenir estas reações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Reações no local de injeção, que incluem eritema, dor, prurido, erupções cutâneas, edema ou inflamação. A maior parte das reações menores às insulinas no local de injeção desaparecem habitualmente após alguns dias ou algumas semanas. Nos estudos clínicos de Toujeo em doentes adultos, a incidência de reações no local da injeção foi similar em doentes tratados com Toujeo (2,5%) e doentes tratados com insulina glargina 100 unidades/ml (2,8%).

Raramente, a insulina pode provocar edemas, nomeadamente quando um controlo metabólico anteriormente deficiente é melhorado mediante a intensificação da terapêutica com insulina.

População pediátrica

Não foram conduzidos estudos clínicos com Toujeo na população pediátrica. Por este motivo, o perfil de segurança de Toujeo não foi estabelecido.

Outras populações especiais

Com base nos resultados dos estudos clínicos, o perfil de segurança de Toujeo em doentes idosos e em doentes com compromisso renal foi semelhante ao da população geral (ver secção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem de insulina pode causar uma hipoglicemia grave, por vezes de longa duração e potencialmente fatal.

Tratamento

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efetuar ajustes na dose do medicamento, no padrão das refeições ou na atividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Poderá ser necessário manter a ingestão de hidratos de carbono, e a vigilância do doente em virtude de poder ocorrer hipoglicemia após uma aparente recuperação clínica.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes. Insulinas e análogos para injeção, ação prolongada, código ATC: A10A E04.

Mecanismo de ação

A atividade primária da insulina, incluindo a insulina glargina, consiste na regulação do metabolismo da glucose. A insulina e seus análogos reduzem os níveis da glicemia, estimulando a captação de glucose periférica (especialmente por parte do músculo esquelético e da gordura) e inibindo a produção hepática de glucose. A insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese das proteínas.

Efeitos farmacodinâmicos

A insulina glargina é um produto análogo da insulina humana concebido para ter uma solubilidade reduzida a pH neutro. A um pH 4, a insulina glargina é completamente solúvel. Após a injeção no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada conduzindo à formação de um precipitado a partir do qual são constantemente libertadas pequenas quantidades de insulina glargina.

Conforme observado em estudos de clamp euglicémico em doentes com diabetes tipo 1, o efeito hipoglicemiante de Toujeo foi mais estável e prolongado comparativamente ao da insulina glargina 100 unidades/ml após injeção subcutânea. A Figura 1 mostra os resultados de um estudo cruzado em 18 doentes com diabetes tipo 1 conduzido durante um máximo de 36 horas após a injeção. O efeito de Toujeo foi além das 24 horas (até 36 horas) em doses clinicamente relevantes.

A libertação mais constante de insulina glargina a partir do precipitado de Toujeo comparativamente à insulina glargina 100 unidades/ml é atribuível à redução de dois terços do volume da injeção que resulta numa menor área de superfície do precipitado.

Figura 1: Perfil de atividade no estado estacionário em doentes com diabetes tipo 1 num estudo de clamp euglicémico de 36 horas

GIR* (mg/(kg*min))

Tempo depois das injeções SC (horas)

Tratamento:

 

Toujeo 0,4 unidades/kg

 

Insulina glargina (100 unidades/ml) 0,4 unidades/kg

*GIR: Glucose infusion rate [taxa de infusão de glucose]: determinada como a quantidade de glucose injetada para manter níveis constantes de glucose no plasma (valores médios horários). O final do período de observação foi às 36 horas.

A insulina glargina é metabolizada em dois metabolitos ativos M1 e M2 (ver secção 5.2).

Ligação da insulina ao recetor: Estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina e dos seus metabolitos M1 e M2 para o recetor da insulina humana é semelhante ao da insulina humana.

Ligação ao recetor IGF-1: A afinidade da insulina glargina para o recetor IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a da insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que para o IGF-1), enquanto que M1 e M2 se ligam ao recetor IGF-1 com uma afinidade ligeiramente menor quando comparados com a insulina humana.

A concentração terapêutica total de insulina (insulina glargina e seus metabolitos) encontrada nos doentes com diabetes tipo 1 foi marcadamente inferior à da que seria necessária para metade da ocupação máxima do recetor IGF-1 e da ativação subsequente da via proliferativa mitogénica iniciada pelo recetor IGF-1. As concentrações fisiológicas do IGF-1 endógeno podem ativar a via proliferativa mitogénica; contudo, as concentrações terapêuticas encontradas no tratamento com insulina, incluindo a terapêutica com Toujeo, são consideravelmente inferiores às concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via IGF-1.

Num estudo de farmacologia clínica, foi demonstrado que a insulina glargina intravenosa e a insulina humana possuem uma potência equivalente, quando administradas em doses idênticas.

Tal como acontece com todas as insulinas, o tempo de ação da insulina glargina pode ser afetado pela atividade física e por outras variáveis.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança clínicas gerais de Toujeo (insulina glargina 300 unidades/ml) uma vez por dia no controlo da glicemia foram comparadas com as da insulina glargina 100 unidades/ml uma vez por dia em estudos abertos, aleatorizados, de controlo ativo e paralelos com até 26 semanas de duração, incluindo 546 doentes com diabetes mellitus tipo 1 e 2.474 doentes com diabetes mellitus tipo 2 (Tabelas 1 e 2).

Os resultados de todos os ensaios clínicos com Toujeo indicaram que as reduções da HbA1c desde o momento basal até ao fim do ensaio foram não inferiores aos da insulina glargina 100 unidades/ml. As reduções da glucose plasmática no final do ensaio com Toujeo foram similares às da insulina glargina 100 unidades/ml, com uma redução mais gradual durante o período de titulação com Toujeo. O controlo da glicemia foi similar quando Toujeo foi administrado uma vez por dia de manhã ou à noite. A melhoria da HbA1c não foi afetada por género, etnia, idade, duração da diabetes (<10 anos e

10 anos), valor da HbA1c no momento basal (<8% ou 8%) ou índice de massa corporal (IMC) no momento basal.

No fim destes ensaios com o objectivo de tratar, dependendo da população de doentes e da terapia concomitante, observou-se uma dose 10-18% mais elevada no grupo Toujeo do que no grupo do comparador (Tabela 1 e 2).

Os resultados dos ensaios clínicos demonstraram que a incidência da hipoglicemia confirmada (em qualquer momento do dia e noturna) foi inferior em doentes tratados com Toujeo comparativamente aos doentes tratados com insulina glargina 100 unidades/ml, em doentes com diabetes tipo 2 tratados concomitantemente com medicamentos anti-hiperglicémicos não insulínicos ou com insulina à hora da refeição.

A superioridade de Toujeo sobre a insulina glargina 100 unidades/ml na redução do risco de hipoglicemia noturna confirmada foi demonstrada em doentes com diabetes tipo 2 tratados com insulina basal em combinação com medicamentos anti-hiperglicémicos não insulínicos (redução de risco de 18%) ou com insulina à hora da refeição (redução do risco de 21%) durante o período entre a semana 9 e o final do estudo.

No geral, estes efeitos sobre o risco de hipoglicemia foram observados de forma consistente independentemente da idade, género, IMC e duração da diabetes (<10 anos e 10 anos) nos doentes tratados com Toujeo comparativamente aos doentes tratados com insulina glargina 100 unidades/ml.

Em doentes com diabetes tipo 1, a incidência de hipoglicemia foi similar em doentes tratados com Toujeo comparativamente aos doentes tratados com insulina glargina 100 unidades/ml (Tabela 3).

Tabela 1: Resultados de ensaios clínicos em diabetes mellitus tipo 1

26 semanas de tratamento

 

Toujeo

IGlar

 

 

 

Tratamento em combinação com

Análogo da insulina à hora da refeição

 

 

 

Número de participantes tratados (mITTa)

HbA1c

 

 

 

 

 

Média no momento basal

8,13

8,12

 

 

 

Alteração média ajustada relativamente ao momento

-0,40

-0,44

basal

 

 

 

 

 

Diferença da média ajustadab

0,04 [-0,098 a 0,185]

Dose da insulina basalc (U/kg)

 

 

Média no momento basal

0,32

0,32

 

 

 

Alteração média relativamente ao momento basal

0,15

0,09

 

 

 

Peso corporald (kg)

 

 

Média no momento basal

81,89

81,80

Alteração média relativamente ao momento basal

0,46

1,02

 

 

 

IGlar: Insulina glargina 100 unidades/ml

 

 

amITT: Modified intention-to-treat [Intenção de tratar modificada]

bDiferença de tratamento: Toujeo- insulina glargina 100 unidades/ml; [Intervalo de Confiança de 95%]

cAlteração relativamente ao momento basal no Mês 6 (caso observado)

dAlteração entre o momento basal e o último valor principal em tratamento aos 6 meses

Tabela 2: Resultados de ensaios clínicos em diabetes mellitus tipo 2

26 semanas de tratamento

 

Doentes

Doentes

Doentes nunca

 

anteriormente

anteriormente

anteriormente

 

tratados com

tratados com

tratados com

 

insulina basal

insulina basal

insulina

Tratamento em combinação

Análogo da insulina à

Medicamentos anti-hiperglicémicos não

hora da refeição

com

 

insulínicos

 

+/- metformina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes tratadosa

HbA1c

Média no momento basal

8,13

 

8,14

8,27

 

8,22

8,49

 

8,58

Alteração média ajustada

-0,90

 

-0,87

-0,73

 

-0,70

-1,42

 

-1,46

relativamente ao momento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diferença da média ajustadab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0,03

 

-0,03

 

0,04

 

[-0,144 a 0,083]

[-0,168 a 0,099]

[-0,090 a 0,174]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose da insulina basalc (U/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média no momento basal

0,67

 

0,67

0,64

 

0,66

0,19

 

0,19

Alteração média relativamente

0,31

 

0,22

0,30

 

0,19

0,43

 

0,34

ao momento basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peso corporald (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média no momento basal

106,11

 

106,50

98,73

 

98,17

95,14

 

95,65

Alteração média relativamente

0,93

 

0,90

0,08

 

0,66

0,50

 

0,71

ao momento basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulina glargina 100 unidades/ml

amITT: Modified intention-to-treat

bDiferença de tratamento: Toujeo – insulina glargina 100 unidades/ml; [Intervalo de Confiança de 95%]

cAlteração relativamente ao momento basal no Mês 6 (caso observado)

dAlteração entre o momento basal e o último valor principal em tratamento aos 6 meses

Tabela 3 – Resumo dos episódios hipoglicémicos do estudo clínico em doentes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2

População

Diabetes mellitus tipo 1

Diabetes mellitus tipo 2

Diabetes mellitus tipo 2

diabética

Doentes anteriormente

Doentes anteriormente

Doentes nunca

 

 

tratados com insulina

tratados com insulina

anteriormente tratados

 

basal

basal

com insulina ou a tomar

 

 

 

 

 

insulina basal

Tratamento em

Análogo da insulina à

Análogo da insulina à

Medicamentos anti-

hora da refeição +/-

hiperglicémicos não

combinação com

hora da refeição

metformina

insulínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Incidência (%) de hipoglicemia gravea (n/Total N)

 

 

 

Totalidade do

6,6

9,5

5,0

5,7

1,0

1,2

(18/274)

(26/275)

(20/404)

(23/402)

(8/838)

(10/844)

período do

estudod

 

 

 

 

 

 

QR*: 0,69 [0,39; 1,23]

QR: 0,87 [0,48; 1,55]

QR: 0,82 [0,33; 2,00]

 

 

 

 

 

 

 

Incidência (%) de hipoglicemia confirmadab (n/Total N)

 

 

 

Totalidade do

93,1

93,5

81,9

87,8

57,6

64,5

(255/274)

(257/275)

(331/404)

(353/402)

(483/838)

(544/844)

período do

estudo

 

 

 

 

 

 

QR: 1,00 [0,95; 1,04]

QR: 0,93 [0,88; 0,99]

QR: 0,89 [0,83; 0,96]

 

 

 

 

 

 

Incidência (%) de hipoglicemia noturna confirmadac (n/Total N)

 

 

Da semana 9 até

59,3

56,0

36,1

46,0

18,4

22,5

ao fim do estudo

(162/273)

(153/273)

(146/404)

(184/400)

(154/835)

(188/835)

 

 

 

 

 

 

População

Diabetes mellitus tipo 1

Diabetes mellitus tipo 2

Diabetes mellitus tipo 2

diabética

Doentes anteriormente

Doentes anteriormente

Doentes nunca

 

 

tratados com insulina

tratados com insulina

anteriormente tratados

 

 

basal

 

basal

com insulina ou a tomar

 

 

 

 

 

 

 

insulina basal

Tratamento em

Análogo da insulina à

Análogo da insulina à

Medicamentos anti-

hora da refeição +/-

hiperglicémicos não

combinação com

hora da refeição

metformina

insulínicos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

 

IGlar

Toujeo

 

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

 

QR: 1,06 [0,92; 1,23]

QR: 0,79 [0,67; 0,93]

QR: 0,82 [0,68; 0,99]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulina glargina 100 unidades/ml

aHipoglicemia grave: Episódio que requer a assistência de outra pessoa para administrar ativamente hidratos de carbono, glucagon ou outras medidas de reanimação.

bHipoglicemia confirmada: Qualquer hipoglicemia grave e/ou hipoglicemia confirmada por um valor da glucose plasmática 3,9 mmol/l.

cHipoglicemia noturna: Episódio que ocorreu entre as 00:00 e as 05:59 horas

dPeríodo de tratamento de 6 meses

*QR: quociente de risco estimado; [Intervalo de Confiança de 95%]

Flexibilidade na hora de administração

A eficácia e segurança de Toujeo administrado com um horário de toma fixo ou flexível foram igualmente avaliadas em 2 estudos clínicos aleatorizados e em regime aberto durante 3 meses. Doentes diabéticos tipo 2 (n = 194) receberam Toujeo uma vez por dia, à noite, à mesma hora do dia (hora de administração fixa) ou até 3 horas antes ou depois da hora de administração habitual (horário de toma flexível). A administração com um horário de toma flexível não teve efeito no controlo da glicemia ou na incidência de hipoglicemia.

Anticorpos

Os resultados de estudos comparativos de Toujeo e insulina glargina 100 unidades/ml não indicaram qualquer diferença em termos de desenvolvimento de anticorpos anti-insulina, na eficácia, segurança ou dose de insulina basal entre Toujeo e a insulina glargina 100 unidades/ml.

Peso corporal

Uma alteração média do peso corporal inferior a um kg no final do período de 6 meses foi observada nos doentes tratados com Toujeo (ver Tabelas 1 e 2).

Resultados de um estudo de progressão de retinopatia diabética

Os efeitos da insulina glargina 100 unidades/ml (uma vez por dia) na retinopatia diabética foram avaliados num estudo de 5 anos aberto, controlado com NPH (NPH administrado duas vezes por dia), em 1.024 doentes diabéticos tipo 2 nos quais a progressão da retinopatia diabética em 3 ou mais degraus, na escala do Estudo de Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), foi investigada por fotografia de fundus. Não se observou uma diferença significativa na progressão da retinopatia diabética ao comparar a insulina glargina

100 unidades/ml com a insulina NPH.

Estudo de resultados de eficácia e segurança a longo prazo

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, fatorial 2x2, realizado em 12.537 participantes com elevado risco cardiovascular (CV), com anomalia da glicemia em jejum (AGJ) ou tolerância diminuída à glicose (TDG) (12% dos participantes) ou diabetes mellitus tipo 2 (tratados com 1 agente antidiabético oral) (88% dos participantes). Os participantes foram aleatorizados (1:1) para receber insulina glargina 100 unidades/ml (n = 6.264), titulada para alcançar GJ 95mg/dl (5,3 mM), ou tratamento padrão

(n = 6.273).

O primeiro resultado co-primário de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal (EM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo resultado co-primário de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos co-primários ou procedimento de revascularização (coronária, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os objetivos secundários incluíram mortalidade por qualquer causa e um resultado composto microvascular.

A insulina glargina 100 unidades/ml não alterou o risco relativo de doença CV e mortalidade CV quando comparado com o tratamento padrão. Não houve diferenças entre a insulina glargina e o tratamento padrão para os dois resultados co-primários; para qualquer componente do objetivo que compreenda estes resultados; para todas as causas de mortalidade; ou para o resultado composto microvascular.

A dose média de insulina glargina 100 unidades/ml no final do estudo foi de 0,42 U/kg. No momento basal, os participantes tiveram um valor médio de HbA1c de 6,4% e mediana de valores de HbA1c durante o tratamento que variou de 5,9 a 6,4% no grupo da insulina glargina 100 unidades/ml, e de 6,2% a 6,6% no grupo de tratamento padrão durante todo o período de seguimento.

As taxas de hipoglicemia grave (participantes afetados por 100 anos de exposição) foram 1,05 para a insulina glargina 100 unidades/ml e 0,30 para o grupo do tratamento padrão e as taxas de hipoglicemia não grave confirmadas foram de 7,71 para a insulina glargina 100 unidades/ml e de 2,44 para o grupo do tratamento padrão. Ao longo deste estudo de seis anos, 42% do grupo da insulina glargina

100 unidades/ml não teve qualquer hipoglicemia.

Na última visita de tratamento, houve um aumento médio no peso corporal relativamente ao momento basal de 1,4 kg no grupo da insulina glargina 100 unidades/ml e uma diminuição média de 0,8 kg no grupo de tratamento padrão.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Em indivíduos saudáveis e em doentes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e mais prolongada resultando num perfil tempo-concentração mais plano após injeção subcutânea de Toujeo, quando comparado com a insulina glargina 100 unidades/ml.

Os perfis farmacocinéticos foram coerentes com a atividade farmacodinâmica de Toujeo.

O nível do estado estacionário dentro do intervalo terapêutico é atingido após 3 a 4 dias de administração diária de Toujeo.

Após injeção subcutânea de Toujeo, a variabilidade intra-participante, definida como o coeficiente de variação para a exposição à insulina durante 24 horas, foi baixa no estado estacionário (17,4%).

Biotransformação

Após uma injeção subcutânea de insulina glargina, esta é rapidamente metabolizada na extremidade carboxílica da cadeia beta com a formação de dois metabolitos ativos M1 (21-A-Gly-insulina) e M2 (21-A-Gly-des30B-Thr-insulina). No plasma, o composto principal em circulação principal é o metabolito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose de insulina glargina administrada. Os resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea de insulina glargina assenta principalmente na exposição ao M1. A insulina glargina e o metabolito M2 não foram detetados na grande maioria dos indivíduos e, quando foram detetados, a sua concentração era independente da dose administrada e da formulação de insulina glargina.

Eliminação

Quando administradas por via intravenosa, a insulina glargina e a insulina humana apresentam uma semivida de eliminação comparável.

A semivida após administração subcutânea de Toujeo é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida de Toujeo após injeção subcutânea é de 18 a 19 horas, independentemente da dose.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de zinco, Metacresol, Glicerol,

Ácido clorídrico (para ajuste do pH), Hidróxido de sódio (para ajuste do pH), Água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Toujeo não deve ser misturado ou diluído com nenhuma outra insulina ou com outros medicamentos.

Misturar ou diluir Toujeo altera o seu perfil de tempo/atuação e a mistura provoca precipitação.

6.3Prazo de validade

30 meses.

Prazo de validade após a primeira utilização da caneta

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 6 semanas, a uma temperatura inferior a 30 ëC e longe do calor ou da luz diretos. As canetas em uso não devem ser conservadas no frigorífico. A tampa da caneta deve ser colocada de novo após cada administração para proteger da luz.

6.4Precauções especiais de conservação

Antes da primeira utilização

Conservar no frigorífico (2 ëC – 8 ëC).

Não congelar nem colocar próximo do congelador ou de acumuladores de frio.

Manter a caneta pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Após a primeira utilização ou se usada como reserva

Condições de conservação do medicamento após a primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Caneta pré-cheia

Cartucho (vidro incolor tipo 1) com um êmbolo preto (borracha de bromobutilo) e uma cápsula (alumínio) com um vedante (laminado de isopreno e borracha de bromobutilo). O cartucho está fechado numa caneta injetora descartável. Cada cartucho contém 1,5 ml de solução.

Estão disponíveis embalagens de 1, 3, 5 e 10 canetas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

As agulhas não estão incluídas na embalagem.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da primeira utilização, a caneta tem de ser conservada à temperatura ambiente pelo menos uma hora antes da sua utilização.

Antes de utilizar a caneta pré-cheia Toujeo SoloStar, as Instruções de Utilização incluídas no folheto informativo devem ser lidas com atenção. A caneta pré-cheia Toujeo SoloStar tem de ser usada conforme recomendado nestas Instruções de Utilização (ver secção 4.2).

O cartucho deve ser inspecionado antes da sua utilização. Só deve ser utilizado se a solução se apresentar límpida e incolor, sem partículas sólidas visíveis e se tiver consistência aquosa. Uma vez que Toujeo é uma solução, não precisa de ser recolocada antes da sua utilização.

O rótulo da insulina deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre Toujeo e outras insulinas. A potência “300” está realçada a cor de mel no rótulo (ver secção 4.4).

Nunca se deve utilizar uma seringa para retirar Toujeo do cartucho da caneta pré-cheia SoloStar ou poderá ocorrer sobredosagem grave (ver secção 4.2).

As agulhas têm de ser eliminadas imediatamente após a utilização. Antes de cada injeção, deve ser colocada uma nova agulha estéril. A reutilização de agulhas aumenta o risco de obstrução das mesmas, o que pode dar origem a uma dosagem insuficiente ou sobredosagem. A utilização de uma nova agulha estéril para cada injeção minimiza também o risco de contaminação e de infeção. Em caso de obstrução da agulha, os doentes devem seguir as instruções descritas no Passo 3 das instruções de utilização que acompanham o Folheto Informativo (ver secção 4.2).

As agulhas usadas devem ser deitadas fora num contentor resistente à perfuração ou eliminadas acordo com as exigências locais.

As canetas vazias nunca devem ser reutilizadas e devem ser devidamente eliminadas.

A fim de evitar uma possível transmissão de doenças, as canetas de insulina nunca devem ser usadas por mais de uma pessoa, mesmo quando a agulha é trocada (ver secção 4.2).

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de junho de 2000

Data da última renovação: 17 de fevereiro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Toujeo 100 unidades/ml solução injetável num frasco para injetáveis

Toujeo 100 unidades/ml solução injetável, num cartucho

Toujeo 100 unidades/ml solução injetável num cartucho para OptiClik

Toujeo OptiSet 100 unidades/ml solução injetável em caneta pré-cheia

Toujeo SoloStar 100 unidades/ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 100 unidades de insulina glargina* (equivalente a 3.64 mg).

Frasco

Cada frasco para injetáveis contém 5 ml de solução injetável, equivalentes a 500 unidades, ou 10 ml de solução injetável equivalentes a 1000 unidades.

Cartucho, cartucho para OptiClik, OptiSet caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia Cada cartucho contém 3 ml de solução injectável, equivalente a 300 unidades.

*A insulina glargina é produzida através de tecnologia de ADN recombinante em Escherichia coli .

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Para o tratamento da diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças de 2 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Toujeo contém insulina glargina, um análogo da insulina com uma ação de duração prolongada. Toujeo deve ser administrado uma vez por dia a qualquer hora, mas à mesma hora todos os dias.

O regime posológico (dose e a hora da dose) deve ser ajustado individualmente. Nos doentes com diabetes mellitus tipo 2, o Toujeo pode também ser administrado em combinação com medicamentos antidiabéticos orais.

A potência deste medicamento está definida em unidades. Estas unidades são exclusivas para o Toujeo e não são as mesmas que as UI ou as unidades utilizadas para exprimir a potência dos outros análogos da insulina (ver secção 5.1).

Populações especiais

População idosa ( 65 anos)

Em idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, as necessidades de insulina podem estar diminuídas, devido ao metabolismo da insulina reduzido.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, as necessidades de insulina podem estar diminuídas, devido à capacidade reduzida para gliconeogénese e ao metabolismo de insulina reduzido.

População pediátrica

Adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 2 anos

A segurança e eficácia de Toujeo foram estabelecidas em adolescentes e crianças de idade igual ou superior a 2 anos (ver secção 5.1). O regime posológico (dose e hora da dose) deve ser ajustado individualmente.

Crianças com idade inferior a 2 anos

A segurança e eficácia de Toujeo não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Transição da terapêutica com outras insulinas para Toujeo

Quando se muda de um regime de tratamento com uma insulina de ação intermédia ou prolongada para um regime com Toujeo, poderá ser necessária uma alteração da dose de insulina basal e um ajuste do tratamento antidiabético concomitante (dose e horário das administrações adicionais de insulina de curta ação ou de produtos análogos da insulina de ação rápida, bem como a dose de medicamentos antidiabéticos orais).

Para reduzir o risco de hipoglicemia noturna, e de madrugada, os doentes que mudam o seu regime de insulina basal de duas vezes ao dia de insulina NPH para o regime de uma vez por dia com Toujeo deveriam reduzir 20-30% a sua dose diária de insulina basal durante as primeiras semanas de tratamento. A redução deveria ser recompensada, pelo menos parcialmente, durante as primeiras semanas mediante um aumento da insulina às refeições; após este período o regime deveria ser ajustado individualmente.

Os doentes medicados com doses elevadas de insulina podem manifestar uma melhoria da resposta à insulina quando tratados com Toujeo, devido ao facto de possuírem anticorpos à insulina humana.

Durante o período de transição e nas primeiras semanas que se lhe seguem, recomenda-se um programa rigoroso de monitorização metabólica.

Com um melhor controlo metabólico e o resultante aumento na sensibilidade à insulina, poderá ser necessário um novoregime posológico. Também poderá ser necessário um ajuste da dose, por exemplo, se o peso do doente ou o seu estilo de vida se modificarem, se modificar a hora da dose de insulina ou se surgirem outras circunstâncias que aumentem a suscetibilidade à hipo- ou à hiperglicemia (ver secção 4.4).

Modo de administração

O Toujeo é administrado por via subcutânea.

O Toujeo não deve ser administrado por via intravenosa. A duração de ação prolongada de Toujeo depende da sua injeção no tecido subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea habitual pode resultar em hipoglicemia grave.

Não existem diferenças clinicamente relevantes nos níveis séricos de insulina ou glucose após administração de Toujeo no abdómen, no deltoide ou na coxa. Entre cada administração, os locais de injeção devem ser alternados dentro de uma determinada área de injeção.

Toujeo não deve ser misturado com qualquer outra insulina nem deve ser diluído. A mistura ou diluição podem alterar o seu perfil de tempo/ação e o facto de ser misturado pode causar precipitação.

Frasco, cartucho, cartucho para OptiClik

Para mais pormenores sobre o manuseamento, ver a secção 6.6.

OptiSet caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia

Antes de usar a caneta pré-cheia, leia cuidadosamente as instrucções de utilização incluídas no folheto informativo (ver secção 6.6).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Toujeo não é a melhor insulina para o tratamento da cetoacidose diabética. Nestes casos, recomenda- se a utilização de insulina de ação curta administrada por via intravenosa.

No caso de controlo deficiente da glicemia ou de tendência para episódios de hiperglicemia ou hipoglicemia, é essencial confirmar, antes de se considerar a alteração da dose, a adesão do doente à terapêutica prescrita, locais de injeção e se efetua a técnica de injeção adequada, assim como todos os outros fatores relevantes.

Num doente, a mudança para outro tipo ou marca de insulina, deve ser feita sob cuidadosa vigilância médica. Alterações na dosagem, marca (fabricante), tipo (regular, NPH, lenta, de ação prolongada), origem (animal, humana, análogo da insulina humana) e /ou método de fabrico podem resultar na necessidade de alterar a dose.

Hipoglicemia

O momento de ocorrência de uma situação de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas utilizadas e pode, por isso, sofrer uma alteração quando o regime de tratamento é alterado. Devido a uma libertação mais constante da insulina basal com Toujeo, a incidência de hipoglicemia noturna é menor do que de madrugada.

Nos doentes em que os episódios de hipoglicemia podem ser de especial importância clínica - como por exemplo nos doentes com estenose significativa das artérias coronárias ou dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro (risco de complicações hipoglicémicas cardíacas ou cerebrais), bem como nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada por fotocoagulação (risco de amaurose transitória após uma situação de hipoglicemia) - devem ser tomadas precauções especiais, sendo aconselhável uma intensificação da monitorização da glicemia.

Os doentes devem estar cientes das circunstâncias em que os sintomas de aviso da hipoglicemia estão diminuídos. Os sinais de alerta da hipoglicemia podem estar alterados, ser menos pronunciados ou ausentes em certos grupos de risco. Estes casos, incluem doentes:

-nos quais o controlo da glicemia se encontra claramente melhorado,

-nos quais a hipoglicemia evolui gradualmente,

-que são idosos,

-após ter mudado de uma insulina animal para uma insulina humana,

-nos quais se encontra presente uma neuropatia autónoma,

-com uma história prolongada de diabetes,

-com doenças psiquiátricas,

-que estão simultaneamente medicados com certos outros medicamentos (ver secção 4.5).

Estas situações podem resultar numa hipoglicemia grave (com possível perda de consciência) antes do doente se aperceber do seu estado de hipoglicemia.

O efeito prolongado da insulina glargina subcutânea pode retardar a recuperação duma hipoglicemia.

No caso de se verificarem valores de hemoglobina glicosilada normais ou reduzidos, deve ser considerada a hipótese de episódios recorrentes e não identificados (especialmente noturnos) de hipoglicemia.

A adesão do doente à dose e dieta prescritas, a administração correta de insulina e o conhecimento dos sintomas de hipoglicemia são essenciais para a redução do risco de hipoglicemia. Os fatores que aumentam a suscetibilidade à hipoglicemia requerem uma monitorização particularmente apertada e um ajuste da posologia. Estes fatores incluem:

-alteração da área de injeção,

-aumento da sensibilidade à insulina (p. ex. no caso da supressão de fatores de stress),

-atividade física diferente da habitual, intensa ou prolongada,

-doenças intercorrentes (p. ex. vómitos, diarreia),

-ingestão inadequada de alimentos,

-omissão de refeições,

-consumo de bebidas alcoólicas,

-certos distúrbios endócrinos descompensados (p. ex., no hipotiroidismo e na insuficiência da função pituitária anterior ou adrenocortical),

-tratamento concomitante com certos outros medicamentos (ver secção 4.5).

Doenças intercorrentes

As doenças intercorrentes requerem uma intensificação da monitorização metabólica. A determinação da presença de corpos cetónicos na urina está indicada em muitos casos, sendo frequentemente necessário um ajuste da dose de insulina. A necessidade de insulina está muitas vezes aumentada.

Os doentes com diabetes tipo 1 devem continuar a consumir, de forma regular, pelo menos uma pequena quantidade de hidratos de carbono, mesmo que não consigam comer ou comam pouco, tenham vómitos, etc. e a administração de insulina nunca deve ser totalmente suprimida.

Anticorpos insulínicos

A administração de insulina pode desencadear a formação de anticorpos insulínicos. Em casos raros, a presença destes anticorpos insulínicos pode requerer o ajuste da dose de insulina, a fim de corrigir uma tendência para hiperglicemias ou hipoglicemias (ver secção 5.1).

Canetas para serem usadas com cartuchos de Toujeo

Os cartuchos de Toujeo devem ser usados apenas com as seguintes canetas:

-JuniorSTAR que liberta Toujeo em incrementos de dose de 0,5 unidades

-OptiPen, ClickSTAR, Tactipen, Autopen 24 e AllStar, que libertam Toujeo em incrementos de dose de 1 unidade.

Estes cartuchos não devem ser usados com qualquer outra caneta reutilizável, uma vez que a precisão da dose apenas foi estabelecida com as referidas canetas.

Nem todas estas canetas podem estar comercializadas no seu país.

Manuseamento de OptiSet caneta pré-cheia e SoloStar caneta pré-cheia

Antes de utilizar a caneta pré-cheia, leia cuidadosamente as instruções de utilização incluídas no folheto informativo. As canetas pré-cheias têm de ser utilizadas tal como recomendado nestas Instruções de Utilização (ver secção 6.6).

Erros de medicação

Foram reportados erros de medicação nos quais outras insulinas, em particular insulinas de ação curta, foram acidentalmente administradas em vez da insulina glargina. O rótulo da insulina deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre a insulina glargina e outras insulinas.

Associação de Toujeo com pioglitazona

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi usada em associação com insulina, especialmente nos doentes com fatores de risco para desenvolverem insuficiência cardíaca. Isto deve ser tido em conta se o tratamento com a associação pioglitazona e Toujeo for considerado. Se a associação for utilizada, os doentes devem ser observados no que respeita aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada se ocorrer qualquer deterioração nos sintomas cardíacos.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, isto é, é essencialmente “livre de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Algumas substâncias afetam o metabolismo da glucose e podem requerer uma adaptação da posologia de insulina glargina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a suscetibilidade à hipoglicemia, incluem medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA’s), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da monoaminoxidase (MAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamídicos.

As substâncias que podem reduzir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogénios e progestogénios, derivados das fenotiazinas, somatrofina, medicamentos simpatomiméticos (p. ex. epinefrina [adrenalina], salbutamol e terbutalina), hormonas tiroideias, medicamentos antipsicóticos atípicos (por ex. clozapina e olanzapina) e inibidores da protease.

Os beta-bloqueadores, clonidina, sais de lítio ou bebidas alcoólicas tanto podem potenciar como atenuar o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode, em alguns casos, ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob o efeito de medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contrarregulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados clínicos obtidos por ensaios clínicos controlados de exposição em grávidas à insulina glargina. Uma grande quantidade de dados sobre as mulheres grávidas (mais de 1000 resultados da gravidez) não revelam quaisquer efeitos adversos específicos da insulina glargina na gravidez e nenhuma toxicidade fetal/neonatal nem malformações específicas associadas à utilização da insulina glargina.

Os dados referentes aos estudos realizados em animais não indicam toxicidade reprodutiva. Se clinicamente necessário, pode ser considerado o uso de Toujeo durante a gravidez.

Nas doentes com diabetes prévia ou gestacional, é essencial manter um bom controlo metabólico durante toda a gravidez para prevenir efeitos associados com a hiperglicemia. As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gestação, aumentando habitualmente no segundo e no terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina caem rapidamente (risco aumentada de hipoglicemia). É essencial uma monitorização rigorosa dos níveis da glicemia.

Amamentação

Não se sabe se a insulina glargina é excretada no leite humano. Não são de antecipar efeitos metabólicos da insulina glargina ingerida para o lactente recém nascido nascido/criança amamentado uma vez que a insulina glargina como um peptídeo é digerida em aminoácidos no trato gastrointestinal humano.

As mulheres a amamentar podem necessitar de ajustes da dose de insulina e da dieta.

Fertilidade

Os estudos em animais não indicaram efeitos nefastos diretos no que diz respeito à fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de concentração e de reação do doente pode estar diminuída como resultado de hipoglicemia ou hiperglicemia ou, por exemplo, como resultado de perturbações visuais. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (como é o caso da condução de viaturas ou da utilização de máquinas).

Os doentes devem ser avisados de que devem tomar precauções no sentido de evitar situações de hipoglicemia durante a condução. Isso é particularmente importante nos doentes com perceção diminuída ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia, ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestes casos, deve ser ponderada a condução ou utilização de máquinas nestas circunstâncias.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A hipoglicemia (muito frequente), normalmente a reação adversa mais frequente da terapêutica com insulina, pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades em insulina (ver secção 4.4).

Tabela das reações adversas

Foram relatados as seguintes reações adversas, na investigação clínica, e foram listadas abaixo, pelo sistema de classe de orgãos e por ordem de incidência decrescente (muito frequentes: 1/10; frequentes: 1/100 a <1/10; pouco frequentes: 1/1.000, <1/100; raros: 1/10.000 a < 1/1.000; muito raros: < 1/10.000).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

sistemas órgãos

frequentes

 

frequentes

 

raros

MedDRA

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Reações

 

sistema imunitário

 

 

 

alérgicas

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Hipoglicemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

Disgeusia

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

 

Perturbações

 

 

 

 

 

visuais

 

 

 

 

 

Retinopatia

 

Afeções dos

 

Lipohipertrofia

Lipoatrofia

 

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

Mialgia

musculosqueléticas

 

 

 

 

 

e dos tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Perturbações

 

Reações no local

 

Edema

 

gerais e alterações

 

da injeção.

 

 

 

no local de

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do metabolismo e da nutrição

Ataques de hipoglicemia graves, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. Os episódios prolongados ou graves de hipoglicemia podem ser potencialmente fatais.

Em muitos doentes, os sinais e sintomas de uma neuroglicopenia são precedidos de sinais de contra regulação adrenérgica. Em geral, quanto mais intensa e rápida for a queda dos níveis de glicemia, mais marcado é o fenómeno de contra regulação e mais acentuados são os seus sintomas (ver secção 4.4).

Doenças do sistema imunitário

As reações alérgicas de tipo imediato à insulina são raras. Estas reações à insulina (incluindo a insulina glargina) ou aos excipientes, podem, por exemplo estar associadas a reações da pele generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensão e choque, e ser potencialmente fatais.

Afeções oculares

Uma alteração marcada do controlo da glicemia pode causar perturbações visuais transitórias, devido a uma alteração transitória da turgescência e do índice de refração do cristalino.

O adequado controlo a longo prazo da glicemia diminui o risco de progressão da retinopatia diabética. No entanto, a intensificação da terapêutica com insulina, com melhoria repentina do controlo da glicemia, pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética. Nos doentes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratada com fotocoagulação, os episódios graves de hipoglicemia podem causar amaurose transitória.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Pode desenvolver-se lipodistrofia no local da injeção, atrasando a absorção local de insulina. A troca constante do local de injeção na respetiva área de aplicação pode contribuir para atenuar ou prevenir estas reações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Reações no local da injeção, que incluem eritema, dor, prurido, erupções cutâneas, edema ou inflamação. A maior parte das reações menores às insulinas no local de injeção desaparecem habitualmente após alguns dias ou algumas semanas.

Raramente, a insulina pode provocar uma retenção de sódio e edemas, nomeadamente quando um controlo metabólico anteriormente deficiente é melhorado mediante a intensificação da terapêutica com insulina.

População pediátrica

Geralmente, o perfil de segurança para crianças e adolescentes ( 18 anos de idade) é semelhante ao perfil de segurança para os adultos.

Os relatórios de reações adversas recebidos da vigilância pós-comercialização incluem relativamente maior frequência de reações no local de administração (dor no local de administração, reação no local de administração) e reações na pele (erupção cutânea, urticária) em crianças e adolescentes ( 18 anos de idade) do que em adultos.

Não existem dados de segurança de estudos clínicos disponíveis em crianças com idade inferior a 2 anos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem de insulina pode causar uma hipoglicemia grave, por vezes de longa duração e potencialmente fatal.

Tratamento

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efetuar ajustes na dose do medicamento, no padrão das refeições ou na atividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Poderá ser necessário manter a ingestão de hidratos de carbono e a vigilância do doente em virtude de poder ocorrer hipoglicemia após uma aparente recuperação clínica.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, insulinas e análogos para injeção, accção prolongada. Código ATC: A10 A E04

Mecanismo de ação

A insulina glargina é um produto análogo da insulina humana concebido para ter uma solubilidade reduzida a pH neutro. É completamente solúvel com o pH ácido da solução injetável de Toujeo (pH 4). Após a injeção no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, conduzindo à formação de micro- precipitados a partir dos quais são constantemente libertadas pequenas quantidades de insulina glargina, proporcionando um perfil de concentração/tempo suave, sem picos e previsível, com uma duração de ação prolongada.

A insulina glargina é metabolizada em dois metabolitos ativos M1 e M2 (ver secção 5.2).

Ligação da insulina ao recetor: Estudos in vitro indicam que a afinidade da insulina glargina e dos seus metabolitos M1 e M2 para o recetor da insulina humana é semelhante ao da insulina humana.

Ligação ao recetor IGF-1: A afinidade da insulina glargina para o recetor IGF-1 humano é aproximadamente 5 a 8 vezes maior que a da insulina humana (mas aproximadamente 70 a 80 vezes menor que para o IGF-1), enquanto que M1 e M2 se ligam ao recetor IGF-1 com uma afinidade ligeiramente menor quando comparados com a insulina humana.

A concentração terapêutica total de insulina (insulina glargina e seus metabolitos) encontrada nos doentes com diabetes tipo 1 foi marcadamente inferior da que seria necessária para metade da ocupação máxima do recetor IGF-1 e da ativação subsequente da via proliferativa mitogénica iniciada pelo recetor IGF-1. As concentrações fisiológicas do IGF-1 endógeno podem ativar a via proliferativa mitogénica; contudo, as concentrações terapêuticas encontradas no tratamento com insulina, incluindo a terapêutica com Toujeo, são consideravelmente inferiores às concentrações farmacológicas necessárias para ativar a via IGF-1.

A atividade primária da insulina, incluindo a insulina glargina, consiste na regulação do metabolismo da glucose. A insulina e seus análogos reduzem os níveis da glicemia, estimulando a captação de glucose periférica, especialmente por parte do músculo esquelético e da gordura, e inibindo a produção hepática de glucose. A insulina inibe a lipólise no adipócito, inibe a proteólise e aumenta a síntese das proteínas.

Em estudos de farmacologia clínica, foi demonstrado que a insulina glargina intravenosa e a insulina humana possuem uma potência equivalente, quando administradas em doses idênticas. Tal como acontece com todas as insulinas, o tempo de ação da insulina glargina pode ser afetado pela atividade física e por outras variáveis.

Nos estudos euglicémicos de manutenção em indivíduos saudáveis ou em doentes com diabetes do tipo 1, o início da ação da insulina glargina subcutânea foi mais lento do que o da insulina NPH humana, o seu perfil de efeito foi suave e sem picos, e a duração do seu efeito foi prolongada. O gráfico seguinte apresenta os resultados de um estudo efetuado com doentes:

Perfil de actividade em doentes com diabetes tipo 1

 

 

 

 

 

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Insulina glargina Insulina NPH

tempo (h) apóa a injecção s.c.

= Final do período

de observação

 

*determinada como a quantidade de glucose injetada para manter níveis constantes de glucose no plasma (valores médios horários)

A duração de ação mais longa da insulina glargina subcutânea está diretamente relacionada com a sua velocidade de absorção mais lenta e suporta a administração uma vez ao dia. O tempo de ação da insulina e dos produtos análogos da insulina, como por exemplo a insulina glargina, pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo.

Num estudo clínico, os sintomas da hipoglicemia ou das repostas hormonais de contrarregulação, foram semelhantes após administração de insluina glargina e de insulina humana, tanto em voluntários saudáveis, como em doentes com diabetes tipo 1.

Nos estudos clínicos, os anticorpos que apresentam reação cruzada com a insulina humana e com a insulina glargina foram observados com a mesma frequência tanto no grupo tratado com insulina- NPH, como no grupo tratado com insulina glargina.

Os efeitos da insulina glargina (uma vez dia) na retinopatia diabética foram avaliados num estudo de 5 anos aberto, controlado com NPH (NPH administrado duas vezes ao dia), em 1024 doentes diabéticos tipo 2 nos quais a progressão da retinopatia diabética em 3 ou mais degraus, na escala do Estudo de Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética (ETDRS), foi investigada por fotografia de fundus. Não se observou uma diferença significativa na progressão da retinopatia diabética ao comparar a insulina glargina com a insulina NPH.

O estudo ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, fatorial 2x2, realizado em 12.537 participantes com elevado risco cardiovascular (CV), com anomalia da glicémia em jejum (AGJ) ou tolerância diminuída à glicose (TDG) (12% dos participantes) ou diabetes mellitus tipo 2 tratados com 1 agente antidiabético oral (88% dos participantes). Os participantes foram aleatorizados (1:1) para receber insulina glargina (n = 6264), titulada para alcançar GJ 95mg / dL (5,3 mM), ou tratamento padrão (n = 6273).

O primeiro resultado co-primário de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal (EM), ou acidente vascular cerebral não fatal, e o segundo resultado co-primário de eficácia foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer um dos primeiros eventos co-primários ou procedimento de revascularização (coronária, carótida, ou periférica), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os objectivos secundários incluíram mortalidade por qualquer causa e um resultado composto microvascular.

A insulina glargina não alterou o risco de doença CV e mortalidade CV quando comparado com o tratamento padrão. Não houve diferenças entre a insulina glargina e o tratamento padrão para os dois resultados co-primários; para qualquer componente do objectivo que compreenda estes resultados; para todas as causas de mortalidade; ou para o resultado composto microvascular.

A dose média de insulina no final do estudo foi de 0,42 U/ kg. No início do estudo, os participantes tiveram um valor médio de HbA1c de 6,4% e mediana de valores de HbA1c durante o tratamento que variou de 5,9 a 6,4% no grupo da insulina glargina, e de 6,2% a 6,6% no grupo de tratamento padrão durante todo o período de seguimento.

As taxas de hipoglicemia grave (participantes afetados por 100 anos de exposição) foram 1,05 para a insulina glargina e 0,30 para o grupo do tratamento padrão e as taxas de hipoglicemia não graves confirmadas foram de 7,71 para a insulina glargina e de 2,44 para o grupo do tratamento padrão. Ao longo deste estudo de seis anos, 42% do grupo da insulina glargina não teve qualquer hipoglicemia.

Na última visita de tratamento, houve um aumento médio no peso corporal relativamente à linha de base de 1,4 kg no grupo da insulina glargina e uma diminuição média de 0,8 kg no grupo de tratamento padrão.

População pediátrica

Num estudo clínico, controlado e randomizado, doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 6 e os 15 anos) com diabetes tipo 1 (n = 349) foram tratados durante 28 semanas com um regime de bolus de insulina basal onde a insulina humana regular foi utilizada antes de cada refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia ao deitar e a insulina humana NPH foi administrada uma ou duas vezes por dia. Efeitos similares na hemoglobina glicada e na incidência de hipoglicemia sintomática foram observados em ambos os grupos de tratamento, no entanto a glicemia em jejum, diminuiu mais a partir do valor basal no grupo da insulina glargina do que no grupo da NPH. Houve também menos hipoglicemia severa no grupo da insulina glargina. Cento e quarenta e três dos doentes tratados com insulina glargina neste estudo continuaram o tratamento com insulina glargina num estudo não controlado de extensão, com duração média de acompanhamento de 2 anos. Nenhuns sinais novos de segurança foram observados durante esta extensão do tratamento com insulina glargina.

Foi também realizado um estudo cruzado comparando a insulina glargina mais insulina lispro com a NPH mais insulina humana regular (cada tratamento administrado durante 16 semanas em ordem aleatória), em 26 adolescentes com diabetes tipo 1 com idades entre 12 e 18 anos. Como no estudo pediátrico descrito acima, a redução da glicose plasmática em jejum desde o valor basal foi maior no grupo da insulina glargina do que no grupo da NPH. As alterações nos valores basais da HbA1c foram semelhantes entre os grupos de tratamento; no entanto os valores de glicose no sangue registados durante a noite foram significativamente maiores no grupo da insulina glargina / lispro do que no grupo da NPH / regular, com um nadir médio de 5,4 mM versus 4,1 mM. Correspondentemente, a incidência de hipoglicemia noturna foi de 32% no grupo da insulina glargina / lispro versus 52% no grupo da NPH / regular.

Foi realizado um estudo em grupos paralelos, durante 24 semanas, em 125 crianças com idades compreendidas entre 2 e 6 anos com diabetes mellitus tipo 1, que comparou a administração de insulina glargina, dada uma vez por dia de manhã, com insulina NPH dada uma ou duas vezes por dia como insulina basal. Ambos os grupos receberam um bolús de insulina antes das refeições.

O objetivo principal de demontrar a não inferioridade da insulina glargina relativamente à NPH em todos os tipos de hipoglicémia não foi alcançado [insulina glargina: NPH ratio (95% CI) = 1.18 (0.97- 1.44)].

A variabilidade de hemoglobina glicada e glucose são comparáveis nos dois grupos de tratamento. Não foram observados novos sinais de segurança neste estudo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Em doentes saudáveis e em doentes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e muito mais prolongada e demonstraram uma ausência de pico após injeção subcutânea de insulina glargina, quando comparada com a insulina NPH humana. As concentrações foram, portanto, consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica da insulina glargina. O gráfico acima apresenta os perfis de atividade ao longo do tempo da insulina glargina e da insulina NPH.

A insulina glargina administrada uma vez por dia atingirá níveis no estado estacionário 2-4 dias após a primeira dose.

Quando administradas por via intravenosa, a insulina glargina e a insulina humana apresentam uma semivida de eliminação comparável.

Após uma injeção subcutânea de Toujeo em doentes diabéticos, a insulina glargina é rapidamente metabolizada na extremidade carboxílica da cadeia beta com a formação de dois metabolitos ativos M1 (21-A-Gly-insulina) e M2 (21-A-Gly-des30B-Thr-insulina). No plasma, o composto principal em circulação principal é o metabolito M1. A exposição ao M1 aumenta com a administração de uma dose de Toujeo. Os resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea de Toujeo assenta principalmete na exposição ao M1. A insulina glargina e o metabolito M2 não foram detetados na grande maioria dos indivíduos e, quando foram detetados, a sua concentração é independente da dose de Toujeo administrada.

Em estudos clínicos, as análises de subgrupo baseadas na idade e no sexo não indicaram qualquer diferença na segurança e eficácia em doentes tratados com insulina glargina, relativamente a toda a população em estudo.

População pediátrica

A farmacocinética em crianças entre 2 anos e menos de 6 anos de idade com diabetes mellitus tipo 1 foi avaliada num estudo clínico (ver secção 5.1). Os níveis plasmáticos de insulina glargina e os seus metabolitos principais M1 e M2 foram medidas em crianças tratadas com insulina glargina e revelaram padrões de concentrações plasmáticas semelhantes aos adultos e não revelaram acumulação de insulina glargina ou dos seus metabolitos, quando em utilização crónica.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos dos estudos convencionais relativos à farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva, não revelaram perigo especial para os doentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

Frasco para injetáveis de 5 ml, cartucho, cartucho para OptiClik, Optiset caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia

Cloreto de zinco, Meta-cresol, Glicerol,

Ácido clorídrico (para ajuste do pH), Hidróxido de sódio (para ajuste do pH), Água para preparações injetáveis.

Frasco para injetáveis de 10 ml

Cloreto de zinco, Meta-cresol, Glicerol,

Ácido clorídrico (para ajuste do pH), Polisorbato 20,

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH), Água para preparações injetáveis.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Frasco para injectáveis, cartucho, cartucho para OptiClik

É importante assegurar que as seringas não contêm vestígios de qualquer outro material.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injetáveis de 5 ml 2 anos.

Frasco para injetáveis de 10 ml 3 anos

Após a primeira utilização Frasco para injectáveis de 5 ml

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 4 semanas a uma temperatura inferior a 25ëC e longe do calor ou da luz direta.

Conservar o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz.

Frasco para injectáveis de 10 ml

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 4 semanas a uma temperatura inferior a 30ëC e longe do calor ou da luz direta.

Conservar o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz.

Recomenda-se que a data da primeira utilização do frasco seja anotada no rótulo.

Cartucho, cartucho para OptiClik, Optiset caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia 3 anos

Após a primeira utilização

O medicamento pode ser conservado até um máximo de 4 semanas, a uma temperatura inferior a 30 ëC e longe do calor ou da luz direta.

A caneta contendo um cartucho ou as canetas em uso não devem ser conservadas no frigorífico. A tampa da caneta deve ser colocada de novo após cada administração para proteger da luz.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da primeira utilização

Conservar no frigorífico (2ëC-8ëC).

Não congelar nem colocar próximo do congelador ou de acumuladores de frio.

Conservar o frasco para injectáveis, o cartucho ou a caneta pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz.

Após a primeira utilização

Para condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3

6.5Natureza e conteúdos do recipiente

Frasco para injetáveis

Frasco para injectáveis de vidro tipo 1, incolor, com uma cápsula (de alumínio), vedante (borracha de clorobutilo tipo 1) e tampa removível (de polipropileno) contendo 5 ml de solução.

Embalagens de 1, 2, 5 e 10 frascos para injetáveis.

Frasco para injetáveis de vidro tipo 1, incolor, com cápsula (de alumínio), vedante de borracha (tipo 1, laminado de poliisopreno e bromobutilo) e tampa removível (de polipropileno) contendo 10 ml de solução.

Embalagens de 1 frasco para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Cartucho, cartucho para OptiClik, OptiSet caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia

Cartucho de vidro tipo 1, incolor, com êmbolo preto (borracha de bromobutilo) e uma cápsula (de alumínio) com vedante (borracha de bromobutilo ou laminado de poli-isopropeno e bromobutilo) contendo 3 ml de solução.

Cartucho para OptiClik:

O cartucho de vidro está irreversivelmente integrado num recipiente transparente e agregado a um mecanismo de plástico com uma haste com rosca numa extremidade.

OptiSet caneta pré-cheia, SoloStar caneta pré-cheia:

O cartucho está fechado numa caneta injetora descartável. As agulhas não estão incluídas na embalagem.

Embalagens

Embalagens de 4, 5 e 10 cartuchos.

Embalagens de 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 cartuchos para OptiClik. Embalagens de 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 OptiSet canetas pré-cheias. Embalagens de 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 e 10 SoloStar canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Inspecione a solução de Toujeo antes da sua utilização. Só deve ser utilizado se a solução se apresentar límpida e incolor, sem partículas sólidas visíveis, e se tiver consistência aquosa. Uma vez que Toujeo é uma solução, não precisa de ser recolocada em suspensão antes da sua utilização.

Toujeo não pode ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina. Misturar ou diluir pode alterar o seu perfil/tempo de atuação e a mistura poderá provocar uma precipitação.

O rótulo da insulina deve ser sempre verificado antes de cada injeção para evitar erros de medicação entre a insulina glargina e outras insulinas (ver secção 4.4).

Toujeo num cartucho

Caneta de insulina

Os cartuchos de Toujeo são para ser usados apenas em conjunto com as canetas: OptiPen, ClickSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar ou JuniorSTAR (ver secção 4.4). Nem todas estas canetas podem estar comercializadas no seu país.

A caneta dever usada como recomendado na informação fornecida pelo fabricante do dispositivo. As instrucções do fabricante para uso da caneta devem ser seguidas cuidadosamente para carregar o cartucho, fixar a agulha, e administrar a injeção de insulina.

Se a caneta de insulina estiver danificada ou não trabalhar corretamente (devido a defeitos mecânicos), deve ser rejeitada e tem de se usar uma caneta nova.

Se a caneta não funciona (ver instrucções de uso para a caneta), a solução pode ser tirada do cartucho para uma seringa (adequada para uma insulina de 100 unidades/ ml) e injetada.

Cartucho

Antes de se inserir na caneta, o cartucho deve ser conservado à temperatura ambiente por 1 ou 2 horas. As bolhas de ar devem ser eliminadas do cartucho antes da injeção (ver instruções para a utilização da caneta). Não se pode voltar a encher os cartuchos vazios.

Toujeo num cartucho para OptiClik

Os cartuchos para OptiClik devem ser usados apenas em conjunto com a OptiClik e de acordo com o recomendado nas informações fornecidas pelo fabricante do dispositivo.

As instrucções do fabricante para o uso da caneta devem ser seguidas cuidadosamente para carregar o cartucho, fixar a agulha, e administrar a injeção de insulina.

Se a OptiClik estiver danificada ou não funcionar corretamente (devido a defeito mecânico) deve ser rejeitada, e tem de se usar uma OptiClik nova.

Antes de se inserir na caneta, o cartucho tem que ser conservado à temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.

As bolhas de ar devem ser eliminadas do cartucho antes da injeção (ver instruções para a utilização da caneta).

Não se pode voltar a encher os cartuchos vazios.

Se a caneta não funciona (ver instrucções para uso da caneta), a solução pode ser tirada do cartucho para uma seringa (adequada para uma insulina de 100 unidades/ ml) e injetada.

Toujeo em OptiSet caneta pré-cheia ou SoloStar caneta pré-cheia

Antes da primeira utilização, a caneta pré-cheia tem que ser conservada à temperatura ambiente durante 1 a 2 horas.

As canetas vazias não devem ser reutilizadas e devem ser eliminadas apropriadamente. Para evitar possível transmissão de doenças, cada caneta deve ser usada só por um doente.

Antes de utilizar a caneta pré-cheia, leia cuidadosamente as instruções de utilização incluídas no folheto informativo.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/133/001-004

EU/1/00/133/005-007

EU/1/00/133/008

EU/1/00/133/009-016

EU/1/00/133/017-024

EU/1/00/133/025-032

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de junho de 2000

Data da última renovação: 17 de fevereiro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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