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Trazec (nateglinide) – Resumo das características do medicamento - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTrazec
Código ATCA10BX03
Substâncianateglinide
FabricanteNovartis Europharm Ltd.
Excipientes:
Lactose mono-hidratada: 141,5 mg por comprimido. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TRAZEC 60 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 60 mg de nateglinida.

3. FORMA FARMACÊUTICA

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

autorizado

 

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

não

 

 

 

A nateglinida está indicada para terapêutica de associação com metformina em doentes diabéticos

 

 

 

tipo 2 inadequadamente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isolada.

4.2

Posologia e modo de administração

 

Medicamento

 

 

Comprimido revestido por película

Comprimidos de 60 mg cor-de-rosa, redondos, com bordos em bisel com “NVR” marcado numa face e “TS” na outra.

A nateglinida deve ser tomada 1 a 30 minutos antes das refeições (normalmente, pequeno-almoço, almoço, e jantar).

A posologia da nateglinida deve ser determinada pelo médico, de acordo com as necessidades do doente.

A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes por dia antes das refeições, particularmente em doentes com valores de HbA1c próximos do desejável. Esta pode ser aumentada para 120 mg três vezes por dia.

Os ajustes da dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Trazec é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA1c), a resposta terapêutica a Trazec pode também ser monitorizada com a glicemia 1–2 horas após as refeições.

A dose máxima diária recomendada é de 180 mg três vezes por dia antes das três refeições principais.

Populações especiais de doentes

Idosos

A experiência clínica em doentes com mais de 75 anos de idade é limitada.

Crianças e adolescentes

Não existem dados disponíveis sobre o uso da nateglinida em doentes com menos de 18 anos e, assim, o seu uso neste grupo etário não é recomendado.

Doentes com insuficiência hepática

Não são necessários ajustes da dose para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Como não foram estudados doentes com doença hepática grave, a nateglinida é contra-indicada neste grupo.

Doentes com insuficiência renal

Não são necessários ajustes da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Ainda que se verifique uma redução de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes sob diálise, a biodisponibilidade sistémica e semi-vida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15–50 ml/min) foi comparável entre doentes renais que necessitam de hemodiálise e indivíduos saudáveis. Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Outras

Em doentes debilitados ou malnutridos, as doses inicial e de manutenção devem ser conservadoras e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reacções de hipoglicemia.

4.3 Contra-indicações

Trazec está contra-indicado em doentes com:

 

 

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, péptido-C negativo)

Cetoacidose diabética, com ou sem coma

 

autorizado

Gravidez e amamentação (ver secção 4.6)

 

Insuficiência hepática grave

 

 

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Gerais

 

 

 

A nateglinida não deve ser utilizada em monoterapia.

 

 

 

 

não

 

Como outros secretagogos de insulina, a nateglinida é capaz de induzir hipoglicemia.

 

 

 

 

Foi observada hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 a fazer dieta e exercício e em doentes

tratados com agentes anti-diabéticos orais (ver secção 4.8). Os doentes idosos, malnutridos e os

Medicamento

 

 

 

doentes com insuficiência supra-renal, hipofisária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glucose destes tratamentos. O risco de hipoglicemia em doentes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

Foram observados sintomas de hipoglicemia (não confirmada pelos níveis sanguíneos de glucose) em doentes cuja HbA1c basal estava próxima do objectivo terapêutico (HbA1c <7,5 %).

Em comparação com a monoterapia, a associação com metformina está associada com um risco aumentado de hipoglicemia.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em indivíduos medicados com bloqueadores beta.

Quando um doente estabilizado com qualquer agente hipoglicémico oral é exposto a stress, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorre uma perda do controlo da glicemia. Nessas alturas, pode ser necessário descontinuar o tratamento hipoglicemiante oral e substituí-lo por insulina com carácter temporário.

Trazec contem lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência de lactase de Lapp ou de má absorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Grupos de doentes específicos

A nateglinida deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência hepática moderada.

Não foram efectuados estudos clínicos em doentes com insuficiência hepática grave ou em crianças e adolescentes. O tratamento não é, assim, recomendado nestes grupos de doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Alguns medicamentos influenciam o metabolismo da glucose e, portanto, devem ser consideradas pelo médico possíveis interacções:

Os seguintes agentes podem aumentar o efeito hipoglicémico da nateglinida: inibidores da enzima de

conversão da angiotensina (IECA).

autorizado

 

Os seguintes agentes podem reduzir o efeito hipoglicémico da nateglinida: diuréticos, corticosteróides e agonistas beta2.

Quando estes medicamentos são administrados ou retirados a doentes medicados com nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente vigiado quanto a alterações no controlo da glicemia.

Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Num estudo de interacção com a sulfinpirazona, um inibidor da CYP2C9, foi observado um aumento modesto da AUC da nateglinida (~28 %) em voluntários saudáveis, sem alterações na Cmáx. média e na semi-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não podem ser excluídos nos doentes quando a nateglinida é administrada concomitantemente com inibidores da CYP2C9.

Recomenda-se particular cuidado quando a nateglinida é administrada concomitantemente com outros

 

 

inibidores da CYP2C9 mais potentes, por ex. fluconazol ou gemfibrozil, ou em doentes que se sabe

serem fracos metabolizadores para a CYP2C9.

não

Medicamento

 

 

Não foram realizados estudos de interacção in vivo com um inibidor da 3A4.

In vivo, a nateglinida não tem efeito clinicamente relevante na farmacocinética de medicamentos metabolizados pela CYP2C9 e CYP3A4. A farmacocinética da varfarina (um substrato da CYP3A4 e CYP2C9), diclofenac (um substrato da CYP2C9), e digoxina não foi afectada pela administração concomitante com nateglinida. Inversamente, estes medicamentos não tiveram efeito na farmacocinética da nateglinida. Por conseguinte, não é necessário o ajuste posológico da digoxina, varfarina ou outros fármacos que são substratos da CYP2C9 ou CYP3A4 em consequência da administração concomitante com Trazec. De forma semelhante, também não se verificou interacção farmacocinética clinicamente significativa de Trazec com outros agentes anti-diabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.

Em estudos in vitro, a nateglinida demonstrou um baixo potencial para deslocar as proteínas.

4.6 Gravidez e aleitamento

Estudos em animais mostraram toxicidade sobre o desenvolvimento (ver secção 5.3).

Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Trazec em mulheres grávidas não pode ser avaliada. Tal como outros agentes anti-diabéticos orais, não se recomenda a utilização de Trazec durante a gravidez.

A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose per os a ratos fêmea lactantes. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir potencial para hipoglicemia em crianças amamentadas e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizada em mulheres lactantes.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de forma a evitar hipoglicemia durante a condução ou operação de maquinaria. Isto é particularmente importante para os doentes com percepção reduzida ou ausente dos sinais de alerta para hipoglicemia ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestas circunstâncias, deve ser considerada a conveniência de conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

seguintes reacções adversas. As frequências são definidas como: frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000).

Com base na experiência com nateglinida e com outros agentes hipoglicémicos,autorizadoforam observadas as

Hipoglicemia

Tal como com outros agentes anti-diabéticos, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de nateglinida. Estes sintomas incluíram sudação, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes foram geralmente de natureza ligeira e facilmente controlados pela ingestão de hidratos de carbono quando necessário. Em ensaios clinícos concluídos, foram descritos sintomas de hipoglicemia em 10,4 % com nateglinida em monoterapia, 14,5 % com a associação nateglinida+metformina, 6,9 % com metformina isolada, 19,8 % com glibenclamida isolada e 4,1 % com placebo.

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções de hipersensibilidade tais como exantema cutâneo, prurido e urticária.

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

não

Frequentes: sintomas sugestivos de hipoglicemia.

Doenças gastrintestinais

Frequentes: Dor abdominal, diarreia, dispepsia, náuseas.

Medicamento

 

 

Pouco frequentes: Vómitos.

 

 

Afecções hepatobiliares

Raros: elevações das enzimas hepáticas.

Outros efeitos

Outros efeitos adversos observados nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos doentes tratados com Trazec e com placebo.

Os dados pós-comercialização revelaram casos muito raros de eritema multiforme.

4.9 Sobredosagem

Num estudo clínico em doentes, Trazec foi administrado em doses crescentes até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não existe experiência de uma sobredosagem de Trazec em ensaios clínicos. No entanto, uma sobredosagem pode resultar num exagerado efeito redutor da glucose, com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glucose oral e ajustes nos padrões posológicos e/ou das refeições. Reacções hipoglicémicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratados com glucose intravenosa. Como a nateglinida está muito ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficaz de a remover do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Derivado da D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes anti-diabéticos. A nateglinida é um secretagogo de insulina oral rápido, de acção curta. O seu efeito é dependente do funcionamento das células beta dos ilhéus pancreáticos.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo para a manutençãoautorizadodo controlo normal da glicemia. A nateglinida, quando tomada antes de uma refeição, restabelece a fase precoce ou primeira fase de

secreção de insulina, que está ausente nos doentes com diabetes tipo 2, resultando numa redução da glucose pós-prandial e da HbA1c.

A nateglinida fecha os canais de potássio ATP-dependentes na membrana da células beta com características que a distinguem de outros ligandos dos receptores das sulfonilureias. Isto despolariza

as células beta e leva à abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio resultante aumenta a secreção de insulina. Estudos electrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma selectividade 45– 300 vezes superior para as células beta pancreáticas em relação aos canais K+ATP cardiovasculares.

Em diabéticos tipo 2, a resposta insulinotrópica a uma refeição ocorre durante os primeiros 15 minutos após uma dose oral de nateglinida. Isto resulta num efeito redutor da glucose sanguínea durante o período da refeição. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinémia pós-prandial.

A secreção de insulina pelas células beta pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glucose,

de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glucose baixam. Inversamente,

 

 

a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glucose resulta num aumento da

secreção de insulina.

 

não

Medicamento

 

 

Em associação com a metformina, que afectou principalmente a glicemia em jejum, o efeito da nateglinida na HbA1c foi aditivo, em comparação com qualquer dos agentes isolados.

Em monoterapia, a eficácia da nateglinida foi inferior à da metformina (diminuição na HbA1c (%) com metformina 500 mg três vezes por dia em monoterapia: –1,23 [IC 95 %: –1,48; –0,99] e com nateglinida 120 mg três vezes por dia em monoterapia –0,90 [IC 95 %: –1,14; –0,66].

A eficácia da nateglinida em associação com metformina foi comparada à associação de gliclazida com metformina num ensaio aleatorizado com a duração de 6 meses, duplamente cego, desenhado para demonstração de eficácia superior, e que incluiu 262 doentes. A diminuição da HbA1c em relação aos valores basais foi de –0,41 % no grupo tratado com nateglinida mais metformina e de –0,57 % no grupo da gliclazida mais metformina (diferença 0,17 % [95 % IC –0,03, 0,36]). Ambos os tratamentos foram bem tolerados.

Não foi realizado um estudo dos resultados com nateglinida, logo os benefícios a longo prazo associados ao controlo glicémico melhorado não foram demonstrados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de Trazec comprimidos antes de uma refeição, com a concentração máxima média do fármaco a ocorrer geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente (≥90 %) absorvida a partir de uma solução oral.

Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em doentes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Trazec no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes de três refeições por dia durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear quer para a AUC quer para

a Cmáx. e o tmáx. foi independente da dose.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja aproximadamente de 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97–99 %) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida α1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração de fármaco no intervalo de teste de 0,1–10 µg de Trazec/ml.

Metabolismo

A nateglinida é extensivamente metabolizada. Os principais metabolitosautorizadoencontrados nos humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, quer no carbono metino quer num dos grupos metil; a actividade dos principais metabolitos é, respectivamente, cerca de 5–6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabolitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da nateglinida; apenas o metabolito menor isopropeno possui actividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Excreção

A nateglinida e os seus metabolitos são rápida e completamente eliminados. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83 %), com uma percentagem adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. Aproximadamente 6–16 % da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a semi-vida de eliminação da

nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Trazec em voluntários e doentes

diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta semi-vida de eliminação, não há acumulação

aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Efeito dos alimentos

não

Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece

Medicamento

 

 

inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx. e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Trazec seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sub-populações

Idosos: A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida.

Insuficiência hepática: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática ligeira a moderada não diferiram de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em doentes diabéticos com insuficiência renal ligeira, moderada (depuração da creatinina 31–50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15–30 ml/min) não submetidos a diálise, não diferiu de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis. Verifica-se uma diminuição de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes diabéticos dependentes de diálise. A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida em diabéticos dependentes de diálise foi comparável à de indivíduos saudáveis. Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Sexo: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na fertilidade e desenvolvimento pós-natal. A nateglinida não foi teratogénica em ratos. Em coelhos, com doses materno-tóxicas de nateglinida foi observada uma maior incidência de fetos sem vesícula biliar.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

autorizado

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Povidona

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

 

Hipromelose

 

 

 

Dióxido de titânio (E171)

 

 

 

Talco

 

 

 

 

Macrogol

 

não

 

Sílica coloidal anidra

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

Não aplicável

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

Medicamento

 

 

 

3 anos

 

 

 

 

6.4

Precauções especiais de conservação

 

 

Não conservar acima de 30°C.

 

 

 

Conservar na embalagem de origem.

 

 

 

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Blisters: folha de PVC/PE/PVDC moldada com folha de cobertura de alumínio.

As embalagens contêm 12, 60, 84, 120 e 360 comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

 

6.6

Precauções especiais de eliminação

 

 

 

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/175/001

EU/1/01/175/004-007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03.04.2001

 

 

autorizado

 

 

 

Data da primeira renovação: 03.04.2006

 

 

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

não

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Comprimido revestido por película
Excipientes:
Lactose mono-hidratada: 283 mg por comprimido. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TRAZEC 120 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 120 mg de nateglinida.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos de 120 mg amarelos, ovalóides com “NVR” marcadoautorizadonuma face e “TSL” na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A nateglinida está indicada para terapêutica de associação com metformina em doentes diabéticos

tipo 2 inadequadamente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isolada.

 

não

4.2 Posologia e modo de administração

Medicamento

 

 

A nateglinida deve ser tomada 1 a 30 minutos antes das refeições (normalmente pequeno-almoço, almoço e jantar).

A posologia da nateglinida deve ser determinada pelo médico, de acordo com as necessidades do doente.

A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes por dia antes das refeições, particularmente em doentes com valores de HbA1c próximos do desejável. Esta pode ser aumentada para 120 mg três vezes por dia.

Os ajustes da dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Trazec é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA1c), a resposta terapêutica a Trazec pode também ser monitorizada com a glicemia 1–2 horas após as refeições.

A dose máxima diária recomendada é de 180 mg três vezes por dia antes das três refeições principais.

Populações especiais de doentes

Idosos

A experiência clínica em doentes com mais de 75 anos de idade é limitada.

Crianças e adolescentes

Não existem dados disponíveis sobre o uso da nateglinida em doentes com menos de 18 anos e, assim, o seu uso neste grupo etário não é recomendado.

Doentes com insuficiência hepática

Não são necessários ajustes da dose para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Como não foram estudados doentes com doença hepática grave, a nateglinida é contra-indicada neste grupo.

Doentes com insuficiência renal

Não são necessários ajustes da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Ainda que se verifique uma redução de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes sob diálise, a biodisponibilidade sistémica e semi-vida de Trazec em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15–50 ml/min) foi comparável entre doentes renais que necessitam de hemodiálise é indivíduos saudáveis Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Outras

Em doentes debilitados ou malnutridos, as doses inicial e de manutenção devem ser conservadoras e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reacções de hipoglicemia.

4.3 Contra-indicações

Trazec está contra-indicado em doentes com:

 

 

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, péptido-C negativo)

Cetoacidose diabética, com ou sem coma

 

autorizado

Gravidez e amamentação (ver secção 4.6)

 

Insuficiência hepática grave

 

 

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Gerais

 

 

 

A nateglinida não deve ser utilizada em monoterapia.

 

 

 

 

não

 

Como outros secretagogos de insulina, a nateglinida é capaz de induzir hipoglicemia.

 

 

 

 

Foi observada hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 a fazer dieta e exercício e em doentes

tratados com agentes anti-diabéticos orais (ver secção 4.8). Os doentes idosos, malnutridos e os

Medicamento

 

 

 

doentes com insuficiência supra-renal, hipofisária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glucose destes tratamentos. O risco de hipoglicemia em doentes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

Foram observados sintomas de hipoglicemia (não confirmada pelos níveis sanguíneos de glucose) em doentes cuja HbA1c basal estava próxima do objectivo terapêutico (HbA1c <7,5 %).

Em comparação com a monoterapia, a associação com metformina está associada com um risco aumentado de hipoglicemia.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em indivíduos medicados com bloqueadores beta.

Quando um doente estabilizado com qualquer agente hipoglicémico oral é exposto a stress, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorre uma perda do controlo da glicemia. Nessas alturas, pode ser necessário descontinuar o tratamento hipoglicemiante oral e substituí-lo por insulina com carácter temporário.

Trazec contem lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência de lactase de Lapp ou de má absorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Grupos de doentes específicos

A nateglinida deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência hepática moderada.

Não foram efectuados estudos clínicos em doentes com insuficiência hepática grave ou em crianças e adolescentes. O tratamento não é, assim, recomendado nestes grupos de doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Alguns medicamentos influenciam o metabolismo da glucose e, portanto, devem ser consideradas pelo médico possíveis interacções:

Os seguintes agentes podem aumentar o efeito hipoglicémico da nateglinida: inibidores da enzima de

conversão da angiotensina (IECA).

autorizado

 

Os seguintes agentes podem reduzir o efeito hipoglicémico da nateglinida: diuréticos, corticosteróides e agonistas beta2.

Quando estes medicamentos são administrados ou retirados a doentes medicados com nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente vigiado quanto a alterações no controlo da glicemia.

Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Num estudo de interacção com a sulfinpirazona, um inibidor da CYP2C9, foi observado um aumento modesto da AUC da nateglinida (~28 %) em voluntários saudáveis, sem alterações na Cmáx. média e na semi-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não podem ser excluídos nos doentes quando a nateglinida é administrada concomitantemente com inibidores da CYP2C9.

Recomenda-se particular cuidado quando a nateglinida é administrada concomitantemente com outros

 

 

inibidores da CYP2C9 mais potentes, por ex. fluconazol ou gemfibrozil, ou em doentes que se sabe

serem fracos metabolizadores para a CYP2C9.

não

Medicamento

 

 

Não foram realizados estudos de interacção in vivo com um inibidor da 3A4.

In vivo, a nateglinida não tem efeito clinicamente relevante na farmacocinética de medicamentos metabolizados pela CYP2C9 e CYP3A4. A farmacocinética da varfarina (um substrato da CYP3A4 e CYP2C9), diclofenac (um substrato da CYP2C9), e digoxina não foi afectada pela administração concomitante com nateglinida. Inversamente, estes medicamentos não tiveram efeito na farmacocinética da nateglinida. Por conseguinte, não é necessário o ajuste posológico da digoxina, varfarina ou outros fármacos que são substratos da CYP2C9 ou CYP3A4 em consequência da administração concomitante com Trazec. De forma semelhante, também não se verificou interacção farmacocinética clinicamente significativa de Trazec com outros agentes anti-diabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.

Em estudos in vitro, a nateglinida demonstrou um baixo potencial para deslocar as proteínas.

4.6 Gravidez e aleitamento

Estudos em animais mostraram toxicidade sobre o desenvolvimento (ver secção 5.3).

Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Trazec em mulheres grávidas não pode ser avaliada. Tal como outros agentes anti-diabéticos orais, não se recomenda a utilização de Trazec durante a gravidez.

A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose per os a ratos fêmea lactantes. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir potencial para hipoglicemia em crianças amamentadas e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizada em mulheres lactantes.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de forma a evitar hipoglicemia durante a condução ou operação de maquinaria. Isto é particularmente importante para os doentes com percepção reduzida ou ausente dos sinais de alerta para hipoglicemia ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestas circunstâncias, deve ser considerada a conveniência de conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

seguintes reacções adversas. As frequências são definidas como: frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000).

Com base na experiência com nateglinida e com outros agentes hipoglicémicos,autorizadoforam observadas as

Hipoglicemia

Tal como com outros agentes anti-diabéticos, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de nateglinida. Estes sintomas incluíram sudação, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes foram geralmente de natureza ligeira e facilmente controlados pela ingestão de hidratos de carbono quando necessário. Em ensaios clinícos concluídos, foram descritos sintomas de hipoglicemia em 10,4 % com nateglinida em monoterapia, 14,5 % com a associação nateglinida+metformina, 6,9 % com metformina isolada, 19,8 % com glibenclamida isolada e 4,1 % com placebo.

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções de hipersensibilidade tais como exantema cutâneo, prurido e urticária.

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

não

Frequentes: sintomas sugestivos de hipoglicemia.

Doenças gastrintestinais

Frequentes: Dor abdominal, diarreia, dispepsia, náuseas.

Medicamento

 

 

Pouco frequentes: Vómitos.

 

 

Afecções hepatobiliares

Raros: elevações das enzimas hepáticas.

Outros efeitos

Outros efeitos adversos observados nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos doentes tratados com Trazec e com placebo.

Os dados pós-comercialização revelaram casos muito raros de eritema multiforme.

4.9 Sobredosagem

Num estudo clínico em doentes, Trazec foi administrado em doses crescentes até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não existe experiência de uma sobredosagem de Trazec em ensaios clínicos. No entanto, uma sobredosagem pode resultar num exagerado efeito redutor da glucose, com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glucose oral e ajustes nos padrões posológicos e/ou das refeições. Reacções hipoglicémicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratados com glucose intravenosa. Como a nateglinida está muito ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficaz de a remover do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Derivado da D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes anti-diabéticos. A nateglinida é um secretagogo de insulina oral rápido, de acção curta. O seu efeito é dependente do funcionamento das células beta dos ilhéus pancreáticos.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo para a manutençãoautorizadodo controlo normal da glicemia. A nateglinida, quando tomada antes de uma refeição, restabelece a fase precoce ou primeira fase de

secreção de insulina, que está ausente nos doentes com diabetes tipo 2, resultando numa redução da glucose pós-prandial e da HbA1c.

A nateglinida fecha os canais de potássio ATP-dependentes na membrana da células beta com características que a distinguem de outros ligandos dos receptores das sulfonilureias. Isto despolariza

as células beta e leva à abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio resultante aumenta a secreção de insulina. Estudos electrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma selectividade 45– 300 vezes superior para as células beta pancreáticas em relação aos canais K+ATP cardiovasculares.

Em diabéticos tipo 2, a resposta insulinotrópica a uma refeição ocorre durante os primeiros 15 minutos após uma dose oral de nateglinida. Isto resulta num efeito redutor da glucose sanguínea durante o período da refeição. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinémia pós-prandial.

A secreção de insulina pelas células beta pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glucose,

de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glucose baixam. Inversamente,

 

 

a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glucose resulta num aumento da

secreção de insulina.

 

não

Medicamento

 

 

Em associação com a metformina, que afectou principalmente a glicemia em jejum, o efeito da nateglinida na HbA1c foi aditivo, em comparação com qualquer dos agentes isolados.

Em monoterapia, a eficácia da nateglinida foi inferior à da metformina (diminuição na HbA1c (%) com metformina 500 mg três vezes por dia em monoterapia: –1,23 [IC 95 %: –1,48; –0,99] e com nateglinida 120 mg três vezes por dia em monoterapia –0,90 [IC 95 %: –1,14; –0,66].

A eficácia da nateglinida em associação com metformina foi comparada à associação de gliclazida com metformina num ensaio aleatorizado com a duração de 6 meses, duplamente cego, desenhado para demonstração de eficácia superior, e que incluiu 262 doentes. A diminuição da HbA1c em relação aos valores basais foi de –0,41 % no grupo tratado com nateglinida mais metformina e de –0,57 % no grupo da gliclazida mais metformina (diferença 0,17 % [95 % IC –0,03, 0,36]). Ambos os tratamentos foram bem tolerados.

Não foi realizado um estudo dos resultados com nateglinida, logo os benefícios a longo prazo associados ao controlo glicémico melhorado não foram demonstrados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de Trazec comprimidos antes de uma refeição, com a concentração máxima média do fármaco a ocorrer geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente (≥90 %) absorvida a partir de uma solução oral.

Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em doentes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Trazec no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes de três refeições por dia durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear quer para a AUC quer para

a Cmáx e o tmáx foi independente da dose.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja aproximadamente de 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97–99 %) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida α1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração de fármaco no intervalo de teste de 0,1–10 µg de Trazec/ml.

Metabolismo

autorizado

A nateglinida é extensivamente metabolizada. Os principais metabolitos encontrados nos humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, quer no carbono metino quer num dos grupos metil; a actividade dos principais metabolitos é, respectivamente, cerca de 5–6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabolitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da nateglinida; apenas o metabolito menor isopropeno possui actividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Excreção

A nateglinida e os seus metabolitos são rápida e completamente eliminados. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83 %), com uma percentagem adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. Aproximadamente 6–16 % da dose administrada foi excretada na urina como fármaco

inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a semi-vida de eliminação da

nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Trazec em voluntários e doentes

diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta semi-vida de eliminação, não há acumulação

aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Efeito dos alimentos

não

Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece

Medicamento

 

 

inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx. e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Trazec seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sub-populações

Idosos: A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida.

Insuficiência hepática: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática ligeira a moderada não diferiram de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em doentes diabéticos com insuficiência renal ligeira, moderada (depuração da creatinina 31–50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15–30 ml/min) não submetidos a diálise, não diferiu de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis. Verifica-se uma diminuição de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes diabéticos dependentes de diálise. A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida em diabéticos dependentes de diálise foi comparável à de indivíduos saudáveis. Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Sexo: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na fertilidade e desenvolvimento pós-natal. A nateglinida não foi teratogénica em ratos. Em coelhos, com doses materno-tóxicas de nateglinida foi observada uma maior incidência de fetos sem vesícula biliar.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

autorizado

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Povidona

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

 

Óxido de ferro amarelo (E172)

 

 

 

Hipromelose

 

 

 

Dióxido de titânio (E171)

 

 

 

Talco

 

 

 

 

Macrogol

 

não

 

Sílica coloidal anidra

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

Não aplicável

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

Medicamento

 

 

 

3 anos

 

 

 

 

6.4

Precauções especiais de conservação

 

 

Não conservar acima de 30°C.

 

 

 

Conservar na embalagem de origem.

 

 

 

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Blisters: folha de PVC/PE/PVDC moldada com folha de cobertura de alumínio.

As embalagens contêm 12, 60, 84, 120 e 360 comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

 

6.6

Precauções especiais de eliminação

 

 

 

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/175/008

EU/1/01/175/011-014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03.04.2001

 

 

autorizado

 

 

 

Data da primeira renovação: 03.04.2006

 

 

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

não

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TRAZEC 180 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 180 mg de nateglinida.

Excipientes:

Lactose mono-hidratada: 214 mg por comprimido.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

autorizado

 

Comprimidos de 180 mg vermelhos, ovalóides com “NVR” marcado numa face e “TSX” na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A nateglinida está indicada para terapêutica de associação com metformina em doentes diabéticos

tipo 2 inadequadamente controlados, apesar de uma dose máxima tolerada de metformina isolada.

 

não

4.2 Posologia e modo de administração

Medicamento

 

 

A nateglinida deve ser tomada 1 a 30 minutos antes das refeições (normalmente pequeno-almoço, almoço e jantar).

A posologia da nateglinida deve ser determinada pelo médico, de acordo com as necessidades do doente.

A dose inicial recomendada é de 60 mg três vezes por dia antes das refeições, particularmente em doentes com valores de HbA1c próximos do desejável. Esta pode ser aumentada para 120 mg três vezes por dia.

Os ajustes da dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Trazec é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA1c), a resposta terapêutica a Trazec pode também ser monitorizada com a glicemia 1–2 horas após as refeições.

A dose máxima diária recomendada é de 180 mg três vezes por dia antes das três refeições principais.

Populações especiais de doentes

Idosos

A experiência clínica em doentes com mais de 75 anos de idade é limitada.

Crianças e adolescentes

Não existem dados disponíveis sobre o uso da nateglinida em doentes com menos de 18 anos e, assim, o seu uso neste grupo etário não é recomendado.

Doentes com insuficiência hepática

Não são necessários ajustes da dose para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Como não foram estudados doentes com doença hepática grave, a nateglinida é contra-indicada neste grupo.

Doentes com insuficiência renal

Não são necessários ajustes da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Ainda que se verifique uma redução de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes sob diálise, a biodisponibilidade sistémica e semi-vida de Trazec em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15–50 ml/min) foi comparável entre doentes renais que necessitam de hemodiálise e indivíduos saudáveis. Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Outras

Em doentes debilitados ou malnutridos, as doses inicial e de manutenção devem ser conservadoras e é necessária uma titulação cuidadosa para evitar reacções de hipoglicemia.

4.3 Contra-indicações

Trazec está contra-indicado em doentes com:

 

 

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente, péptido-C negativo)

Cetoacidose diabética, com ou sem coma

 

autorizado

Gravidez e amamentação (ver secção 4.6)

 

Insuficiência hepática grave

 

 

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Gerais

 

 

 

A nateglinida não deve ser utilizada em monoterapia.

 

 

 

 

não

 

Como outros secretagogos de insulina, a nateglinida é capaz de induzir hipoglicemia.

 

 

 

 

Foi observada hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 a fazer dieta e exercício e em doentes

tratados com agentes anti-diabéticos orais (ver secção 4.8). Os doentes idosos, malnutridos e os

Medicamento

 

 

 

doentes com insuficiência supra-renal, hipofisária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glucose destes tratamentos. O risco de hipoglicemia em doentes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

Foram observados sintomas de hipoglicemia (não confirmada pelos níveis sanguíneos de glucose) em doentes cuja HbA1c basal estava próxima do objectivo terapêutico (HbA1c <7,5 %).

Em comparação com a monoterapia, a associação com metformina está associada com um risco aumentado de hipoglicemia.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em indivíduos medicados com bloqueadores beta.

Quando um doente estabilizado com qualquer agente hipoglicémico oral é exposto a stress, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorre uma perda do controlo da glicemia. Nessas alturas, pode ser necessário descontinuar o tratamento hipoglicemiante oral e substituí-lo por insulina com carácter temporário.

Trazec contem lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência de lactase de Lapp ou de má absorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Grupos de doentes específicos

A nateglinida deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência hepática moderada.

Não foram efectuados estudos clínicos em doentes com insuficiência hepática grave ou em crianças e adolescentes. O tratamento não é, assim, recomendado nestes grupos de doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Alguns medicamentos influenciam o metabolismo da glucose e, portanto, devem ser consideradas pelo médico possíveis interacções:

Os seguintes agentes podem aumentar o efeito hipoglicémico da nateglinida: inibidores da enzima de

conversão da angiotensina (IECA).

autorizado

 

Os seguintes agentes podem reduzir o efeito hipoglicémico da nateglinida: diuréticos, corticosteróides e agonistas beta2.

Quando estes medicamentos são administrados ou retirados a doentes medicados com nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente vigiado quanto a alterações no controlo da glicemia.

Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Num estudo de interacção com a sulfinpirazona, um inibidor da CYP2C9, foi observado um aumento modesto da AUC da nateglinida (~28 %) em voluntários saudáveis, sem alterações na Cmáx. média e na semi-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não podem ser excluídos nos doentes quando a nateglinida é administrada concomitantemente com inibidores da CYP2C9.

Recomenda-se particular cuidado quando a nateglinida é administrada concomitantemente com outros

 

 

inibidores da CYP2C9 mais potentes, por ex. fluconazol ou gemfibrozil, ou em doentes que se sabe

serem fracos metabolizadores para a CYP2C9.

não

Medicamento

 

 

Não foram realizados estudos de interacção in vivo com um inibidor da 3A4.

In vivo, a nateglinida não tem efeito clinicamente relevante na farmacocinética de medicamentos metabolizados pela CYP2C9 e CYP3A4. A farmacocinética da varfarina (um substrato da CYP3A4 e CYP2C9), diclofenac (um substrato da CYP2C9), e digoxina não foi afectada pela administração concomitante com nateglinida. Inversamente, estes medicamentos não tiveram efeito na farmacocinética da nateglinida. Por conseguinte, não é necessário o ajuste posológico da digoxina, varfarina ou outros fármacos que são substratos da CYP2C9 ou CYP3A4 em consequência da administração concomitante com Trazec. De forma semelhante, também não se verificou interacção farmacocinética clinicamente significativa de Trazec com outros agentes anti-diabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida.

Em estudos in vitro, a nateglinida demonstrou um baixo potencial para deslocar as proteínas.

4.6 Gravidez e aleitamento

Estudos em animais mostraram toxicidade sobre o desenvolvimento (ver secção 5.3).

Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Trazec em mulheres grávidas não pode ser avaliada. Tal como outros agentes anti-diabéticos orais, não se recomenda a utilização de Trazec durante a gravidez.

A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose per os a ratos fêmea lactantes. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir potencial para hipoglicemia em crianças amamentadas e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizada em mulheres lactantes.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de forma a evitar hipoglicemia durante a condução ou operação de maquinaria. Isto é particularmente importante para os doentes com percepção reduzida ou ausente dos sinais de alerta para hipoglicemia ou que tenham episódios frequentes de hipoglicemia. Nestas circunstâncias, deve ser considerada a conveniência de conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

seguintes reacções adversas. As frequências são definidas como: frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000).

Com base na experiência com nateglinida e com outros agentes hipoglicémicos,autorizadoforam observadas as

Hipoglicemia

Tal como com outros agentes anti-diabéticos, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de nateglinida. Estes sintomas incluíram sudação, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas, fadiga e fraqueza. Estes foram geralmente de natureza ligeira e facilmente controlados pela ingestão de hidratos de carbono quando necessário. Em ensaios clinícos concluídos, foram descritos sintomas de hipoglicemia em 10,4 % com nateglinida em monoterapia, 14,5 % com a associação nateglinida+metformina, 6,9 % com metformina isolada, 19,8 % com glibenclamida isolada e 4,1 % com placebo.

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções de hipersensibilidade tais como exantema cutâneo, prurido e urticária.

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

não

Frequentes: sintomas sugestivos de hipoglicemia.

Doenças gastrintestinais

Frequentes: Dor abdominal, diarreia, dispepsia, náuseas.

Medicamento

 

 

Pouco frequentes: Vómitos.

 

 

Afecções hepatobiliares

Raros: elevações das enzimas hepáticas.

Outros efeitos

Outros efeitos adversos observados nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos doentes tratados com Trazec e com placebo.

Os dados pós-comercialização revelaram casos muito raros de eritema multiforme.

4.9 Sobredosagem

Num estudo clínico em doentes, Trazec foi administrado em doses crescentes até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerado. Não existe experiência de uma sobredosagem de Trazec em ensaios clínicos. No entanto, uma sobredosagem pode resultar num exagerado efeito redutor da glucose, com o desenvolvimento de sintomas de hipoglicemia. Sintomas de hipoglicemia sem perda de consciência ou sinais neurológicos devem ser tratados com glucose oral e ajustes nos padrões posológicos e/ou das refeições. Reacções hipoglicémicas graves com coma, convulsões ou outros sintomas neurológicos devem ser tratados com glucose intravenosa. Como a nateglinida está muito ligada às proteínas, a diálise não é um meio eficaz de a remover do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Derivado da D-fenilalanina, código ATC: A10 BX 03

A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes anti-diabéticos A nateglinida é um secretagogo de insulina oral rápido, de

acção curta. O seu efeito é dependente do funcionamento das células beta dos ilhéus pancreáticos.

A secreção precoce de insulina é um mecanismo para a manutençãoautorizadodo controlo normal da glicemia. A nateglinida, quando tomada antes de uma refeição, restabelece a fase precoce ou primeira fase de

secreção de insulina, que está ausente nos doentes com diabetes tipo 2, resultando numa redução da glucose pós-prandial e da HbA1c.

A nateglinida fecha os canais de potássio ATP-dependentes na membranasda células beta com características que a distinguem de outros ligandos dos receptores das sulfonilureias. Isto despolariza

as células beta e leva à abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio resultante aumenta a secreção de insulina. Estudos electrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma selectividade 45– 300 vezes superior para as células beta pancreáticas em relação aos canais K+ATP cardiovasculares.

Em diabéticos tipo 2, a resposta insulinotrópica a uma refeição ocorre durante os primeiros 15 minutos

após uma dose oral de nateglinida. Isto resulta num efeito redutor da glucose sanguínea durante o

período da refeição. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a

hiperinsulinémia pós-prandial.

 

A secreção de insulina pelas células beta pancreáticas induzida pela nateglinida é sensível à glucose,

 

de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glucose baixam. Inversamente,

a administração concomitante de alimentos ou de umanãoperfusão de glucose resulta num aumento da

secreção de insulina.

 

Medicamento

 

Em associação com a metformina, que afectou principalmente a glicemia em jejum, o efeito da nateglinida na HbA1c foi aditivo, em comparação com qualquer dos agentes isolados.

Em monoterapia, a eficácia da nateglinida foi inferior à da metformina (diminuição na HbA1c (%) com metformina 500 mg três vezes por dia em monoterapia: –1,23 [IC 95 %: –1,48; –0,99] e com nateglinida 120 mg três vezes por dia em monoterapia –0,90 [IC 95 %: –1,14; –0,66].

A eficácia da nateglinida em associação com metformina foi comparada à associação de gliclazida com metformina num ensaio aleatorizado com a duração de 6 meses, duplamente cego, desenhado para demonstração de eficácia superior, e que incluiu 262 doentes. A diminuição da HbA1c em relação aos valores basais foi de –0,41 % no grupo tratado com nateglinida mais metformina e de –0,57 % no grupo da gliclazida mais metformina (diferença 0,17 % [95 % IC –0,03, 0,36]). Ambos os tratamentos foram bem tolerados.

Não foi realizado um estudo dos resultados com nateglinida, logo os benefícios a longo prazo associados ao controlo glicémico melhorado não foram demonstrados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de Trazec comprimidos antes de uma refeição, com a concentração máxima média do fármaco a ocorrer geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente (≥90 %) absorvida a partir de uma solução oral.

Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em doentes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Trazec no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes de três refeições por dia

durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear quer para a AUC quer para a Cmáx. e o tmáx. foi independente da dose.

Distribuição

Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja aproximadamente de 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97–99 %) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida α1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração de fármaco no intervalo de teste de 0,1–10 µg de Trazec/ml.

Metabolismo

autorizado

 

A nateglinida é extensivamente metabolizada. Os principais metabolitos encontrados nos humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, quer no carbono metino quer num dos grupos metil; a actividade dos principais metabolitos é, respectivamente, cerca de 5–6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabolitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da nateglinida; apenas o metabolito menor isopropeno possui actividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. Dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela CYP2C9, com envolvimento da CYP3A4 em menor extensão.

Excreção

A nateglinida e os seus metabolitos são rápida e completamente eliminados. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina (83 %), com uma percentagem adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. Aproximadamente 6–16 % da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a semi-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Trazec em voluntários e doentes

diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta semi-vida de eliminação, não há acumulação

aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

Efeito dos alimentos

 

não

 

 

Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC) permanece

Medicamento

 

inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx. e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que Trazec seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Sub-populações

Idosos: A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida.

Insuficiência hepática: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática ligeira a moderada não diferiram de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal: A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida da nateglinida em doentes diabéticos com insuficiência renal ligeira, moderada (depuração da creatinina 31–50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15–30 ml/min) não submetidos a diálise, não diferiu de forma clinicamente significativa das observadas em indivíduos saudáveis. Verifica-se uma diminuição de 49 % na Cmáx. da nateglinida em doentes diabéticos dependentes de diálise. A biodisponibilidade sistémica e a semi-vida em diabéticos dependentes de diálise foi comparável à de indivíduos saudáveis. Apesar de a segurança não estar comprometida nesta população, podem ser necessários ajustes da dose devido à baixa Cmáx.

Sexo: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na fertilidade e desenvolvimento pós-natal. A nateglinida não foi teratogénica em ratos. Em coelhos, com doses materno-tóxicas de nateglinida foi observada uma maior incidência de fetos sem vesícula biliar.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

autorizado

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Povidona

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

 

Hipromelose

 

 

 

Dióxido de titânio (E171)

 

 

 

Talco

 

 

 

 

Macrogol

 

não

 

Sílica coloidal anidra

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

Não aplicável

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

Medicamento

 

 

 

3 anos

 

 

 

 

6.4

Precauções especiais de conservação

 

 

Não conservar acima de 30°C.

 

 

 

Conservar na embalagem de origem.

 

 

 

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

 

Blisters: folha de PVC/PE/PVDC moldada com folha de cobertura de alumínio.

As embalagens contêm 12, 60, 84, 120 e 360 comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

 

6.6

Precauções especiais de eliminação

 

 

 

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/175/015

EU/1/01/175/018-021

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03.04.2001

 

 

autorizado

 

 

 

Data da primeira renovação: 03.04.2006

 

 

 

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

não

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

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