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Triumeq (abacavir sulfate / dolutegravir sodium...) – Resumo das características do medicamento - J05AR13

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoTriumeq
Código ATCJ05AR13
Substânciaabacavir sulfate / dolutegravir sodium / lamivudine
FabricanteViiV Healthcare UK Limited

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de dolutegravir (sob a forma de sódio), 600 mg de abacavir (sob a forma de sulfato) e 300 mg de lamivudina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, roxos, com aproximadamente 22 x 11 mm, gravados com “572 Trı” numa das faces.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Triumeq é indicado para o tratamento de adultos e adolescentes infetados com o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) com mais de 12 anos de idade e que pesem pelo menos 40 kg (ver secções 4.4 e 5.1).

Antes do início da terapêutica com medicamentos contendo abacavir, deve ser realizado o teste para deteção da presença do alelo HLA-B*5701 em qualquer doente infetado por VIH, independentemente da sua origem étnica (ver secção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes que se saiba possuírem o alelo HLA-B*5701.

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser prescrita por um médico experiente no controlo da infeção por VIH.

Posologia

Adultos e adolescentes (pesando pelo menos 40 kg)

A dose recomendada de Triumeq em adultos e adolescentes é um comprimido uma vez por dia.

Triumeq não deve ser administrado a adultos ou adolescentes com peso inferior a 40 kg, porque a dose do comprimido é fixa e não pode ser reduzida.

Triumeq é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito a doentes que necessitem de ajuste da dose. Estão disponíveis formulações separadas de dolutegravir, abacavir ou lamivudina para os casos

em que está indicada a interrupção ou ajuste de dose de uma das substâncias ativas. Nestes casos, o médico deverá consultar os respetivos resumos das características destes medicamentos.

Doses esquecidas

Caso o doente se esqueça de tomar uma dose de Triumeq, o doente deve tomar Triumeq o mais rapidamente possível, desde que a próxima dose não esteja prevista no prazo de 4 horas. Se a dose seguinte estiver prevista num prazo de 4 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve, simplesmente, retomar o esquema posológico habitual.

Idosos

A quantidade de dados disponíveis sobre a utilização de dolutegravir, abacavir e lamivudina em doentes de idade igual ou superior a 65 anos é limitada. Não existe evidência de que os doentes mais idosos requeiram uma dose diferente da dos doentes adultos jovens (ver secção 5.2). Recomenda-se precaução especial neste grupo etário devido às alterações associadas com a idade, tais como a diminuição na função renal e alterações dos parâmetros hematológicos.

Compromisso renal

Não se recomenda a utilização de Triumeq em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado. Não existe informação clínica disponível em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, e por isso não se recomenda a utilização de Triumeq, a menos que se considere necessário. É necessário monitorizar cuidadosamente os doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação de Child-Pugh 5-6), incluindo monitorização dos níveis plasmáticos de abacavir se possível (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Triumeq em crianças com idade inferior a 12 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral

Triumeq pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Ver secções 4.4 e 4.8.

Administração concomitante com dofetilida (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Transmissão do VIH

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretrovírica tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Reações de hipersensibilidade (ver secção 4.8)

Tanto o abacavir como o dolutegravir estão associados com um risco de reações de hipersensibilidade (ver secção 4.8), e partilham algumas características comuns como febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas que indicam envolvimento multissistémico. Clinicamente não é possível determinar se uma reação de hipersensibilidade com Triumeq é causada por abacavir ou dolutegravir. Foram observadas reações de hipersensibilidade mais frequentemente com abacavir, algumas das quais foram potencialmente fatais, e em casos raros fatais, quando não foram tratadas de forma apropriada. O risco de ocorrência de reação de hipersensibilidade com abacavir é elevado em doentes que possuam o alelo HLA-B*5701. Contudo, foram notificadas reações de hipersensibilidade com abacavir numa baixa frequência em doentes que não possuem este alelo.

Assim, deve sempre manter-se o seguinte:

-o estado de HLA-B*5701 deve ser sempre documentado antes de se iniciar a terapêutica.

-Triumeq nunca deve ser iniciado em doentes com presença do alelo HLA-B*5701, nem em doentes negativos para a presença do alelo HLA-B*5701 que tiveram uma suspeita de reação de hipersensibilidade ao abacavir num regime anterior contendo abacavir.

-Triumeq tem de ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701, se se suspeitar de uma reação de hipersensibilidade. Um atraso na interrupção no tratamento com Triumeq após o início da hipersensibilidade pode resultar numa reação imediata e potencialmente fatal. Deve ser monitorizado o estado clínico incluindo aminotransferases hepáticas e bilirrubina.

-Após interromper o tratamento com Triumeq devido a suspeita de uma reação de hipersensibilidade,

Triumeq ou qualquer outro medicamento contendo abacavir ou dolutegravir não pode nunca ser reiniciado.

-Reintroduzir medicamentos contendo abacavir após uma suspeita de reação de hipersensibilidade com abacavir pode resultar num regresso imediato dos sintomas em poucas horas. Esta recorrência é geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte.

-A fim de evitar a reiniciação de abacavir e dolutegravir, os doentes que tenham apresentado uma suspeita de reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a desfazer-se dos comprimidos de Triumeq não utilizados.

Descrição clínica das reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade em <1% dos doentes tratados com dolutegravir em estudos clínicos, e foram caracterizadas por erupção cutânea, alterações constitucionais e, por vezes, disfunção orgânica, incluindo reações hepáticas graves.

As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas ao longo dos estudos clínicos e durante o acompanhamento pós-comercialização. Os sintomas aparecem normalmente nas primeiras seis semanas (média do tempo para início de 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reações possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica.

Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir irão incluir febre e/ou erupção cutânea. Outros sinais e sintomas que foram observados como parte da reação de hipersensibilidade ao abacavir estão descritos em detalhe na secção 4.8 (Descrição das reações adversas selecionadas), incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. É importante referir que esses sintomas poderão

confundir o diagnóstico de reação de hipersensibilidade com doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite. Os sintomas relacionados com esta reação de hipersensibilidade agravam-se com a continuação da terapêutica e podem ser potencialmente fatais. Estes sintomas normalmente resolvem-se com a descontinuação de abacavir.

Raramente, os doentes que pararam de tomar abacavir por razões que não os sintomas de reação de hipersensibilidade também tiveram reações potencialmente fatais horas após o reinício da terapêutica com abacavir (ver Secção 4.8 Descrição das reações adversas selecionadas). Nestes doentes, o reinício de abacavir tem de ser feito num local em que a assistência médica seja facilmente disponibilizada.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretrovírica pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Doença hepática

A segurança e a eficácia de Triumeq não foram estabelecidas em doentes com disfunção hepática subjacente significativa. Triumeq não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado a grave (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica ativa, têm um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica antirretrovírica combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar um agravamento da doença hepática nestes doentes, terá de ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Doentes com hepatite B ou C crónica

Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretrovírica combinada têm um risco acrescido de reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica antivírica concomitante para a hepatite B ou C, consultar a informação do medicamento revelante para estes medicamentos.

Triumeq inclui lamivudina, que é ativa contra a hepatite B. O abacavir e o dolutegravir não possuem tal atividade. A monoterapia com lamivudina não é habitualmente considerada um tratamento adequado para a hepatite B, uma vez que o risco de desenvolvimento de resistência à hepatite B é elevado. Se Triumeq for utilizado em doentes coinfetados com hepatite B, normalmente é necessário um antivírico adicional. Devem consultar-se as linhas de orientação de tratamento.

Caso Triumeq seja interrompido em doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se a monitorização periódica dos testes da função hepática e dos marcadores de replicação do VHB, uma vez que a interrupção da lamivudina pode resultar em exacerbação aguda da hepatite.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunitária grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.

Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas de inflamação devem ser avaliados e, quando necessário, instituído o tratamento. Tem sido notificada a ocorrência de doenças autoimunes (tais como Doença de Graves) no contexto de reativação imunológica; contudo, o tempo notificado para o início é mais variável e estas situações podem ocorrer vários meses após o início do tratamento.

No início da terapêutica com dolutegravir, foram observados em alguns doentes com coinfeção por hepatite B e/ou C, aumentos dos valores das análises hepáticas consistentes com síndrome de reconstituição imunológica. Recomenda-se a monitorização dos parâmetros bioquímicos hepáticos em doentes com coinfeção por hepatite B e/ou C. (Ver ‘Doentes com hepatite B ou C crónica’ mais acima nesta secção e ver também a secção 4.8).

Disfunção mitocondrial após exposição in utero

Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e doenças metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reações foram com frequência transitórias. Foram notificadas raramente algumas afeções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anómalo). Desconhece-se, até ao momento, se estas afeções neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresente sinais clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não afetam as recomendações nacionais atuais sobre a utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH.

Enfarte do miocárdio

Estudos observacionais mostraram uma associação entre o enfarte do miocárdio e o uso de abacavir. Esses estudos incluíram principalmente doentes com experiência prévia de terapêutica antirretrovírica. Dados dos ensaios clínicos mostraram um número limitado de enfartes do miocárdio e não conseguiram excluir um pequeno aumento do risco. No conjunto, os dados disponíveis dos estudos coorte observacionais e de ensaios aleatorizados mostram alguma inconsistência pelo que não podem confirmar ou refutar a relação de causalidade entre o tratamento com abacavir e o risco de enfarte do miocárdio. Até à data, não foi encontrado nenhum mecanismo biológico para explicar um potencial aumento do risco. Quando prescrever Triumeq devem ser tomadas ações para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo fumar, hipertensão e hiperlipidemia).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, bifosfonatos, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Infeções oportunistas

Os doentes devem ser alertados para o facto de que Triumeq, ou qualquer outra terapêutica antirretrovírica, não é uma cura para a infeção por VIH, pelo que podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção por VIH. Os doentes devem, portanto, manter- se sob cuidadosa observação clínica por médicos experientes no tratamento destas doenças associadas à infeção por VIH.

Resistência ao medicamento

Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes por dia em doentes com resistência aos inibidores da integrase, a utilização de Triumeq não é recomendada em doentes com resistência a inibidores da integrase.

Interações medicamentosas

Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes por dia quando administrado concomitantemente com etravirina (sem inibidores da protease potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de S. João, a utilização de Triumeq não é recomendada em doentes a tomar estes medicamentos (ver secção 4.5).

Triumeq não deve ser administrado concomitantemente com antiácidos contendo catiões polivalentes. Recomenda-se que Triumeq seja administrado 2 horas antes ou 6 horas após estes agentes (ver secção 4.5).

Recomenda-se que Triumeq seja administrado 2 horas antes ou 6 horas após tomar suplementos de cálcio ou de ferro (ver secção 4.5).

Dolutegravir aumentou as concentrações de metformina. Para manter o controlo glicémico, deve ser considerado um ajuste de dose de metformina quando se inicia e interrompe a administração concomitante de dolutegravir com metformina (ver secção 4.5). A metformina é eliminada por via renal e, por esse motivo, é importante monitorizar a função renal quando existe tratamento concomitante com dolutegravir. Esta combinação pode aumentar o risco de acidose láctica em doentes com compromisso renal moderado (estadio 3a da depuração da creatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) e recomenda-se uma abordagem cautelosa. A redução da dose da metformina deve ser fortemente considerada.

A combinação de lamivudina com cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).

Triumeq não deve ser tomado com quaisquer outros medicamentos contendo dolutegravir, abacavir, lamivudina ou emtricitabina.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Triumeq contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, assim, quaisquer interações identificadas para estes individualmente são relevantes para Triumeq. Não se esperam interações medicamentosas clinicamente significativas entre dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Efeitos de outros agentes na farmacocinética de dolutegravir, abacavir e lamivudina

Dolutegravir é eliminado maioritariamente através de metabolização pela UGT1A1. Dolutegravir é também um substrato das UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gp-P e BCRP. A administração concomitante de Triumeq e outros fármacos que inibem a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4,

e/ou gp-P pode aumentar a concentração plasmática de dolutegravir. Fármacos que induzem estas enzimas ou transportadores podem diminuir a concentração plasmática de dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico de dolutegravir (ver Tabela 1).

A absorção de dolutegravir é reduzida por certos agentes antiácidos (ver Tabela 1).

O abacavir é metabolizado pelas enzimas UDP-glucuroniltransferase (UGT) e álcool desidrogenase; a administração concomitante de indutores ou inibidores das enzimas UGT ou com compostos eliminados através da álcool desidrogenase pode alterar a exposição ao abacavir.

A lamivudina é depurada a nível renal. A secreção renal ativa da lamivudina na urina é mediada através do transportador catiónico orgânico (OCT2) e dos transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE1 e MATE2-K). A administração concomitante de lamivudina com inibidores de OCT e MATE pode aumentar a exposição à lamivudina. O dolutegravir é um inibidor do OCT2 e MATE1: contudo, as concentrações de lamivudina foram semelhantes com ou sem administração concomitante de dolutegravir com base numa análise de um estudo cruzado, indicando que in vivo o dolutegravir não tem efeito na exposição da lamivudina.

O abacavir e a lamivudina não são significativamente metabolizados pelas enzimas CYP.

Efeito de dolutegravir, abacavir e lamivudina na farmacocinética de outros agentes

In vivo, dolutegravir não teve efeito no midazolam, um substrato do CYP3A4. Com base nos dados in vivo e/ou in vitro, não se espera que dolutegravir afete a farmacocinética de medicamentos que sejam substratos de qualquer enzima ou transportador principais tais como CYP3A4, CYP2C9 e gp-P (para mais informação ver secção 5.2).

In vitro, dolutegravir inibiu os transportadores de captação renal OCT2 e MATE1. In vivo, foi observado em doentes um decréscimo de 10-14% da depuração da creatinina (a fração secretória é dependente do transporte pelo OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos cuja excreção é dependente do OCT2 ou MATE-1 (por exemplo, dofetilida, metformina) (ver Tabela 1 e secção 4.3).

In vitro, dolutegravir inibiu os transportadores aniónicos orgânicos de captação renal (OAT)1 e OAT3. Com base na falta de efeito na farmacocinética in vivo do substrato do OAT tenofovir, a inibição in vivo do OAT1 é improvável. A inibição do OAT3 não foi estudada in vivo. Dolutegravir pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos cuja excreção é dependente do OAT3.

Abacavir e lamivudina não inibem ou induzem enzimas CYP (como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6). Dados in vitro indicam que a inibição de gp-P e BCRP pelo abacavir não pode ser excluída a nível intestinal. In vitro, lamivudina inibiu OCT1 e OCT2.

As interações teóricas e estabelecidas com antirretrovíricos selecionados e com medicamentos não antirretrovíricos estão listadas na Tabela 1.

Tabela de interações

As interações entre dolutegravir, abacavir, lamivudina e medicamentos administrados concomitantemente estão listadas na Tabela 1 (aumento está indicado como “↑”, redução como “↓”, sem alteração como “↔”, área sobre a concentração versus curva de tempo como “AUC”, concentração máxima observada como “Cmax”). A tabela não deve ser considerada exaustiva mas é representativa das classes estudadas.

Tabela 1:

Interações medicamentosas

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

 

Interação alteração

 

Recomendações relativas à

terapêutica

 

 

geométrica média (%)

 

administração concomitante

Medicamentos antirretrovíricos

 

 

 

Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa

 

Etravirina sem inibidores da

 

Dolutegravir ↓

 

A etravirina sem inibidores da protease

protease

 

 

AUC ↓ 71%

 

potenciados reduziu a concentração

potenciados/Dolutegravir

 

Cmax ↓ 52%

 

plasmática de dolutegravir. Uma vez que

 

 

 

Cτ ↓ 88%

 

a dose recomendada de dolutegravir é de

 

 

 

Etravirina ↔

 

50 mg duas vezes por dia em doentes a

 

 

 

 

tomar etravirina sem inibidores da

 

 

 

(indução das enzimas

 

protease potenciados, Triumeq não é

 

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

recomendado em doentes a tomar

 

 

 

 

 

etravirina sem administração

 

 

 

 

 

concomitante de atazanavir/ritonavir,

 

 

 

 

 

darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

 

(ver mais abaixo na tabela).

Lopinavir+ritonavir+etravirina/

 

Dolutegravir ↔

 

Não é necessário ajuste de dose.

Dolutegravir

 

 

AUC ↑ 11%

 

 

 

 

 

Cmax ↑ 7%

 

 

 

 

 

Cτ ↑ 28%

 

 

 

 

 

Lopinavir ↔

 

 

 

 

 

Ritonavir ↔

 

 

 

 

 

Etravirina ↔

 

 

Darunavir+ritonavir+etravirina/

 

Dolutegravir ↓

 

Não é necessário ajuste de dose.

Dolutegravir

 

 

AUC ↓ 25%

 

 

 

 

 

Cmax ↓ 12%

 

 

 

 

 

Cτ ↓ 36%

 

 

 

 

 

Darunavir ↔

 

 

 

 

 

Ritonavir ↔

 

 

 

 

 

Etravirina ↔

 

 

Efavirenz/Dolutegravir

 

Dolutegravir ↓

 

Uma vez que a dose de dolutegravir é de

 

 

 

AUC ↓ 57%

 

50 mg duas vezes por dia quando

 

 

 

Cmax ↓ 39%

 

administrado concomitantemente com

 

 

 

Cτ ↓ 75%

 

efavirenz, a administração concomitante

 

 

 

 

 

de efavirenz com Triumeq não é

 

 

 

Efavirenz ↔ (controlos

 

recomendada (ver secção 4.4).

 

 

 

históricos)

 

 

 

 

 

(indução das enzimas

 

 

 

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

 

Nevirapina/Dolutegravir

 

Dolutegravir ↓

 

A administração concomitante com

 

 

 

(Não estudado, devido à

 

nevirapina pode diminuir a concentração

 

 

 

indução é esperada uma

 

plasmática de dolutegravir devido à

 

 

 

redução da exposição

 

indução enzimática e não foi estudada. O

 

 

 

idêntica à observada com

 

efeito de nevirapina na exposição ao

 

 

 

efavirez)

 

dolutegravir é provavelmente

 

 

 

 

 

semelhante a ou menos do que o do

 

 

 

 

 

efavirenz. Uma vez que a dose de

 

 

 

 

 

dolutegravir é de 50 mg duas vezes por

 

 

 

 

 

dia quando administrado

 

 

concomitantemente com nevirapina, a

 

 

administração concomitante de

 

 

nevirapina com Triumeq não é

 

 

recomendada.

Rilpivirina

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↑ 12%

 

 

Cmax ↑ 13%

 

 

Cτ ↑ 22%

 

 

Rilpivirina ↔

 

Análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs)

Tenofovir

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose quando

 

AUC ↑ 1%

Triumeq é associado com análogos

 

Cmax ↓ 3%

nucleosídeos inibidores da transcriptase

 

Cτ ↓ 8%

reversa.

 

Tenofovir ↔

 

Emtricitabina, didanosina,

Interação não estudada

 

estavudina, zidovudina.

 

Não se recomenda a utilização de

 

 

Triumeq em combinação com

 

 

medicamentos contendo emtricitabina,

 

 

uma vez que tanto a lamivudina (em

 

 

Triumeq) como a emtricitabina são

 

 

análogos da citidina (i.e. risco de

 

 

interações intracelulares, (ver secção

 

 

4.4))

Inibidores da protease

 

 

Atazanavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↑

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↑ 91%

 

 

Cmax ↑ 50%

 

 

Cτ ↑ 180%

 

 

Atazanavir ↔ (controlos

 

 

históricos)

 

 

(inibição das enzimas

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

Atazanavir+ ritonavir/

Dolutegravir ↑

Não é necessário ajuste de dose.

Dolutegravir

AUC ↑ 62%

 

 

Cmax ↑ 34%

 

 

Cτ ↑ 121%

 

 

Atazanavir ↔

 

 

Ritonavir ↔

 

Tipranavir+ritonavir/

Dolutegravir ↓

Uma vez que a dose recomendada de

Dolutegravir

AUC ↓ 59%

dolutegravir é de 50 mg duas vezes por

 

Cmax ↓ 47%

dia quando administrado

 

76%

concomitantemente com

 

 

tipranavir/ritonavir, a administração

 

Tipranavir ↔

concomitante de tipranavir/ritonavir com

 

Ritonavir ↔

Triumeq não é recomendada.

 

(indução das enzimas

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

 

 

 

Fosamprenavir+ritonavir/

Dolutegravir↓

Fosamprenavir/ritonavir diminui as

Dolutegravir

AUC ↓ 35%

concentrações de dolutegravir, mas com

 

Cmax ↓ 24%

base em dados limitados, não resultou

 

Cτ ↓ 49%

numa diminuição da eficácia em estudos

 

 

de Fase III. Não é necessário ajuste de

 

Fosamprenavir↔

dose.

 

Ritonavir ↔

 

 

(indução das enzimas

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

Nelfinavir/Dolutegravir

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

 

(Não estudado)

 

Lopinavir+ritonavir/

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

Dolutegravir

AUC ↓ 4%

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

C24 ↓ 6%

 

 

Lopinavir ↔

 

 

Ritonavir ↔

 

Darunavir+ritonavir/

Dolutegravir ↓

Não é necessário ajuste de dose.

Dolutegravir

AUC ↓ 22%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

 

Cτ ↓ 38%

 

 

Darunavir ↔

 

 

Ritonavir ↔

 

 

(indução das enzimas

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

Outros fármacos antivíricos

 

 

Telaprevir

Dolutegravir ↑

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↑ 25%

 

 

Cmax ↑ 19%

 

 

Cτ ↑ 37%

 

 

Telaprevir ↔

 

 

(controlos históricos)

 

 

(inibição da enzima

 

 

CYP3A)

 

Boceprevir

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↑ 7%

 

 

Cmax ↑ 5%

 

 

Cτ ↑ 8%

 

 

Boceprevir ↔

 

 

(controlos históricos)

 

Daclatasvir/Dolutegravir

Dolutegravir ↔

Daclatasvir não alterou a concentração

 

AUC ↑ 33%

plasmática de dolutegravir numa

 

Cmax ↑ 29%

extensão clinicamente relevante.

 

Cτ ↑ 45%

Dolutegravir não alterou a concentração

 

Daclatasvir ↔

plasmática de daclatasvir. Não é

 

 

necessário ajuste de dose.

Medicamentos anti-infeciosos

 

 

Trimetoprim /sulfametoxazol

Interação não estudada

Não é necessário ajuste de dose de

(Cotrimoxazol)/Abacavir

 

Triumeq, exceto se o doente tiver

Trimetoprim /Sulfametoxazol

Lamivudina:

compromisso renal (Ver Secção 4.2).

 

(Cotrimoxazol)/Lamivudina

AUC ↑43%

 

(160 mg/800 mg uma vez por

Cmax ↑7%

 

dia durante 5 dias/300 mg dose

Trimetoprim:

 

única)

 

 

AUC ↔

 

 

Sulfametoxazol:

 

 

AUC ↔

 

 

(inibição do transportador

 

 

catiónico orgânico)

 

Antituberculosos

 

 

Rifampicina/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

Uma vez que a dose de dolutegravir é de

 

AUC ↓ 54%

50 mg duas vezes por dia quando

 

Cmax ↓ 43%

administrado concomitantemente com

 

Cτ ↓ 72%

rifampicina, a administração

 

(indução das enzimas

concomitante de rifampicina com

 

UGT1A1 e CYP3A)

Triumeq não é recomendada.

Rifabutina

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↓ 5%

 

 

Cmax ↑ 16%

 

 

Cτ ↓ 30%

 

 

(indução das enzimas

 

 

UGT1A1 e CYP3A)

 

Anticonvulsivantes

 

 

Carbamazepina/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

Uma vez que a dose recomendada de

 

AUC ↓ 49%

dolutegravir é de 50 mg duas vezes por

 

Cmax ↓ 33%

dia quando administrado

 

Cτ ↓ 73%

concomitantemente com carbamazepina,

 

 

DTG/ABC/3TC FDC não é

 

 

recomendado em doentes a tomar

 

 

carbamazepina.

Fenobarbital/Dolutegravir

Dolutegravir↓

Uma vez que a dose recomendada de

Fenitoína/Dolutegravir

(Não estudado,

dolutegravir é de 50 mg duas vezes por

Oxcarbamazepina/Dolutegravir

diminuição esperada

dia quando administrado

 

devido à indução das

concomitantemente com estes indutores

 

enzimas UGT1A1 e

metabólicos, DTG/ABC/3TC FDC não é

 

CYP3A, é esperada uma

recomendado em doentes a tomar estes

 

redução da exposição

indutores metabólicos.

 

similar à observada com a

 

 

carbamazepina)

 

Anti-histamínicos (antagonistas dos recetores H2 da histamina)

Ranitidina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste de dose.

 

Improvável uma interação

 

 

clinicamente significativa.

 

Cimetidina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste de dose.

 

Improvável uma interação

 

clinicamente significativa.

Citotóxicos

Cladribina/Lamivudina

Interação não estudada.

A utilização concomitante de Triumeq

 

In vitro, a lamivudina

com cladribina não é recomendada (ver

 

secção 4.4).

 

inibe a fosforilação

 

 

intracelular da cladribina

 

 

levando a um potencial

 

 

risco de perda de eficácia

 

 

da cladribina em caso de

 

 

combinação em contexto

 

 

clínico. Alguns resultados

 

 

clínicos também suportam

 

 

a possível interação entre

 

 

a lamivudina e a

 

 

cladribina

 

Opioides

 

 

Metadona/Abacavir

Abacavir:

Improvável necessidade de ajuste de

(40 a 90 mg uma vez por dia

AUC ↔

dose de metadona na maioria dos

durante 14 dias/600 mg dose

Cmax ↓35%

doentes; ocasionalmente pode ser

única, depois 600 mg duas

 

necessária nova titulação da metadona.

vezes por dia durante 14 dias)

Metadona:

 

 

CL/F ↑22%

 

Retinoides

 

 

Compostos retinoides

Interação não estudada

Informação insuficiente para recomendar

(por ex. Isotretinoína)

Interação possível dada a

ajuste de dose.

 

 

 

via de eliminação comum

 

 

através da álcool

 

 

desidrogenase

 

 

(componente abacavir).

 

Diversos

 

 

Álcool

 

 

Etanol/Dolutegravir

Interação não estudada

Não é necessário ajuste de dose.

Etanol/Lamivudina

(Inibição da álcool

 

 

desidrogenase)

 

Etanol/Abacavir

Abacavir:

 

(0,7 g/kg dose única/600 mg

AUC ↑ 41%

 

dose única)

Etanol:

 

 

AUC ↔

 

 

 

 

Antiarrítmicos

 

 

Dofetilida/Dolutegravir

Dofetilida ↑

A administração concomitante de

 

(Não estudado, aumento

Triumeq e dofetilida é contraindicada

 

potencial via inibição do

devido a potencial toxicidade com risco

 

transportador OCT2)

de vida causada pela elevada

 

 

concentração de dofetilida (ver secção

 

 

4.3).

Antiácidos e suplementos

 

 

Antiácidos contendo

Dolutegravir ↓

Os antiácidos contendo

alumínio/magnésio/Dolutegravi

AUC ↓ 74%

alumínio/magnésio devem ser tomados

r

Cmax ↓ 72%

bem separados no tempo da

 

(Ligação do complexo a

administração de Triumeq (mínimo 2

 

horas após ou 6 horas antes).

 

iões polivalentes)

 

Suplementos de

Dolutegravir ↓

Os suplementos de cálcio, os

cálcio/Dolutegravir

AUC ↓ 39%

suplementos de ferro ou as

 

Cmax ↓ 37%

multivitaminas devem ser tomados bem

 

C24 ↓ 39%

separados no tempo da administração de

 

(Ligação do complexo a

Triumeq (mínimo 2 horas após ou 6

 

iões polivalentes)

horas antes).

Suplementos de

Dolutegravir ↓

 

ferro/Dolutegravir

AUC ↓ 54%

 

 

Cmax ↓ 57%

 

 

C24 ↓ 56%

 

 

(Ligação do complexo a

 

 

iões polivalentes)

 

Multivitaminas/Dolutegravir

Dolutegravir ↓

 

 

AUC ↓ 33%

 

 

Cmax ↓ 35%

 

 

C24 ↓ 32%

 

Corticosteroides

 

 

Prednisona

Dolutegravir ↔

Não é necessário ajuste de dose.

 

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 6%

 

 

Cτ ↑ 17%

 

Antidiabéticos

 

 

Metformina/Dolutegravir

Metformina ↑

Para manter o controlo glicémico, deve

 

Dolutegravir ↔

ser considerado um ajuste de dose de

 

Quando administrada

metformina quando se inicia e

 

concomitantemente com

interrompe a administração

 

dolutegravir 50 mg QD:

concomitante de dolutegravir com

 

Metformina

metformina. Em doentes com

 

AUC ↑ 79%

compromisso renal moderado deve ser

 

Cmax ↑ 66%

considerado um ajuste de dose de

 

Quando administrada

metformina quando administrada

 

concomitantemente com

concomitantemente com dolutegravir,

 

dolutegravir 50 mg BID:

por causa do risco aumentado de acidose

 

Metformina

láctica em doentes com compromisso

 

AUC ↑ 145 %

renal moderado devido ao aumento da

 

Cmax ↑ 111%

concentração de metformina (ver secção

 

 

4.4).

Medicamentos à base de

 

 

plantas

 

 

Erva de S. João/Dolutegravir

Dolutegravir↓

Uma vez que a dose recomendada de

 

(Não estudado,

dolutegravir é de 50 mg duas vezes por

 

diminuição esperada

dia quando administrado

 

devido à indução das

concomitantemente com erva de S. João,

 

enzimas UGT1A1 e

DTG/ABC/3TC FDC não é

 

CYP3A, é esperada uma

recomendado.

 

redução da exposição

 

 

similar à observada com a

 

 

carbamazepina)

 

 

 

 

Contracetivos orais

 

 

Etinilestradiol (EE) e

Efeito de dolutegravir:

Dolutegravir não teve qualquer efeito

Norelgestromina

EE ↔

farmacodinâmico na Hormona

(NGMN)/Dolutegravir

AUC ↑ 3%

Luteinizante (LH), na Hormona

 

Cmax ↓ 1%

Estimulante do Folículo (FSH) e na

 

Efeito de dolutegravir:

progesterona. Não é necessário ajuste de

 

dose dos contracetivos orais quando

 

NGMN ↔

administrados concomitantemente com

 

AUC ↓ 2%

Triumeq.

 

Cmax ↓ 11%

 

População pediátrica

 

 

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Regra geral, devem ser tidos em conta os dados animais assim como a experiência clínica em mulheres grávidas ao decidir-se utilizar agentes antirretrovíricos para o tratamento da infeção por VIH em mulheres grávidas e, consequentemente, para a redução do risco de transmissão vertical do VIH para o recém-nascido.

Não existem dados sobre a utilização de Triumeq na gravidez.

A quantidade de dados sobre a utilização do dolutegravir em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. O efeito de dolutegravir na gravidez humana é desconhecido. Uma quantidade razoável de dados em mulheres grávidas a tomar individualmente abacavir e lamivudina em combinação indica não existirem malformações por toxicidade (mais de 400 resultados de exposição do primeiro trimestre). Em relação à lamivudina, uma grande quantidade de dados (mais de 3000 resultados de exposição do primeiro trimestre) indica não existirem malformações por toxicidade. Uma quantidade razoável de dados (mais de 600 resultados de exposição do primeiro trimestre) indica não existirem malformações por toxicidade para o abacavir.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva em animais, dolutegravir mostrou atravessar a placenta. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O abacavir e a lamivudina podem inibir a replicação do ADN celular e em modelos animais o abacavir demonstrou ser carcinogénico (ver secção 5.3). Desconhece-se a relevância clínica destas observações.

Triumeq deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício esperado justificar o potencial risco para o feto.

Para doentes coinfetadas com hepatite B que estejam a ser tratadas com medicamentos contendo lamivudina tais como Triumeq e que subsequentemente fiquem grávidas, deve ser considerada a possibilidade de recorrência da hepatite após descontinuação da lamivudina.

Disfunção mitocondrial

Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos demonstraram causar, in vivo e in vitro, lesões mitocondriais de grau variável. Têm existido notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH-negativos expostos a análogos nucleosídeos in utero e/ou no pós-natal (ver secção 4.4).

Amamentação

Desconhece-se se dolutegravir é excretado no leite humano. Dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de dolutegravir no leite. Em ratos fêmea lactantes que receberam uma dose oral única de 50 mg/kg aos 10 dias pós-parto, dolutegravir foi detetado no leite em concentrações tipicamente superiores às do sangue.

Abacavir e os seus metabolitos são excretados no leite de ratos fêmea lactantes. O abacavir também é excretado no leite humano.

Com base em mais de 200 pares mãe/criança tratados para o VIH, as concentrações séricas de lamivudina nos lactentes amamentados por mães tratadas para o VIH são muito baixas (<4% das concentrações séricas maternas) e diminuem progressivamente para níveis indetetáveis quando os lactentes amamentados atingem as 24 semanas de idade. Não estão disponíveis dados sobre a segurança do abacavir e da lamivudina quando administrados a bebés com menos de três meses de idade.

Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes sob nenhuma circunstância para evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade humana feminina ou masculina. Estudos em animais indicam não existir efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade feminina ou masculina (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser informados que foram notificadas tonturas durante o tratamento com dolutegravir. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de Triumeq devem ser tidos em conta quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados de segurança clínica com Triumeq são limitados. As reações adversas mais frequentemente notificadas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas com dolutegravir e abacavir/lamivudina [dados agrupados de 679 indivíduos não sujeitos a terapêutica antirretrovírica prévia receberam esta combinação nos ensaios clínicos de Fase IIb e IIIb, ver secção 5.1], foram náuseas (12%), insónia (7%), tonturas (6%) e cefaleia (6%).

Muitas das reações adversas listadas na tabela abaixo ocorrem frequentemente (náuseas, vómitos, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em doentes com hipersensibilidade ao abacavir. Assim, os doentes com qualquer um destes sintomas devem ser cuidadosamente avaliados para a presença desta hipersensibilidade (ver secção 4.4). Foram notificados casos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em que a hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída. Nestas situações os medicamentos contendo abacavir devem ser interrompidos permanentemente.

O acontecimento adverso mais grave possivelmente relacionado com o tratamento com dolutegravir e abacavir/lamivudina, visto em doentes individuais, foi uma reação de hipersensibilidade que incluiu

erupção cutânea e efeitos hepáticos graves (ver secção 4.4 e Descrição das reações adversas selecionadas nesta secção).

Lista tabelar das reações adversas

As reações adversas de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização consideradas pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com os componentes de Triumeq estão listadas na Tabela 2 por sistema de órgãos, classe de órgãos e frequência absoluta. As frequências estão definidas como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000,

<1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000).

As reações adversas observados para a combinação de dolutegravir + abacavir/lamivudina numa análise de dados agrupados de ensaios clínicos de Fase IIb e Fase IIIb foram normalmente consistentes com os perfis de reações adversas para os componentes individuais dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Não existiu diferença entre a combinação e os componentes individuais na gravidade de qualquer das reações adversas observadas.

Tabela 2: Resumo em tabela das reações adversas associadas com a combinação de dolutegravir + abacavir/lamivudina numa análise de dados agrupados de: ensaios clínicos de Fase IIb a Fase IIIb; e reações adversas ao tratamento com abacavir e lamivudina de estudos clínicos e experiência pós- comercialização ou dolutegravir de experiência pós-comercialização, quando utilizado com outros antirretrovíricos

Frequência

Reação adversa

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático:

 

 

Pouco frequentes:

neutropenia1, anemia1, trombocitopenia1

Muito raros:

Aplasia pura dos glóbulos vermelhos1

Doenças do sistema imunitário:

 

 

Frequentes:

hipersensibilidade (ver secção 4.4)

 

 

Pouco frequentes:

síndrome de reconstituição imunológica (ver secção 4.4)

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição:

 

 

Frequentes:

anorexia1

Pouco frequentes:

hipertrigliceridemia, hiperglicemia

 

 

Muito raros:

acidose láctica1

Perturbações do foro psiquiátrico:

 

 

Muito frequentes:

insónia

 

 

Frequentes:

sonhos anormais, depressão, pesadelos, perturbação do sono

 

 

Pouco frequentes:

ideação suicida ou tentativa de suicídio (principalmente em

 

doentes com história pré-existente de depressão ou doença

 

psiquiátrica)

 

 

Doenças do sistema nervoso:

 

 

Muito frequentes:

cefaleia

 

 

Frequentes:

 

tonturas, sonolência, letargia1

Muito raros:

 

neuropatia periférica1, parestesia1

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

 

 

 

Frequentes:

 

Tosse1, sintomas nasais1

Doenças gastrointestinais:

 

 

 

Muito frequentes:

 

náuseas, diarreia

 

 

 

Frequentes:

 

vómitos, flatulência, dor abdominal, dor abdominal alta,

 

 

distensão abdominal, mal-estar abdominal, doença de refluxo

 

 

gastroesofágico, dispepsia

 

 

 

Raros:

 

Pancreatite1

Afeções hepatobiliares:

 

 

 

Pouco frequentes:

 

hepatite

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

 

 

Frequentes:

 

erupção cutânea, prurido, alopecia1

Muito raros:

 

eritema multiforme1, síndrome de Stevens-Johnson1,

 

 

necrólise epidérmica tóxica1

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

 

 

Frequentes:

 

Artralgia1,2, afeções musculares1 (incluindo mialgia2)

Raros:

 

Rabdomiólise1

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

 

 

Muito frequentes:

 

Fadiga

 

 

 

Frequentes:

 

astenia, febre1, mal-estar geral1

Exames complementares de diagnóstico:

 

 

Frequentes:

 

Aumentos da CPK, aumentos da ALT/AST

 

 

 

Raros:

 

aumentos da amilase1

1Esta reação adversa não foi identificada em estudos clínicos de Fase 3 para Triumeq

(dolutegravir + abacavir/lamivudina) ou para o dolutegravir, mas em estudos clínicos ou

da experiência pós-comercialização para o abacavir ou lamivudina quando utilizados

com outros antirretrovíricos.

2Esta reação adversa não foi identificada em estudos clínicos de Fase 3 para Triumeq

(dolutegravir + abacavir/lamivudina) ou para o dolutegravir, mas em experiência pós-

comercialização para o dolutegravir quando utilizado com outros antirretrovíricos. Foi

utilizada a categoria de frequência mais elevada observada nos textos aprovados dos

componentes individuais (ou seja, lamivudina).

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações de hipersensibilidade

Tanto abacavir como dolutegravir são associados com um risco de reações de hipersensibilidade, que foram observadas mais frequentemente com abacavir. A reação de hipersensibilidade observada para cada um destes medicamentos (descritos abaixo) partilha algumas características comuns como febre

e/ou erupção cutânea com outros sintomas indicando envolvimento multissistémico. O tempo até ao início foi tipicamente de 10-14 dias para reações associadas com abacavir e dolutegravir, embora as reações com abacavir possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. O tratamento com Triumeq deve ser interrompido sem demora se a reação de hipersensibilidade não poder ser excluída por razões clínicas e a terapêutica com Triumeq ou outros medicamentos contendo abacavir ou dolutegravir não deve nunca ser reiniciada. Consultar a secção 4.4 para mais informações sobre o controlo do doente na eventualidade de uma reação de hipersensibilidade suspeita a Triumeq.

Hipersensibilidade a dolutegravir

Os sintomas incluíram erupção cutânea, alterações constitucionais e, por vezes, disfunção orgânica, incluindo reações hepáticas graves.

Hipersensibilidade a abacavir

Os sinais e sintomas desta reação de hipersensibilidade estão listados abaixo. Estes foram identificados a partir de estudos clínicos ou da vigilância pós-comercialização. Aqueles que foram notificados em pelo menos 10% dos doentes com uma reação de hipersensibilidade estão em negrito.

Quase todos os doentes que desenvolvem reações de hipersensibilidade irão ter febre e/ou erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariana) como parte do síndrome, contudo ocorreram reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas chave incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais como letargia ou mal-estar geral.

Pele

Erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariana)

Trato gastrointestinal

Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, ulceração na boca

Trato respiratório

Dispneia, tosse, garganta irritada, síndrome de dificuldade

 

respiratória do adulto, insuficiência respiratória

Diversos

Febre, letargia, mal-estar geral, edema, linfoadenopatias,

 

hipotensão, conjuntivite, anafilaxia

Neurológicos/Psiquiátricos

Cefaleia, parestesia

Hematológicos

Linfopenia

Fígado/pâncreas

Aumento dos testes da função hepática, hepatite, insuficiência

 

hepática

Musculosqueléticos

Mialgia, raramente miólise, artralgia, aumento da creatina

 

fosfoquinase

Urologia

Aumento da creatinina, insuficiência renal

Os sintomas relacionados com esta reação de hipersensibilidade agravam-se com a continuação da terapêutica e podem ser potencialmente fatais e em casos raros, foram fatais.

Reintroduzir abacavir após uma reação de hipersensibilidade ao abacavir resulta num regresso imediato dos sintomas em algumas horas. Esta recorrência da reação de hipersensibilidade é geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte. Ocorreram pouco frequentemente reações semelhantes após o reinício de abacavir em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (ver acima) antes de interromperem abacavir; e foram observados, em ocasiões muito raras, em doentes que reiniciaram a terapêutica sem

sintomas precedentes de uma reação de hipersensibilidade (i.e., doentes anteriormente considerados como sendo tolerantes ao abacavir).

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretrovírica (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados por VIH com deficiência imunológica grave à data de instituição da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas assintomáticos ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves) também têm sido notificadas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Alterações no paramêtros químicos laboratoriais

Durante a primeira semana de tratamento com dolutegravir ocorreram aumentos da creatinina sérica que se mantiveram estáveis ao longo de 96 semanas. No estudo SINGLE uma alteração média desde a linha de base de 12,6 mol/L foi observada após 96 semanas de tratamento. Estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes uma vez que não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular.

Foram também notificados aumentos assintomáticos na creatina fosfoquinase (CPK) principalmente em associação com exercício com a terapêutica com dolutegravir.

Coinfeção com Hepatite B ou C

Nos estudos de Fase III com dolutegravir foram autorizados a participar doentes com coinfeção por hepatite B e/ou C desde que as análises hepáticas na linha de base não excedessem 5 vezes o limite superior ao normal (LSN). No global, o perfil de segurança nos doentes coinfetados com hepatite B e/ou C foi idêntico ao observado em doentes sem coinfeção por hepatite B ou C, apesar de, para todos os grupos de tratamento, as taxas de anomalias da AST e ALT serem superiores no subgrupo com coinfeção por hepatite B e/ou C.

População pediátrica

Não existem dados de estudos clínicos sobre os efeitos de Triumeq na população pediátrica. Os componentes individuais foram investigados em adolescentes (12 a 17 anos de idade).

Com base nos dados disponíveis limitados com a entidade única dolutegravir utilizada em combinação com outros agentes antirretrovíricos para tratar adolescentes (12 aos 17 anos de idade), não existiram tipos de reações adversas adicionais para além dos observados na população adulta.

As formulações individuais de abacavir e lamivudina foram investigadas separadamente, e como terapêutica de base nucleosídica dupla, em combinação com terapêutica antirretrovírica para tratar doentes pediátricos infetados por VIH não sujeitos e sujeitos a terapêutica prévia com TAR (os dados disponíveis da utilização de abacavir e lamivudina em lactentes com menos de três meses são

limitados). Não foram observados tipos adicionais de reações adversas para além dos caracterizados para a população adulta.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Além das reações adversas listadas, não foram descritos sinais ou sintomas específicos após sobredosagem aguda com dolutegravir, abacavir ou lamivudina.

O tratamento adicional deve ser efetuado tal como clinicamente indicado ou como recomendado pelo centro nacional de venenos, quando disponível. Não existe tratamento específico para uma sobredosagem de Triumeq. Se ocorrer sobredosagem, o doente deve receber tratamento de suporte com monitorização adequada, conforme necessário. Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderá ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada. Desconhece-se se o abacavir é eliminado por diálise peritoneal ou hemodiálise. Como dolutegravir se liga fortemente às proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por diálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos Antinfeciosos, Antivíricos para uso sistémico, outros antivíricos, código ATC: J05AR13

Mecanismo de ação

Dolutegravir inibe a integrase do VIH ligando-se ao local ativo da integrase e bloqueando o passo de transferência de cadeia de integração do ácido desoxirribonucleico (ADN) retrovírico, passo que é essencial ao ciclo de replicação do VIH.

O abacavir e a lamivudina são inibidores seletivos e potentes do VIH-1 e do VIH-2. Ambos, abacavir e lamivudina, são metabolizados sequencialmente pelas cinases intracelulares até aos 5’-trifosfatos (TP) respetivos, que são a fração ativa, com semividas intracelulares extensas que suportam a posologia uma vez por dia (ver secção 5.2). A lamivudina-TP (um análogo da citidina) e o carbovir- TP (forma trifosfatada ativa do abacavir, um análogo da guanosina) são substratos para, e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do VIH. No entanto, pensa-se que a sua principal atividade antivírica consiste na incorporação da forma monofosfatada na cadeia de ADN vírica, resultando no término da cadeia. Os trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram afinidade significativamente inferior para as ADN-polimerases das células do hospedeiro.

Efeitos farmacodinâmicos

Atividade antivírica in vitro

Foi demonstrado que o dolutegravir, o abacavir e a lamivudina inibem a replicação de estirpes laboratoriais e de isolados clínicos de VIH nalguns tipos de células, incluindo linhas de células T transformadas, linhas derivadas de monócitos/macrófagos e culturas primárias de células mononucleares do sangue periférico ativadas (PMBCs) e monócitos/macrófagos. A concentração de fármaco necessária para afetar a replicação vírica em 50% (IC50 - metade da concentração inibitória máxima) variou de acordo com o vírus e tipo de célula hospedeira.

Em várias estirpes laboratoriais, o IC50 para o dolutegravir usando PBMC foi de 0,5 nM e quando usadas células MT-4 variou de 0,7-2 nM. Foram observados IC50s idênticos em isolados clínicos sem qualquer diferença significativa entre subtipos; num painel de 24 isolados de VIH-1 dos grupos A, B, C, D, E, F e G e grupo O, o valor médio de IC50 foi de 0,2 nM (variação 0,02-2,14). O IC50 médio para 3 isolados de VIH-2 foi de 0,18 nM (variação 0,09-0,61).

O IC50 médio para o abacavir contra estirpes laboratoriais de VIH-1IIIB e VIH-1HXB2 variou de 1,4 a 5,8 M. A mediana ou os valores médios de IC50 para a lamivudina contra estirpes laboratoriais de VIH-1 variaram de 0,007 a 2,3 M. O IC50 médio contra estirpes laboratoriais de VIH-2 (LAV2 e EHO) variou de 1,57 a 7,5 M para o abacavir e de 0,16 a 0,51 M para a lamivudina.

Os valores de IC50 de abacavir contra os subtipos (A-G) do grupo M do VIH-1 variaram de 0,002 a 1,179 M, contra o Grupo O de 0,022 a 1,21 M, e contra isolados de VIH-2, de 0,024 a 0,49 M. Para a lamivudina, os valores de IC50 contra os subtipos (A-G) do VIH-1 variaram de 0,001 a 0,170 M, contra o Grupo O de 0,030 a 0,160 M e contra isolados de VIH-2 de 0,002 a 0,120 M nas células mononucleares do sangue periférico.

Isolados de VIH-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e Subtipo C ou CRF_AC, n=13) de 37 doentes não tratados em África e Ásia foram suscetíveis ao abacavir (alterações de IC50 <2,5 vezes) e à lamivudina (alterações de IC50 <3,0 vezes), exceto para dois isolados CRF02_AG com alterações de 2,9 e 3,4 vezes para o abacavir. Isolados do Grupo O de doentesnão sujeitos a tratamento prévio testados para a atividade da lamivudina foram muito sensíveis.

Em culturas celulares, a combinação de abacavir e lamivudina demonstrou atividade antivírica contra isolados de subtipo não-B e isolados de VIH-2 com atividade antivírica equivalente à dos isolados de subtipo B.

Atividade antivírica em combinação com outros fármacos antivíricos

In vitro, não foram observados efeitos antagónicos com dolutegravir e outros fármacos antirretrovíricos (agentes testados: estavudina, abacavir, efavirez, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir e raltegravir). Adicionalmente, a ribavirina não teve nenhum efeito aparente na atividade de dolutegravir.

A atividade antivírica de abacavir em culturas celulares não foi antagonizada quando combinada com os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor da transcriptase reversa não- nucleósido (ITRNN) nevirapina, ou o inibidor da protease (IP) amprenavir.

Não foram observados efeitos antagónicos in vitro com lamivudina e outros antirretrovíricos (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina, e zidovudina).

Efeito no soro humano

Em 100% do soro humano, a média da mudança para a atividade do dolutegravir foi de 75 vezes, resultando num IC90 proteico ajustado de 0,064 ug/ml. Estudos in vitro de ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas pouco a moderadamente (~49%) às proteínas plasmáticas humanas, quando em concentrações terapêuticas. A lamivudina exibe farmacocinética

linear em todas as doses terapêuticas e baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36% ).

Resistência

Resistência in vitro: (dolutegravir)

A passagem serial é utilizada para estudar a evolução da resistência in vitro. Quando se utilizou a estirpe laboratorial HIVIII durante passagem até 112 dias, as mutações selecionadas apareceram lentamente, com substituições nas posições S153Ye F. Nos estudos clínicos, estas mutações não foram selecionadas em doentes tratados com dolutegravir. Ao utilizar a estirpe NL432, foram selecionadas as mutações E92Q (alteração máxima 3) e G193E (alteração máxima 3). Estas mutações foram selecionadas em doentes com resistência pré-existente ao raltegravir e que foram depois tratados com dolutegravir (listadas como mutações secundárias para dolutegravir).

Em experiências adicionais de seleção que utilizaram isolados clínicos do subtipo B, a mutação R263K foi observada em todos os cinco isolados (após 20 semanas e para diante). Nos isolados do subtipo C (n=2) e A/G (n=2) a substituição R263K da integrase foi selecionada num isolado, e a G118R em dois isolados. A R263K foi notificada no programa clínico em dois doentes com os subtipos B e C previamente sujeitos a TAR, não sujeitos a tratamento prévio com INI, mas sem efeitos na suscetibilidade de dolutegravir in vitro. A G118R diminuiu a suscetibilidade ao dolutegravir nos mutantes sítio-dirigidos (alteração máxima 10), mas não foi detetada em doentes a receber dolutegravir no programa de Fase III.

In vitro, as mutações primárias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I), como mutações únicas, não afetam a suscetibilidade ao dolutegravir. Em experiências com mutantes sítio-dirigidos, quando mutações listadas como mutações secundárias associadas ao inibidor da integrase (para raltegravir/elvitegravir) são adicionadas a estas mutações primárias (exceto no caso da mutação Q148), a suscetibilidade ao dolutegravir permanece inalterada ou perto do nível do vírus do tipo selvagem. No caso dos vírus da mutação Q148, é observado um aumento da alteração máxima no dolutegravir à medida que aumenta o número de mutações secundárias. O efeito das mutações Q148 (H/R/K) foi igualmente consistente em experiências in vitro de passagem com mutantes sítio- dirigidos. Na passagem serial com a estirpe NL432 com mutantes sítio-dirigidos incluindo N155H ou E92Q, não foi observada nenhuma outra seleção de resistência (alteração máxima inalterada por volta de 1). Em contraste, ao iniciar-se a passagem com mutantes incluindo a mutação Q148H (alteração máxima 1), foi observada uma variedade de mutações secundárias associadas com raltegravir com o consequente aumento da alteração máxima para valores >10.

Não foi determinado um valor cut-off fenotípico clinicamente relevante (alteração máxima versus vírus do tipo selvagem); a resistência genotípica foi um melhor preditor para o resultado.

Foram analisados quanto à suscetibilidade ao dolutegravir setecentos e cinco isolados resistentes ao raltegravir de doentes sujeitos a tratamento prévio com raltegravir. Dolutegravir tem uma alteração máxima <10 face a 94% dos 705 isolados clínicos.

Resistência in vivo: (dolutegravir)

Não foi observado nenhum desenvolvimento de resistência à classe das integrases nem à classe dos NITR em doentes previamente não sujeitos a tratamento e a receber dolutegravir + 2 NITRs na Fase IIb e Fase III (n=876, acompanhamento de 48-96 semanas).

Em doentes com falência das terapêuticas prévias, mas sem experiência prévia à classe das integrases (estudo SAILING), foram observadas substituições do inibidor da integrase em 4/354 doentes tratados com dolutegravir (acompanhamento de 48 semanas), o qual foi dado em combinação com uma terapêutica de base (TB) selecionada pelo investigador. Destes quatro, dois indivíduos apresentavam uma substituição única da integrase R263K, com uma alteração máxima de 1,93, um indivíduo apresentava uma substituição polimórfica da integrase V151V/I, com uma alteração máxima de 0,92,

e um indivíduo apresentava mutações pré-existentes da integrase e assumiu-se ter experiência prévia à integrase ou ter sido infetado com vírus resistentes à integrase por transmissão. A mutação R263K também foi selecionada in vitro (ver acima).

Resistência in vitro e in vivo: (abacavir e lamivudina)

Foram selecionados in vitro e in vivo isolados de VIH-1 resistentes ao abacavir e que são associados com alterações genotípicas específicas na região dos codões para a TR (codão M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante a seleção in vitro de abacavir, ocorreu primeiro a mutação M184V e resultou num aumento de cerca de 2 vezes no IC50, abaixo do cut-off clínico do abacavir de alteração máxima de 4,5. A transição contínua para concentrações aumentadas de fármaco resultou na seleção de mutantes duplos 65R/184V e 74V/184V da TR ou de mutantes triplos 74V/115Y/184V da TR. Duas mutações conferiram uma alteração de 7 a 8 vezes na suscetibilidade ao abacavir e combinações de três mutações foram requeridas para conferir alteração superior a 8 vezes na suscetibilidade.

A resistência do VIH-1 à lamivudina implica o desenvolvimento de uma alteração do aminoácido M184I ou M184V, próximo do sítio ativo da TR vírica. Esta variante surge in vitro e em doentes infetados por VIH tratados com terapêutica antirretrovírica contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam uma suscetibilidade grandemente reduzida à lamivudina e mostram diminuída capacidade de replicação vírica in vitro. M184V é associado com um aumento de cerca de 2 vezes na resistência ao abacavir mas não confere resistência clinica ao abacavir.

Isolados resistentes ao abacavir podem também mostrar sensibilidade reduzida à lamivudina. A combinação de abacavir/lamivudina demonstrou suscetibilidade diminuída aos vírus com as substituições K65R com ou sem a substituição M184V/I, e aos vírus com L74V mais a substituição M184V/I.

Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o dolutegravir ou abacavir ou a lamivudina e antirretrovíricos de outras classes como por exemplo os IPs ou os NNITRs.

Efeitos no eletrocardiograma

Com doses superiores em aproximadamente três vezes a dose clínica de dolutegravir não foram observados efeitos relevantes no intervalo QTc. Não foram conduzidos estudos semelhantes com abacavir ou lamivudina.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Triumeq em indivíduos infetados por VIH e não sujeitos a terapêutica prévia baseia-se nas análises de dados de vários ensaios. As análises incluíram dois ensaios aleatorizados, internacionais, de dupla ocultação e com controlo ativo, SINGLE (ING114467) e SPRING-2 (ING113086), o ensaio internacional, aberto, com controlo ativo FLAMINGO (ING114915), e o estudo ARIA (ING117172) aleatorizado, aberto, com controlo ativo, multicêntrico e de não inferioridade.

O estudo STRIIVING (201147) foi um estudo de mudança de terapêutica aleatorizado, aberto, com controlo ativo, multicêntrico e de não inferioridade, em indivíduos com supressão virológica sem antecedentes documentados de resistência a nenhuma das classes.

No SINGLE, 833 doentes foram tratados com 50 mg de dolutegravir uma vez por dia mais uma dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou uma dose fixa de efavirenz-tenofovir- emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na linha de base, a mediana de idade dos doentes era de 35 anos, 16% do sexo feminino, 32% de raça não branca, 7% tinham coinfeção por hepatite C e 4% eram CDC

classe C, estas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados às 48 semanas (incluindo os resultados por covariáveis chave na linha de base) encontram-se na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados Virológicos do Tratamento Aleatorizado de SINGLE às 48 Semanas (Algoritmo snapshot)

 

 

48 semanas

 

 

 

DTG 50 mg + ABC/3TC

 

EFV/TDF/FTC

 

uma vez por dia

 

uma vez por dia

 

 

N=414

 

 

N=419

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

 

88%

 

 

81%

Diferença entre

 

7,4% (IC 95%: 2,5%, 12,3%)

tratamentos*

 

 

 

 

 

Não resposta virológica†

 

5%

 

 

6%

Sem dados virológicos no

 

7%

 

 

13%

intervalo das 48 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

Razões

 

 

 

 

 

Interrupção do

 

 

 

 

 

estudo/fármaco em estudo

 

2%

 

 

10%

devido a acontecimento

 

 

 

 

 

 

 

 

adverso ou morte‡

 

 

 

 

 

Interrupção do

 

 

 

 

 

estudo/fármaco em estudo

 

5%

 

 

3%

por outras razões§

 

 

 

 

 

Dados em falta durante o

 

 

 

<1%

intervalo mas no estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

ARN VIH-

1 <50 cópias/ml por covariantes na linha de base

Carga Vírica Plasmática

n / N (%)

 

 

n / N (%)

Basal (cópias/ml)

 

 

 

 

 

 

 

≤100.000

/ 280 (90%)

 

/ 288 (83%)

>100.000

/ 134 (83%)

 

/ 131 (76%)

CD4+ Basal (células/mm3)

 

 

 

 

 

<200

/ 57 (79%)

 

/ 62 (77%)

200 a <350

/ 163 (88%)

 

/ 159 (79%)

≥350

/ 194 (91%)

 

/ 198 (83%)

Género

 

 

 

 

 

Masculino

/ 347 (88%)

 

/ 356 (82%)

Feminino

/ 67 (85%)

 

/ 63 (75%)

Raça

 

 

 

 

 

Branca

/ 284 (90%)

 

/ 285 (84%)

Afro-Americano/

 

 

 

 

 

Descendência Africana

/ 130 (84%)

 

99 / 133 (74%)

/Outros

 

 

 

 

 

Idade (anos)

 

 

 

 

 

<50

/ 361 (88%)

 

/ 375 (81%)

≥50

/ 53 (85%)

 

/ 44 (82%)

* Ajustado para fatores de estratificação da linha de base.

† Incluiu indivíduos que interromperam antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e

indivíduos que tivessem ≥50 cópias no intervalo das 48 semanas.

‡ Inclui indivíduos que interromperam devido a um acontecimento adverso ou morte em qualquer momento desde o Dia 1 ao longo do intervalo de análise da Semana 48 se tal não resultou em dados virológicos no tratamento durante o intervalo de análise.

§ Inclui razões como retirada do consentimento, deixaram de ser acompanhados, mudanças, desvios ao protocolo.

Notas: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg como Kivexa/Epzicom combinação de dose fixa (CDF)

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg como Atripla CDF.

Na análise primária das 48 semanas, a proporção de doentes com supressão virológica no braço de dolutegravir + ABC/3TC, foi superior ao braço EFV/TDF/FTC, p=0,003, foi observada a mesma diferença do tratamento em indivíduos definidos por um nível de ARN VIH-1 na linha de base (< ou > 100.000 cópias/ml). O tempo mediano para a supressão vírica foi mais curto com ABC/3TC + DTG (28 vs. 84 dias, p<0,0001). A diferença média ajustada na contagem de células T CD4+ desde a linha de base foi de 267 células versus 208 células/mm3, respetivamente (p<0,001). Tanto o tempo para a supressão vírica como para a alteração nas análises desde a linha de base foram pré-especificados e ajustados para a multiplicidade. Às 96 semanas, a resposta foi de 80% vs. 72%, respetivamente. A diferença no objetivo de eficácia permaneceu estatisticamente significativa (p=0,006). As respostas estatisticamente mais elevadas em DTG+ABC/3TC foram impelidas por uma taxa mais elevada de interrupções devido a AEs no braço de FV/TDF/FTC, independentemente dos estrados de carga vírica. As diferenças de tratamento globais na Semana 96 são aplicáveis aos doentes com cargas víricas na linha de base elevadas e baixas. Às 144 semanas na fase de regime aberto do SINGLE, a supressão vírica manteve-se, o braço de dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço de EFV/TDF/FTC (63%), a diferença de tratamento foi de 8,3% (2,0, 14,6).

No SPRING-2, 822 doentes foram tratados com dolutegravir 50 mg uma vez por dia ou raltegravir 400 mg duas vezes por dia (cego), ambos administrados com uma dose fixa de ABC/3TC (cerca de 40%) ou TDF/FTC (cerca de 60%), administrados na em regime aberto. Os dados demográficos na linha de base e os resultados estão resumidos na Tabela 4. O dolutegravir foi não inferior a raltegravir, incluindo no subconjunto de doentes com o regime de base de abacavir/lamivudina.

Tabela 4: Dados demográficos e resultados virológicos do tratamento aleatorizado de SPRING-2 (algoritmo snapshot)

 

DTG 50 mg

RAL 400 mg

 

uma vez por

duas vezes por

 

dia

dia

 

+ 2 NITR

+ 2 NITR

 

N=411

N=411

Dados demográficos

 

 

Idade Mediana (anos)

Feminino

15%

14%

Não branco

16%

14%

Hepatite B e/ou C

13%

11%

CDC classe C

2%

2%

Terapêutica de base ABC/3TC

41%

40%

Resultados de eficácia na Semana 48

 

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

88%

85%

Diferença entre tratamentos*

2,5% (IC 95%: -2,2%, 7,1%)

Não resposta virológica†

5%

8%

Sem dados virológicos no intervalo das 48 semanas

7%

7%

Razões

 

 

Interrupção do estudo/fármaco em estudo devido a

2%

1%

acontecimento adverso ou morte‡

 

 

Interrupção do estudo/fármaco em estudo por outras

5%

6%

razões§

 

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml para aqueles em ABC/3TC

86%

87%

Resultados de eficácia na Semana 96

 

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

81%

76%

Diferença do tratamento*

4,5% (IC 95%: -1,1%, 10,0%)

ARN VIH-1 <50 cópias/ml para aqueles em ABC/3TC

74%

76%

* Ajustado para fatores de estratificação da linha de base.

† Incluiu indivíduos que interromperam antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e

indivíduos que tivessem ≥50 cópias no intervalo das 48 semanas.

‡ Inclui indivíduos que interromperam devido a um acontecimento adverso ou morte em qualquer momento desde o Dia 1 ao longo do intervalo de análise da semana 48 se tal não resultou em dados virológicos no tratamento durante o intervalo de análise.

§ Inclui razões como desvio ao protocolo, deixarem de ser acompanhados e retirada do consentimento.

Notas: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

No FLAMINGO, 485 doentes foram tratados com dolutegravir 50 mg uma vez por dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez por dia, ambos com ABC/3TC (cerca de 33%) ou TDF/FTC (cerca de 67%). Todos os tratamentos foram dados em regime aberto. Os principais dados demográficos e resultados estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5: Dados demográficos e resultados virológicos do tratamento aleatorizado de FLAMINGO à Semana 48 (algoritmo snapshot)

 

DTG 50 mg

DRV+RTV

 

uma vez por

800 mg + 100

 

dia

mg

 

+ 2 NITR

uma vez por

 

 

dia

 

N=242

+ 2 NITR

 

 

N=242

Dados demográficos

 

 

Idade Mediana (anos)

Feminino

13%

17%

Não branco

28%

27%

Hepatite B e/ou C

11%

8%

CDC classe C

4%

2%

Terapêutica de base ABC/3TC

33%

33%

Resultados de eficácia na Semana 48

 

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

90%

83%

Diferença entre Tratamentos*

7,1% (IC 95%: 0,9%, 13,2%)

Não resposta virológica†

6%

7%

Sem dados virológicos no intervalo das 48 semanas

4%

10%

Razões

 

 

Interrupção do estudo/fármaco em estudo devido a

1%

4%

acontecimento adverso ou morte‡

 

 

Interrupção do estudo/fármaco em estudo por outras

2%

5%

razões§

 

 

Dados em falta durante o intervalo mas no estudo

<1%

2%

ARN VIH-1 <50 cópias/ml para aqueles em ABC/3TC

90%

85%

Tempo mediano para supressão vírica**

28 dias

85 dias

* Ajustado para fatores de estratificação da linha de base, p=0,025.

† Incluiu indivíduos que interromperam antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e indivíduos

que tivessem ≥50 cópias no intervalo das 48 semanas.

‡ Inclui indivíduos que interromperam devido a um acontecimento adverso ou morte em qualquer momento desde o Dia 1 ao longo do intervalo de análise da semana 48 se tal não resultou em dados virológicos no tratamento durante o intervalo de análise.

§ Inclui razões como retirada do consentimento, deixaram de ser acompanhados, desvios ao protocolo. ** p<0,001.

Notas: DRV+RTV = darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.

Às 96 semanas, a supressão vírica no grupo dolutegravir (80%) foi superior à do grupo DRV/r (68%), (diferença de tratamento ajustada [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; IC 95%: [4,7, 20,2]). As taxas de resposta às 96 semanas foram de 82% para DTG+ABC/3TC e de 75% para DRV/r+ABC/3TC.

No ARIA (ING117172), um estudo aleatorizado, aberto, com controlo ativo, multicêntrico, com grupo paralelo e de não inferioridade, 499 mulheres adultas infetadas por VIH-1 não expostas a TAR prévia foram aleatorizadas 1:1 para a administração de DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg, ou atazanavir 300 mg mais ritonavir 100 mg mais tenofovir disoproxil fumarato/ emtricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), todos administrados uma vez por dia.

Tabela 6: Dados demográficos e resultados virológicos à Semana 48 do tratamento aleatorizado em ARIA (algoritmo snapshot)

 

DTG/ABC/3TC

ATV+RTV+TDF/FTC

 

FDC

FDC

 

N=248

N=247

Dados demográficos

 

 

Idade mediana (anos)

Mulher

100 %

100 %

Não-caucasiana

54 %

57 %

Hepatite B e/ou C

6 %

9%

Classe CDC C

4 %

4 %

Resultados de Eficácia à Semana 48

 

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

82 %

71 %

Diferença entre tratamentos

10,5 (3,1% a 17,8%) [p=0,005].

Falência virológica

6 %

14 %

Razões

 

 

Dados no intervalo não inferior ao limite de 50

2 %

6 %

c/ml

 

 

Descontinuação por falta de eficácia

2 %

<1 %

Descontinuação por outras razões, embora não

3 %

7 %

inferior ao limite

 

 

Sem dados virológicos

12 %

15 %

Descontinuação devido a AA ou morte

4 %

7 %

Descontinuação por outras razões

6 %

6 %

Ausência de dados durante o intervalo, mas no

2 %

2 %

estudo

 

 

AA = Acontecimento adverso.

 

 

O STRIIVING (201147) é um estudo de 48 semanas, aleatorizado, aberto, com controlo ativo, multicêntrico e de não inferioridade em doentes sem qualquer falência prévia a tratamento e sem resistência documentada a qualquer classe. Os indivíduos com supressão virológica (ARN VIH-1 <50 c/ml) foram aleatorizados (1:1) para continuarem o seu regime atual de TAR (2 NITRs e um IP, NNITR, ou INI), ou mudarem para ABC/DTG/3TC FDC uma vez por dia (Mudança Precoce). A co- infeção por Hepatite B foi um dos principais critérios de exclusão.

Os doentes eram maioritariamente caucasianos (66%) ou de raça negra (28%) do género masculino (87%). As principais vias de transmissão prévia foram contacto homossexual (73%) ou heterossexual (29%). A proporção com serologia positiva para VHC foi de 7%. A mediana do tempo desde o início da primeira TAR foi de cerca de 4,5 anos.

Tabela 7: Resultados do tratamento aleatorizado em STRIIVING (algoritmo snapshot)

Resultados do Estudo (ARN VIH-1 plasmático <50 c/ml) à Semana 24 e Semana 48 – Análise Snapshot

(População ITT-E)

 

ABC/DTG/3TC

TAR atual

Mudança

Mudança

 

FDC

 

Precoce

Tardia

 

N=275

N=278

ABC/DTG/3TC

ABC/DTG/3TC

 

n (%)

n (%)

FDC

FDC

 

 

 

N=275

N=244

 

 

 

n (%)

n (%)

Ponto Temporal do

Dia 1 a S 24

Dia 1 a S 24

Dia 1 a S 48

Dia 1 a S 48

Resultado

 

 

 

 

Sucesso Virológico

85 %

88 %

83 %

92 %

Falência Virológica

1 %

1 %

<1 %

1 %

Razões

 

 

 

 

Dados no intervalo não

1 %

1 %

<1 %

1 %

inferiores ao limite

 

 

 

 

Sem Dados Virológicos

14 %

10 %

17 %

7 %

Descontinuação devido a

4 %

0 %

4 %

2 %

AA ou morte

 

 

 

 

Descontinuação por outras

9 %

10 %

12 %

3 %

razões

 

 

 

 

Ausência de dados durante

1 %

<1 %

2 %

2 %

o intervalo mas no estudo

 

 

 

 

ABC/DTG/3TC FDC = combinação de dose fixa de abacavir/dolutegravir/lamivudina; AA = acontecimento adverso; TAR = terapêutica antirretrovírica; VIH-1 = vírus da imunodeficiência humana tipo 1;

ITT-E = exposta com intenção de tratar; S = semana.

A supressão virológica (ARN VIH-1 <50 cópias/ml) no grupo tratado com ABC/DTG/3TC FDC (85%) foi estatisticamente não inferior aos grupos tratados com a TAR atual (88%) às 24 semanas. A diferença ajustada em proporção e o IC 95% [ABC/DTG/3TC versus TAR atual] foram 3,4%; IC 95%: [-9,1; 2,4]. Após 24 semanas todos os restantes indivíduos mudaram para ABC/DTG/3TC FDC (Mudança Tardia). Foram mantidos níveis de supressão virológica semelhantes em ambos os grupos Mudança Precoce e Tardia às 48 semanas.

Resistência de novo em doentes que falharam terapêutica no SINGLE, SPRING-2 e FLAMINGO

Não foi detetada resistência de novo à classe das integrases ou à classe NIRT em qualquer doente que foi tratado com dolutegravir + abacavir/lamivudina nos três estudos mencionados.

Para os comparadores, foi detetada resistência típica com TDF/FTC/EFV (SINGLE; seis com resistência associada a ITRNN e um com resistência maior a NITR) e com 2 NITR + raltegravir (SPRING-2; quatro com resistência maior a NITR e um com resistência a raltegravir), enquanto não foi detetada resistência de novo em doentes tratados com 2 NITRs + DRV/RTV (FLAMINGO).

População pediátrica

Num estudo de Fase I/II de 48 semanas, multicêntrico e em regime aberto (P1093/ING112578), os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, tolerabilidade e eficácia de dolutegravir foram avaliados em regimes combinados em lactentes, crianças e adolescentes infetados por VIH-1.

Às 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 aos 17 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez por dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram uma carga vírica inferior a 50 cópias/ml.

Vinte das 23 crianças e adolescentes (87%) tiveram uma diminuição de >1 log10 c/ml desde a linha de base no ARN VIH-1 ou ARN VIH-1 <400 c/ml à Semana 24. Quatro indivíduos tiveram falência virológica, nenhum dos quais com resistência a INI no momento da falência virológica.

5.2Propriedades farmacocinéticas

O comprimido de Triumeq demostrou ser bioequivalente ao comprimido de dolutegravir como entidade única e o comprimido de combinação de dose fixa de abacavir/lamivudina (ABC/3TC CDF) administrados em separado. Tal foi demonstrado num estudo de bioequivalência, cruzado de 2 vias, em dose única de Triumeq (em jejum) versus 1 x comprimido de 50 mg de dolutegravir, mais 1 comprimido de 600 mg de abacavir/300 mg de lamivudina (em jejum) em indivíduos saudáveis (n=66). O efeito de uma refeição rica em gorduras no comprimido de Triumeq foi avaliado num subgrupo de indivíduos neste estudo (n=12). A Cmax e AUC plasmáticas de dolutegravir após a administração de Triumeq com uma refeição rica em gorduras foram 37% e 48% mais elevadas, respetivamente, do que após a administração de Triumeq em jejum. Tal não é considerado clinicamente significativo (ver Absorção). O efeito dos alimentos nas exposições plasmáticas de abacavir e lamivudina após a administração de Triumeq com uma refeição rica em gorduras foram muito semelhantes aos efeitos anteriores dos alimentos observados com ABC/3TC CDF. Estes resultados indicam que Triumeq pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas de dolutegravir, lamivudina e abacavir estão descritas abaixo.

Absorção

Dolutegravir, abacavir e lamivudina são rapidamente absorvidos após administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir e da lamivudina no adulto é, cerca de, 83% e 80 - 85%, respetivamente. O tempo médio (tmax) para as concentrações séricas máximas é de aproximadamente 2 a 3 horas (após a dose para a formulação de comprimidos), 1,5 horas e 1 hora para o dolutegravir, abacavir e para a lamivudina, respetivamente.

A exposição ao dolutegravir foi normalmente semelhante entre indivíduos saudáveis e indivíduos infetados por VIH-1. Em indivíduos adultos infetados por VIH-1 após 50 mg de dolutegravir uma vez por dia, os parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário (mediana geométrica [% CV]) com base nas análises farmacocinéticas populacionais foram AUC(0-24) = 53,6 (27) g.h/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml, e Cmin = 1,11 (46) g/ml. Após administração única de 600 mg de abacavir, a Cmax média (CV) é de 4,26 µg/ml (28%) e a AUCmédia (CV) é de 11,95 µg.h/ml (21%). Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de lamivudina, uma vez por dia, durante sete dias, a Cmax média (CV) no estado estacionário é 2,04 µg/ml (26%) e a AUC24 média (CV) é de 8,87 µg.h/ml (21%).

A Cmax e AUC plasmáticas de dolutegravir após a administração de Triumeq com uma refeição rica em gorduras foram de 37% e 48% mais elevadas, respetivamente, do que após a administração de Triumeq em jejum. Para abacavir houve uma diminuição na Cmax com 23% e a AUC permaneceu inalterada. A exposição da lamivudina foi semelhante com ou sem alimentos. Estes resultados indicam que Triumeq podem ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Estima-se que o volume de distribuição aparente de dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja 12,5 l. Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume de distribuição aparente médio é de 0,8 e 1,3 l/kg respetivamente.

O dolutegravir está altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmática humanas com base nos dados in vitro. A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas é independente da concentração de dolutegravir. Os rácios de concentração de radioatividade relacionada com o fármaco no sangue total e no plasma mediaram entre 0,441 e 0,535, indicando uma associação mínima de radioatividade com os componentes celulares sanguíneos. No plasma, a fração de dolutegravir não ligada é aumentada com níveis reduzidos de albumina sérica (<35 g/l) tal como o observado em indivíduos com compromisso hepático moderado. Estudos in vitro de ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas pouco a moderadamente (~49%) às proteínas plasmáticas humanas, quando em concentrações terapêuticas. A lamivudina exibe farmacocinética linear em todas as doses terapêuticas e ligação limitada às proteínas plasmáticas in vitro (< 36% ).

Dolutegravir, abacavir e lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR).

Em 13 indivíduos não sujeitos a tratamento prévio num regime estável de dolutegravir mais abacavir/lamivudina, a concentração de dolutegravir no LCR mediou 18 ng/ml (comparável à concentração plasmática não ligada e acima da IC50). Estudos com abacavir demonstraram uma relação LCR/AUC plasmática entre 30 a 44%. Os valores observados para as concentrações máximas são 9 vezes superiores à CI50 do abacavir de 0,08 µg/ml ou 0,26 µM, quando o abacavir é administrado duas vezes por dia, em doses de 600 mg. A média da razão LCR/concentração sérica da lamivudina, 2-4 horas após administração oral, foi de aproximadamente 12%. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração da lamivudina no SNC e a sua relação com qualquer eficácia clínica.

Dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal, tecido cervical e tecido vaginal foi de 6-10% da existente em estado estacionário no plasma correspondente. A AUC no sémen foi de 7% e 17% no tecido retal da existente em estado estacionário no plasma correspondente.

Biotransformação

Dolutegravir é principalmente metabolizado via UGT1A1 com um componente menor de CYP3A (9,7% da dose total administrada num estudo ajustado para a massa corporal humana). Dolutegravir é o componente circulante predominante no plasma; a eliminação renal da substância ativa inalterada é baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total é excretada inalterada nas fezes. Desconhece-se se a totalidade ou parte é devida a substância ativa não absorvida ou à excreção biliar do conjugado glucoronidato, que pode ser adicionalmente degradado para formar o composto parente no lúmen do intestino. Trinta e dois por cento da dose oral total é excretada na urina, representada pelo éter glucoronido de dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabolito N-desalquilação (3,6% da dose total) e por um metabolito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O abacavir é metabolizado principalmente por via hepática, sendo excretado por via renal aproximadamente 2% da dose administrada, na forma inalterada. As principais vias metabólicas no ser humano são pela desidrogenase alcoólica e por glucuronidação, com formação do ácido 5’- carboxílico e do 5’-glucuronido que representam cerca de 66% da dose administrada. Estes metabolitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal da forma inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao reduzido grau de metabolismo hepático (5-10%).

Interações medicamentosas

In vitro, dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC50>50 μM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou dos transportadores gp-P, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, dolutegravir não induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Com base nestes dados, não se espera que dolutegravir afete a farmacocinética de medicamentos que sejam substratos dos principais transportadores e enzimas (ver secção 4.5).

In vitro, dolutegravir não foi um substrato dos OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1 humanos.

Eliminação

Dolutegravir tem uma semivida terminal de ~14 horas. Com base numa análise farmacocinética populacional, a depuração oral aparente (CL/F) é de aproximadamente 1 l/hora nos doentes infetados por VIH.

O tempo de semivida médio do abacavir é de cerca de 1,5 horas. A semivida terminal média geométrica da parte intercelular ativa do carbovirtrifosfato (TP) em estado estacionário é de 20,6 horas. Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de abacavir, duas vezes por dia, não há acumulação significativa do abacavir. O abacavir é eliminado por metabolização hepática com excreção subsequente dos metabolitos, principalmente na urina. Cerca de 83% da dose administrada de abacavir é eliminada na urina, inalterada e na forma de metabolitos. O restante é eliminado nas fezes.

O tempo de semivida de eliminação observado para a lamivudina é 5 a 7 horas. Para os doentes a receber lamivudina 300 mg uma vez por dia, a semivida terminal intracelular de lamivudina-TP foi de 16 a 19 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é aproximadamente 0,32 l/h/kg, com predominância da depuração renal (> 70%) através do sistema de transporte catiónico orgânico. Estudos em doentes com insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal. É necessário redução da dose em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min (ver secção 4.2).

Relação(ões) farmacocinética/farmacodinâmica

Num ensaio aleatorizado e de intervalo de dose, indivíduos infetados por VIH-1 tratados com monoterapia de dolutegravir (ING111521) demonstraram atividade antivírica rápida e dose dependente, com declínio médio de ARN VIH-1 de 2,5 log10 ao dia 11 para doses de 50 mg. Esta resposta antivírica foi mantida durante 3 a 4 dias após a última dose no grupo de 50 mg.

Farmacocinética intracelular

A média geométrica da semivida intracelular terminal no estado estacionário do carbovir-TP foi de 20,6 h, comparativamente a 2,6 horas da média geométrica plasmática do tempo de semivida do abacavir. O tempo de semivida intracelular terminal da lamivudina-TP foi prolongado para 16-19 horas, comparativamente ao tempo de semivida plasmático da lamivudina de 5-7 horas, suportando a dosagem uma vez por dia de ABC e 3TC.

Populações especiais de doentes

Compromisso hepático

Os dados de farmacocinética foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em separado.

Dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Foi administrada uma dose única de 50 mg de dolutegravir a 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh grau B) e a 8 controlos adultos saudáveis correspondentes. Embora a concentração plasmática total de

dolutegravir tenha sido similar, nos indivíduos com compromisso hepático moderado, foi observado um aumento de 1,5 a 2 vezes da exposição não ligada a dolutegravir comparativamente aos controlos saudáveis. Não se considera necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não foi estudado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do dolutegravir.

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação de Child-Pugh 5-6) a tomar uma dose única de 600 mg. Os resultados mostraram que ocorreu um aumento médio de um fator de 1,89 na AUC do abacavir [1,32; 2,70], e de um fator de 1,58 no seu tempo de semivida de eliminação [1,22; 2,04]. Não é possível recomendar redução da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro devido à substancial variabilidade da exposição ao abacavir.

A informação obtida em doentes com compromisso hepático moderado a grave mostra que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente alterada pela disfunção hepática.

Com base nos dados obtidos para abacavir, Triumeq não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado e grave.

Compromisso renal

Os dados de farmacocinética foram obtidos para dolutegravir, lamivudina e abacavir em separado.

A depuração renal da substância ativa inalterada é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Foi efetuado um estudo da farmacocinética de dolutegravir em indivíduos com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min). Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) e indivíduos saudáveis correspondentes. Dolutegravir não foi estudado em doentes a fazer diálise, embora não sejam esperadas diferenças na exposição.

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com aproximadamente 2% excretados na urina na forma inalterada. A farmacocinética do abacavir é semelhante em doentes com doença renal terminal e em doentes com função renal normal.

Estudos com a lamivudina mostraram que as concentrações plasmáticas (AUC) estão aumentadas em doentes com disfunção renal, devido à diminuição da depuração.

Com base nos dados da lamivudina, Triumeq não é recomendado em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min.

Idosos

A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados de adultos infetados por VIH-1 não revelou qualquer efeito clinicamente relevante da idade na exposição ao dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em indivíduos >65 anos de idade são limitados.

População pediátrica

A farmacocinética de dolutegravir em 10 adolescentes infetados por VIH-1 sujeitos a tratamento antirretrovírico prévio (12 a 17 anos de idade) mostrou que a dosagem de dolutegravir 50 mg uma vez por dia resultou numa exposição ao dolutegravir comparável à observada em adultos que receberam dolutegravir 50 mg uma vez por dia.

Estão disponíveis dados limitados em adolescentes a receber uma dose diária de 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis aos notificados em adultos.

Polimorfismos nas enzimas metabolizadoras de fármacos

Não existe evidência de que o polimorfismo comum das enzimas metabolizadoras de fármacos altere a farmacocinética de dolutegravir numa extensão clinicamente significativa. Numa meta-análise que utilizou amostras farmacogenómicas recolhidas em estudos clínicos em indivíduos saudáveis, os indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) que conferem um metabolismo deficiente de dolutegravir tiveram uma depuração de dolutegravir inferior em 32% e uma AUC superior em 46% quando comparados com indivíduos com genótipos associados a um metabolismo normal via UGT1A1 (n=41).

Género

A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de ensaios de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou qualquer efeito clinicamente relevante do género na exposição ao dolutegravir. Não existem evidências de que seja necessário um ajuste posológico de dolutegravir, abacavir ou lamivudina com base nos efeitos do género nos parâmetros PK.

Raça

A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de ensaios de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou qualquer efeito clinicamente relevante da raça na exposição ao dolutegravir. A farmacocinética de dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses revelou-se semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA). Não existem evidências de que seja necessário um ajuste posológico de dolutegravir, abacavir ou lamivudina com base nos efeitos da raça nos parâmetros PK.

Coinfecção com Hepatite B ou C

A análise farmacocinética populacional indica que a coinfeção pelo vírus da hepatite C não teve qualquer efeito clinicamente relevante na exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados em indivíduos com coinfeção por hepatite B (ver secção 4.4).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da combinação de dolutegravir, abacavir e lamivudina em animais, com exceção do teste negativo, in vivo, de formação de micronúcleos no rato que testou os efeitos da combinação de abacavir e lamivudina.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Dolutegravir não foi mutagénico ou clastogénico em testes in vitro em bactérias e culturas celulares de mamíferos e num ensaio in vivo em micronúcleos de roedores.

O abacavir e a lamivudina não foram mutagénicos nos testes bacterianos, no entanto, em coerência com outros análogos de nucleósido, inibem a replicação do ADN celular nos testes in vitro em células de mamíferos, tais como o ensaio do linfoma no ratinho. Os resultados de um teste in vivo de formação de micronúcleos no rato, com abacavir e lamivudina em combinação foram negativos.

A lamivudina não mostrou qualquer atividade genotóxica em estudos in vivo. O abacavir, em concentrações elevadas, tem baixo potencial para induzir danos cromossómicos, in vitro e in vivo.

O potencial carcinogénico da combinação dolutegravir, abacavir e lamivudina não foi estudado. Dolutegravir não foi carcinogénico em estudos de longo prazo no ratinho e no rato. Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo no rato e no ratinho, a lamivudina não mostrou qualquer potencial carcinogénico. Os estudos de carcinogenicidade realizados com administração oral de abacavir em ratinho e rato, mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram ao nível da glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas de ambas as espécies, ao nível da glândula tiroide nos ratos macho e ao nível do fígado, bexiga, nódulos linfáticos e subcútis nos ratos fêmea.

A maioria destes tumores ocorreu após administração da dose mais elevada de abacavir de 330 mg/kg/dia nos ratinhos e de 600 mg/kg/dia nos ratos. As exceções foram os tumores da glândula prepucial que ocorreram com uma dose de 110 mg/kg nos ratinhos. A exposição sistémica em ratinhos e ratos para o nível de dose tóxica limiar, foi equivalente a 3 a 7 vezes a exposição sistémica terapêutica humana. Embora se desconheça a relevância clínica destas observações estes dados sugerem que o potencial risco carcinogénico para o ser humano é superado pelo benefício clínico.

Toxicidade de dose repetida

O efeito do tratamento diário prolongado com doses elevadas de dolutegravir foi avaliado em estudos de toxicidade de dose oral repetida em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito primário de dolutegravir foi intolerância gastrointestinal ou irritação em ratos e macacos em doses que provocam, respetivamente, exposições sistémicas de aproximadamente 38 e 1,5 vezes a exposição clínica humana com 50 mg com base na AUC. Porque a intolerância gastrointestinal (GI) é considerada como sendo devida à administração local da substância ativa, as métricas mg/kg ou mg/m2 são determinantes apropriados da cobertura de segurança para esta toxicidade. Para uma dose clínica total diária de 50 mg, a intolerância GI em macacos ocorreu na dose equivalente a 30 vezes a dose humana em mg/kg (com base num ser humano de 50 kg) e na dose equivalente a 11 vezes a dose humana em mg/m2.

Nos estudos toxicológicos, o abacavir mostrou aumentar o peso do fígado no rato e no macaco. Desconhece-se a relevância clínica deste efeito. Os ensaios clínicos não evidenciaram efeito hepatotóxico para o abacavir. Além disso, no ser humano não se observou autoindução do metabolismo do abacavir ou indução do metabolismo de outros fármacos metabolizados pelo fígado.

Após administração de abacavir durante dois anos, observou-se degeneração ligeira do miocárdio no coração do ratinho e rato. As exposições sistémicas foram equivalentes a 7 a 21 vezes a exposição sistémica expectável no ser humano. Não foi determinada a relevância clínica deste resultado.

Toxicologia reprodutiva

Nos estudos de toxicidade reprodutiva em animais, o dolutegravir, a lamivudina e o abacavir demonstraram atravessar a placenta.

A administração oral de dolutegravir a ratos fêmeas grávidas em doses de até 1000 mg/kg diários dos dias 6 a 17 da gestação não provocou toxicidade materna, toxicidade do desenvolvimento ou teratogenicidade (50 vezes a exposição clínica humana com 50 mg quando administrada em combinação com abacavir e lamivudina com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1000 mg/kg diários dos dias 6 a 18 da gestação não provocou toxicidade do desenvolvimento ou teratogenicidade (0,74 vezes a

exposição clínica humana com 50 mg quando administrada em combinação com abacavir e lamivudina com base na AUC). Em coelhos, foi observada toxicidade materna (diminuição do consumo de alimentos, fezes/urina escassas/inexistentes, supressão do ganho de peso corporal) com 1000 mg/kg (0,74 vezes a exposição clínica humana com 50 mg quando administrado em combinação com abacavir e lamivudina com base na AUC).

A lamivudina não foi teratogénica nos estudos animais, no entanto, demonstrou causar um aumento de mortes embrionárias precoces no coelho a exposições sistémicas relativamente baixas, comparáveis às atingidas no ser humano. Este efeito não se observou no rato, mesmo com exposições sistémicas muito elevadas.

O abacavir demonstrou toxicidade no desenvolvimento embrionário e fetal no rato, mas não no coelho. Estes achados incluíram diminuição do peso corporal fetal, edema fetal e um aumento de alterações/malformações ósseas, de morte intrauterina precoce e de nados-mortos. A toxicidade embriofetal observada não permite estabelecer conclusões em relação ao potencial teratogénico do abacavir.

Um estudo de fertilidade efetuado no rato mostrou que o dolutegravir, o abacavir e a lamivudina não têm efeito na fertilidade masculina ou feminina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol (E421)

Celulose microcristalina

Povidona K29/32

Carboximetilamido sódico

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido Opadry II Roxo 85F90057 contendo:

Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio

Macrogol Talco

Óxido de ferro preto Óxido de ferro vermelho

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos brancos de HDPE (polietileno de alta densidade) fechados com fecho resistente à abertura por crianças de polipropileno, com uma película de revestimento de polietileno selada pelo calor. Cada frasco contém 30 comprimidos revestidos por película e um dessecante.

Embalagens múltiplas contendo 90 (3 embalagens de 30) comprimidos revestidos por película. Cada frasco de 30 comprimidos revestidos por película contém um dessecante.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 2 de setembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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