Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
Tyverb 250 mg comprimidos revestidos por película
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém ditosilato de lapatinib
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos ovais, biconvexos, amarelos, revestidos por película, com gravação “GS XJG” numa das faces.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Tyverb é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro da mama, cujos tumores sobre- expressem o HER2 (ErbB2);
em associação com capecitabina para os doentes com cancro da mama avançado ou metastizado com doença progressiva após terapêutica prévia, que deve ter incluído antraciclinas e taxanos e terapêutica com trastuzumab, em contexto metastático (ver secção 5.1).
em associação com trastuzumab para doentes com recetores hormonais negativos na doença metastizada que progrediu com terapêutica(s) prévia de trastuzumab em associação com quimioterapia (ver secção 5.1).
em associação com um inibidor da aromatase para mulheres
4.2Posologia e modo de administração
O tratamento com Tyverb só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.
Os tumores que apresentem
Posologia
Posologia da associação Tyverb/ capecitabina
A dose recomendada de Tyverb é 1250 mg (i.e. cinco comprimidos) uma vez por dia de forma contínua.
A dose recomendada de capecitabina é 2000 mg/m2/dia tomada em 2 doses com intervalo de 12 horas nos dias
Posologia da associação Tyverb/ trastuzumab
A dose recomendada de Tyverb é 1000 mg (i.e. quatro comprimidos) uma vez por dia de forma contínua.
A dose recomendada de trastuzumab é 4 mg/kg administrada como dose inicial intravenosa (IV), seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (ver secção 5.1). Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento do trastuzumab.
Posologia da associação Tyverb/ inibidor da aromatase
A dose recomendada de Tyverb é 1500 mg (i.e. seis comprimidos) uma vez por dia de forma contínua.
Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento do inibidor da aromatase administrado em associação para mais informações sobre a posologia.
Redução da dose ou atraso na sua administração
Acontecimentos cardíacos
De acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE) o tratamento com Tyverb deve ser descontinuado em doentes com sintomas associados com diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) de grau 3 ou superior ou se a LVEF descer abaixo dos limites mínimos instituídos como normais (ver secção 4.4). Tyverb pode ser reiniciado a uma dose reduzida (750 mg/dia quando administrado com trastuzumab, 1000 mg/dia quando administrado com capecitabina ou 1250 mg/dia quando administrado com um inibidor da aromatase) após um intervalo mínimo de 2 semanas e se a LVEF recuperar a normalidade e o doente estiver assintomático.
Doença pulmonar intersticial/pneumonite
Tyverb deve ser descontinuado nos doentes que apresentem sintomas pulmonares de grau 3 ou superior segundo o NCI CTCAE (ver secção 4.4).
Diarreia
A administração de Tyverb deve ser interrompida em doentes com diarreia de grau 3 segundo o NCI CTCAE ou grau 1 ou 2 com complicações associadas (cólica abdominal moderada a grave, naúseas ou vómitos de grau 2 ou superior segundo os critérios NCI CTCAE, estado geral debilitado, febre, sépsis, neutropenia, hemorragia franca ou desidratação) (ver secções 4.4 e 4.8). Tyverb pode ser reiniciado a uma dose mais baixa (reduzida de 1000 mg/dia para 750 mg/dia, de 1250 mg/dia para 1000 mg/dia ou de 1500 mg/dia para 1250 mg/dia), quando a diarreia melhorar para grau 1 ou inferior. A administração de Tyverb deve ser descontinuada permanentemente nos doentes com diarreia de grau 4 segundo o NCI CTCAE.
Outras toxicidades
A descontinuação ou interrupção da administração de Tyverb pode ser considerada quando um doente desenvolve toxicidade de grau 2 ou superior segundo oNCI CTCAE. Quando a toxicidade reduzir para grau 1 ou inferior, a terapêutica pode ser reiniciada com 1000 mg/dia quando administrado com trastuzumab, 1250 mg/dia quando administrado com capecitabina ou com 1500 mg/dia quando
administrado com um inibidor da aromatase. Se a toxicidade reaparecer, então Tyverb deve ser reiniciado numa dose ainda mais baixa (750 mg/dia quando administrado com trastuzumab,
1000 mg/dia quando administrado com capecitabina ou 1250 mg/dia quando administrado com um inibidor da aromatase).
Compromisso Renal
Não é necessário ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. É recomendada precaução em doentes com compromisso renal grave uma vez que não existe informação sobre o uso de Tyverb nesta população (ver secção 5.2).
Compromisso hepático
Tyverb deve ser descontinuado se as alterações à função hepática forem graves e os doentes não devem voltar a ser tratados (ver secção 4.4).
A administração de Tyverb a doentes com compromisso hepático moderado a grave deve ser feita com precaução devido ao aumento na exposição ao medicamento. Os dados disponíveis em doentes com compromisso hepático são limitados para permitir recomendar um ajuste de dose (ver secção 5.2).
Idosos
A informação existente sobre o uso de Tyverb/ capecitabina e Tyverb/ trastuzumab em doentes de idade ≥ 65 anos é limitada.
No ensaio clínico de fase III de Tyverb em associação com letrozol, do total de doentes com cancro da mama metastático com recetores hormonais positivos (população em intenção de tratar N=642), 44% tinham ≥ 65 anos de idade. Globalmente não foram observadas diferenças na eficácia e segurança da associação de Tyverb e letrozol entre estes doentes e os de < 65 anos de idade.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Tyverb em crianças com menos de 18 anos não foi ainda estabelecida. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
A dose diária de Tyverb não deve ser dividida. Tyverb deve ser tomado pelo menos uma hora antes, ou pelo menos uma hora após a refeição. Para minimizar a variabilidade individual do doente, a administração de Tyverb deve ser padronizada em relação à ingestão de alimentos, por exemplo ser sempre tomado uma hora antes de uma refeição (ver secção 4.5 e 5.2 para informação sobre absorção).
As doses esquecidas não devem ser compensadas e a posologia deve ser retomada na próxima dose diária habitual (ver secção 4.9).
Consultar a informação completa descrita no Resumo das Características do Medicamento administrado em associação com Tyverb, para obtenção de detalhes relevantes sobre a sua posologia, incluindo reduções de dose, contraindicações e informação de segurança.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Os dados demonstraram que Tyverb associado a quimioterapia é menos efetivo do que trastuzumab quando associado a quimioterapia. Tyverb não está indicado em terapêutica adjuvante.
Toxicidade cardíaca
O lapatinib foi associado a notificações de diminuição na LVEF (ver secção 4.8). O lapatinib não foi avaliado em doentes com insuficiência cardíaca sintomática. Deve
Não foram efetuados estudos para avaliar especificamente o potencial do lapatinib em causar prolongamento do intervalo QT. Num estudo aberto,
Doença intersticial pulmonar e pneumonite
O lapatinib foi associado a notificações de toxicidade pulmonar incluindo doença intersticial pulmonar e pneumonite (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de toxicidade pulmonar (dispneia, tosse, febre) e o tratamento deverá ser descontinuado nos doentes com sintomas de grau 3 ou superior segundo os critérios NCI CTCAE. A toxicidade pulmonar poderá ser grave e levar a insuficiência respiratória. Foram notificados casos fatais; a causalidade das mortes é incerta.
Hepatotoxicidade
Ocorreu hepatotoxicidade com a utilização de Tyverb, a qual poderá ser fatal em casos raros. A hepatotoxicidade pode ocorrer desde dias a vários meses após início do tratamento. Ao iniciar o tratamento os doentes deverão ser avisados da potencial hepatotoxicidade. A função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser monitorizada antes do início do tratamento e depois mensalmente, ou conforme clinicamente indicado. A administração de Tyverb deve ser descontinuada se as alterações na função hepática forem graves e os doentes não devem voltar a ser tratados. Os doentes portadores dos alelos HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 têm um maior risco de desenvolver hepatotoxicidade associada à utilização de Tyverb. Num ensaio clínico aleatorizado e alargado de Tyverb em monoterapia (n=1194), a frequência cumulativa de lesão hepática grave (ALT > 5 vezes o limite superior do normal, NCI CTCAE grau 3) após 1 ano de tratamento foi 2,8 % no global. A frequência cumulativa nos doentes com alelos DQA1*02:01 e DRB1*07:01 foi 10,3% e em doentes não portadores destes alelos foi 0,5%. É comum ser portador dos alelos de risco HLA (15 a 25%) nas populações caucasiana, asiática, africana e hispânica, sendo menos comum (1%) na população japonesa.
É essencial precaução caso Tyverb seja prescrito a doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 5.2).
Diarreia
Foram notificados casos de diarreia, incluindo diarreia grave no tratamento com Tyverb (ver secção 4.8). A diarreia pode ser potencialmente fatal se acompanhada de desidratação, insuficiência renal, neutropenia e/ou desiquilíbrio eletrolítico e foram notificados casos fatais. A diarreia ocorre geralmente numa fase inicial durante o tratamento com Tyverb, sendo que metade destes doentes tem a primeira experiência de diarreia nos primeiros 6 dias. Dura geralmente
Reações cutâneas graves
Foram notificadas reações cutâneas graves com Tyverb. Se houver suspeita de eritema multiforme ou reações potencialmente fatais tais como a síndrome de
Tratamento concomitante com inibidores ou indutores do CYP3A4
Deve ser evitado o tratamento concomitante com indutores do CYP3A4 devido ao risco de diminuição na exposição ao lapatinib (ver secção 4.5).
Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 devido ao risco de aumento na exposição ao lapatinib (ver secção 4.5).
Deve ser evitado o sumo de toranja durante o tratamento com Tyverb (ver secção 4.5).
Deve
Deve
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Efeitos de outros medicamentos sobre lapatinib
O lapatinib é predominantemente metabolizado pelo CYP3A (ver secção 5.2).
Em voluntários saudáveis a receber cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, na dose de 200 mg duas vezes por dia durante 7 dias, a exposição sistémica ao lapatinib (100 mg diários) aumentou aproximadamente 3,6 vezes, e o tempo de semivida aumentou 1,7 vezes. Deve
Em voluntários saudáveis a receber carbamazepina, um indutor do CYP3A4, na dose de 100 mg duas vezes por dia durante 3 dias e 200 mg duas vezes por dia durante 17 dias, a exposição sistémica ao lapatinib diminuiu aproximadamente 72%. Deve
Hypericum perforatum (Hipericão).
O lapatinib é um substrato para as proteínas transportadoras da Pgp (glicoproteína P) e BCRP. Os inibidores (cetoconazol, itraconazol, quinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e os indutores (rifampicina, Hipericão) destas proteínas podem alterar a exposição e/ou distribuição do lapatinib (ver secção 5.2).
A solubilidade do lapatinib é dependente do pH. O tratamento concomitante com substâncias que aumentem o pH gástrico deve ser evitado, uma vez que a solubilidade e a absorção do lapatinib podem diminuir. O tratamento prévio com um inibidor da bomba de protões (esomeprazol) diminuiu, em média, 27% a exposição ao lapatinib (intervalo: 6% a 49%). Este efeito diminui com o aumento da idade, aproximadamente, dos 40 aos 60 anos.
Efeitos do lapatinib sobre outros medicamentos
O lapatinib inibe in vitro o CYP3A4 a concentrações clínicas relevantes. A administração concomitante de Tyverb com midazolam administrado por via oral resultou num aumento de aproximadamente 45% da AUC do midazolam. Não houve um aumento clínico significativo da AUC quando o midazolam foi administrado por via intravenosa. Deve
O lapatinib inibe in vitro o CYP2C8 a concentrações clínicas relevantes. Deve
A administração concomitante de lapatinib com paclitaxel intravenoso aumentou em 23% a exposição ao paclitaxel, devido à inibição do CYP2C8 e/ou da Pgp pelo lapatinib. Nos estudos clínicos,
A administração concomitante de lapatinib com docetaxel administrado por via intravenosa não afetou significativamente a AUC ou a Cmax de qualquer uma das substâncias ativas. No entanto, aumentou a ocorrência de neutropeia induzida pelo docetaxel.
A administração concomitante de Tyverb com irinotecano (quando administrado como parte do regime FOLFIRI) resultou num aumento de aproximadamente 40% da AUC do
O lapatinib inibe in vitro a proteína transportadora da Pgp a concentrações clínicas relevantes. A administração concomitante de lapatinib com digoxina administrada por via oral resultou num aumento de aproximadamente 80% da AUC da digoxina.
administra lapatinib com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que são substratos da Pgp, devendo
O lapatinib inibe in vitro as proteínas de transporte BCRP e OATP1B1. A relevância clínica deste efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de lapatinib afetar a farmacocinética dos substratos da BCRP (por exemplo, topotecano) e da OATP1B1 (por exemplo, rosuvastatina) (ver secção 5.2).
A administração concomitante de Tyverb com capecitabina, letrozol ou trastuzumab não alterou significativamente a farmacocinética destes medicamentos (ou dos metabolitos da capecitabina) ou de lapatinib.
Interações com alimentos e bebidas
A biodisponibilidade do lapatinib é aumentada até cerca de 4 vezes com alimentos, dependendo, por exemplo, do conteúdo em matéria gorda da refeição. Para além disso, dependendo do tipo de alimentos, a biodisponibilidade é aumentada aproximadamente 2 a 3 vezes, quando lapatinib é tomado 1 hora após a refeição, comparativamente à administração 1 hora antes da primeira refeição do dia (ver secções 4.2 e 5.2).
O sumo de toranja pode inibir o CYP3A4 na parede intestinal e aumentar a biodisponibilidade do lapatinib devendo por isso ser evitado durante o tratamento com Tyverb.
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar
As mulheres com potencial para engravidar deverão ser aconselhadas a utilizar um método contracetivo adequado e evitar engravidar durante o tratamento com Tyverb.
Gravidez
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Tyverb em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
O Tyverb não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
Amamentação
A segurança da utilização de Tyverb no aleitamento ainda não foi estabelecida.
Fertilidade
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Tyverb em mulheres com potencial para engravidar.
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Através da farmacologia de lapatinib não é possível prever o efeito prejudicial sobre estas atividades. O estado clínico do doente e o perfil de efeitos indesejáveis ao lapatinib deve ser tido em conta ao considerar a capacidade do doente para desenvolver tarefas que requeiram capacidades de julgamento, motoras ou cognitivas.

4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do Perfil de Segurança
A segurança de lapatinib foi avaliada como monoterapia ou em associação com outras quimioterapias para vários tipos de cancro em mais de 20.000 doentes, incluindo 198 doentes que receberam lapatinib em associação com capecitabina, 149 doentes que receberam lapatinib em associação com trastuzumab e 654 doentes que receberam lapatinib em associação com letrozol (ver secção 5.1).
As reações adversas mais frequentes (> 25%) durante o tratamento com lapatinib foram acontecimentos gastrointestinais (tais como diarreia, náuseas e vómitos) e erupção cutânea. A Eritrodisestesia
Não foram notificadas reações adversas adicionais relativas ao lapatinib em associação com trastuzumab. Existiu um aumento na incidência de toxicidade cardíaca, mas estes acontecimentos foram comparáveis em natureza e gravidade aos notificados no programa clínico de lapatinib (ver secção 4.4 - toxicidade cardíaca). Estes dados
A seguinte convenção foi utilizada para a classificação da frequência: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1000 a < 1/100), raros ( 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Tabela de reações adversas
As seguintes reações adversas foram notificadas como tendo uma associação causal à monoterapia com lapatinib ou à associação de lapatinib com capecitabina, trastuzumab ou letrozol.
Doenças do sistema imunitário
Raros | Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia (ver secção 4.3) |
Doenças do metabolismo e da nutrição | |
Muito frequentes | Anorexia |
Perturbações do foro psiquiátrico | |
Muito frequentes | Insónia* |
Doenças do sistema nervoso | |
Muito frequentes | Cefaleias† |
Frequentes | Cefaleias* |
Cardiopatias |
|
Frequentes | Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (ver secção 4.2 – |
| redução da dose – efeitos cardíacos e secção 4.4) |
Vasculopatias |
|
Muito frequentes | Afrontamentos† |
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino | |
Muito frequentes | Epistaxe†, tosse†, dispneia†. |
Pouco frequentes | Doença intersticial pulmonar/pneumonite. |

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes | Diarreia, que pode levar à desidratação (ver secção 4.2 - redução da dose |
| ou atraso na sua administração – outras toxicidades e secção 4.4), náuseas, |
| vómitos, dispepsia*, estomatite*, obstipação*, dor abdominal*. |
Frequentes | Obstipação† |
Afeções hepatobiliares | |
Frequentes | Hiperbilirrubinémia, hepatotoxicidade (ver secção 4.4) |
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
Muito frequentes | Erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme) (ver secção 4.2 - |
| redução da dose ou atraso na sua administração – outras toxicidades), pele |
| seca*†, eritrodisestesia |
Frequentes | Afeções das unhas incluindo paroníquia |
Desconhecido | Reações cutâneas graves |
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |
Muito frequentes | Dor nas extremidades*†, dor nas costas*†, artralgia†. |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
Muito frequentes | Fadiga, inflamação das mucosas*, astenia†. |
* Estas reações adversas foram observadas quando lapatinib foi administrado em associação com capecitabina.
† Estas reações adversas foram observadas quando lapatinib foi administrado em associação com letrozol.
Descrição de reações adversas selecionadas
Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda e prolongamento do intervalo QT
Foi notificado diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) em aproximadamente 1% dos doentes a receber lapatinib e mais de 70% dos casos eram assintomáticos. Em mais de 70% dos casos a diminuição da LVEF
Num ensaio de fase I
Diarreia
Ocorreu diarreia em aproximadamente 65% dos doentes que receberam lapatinib em associação com capecitabina, em 64% dos doentes que receberam lapatinib em associação com letrozol e em 62% dos doentes que receberam lapatinib em associação com trastuzumab. A maioria dos casos de diarreia foi de grau 1 ou 2 e não causaram descontinuação do tratamento com lapatinib. A diarreia responde bem ao tratamento
- Galvus - Novartis Europharm Limited
- Tafinlar - Novartis Europharm Limited
- Prometax - Novartis Europharm Limited
- Dafiro hct - Novartis Europharm Limited
- Izba - Novartis Europharm Limited
- Azopt - Novartis Europharm Limited
Medicamentos para prescrição listados. Fabricante: "Novartis Europharm Limited"
Erupções cutâneas
Ocorreram erupções cutâneas em aproximadamente 28% dos doentes que receberam lapatinib em associação com capecitabina, em 45% dos doentes que receberam lapatinib em associação com letrozol e em 23% dos doentes que receberam lapatinib em associação com trastuzumab. As erupções cutâneas foram de uma maneira geral de baixo grau e não causaram descontinuação do tratamento

com lapatinib. Os médicos prescritores são aconselhados a examinar a pele antes do tratamento com lapatinib e depois regularmente durante o tratamento. Os doentes que apresentem reações cutâneas devem ser encorajados a evitar a exposição solar e aplicar um protetor solar de largo espectro com Fator de Proteção Solar (SPF) 30. Se ocorrer uma reação cutânea deverá
Hepatotoxicidade
O risco de hepatotoxicidade induzida pelo lapatinib foi associada aos alelos HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Não existe nenhum antídoto específico para a inibição da fosforilação da tirosina do EGFR(ErbB1) e/ou HER2 (ErbB2). A dose máxima oral de lapatinib administrada nos estudos clínicos foi de 1800 mg uma vez por dia.
Foram notificados casos de sobredosagem sintomáticos e assintomáticos em doentes tratados com Tyverb. Em doentes que tomaram até 5000 mg de lapatinib, os sintomas observados incluíram reações adversas conhecidamente associadas ao lapatinib (ver secção 4.8) e, nalguns casos, couro cabeludo ferido e/ou inflamação das mucosas. Num caso de um doente que tomou 9000 mg de Tyverb foi também observada taquicardia sinusal (com ECG de outro modo normal).
O lapatinib não é excretado significativamente por via renal e apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, pelo que a hemodiálise não será um método efetivo para aumentar a eliminação de lapatinib.
Para uma gestão adicional deve
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos, outros medicamentos antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE07
Mecanismo de ação
O lapatinib, uma
13 nM, respetivamente) com um abrandamento da taxa a partir destes recetores (tempo de semivida superior ou igual a 300 minutos). O lapatinib inibe o crescimento das células tumorais associadas a ErbB in vitro e em vários modelos animais.
A associação do lapatinib com trastuzumab pode oferecer mecanismos de ação complementares assim como a possibilidade de não sobreposição de mecanismos de resistência. Os efeitos inibitórios de lapatinib sobre o crescimento foram avaliados em linhas celulares condicionadas pelo trastuzumab. O lapatinib manteve uma atividade significativa in vitro contra linhas celulares HER2 amplificadas de cancro da mama selecionadas por crescimento de longo termo em meio contendo trastuzumab e foi sinérgico em associação com trastuzumab nestas linhas celulares.
Eficácia e segurança clínicas
Terapêutica de associação com Tyverb e capecitabina
A eficácia e segurança de Tyverb em associação com capecitabina foi avaliada num estudo aleatorizado de fase III, em doentes com cancro da mama com bom estado geral (performance status). Os doentes elegíveis para inclusão apresentavam cancro da mama localizado avançado ou metastizado,
Os doentes foram aleatorizados para receber Tyverb 1250 mg uma vez por dia (continuamente) mais capecitabina (2000 mg/m2/dia nos dias
Tabela 1 Dados de Tempo para Progressão do Estudo EGF100151 (Tyverb / capecitabina)
| Avaliação do Investigador | ||
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| Tyverb (1250 mg/dia) + |
| Capecitabina (2500 mg/m2/dia, |
| capecitabina (2000 |
| dias |
| mg/m2/dia, |
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|
| dias |
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| (N = 198) |
| (N = 201) |
Número de acontecimentos |
| ||
TTP |
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|
TTP médio, semanas | 23,9 |
| 18,3 |
Hazard Ratio |
| 0, 72 | |
(IC 95%) |
| (0,56 ; 0,92) | |
valor de p |
| 0,008 |
A avaliação independente dos dados também demonstrou que Tyverb quando administrado em associação com capecitabina aumentou significativamente o tempo até progressão (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,43; 0,77] p=0,0001) comparativamente à capecitabina em monoterapia.
Tabela 2 Dados de sobrevivência global do estudo EGF100151 (Tyverb / capecitabina)
| Tyverb (1250 mg/dia) + | Capecitabina (2500 | |
| capecitabina (2000 mg/m2/dia, | mg/m2/dia, dias | |
| dias |
|
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| (N=207) |
| (N=201) |
Número de indivíduos que |
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morreram |
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Média de sobrevivência global, | 74,0 |
| 65,9 |
semanas |
|
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|
Hazard Ratio |
| 0.9 | |
(IC 95%) |
| (0,71; 1,12) | |
valor de p |
| 0,3 |
No braço com terapêutica combinada, houve 4 (2%) progressões no sistema nervoso central em comparação com 13 (6%) progressões no braço da capecitabina em monoterapia.
Estão disponíveis dados de eficácia e segurança de Tyverb em associação com capecitabina relativamente a trastuzumab em associação com capecitabina. Um estudo aleatorizado de fase III (EGF111438) (N=540) comparou o efeito dos dois regimes na incidência do SNC como local de primeira recaída em mulheres com cancro de mama metastizado com sobreexpressão HER2. As doentes foram aleatorizadas em grupos com Tyverb 1250 mg uma vez por dia (continuamente) associado a capecitabina (2000 mg/m2/dia nos dias
No braço Tyverb mais capecitabina 8 doentes (3,2%) tiveram o SNC como local de primeira progressão, comparativamente a 12 doentes (4,8%) no braço trastuzumab mais capecitabina.
Efeito de lapatinib nas metástases do SNC
O lapatinib demonstrou, em termos de respostas objectivas, uma actividade modesta no tratamento de metástases estabelecidas no SNC. Na prevenção de metástases no SNC em casos de cancro da mama inicial e metastático a actividade observada foi limitada.
Tabela 3 Avaliação do investigador da Sobrevivência Livre de Progressão e Sobrevivência Global
| Avaliação do investigador - | Sobrevivência global | ||
| Sobrevivência Livre de Progressão |
|
| |
| Tyverb (1250 | Trastuzumab | Tyverb (1250 | Trastuzumab |
| mg/dia) + | (dose inicial de 8 | mg/dia) + | (dose inicial de 8 |
| capecitabina | mg/kg seguida de | capecitabina | mg/kg seguida de |
| (2000 mg/m2/dia, | perfusão de 6 | (2000 mg/m2/dia, | perfusão de 6 |
| dias | mg/kg q3 | dias | mg/kg q3 |
| dias) | semanais) + | dias) | semanais) + |
|
| capecitabina |
| capecitabina |
|
| (2500 mg/m2/dia, |
| (2500 mg/m2/dia, |
|
| dias |
| dias |
|
| dias) |
| dias) |
População ITT |
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N | ||||
Número (%) de | 160 (59) | 134 (50) | 70 (26) | 58 (22) |
acontecimentos 1 |
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Estimativa |
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meses a |
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|
|
Mediana (IC 95%) | 6,6 (5,7; 8,1) | 8,0 (6,1; 8,9) | 22,7 (19,5; - ) | 27,3 (23,7 ; - ) |
Hazard Ratio |
|
|
|
|
estratificado b |
|
|
|
|
Hazard Ratio (IC | 1,30 (1,04; 1,64) |
| 1,34 (0,95; 1,90) |
|
95%) |
|
|
|
|
Valor de p | 0,021 |
| 0,095 |
|
Doentes que receberam previamente trastuzumab* |
|
| ||
N | ||||
Número (%) de | 103 (62) | 86 (54) | 43 (26) | 38 (24) |
acontecimentos 1 |
|
|
|
|
Mediana (IC 95%) | 6,6 (5,7 ; 8,3) | 6,1 (5,7; 8,0) | 22,7 (20,1; | 27,3 (22,5; 33,6) |
Hazard Ratio (IC | 1,13 (0,85;1,50) |
| 1,18 (0,76; 1,83) |
|
95%) |
|
|
|
|
Doentes que não receberam previamente trastuzumab * |
|
| ||
N | ||||
Número (%) de | 57 (55) | 48 (44) | 27 (26) | 20 (18) |
acontecimentos 1 |
|
|
|
|
Mediana (IC 95%) | 6,3 (5,6; 8,1) | 10,9 (8,3; 15,0) | NE 2 (14,6; | NE 2 (21,6; |
Hazard Ratio (IC | 1,70 (1,15; 2,50) |
| 1,67 (0,94; 2,96) |
|
95%) |
|
|
|
|
IC – Intervalo de confiança
a.A Sobrevivência Livre de Progressão foi definida como o tempo desde a aleatorização até à data de início de progressão da doença ou morte de qualquer causa, ou até à data de registo.
b.A estimativa máxima do hazard ratio do tratamento, <1 indica um risco mais baixo para o Tyverb mais capecitabina comparativamente a Trastuzumab mais capecitabina.
1. Um Acontecimento na Sobrevivência Livre de Progressão é Progressão ou Morte e um Acontecimento na Sobrevivência Global é Morte devido a qualquer causa
2. NE = Mediana não foi atingida *Análise post hoc
Terapêutica de associação com Tyverb e trastuzumab
A eficácia e segurança da associação de lapatinib com trastuzumab no cancro da mama metastizado foram avaliadas num ensaio aleatorizado. Os doentes elegíveis foram mulheres com cancro da mama metastizado no estadio IV com amplificação do gene ErbB2 (ou
seguido por 2mg/kg IV semanalmente (N=148), ou lapatinib oral 1500 mg uma vez por dia (N=148). As doentes que tiveram progressão objetiva da doença após receberem pelo menos 4 semanas de tratamento com monoterapia de lapatinib foram elegíveis para transferência para a terapêutica de associação. Das 148 doentes que receberam tratamento em monoterapia, 77 (52%) das doentes foram seleccionadas na altura de progressão da doença para receberem tratamento em associação.
A sobrevivência livre de progressão (PFS) foi o parâmetro de avaliação primário do estudo com taxa de resposta e sobrevivência global como parâmetros de avaliação secundários. A idade média foi 51 anos e 13% tinham 65 anos ou mais. Noventa e quatro por cento (94%) eram Caucasianas. A maioria das doentes em ambos os braços de tratamento tinha doença visceral (215 [73%] doentes no global). Adicionalmente, 150 [50%] das doentes tinham recetores hormonais negativos. Um resumo dos parâmetros de avaliação de eficácia e sobrevivência global é apresentado na Tabela 4. A análise dos resultados nos subgrupos baseada num fator de estratificação predefinido (status do recetor hormonal) é também referida na Tabela 5.
Tabela 4 Dados de sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global (Tyverb/ trastuzumab)
| Lapatinib + trastuzumab | Lapatinib em monoterapia |
| (N=148) | (N=148) |
PFS1média, semanas | 12,0 | 8,1 |
(IC 95%) | (8,1; 16,0) | (7,6; 9,0) |
Hazard Ratio (IC 95%) | 0,73 (0,57; 0,93) |
|
Valor de p | 0,008 |
|
|
|
|
Taxa de resposta, % | 10,3 | 6,9 |
(IC 95%) | (5,9; 16,4) | (3,4; 12,3) |
Mortes | ||
|
|
|
Sobrevivência global1 média, | 14,0 | 9,5 |
meses (IC 95%) | (11,9; 17,2) | (7,6; 12,0) |
| ||
Hazard Ratio (IC 95%) | 0,74 (0,57; 0,97) |
|
Valor de p | 0,026 |
|
|
|
|
PFS = Sobrevivência livre de progressão; IC – intervalo de confiança. 1 Estimativa Kaplan- Meier
Tabela 5 Resumo da PFS e sobrevivência global em estudos com recetores hormonais negativos
| PFS mediana | Sobrevivência global mediana |
Lap + Tras | 15,4 semanas (8,4; 16,9) | 17,2 meses (13,9; 19,2) |
|
|
|
Lap | 8,2 semanas (7,4; 9,3) | 8,9 meses (6,7; 11,8) |
|
|
|
Hazard Ratio (IC 95%) | 0,73 (0,52; 1,03) | 0,62 (0,42; 0,90) |
|
|
|
Terapêutica de associação com Tyverb e letrozol
Tyverb foi estudado em associação com letrozol para o tratamento de mulheres
O ensaio de Fase III (EGF30008) foi aleatorizado, em
doentes um estudo comparativo entre lapatinib e trastuzumab.
Na população com
Os doentes foram aleatorizados para receber letrozol 2,5 mg uma vez por dia mais Tyverb 1500 mg uma vez por dia, ou letrozol com placebo. A aleatorização foi estratificada por locais da doença e pelo tempo de descontinuação da terapêutica adjuvante antiestrogénios prévia. O status dos recetores HER2 foi retrospectivamente determinado por testes laboratoriais centralizados. De todos os doentes aleatorizados para o tratamento, 219 doentes tinham tumores com
Em doentes com cancro da mama metastizado com
Tabela 6 Dados de sobrevivência livre de progressão (PFS) do estudo EGF30008 (Tyverb / letrozol)
| População com | População HER2 negativa | ||||
| HER2 |
|
|
| ||
| N = 111 |
| N = 108 | N = 478 |
| N = 474 |
| Tyverb 1500 |
|
| Tyverb 1500 |
|
|
| mg/dia |
| Letrozol 2,5 | mg/dia |
| Letrozol 2,5 |
| + Letrozol 2,5 |
| mg/dia | + Letrozol 2,5 |
| mg/dia |
| mg/dia |
| + placebo | mg/dia |
| + placebo |
PFS mediana, semanas (IC | 35,4 |
| 13,0 | 59,7 |
| 58,3 |
95%) | (24,1; 39,4) |
| (12,0; 23,7) | (48,6; 69,7) |
| (47,9; 62,0) |
Hazard Ratio | 0,71 (0,53; 0,96) | 0,90 (0,77; 1,05) | ||||
Valor de p | 0,019 |
| 0,188 |
| ||
Taxa de Resposta Objetiva | 27,9% |
| 14,8% | 32,6% |
| 31,6% |
(ORR) |
|
|
|
|
|
|
Taxa de | 0,4 (0,2; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,3) | ||||
probabilidade |
|
|
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|
|
|
(Odds Ratio) |
|
|
|
|
|
|
Valor de p | 0,021 |
| 0,26 |
| ||
Taxa de Benefício Clínico | 47,7% |
| 28,7% | 58,2% |
| 31,6% |
(CBR) |
|
|
|
|
|
|
Taxa de | 0,4 (0,2; 0,8) | 1,0 (0,7; 1,2) | ||||
probabilidade |
|
|
|
|
|
|
(Odds Ratio) |
|
|
|
|
|
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Valor de p | 0,003 |
| 0,199 |
| ||
IC- intervalo de confiança |
|
|
|
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A Taxa de Benefício Clínico foi definida como a resposta parcial ou completa mais doença estável por 6 meses
No momento da análise do PFS final (com uma média de 2,64 anos de seguimento), os dados de sobrevivência global não foram suficientemente conclusivos e não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento na população com HER2 positivo; não houve alterações com o seguimento adicional (tempo médio seguimento >7,5 anos; Tabela 7).

Tabela 7 Resultados de sobrevivência global (OS) do estudo EGF30008 (apenas na população HER2 positiva)
| Tyverb 1500 mg / dia | Letrozol 2.5 mg /dia |
| + Letrozol 2.5 mg /dia | + placebo |
| N = 111 | N = 108 |
Análises de OS
Seguimento médio (anos) | 2,64 | 2,64 |
Mortes (%) | 50 (45) | 54 (50) |
Hazard Ratioa (IC 95%), valor | 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 | |
de pb |
|
|
Análise de OS final (análise |
| |
Seguimento médio (anos) | 7,78 | 7,55 |
Mortes (%) | 86 (77) | 78 (72) |
Hazard Ratio (IC 95%), valor | 0,97 (0,07;1,33); 0,848 | |
de p |
|
|
Valores médios da análise
a.Estimativa do hazard ratio do tratamento, no qual <1 indica um risco diminuido com letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg em comparação com letrozol 2,5 mg + placebo.
b.Valor de p do modelo de regressão de Cox, estratificação para o local da doença e para a terapêutica prévia adjuvante durante o rastreio.
Efeitos dos alimentos na exposição ao lapatinib
A biodisponibilidade e, consequentemente, as concentrações plasmáticas de lapatinib são aumentadas pelos alimentos, dependendo do conteúdo e da altura da refeição. A administração de lapatinib uma hora após a refeição resulta num aumento de, aproximadamente,
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tyverb em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do cancro da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade absoluta de lapatinib após administração oral é desconhecida, contudo é incompleta e variável (coeficiente de variação aproximadamente 70% na AUC). As concentrações serológicas surgem após um tempo médio de latência de 0,25 horas (variável entre 0 a 1,5 horas). O pico de concentração plasmática (Cmáx) de lapatinib é atingido aproximadamente 4 horas após administração. Com a dose diária de 1250 mg
A exposição sistémica ao lapatinib aumenta quando é administrado com alimentos. Os valores de AUC de lapatinib foram aproximadamente 3 e 4 vezes superiores (Cmax aproximadamente 2,5 e 3 vezes superior) quando administrado com uma refeição baixa em gordura (5% gordura [500 calorias]) ou com uma refeição rica em gordura (50% gordura [1000 calorias]), respetivamente, em comparação com a administração em jejum. A exposição sistémica ao lapatinib é também afetada pelo tempo entre a administração e a ingestão de alimentos. Comparativamente à administração 1 hora antes de um
Distribuição
O lapatinib
Biotransformação
O lapatinib é extensamente metabolizado, principalmente pelo CYP3A4 e CYP3A5, com menor contribuição do CYP2C19 e CYP2C8, a uma variedade de metabolitos oxidados, nenhum dos quais contribuindo para mais do que 14% da dose libertada nas fezes ou 10% da concentração de lapatinib no plasma.
O lapatinib inibe in vitro o CYP3A (Ki 0,6 a 2,3 µg/ml) e o CYP2C8 (0,3 µg/ml) em concentrações clínicas relevantes. O lapatinib não inibe significativamente as seguintes enzimas nos microssomas hepáticos humanos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 ou enzimas UGT (os valores de CI50 in vitro foram superiores ou iguais a 6,9 µg/ml).
Eliminação
O tempo de semivida avaliado para lapatinib após administração de doses únicas aumenta com o aumento da dose. Contudo, a dose diária de lapatinib levou a que fosse atingido o estado de equilíbrio em 6 a 7 dias, indicando um tempo de semivida efetivo de 24 horas. O lapatinib é predominantemente eliminado por metabolização pelo CYP3A4/5. A excreção biliar também pode contribuir para a sua eliminação. A principal via de excreção do lapatinib e seus metabolitos é pelas fezes. A percentagem de lapatinib inalterado recuperado nas fezes conta para uma média de 27% (intervalo entre 3 a 67%) de uma dose oral. Uma percentagem inferior a 2% da dose oral administrada é excretada na urina (como lapatinib e metabolitos).
Compromisso renal
A farmacocinética de lapatinib não foi especificamente estudada em doentes com compromisso renal ou submetidos a hemodiálise. Os dados disponíveis sugerem que não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.
Compromisso hepático
A farmacocinética de lapatinib foi avaliada em doentes com compromisso hepático moderado (n=8) ou grave (n=4) (escala de
5.3Dados de segurança pré-clínica
O lapatinib foi estudado em ratos fêmea e coelhas grávidas em doses orais de 30, 60 e 120 mg/kg/dia. Não ocorreram efeitos teratogénicos; contudo, ocorreram pequenas anomalias (artéria umbilical do lado esquerdo, apófise cervical e ossificação precoce) em ratos com 60 mg/kg/dia (4 vezes a exposição clínica humana esperada). Nos coelhos, o lapatinib foi associado a toxicidade materna em doses de 60 e 120 mg/Kg/dia (8% e 23% da exposição clínica humana esperada, respetivamente) e ocorrência de aborto com 120 mg/Kg/dia. Com 60 mg/kg/dia ocorreu diminuição do peso corporal do feto e alterações menores no esqueleto. Nos estudos de desenvolvimento pré- e
ocorreu uma diminuição na sobrevivência das crias entre o nascimento e 21 dias do
Em estudos de carcinogenicidade oral com lapatinib, foram observadas lesões cutâneas graves com as doses mais altas testadas que originaram exposições até 2 vezes a AUC no ratinho e rato macho e até 15 vezes no rato fêmea, comparativamente à exposição humana com 1250 mg de lapatinib uma vez por dia. Não houve evidência de carcinogenicidade no ratinho. No rato, a incidência de hemangioma benigno dos nódulos linfáticos mesentéricos foi superior nalguns grupos do que nos grupos controlo. Houve também um aumento nos enfartes renais e na necrose papilar no rato fêmea, a exposições 7 a 10 vezes superior às humanas com 1250 mg de lapatinib uma vez por dia. A relevância destes dados para o ser humano é incerta.
Não ocorreram efeitos na função gonadal, acasalamentos, ou fertilidade nos ratos macho ou fêmea nas doses até 120 mg/Kg/dia (fêmeas) e até 180 mg/Kg/dia (machos) (8 e 3 vezes a exposição clínica humana esperada, respetivamente). É desconhecido o efeito sobre a fertilidade humana.
O lapatinib não apresentou características clastogénicas ou mutagénicas no conjunto de testes realizados incluindo o ensaio de aberração cromossómica em hamsters Chineses, o ensaio de Ames, o ensaio de aberrações cromossómicas nos linfócitos humanos e o ensaio de aberração cromossómica em medula de rato in vivo.
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina
Povidona (K30)
Carboximetilamido sódico (Tipo A)
Estearato de magnésio
Revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Polissorbato 80
Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
2 anos.
6.4Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Tyverb está disponível em blisters ou frascos.
Blisters
Posologia da associação Tyverb/ capecitabina
Cada embalagem de Tyverb contém 70 comprimidos revestidos por película em blisters (poliamida / alumínio / cloreto de polivinilo / alumínio) de 10 comprimidos cada. Cada blister apresenta uma perfuração no centro, permitindo a sua separação na dose diária de 5 comprimidos.
As embalagens múltiplas contêm 140 comprimidos revestidos por película (2 embalagens de 70).
Posologia da associação Tyverb/ inibidor da aromatase
Cada embalagem de Tyverb contém 84 comprimidos revestidos por película em blisters (poliamida / alumínio / cloreto de polivinilo / alumínio) de 12 comprimidos cada. Cada blister apresenta uma perfuração no centro, permitindo a sua separação na dose diária de 6 comprimidos.
Frascos
Tyverb está também disponível em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças que contém 70, 84, 105 ou 140 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
United Kingdom
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 10 junho 2008
Data da última renovação: 10 junho 2013
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.
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