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Ucedane (carglumic acid) – Resumo das características do medicamento - A16AA05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoUcedane
Código ATCA16AA05
Substânciacarglumic acid
FabricanteLucane Pharma

1.NOME DO MEDICAMENTO

Ucedane 200 mg comprimidos dispersíveis

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 200 mg de ácido carglúmico.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido dispersível

Os comprimidos são brancos, ovais e biconvexos com uma ranhura e a marcação “LL”. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Ucedane está indicado no tratamento de hiperamoniemia provocada por uma deficiência primária de N-acetilglutamato sintase.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Ucedane deverá ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de alterações do metabolismo.

Posologia:

Com base na experiência clínica, o tratamento pode ser iniciado logo no primeiro dia de vida. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.

A dose deve ser ajustada individualmente, por forma a manter taxas plasmáticas normais de amoníaco (ver secção 4.4).

A longo prazo, talvez não se mostre necessário aumentar a dose de acordo com o peso corporal, desde que o controlo metabólico adequado seja assegurado; o intervalo das doses diárias varia entre

10 mg/kg e 100 mg/kg.

Teste de resposta ao ácido carglúmico

É aconselhável testar individualmente a capacidade de resposta ao ácido carglúmico antes de iniciar qualquer tratamento a longo prazo. Como exemplos:

-Numa criança comatosa, iniciar com uma dose de 100 a 250 mg/kg/dia e determinar a concentração de amoníaco no plasma, pelo menos antes de cada administração; deverá normalizar no prazo de algumas horas após início do Ucedane.

-Num doente com hiperamoniemia moderada, administrar uma dose de teste de 100 a 200 mg/kg/dia, durante 3 dias, com um consumo de proteínas constante e realização de

determinações repetidas da concentração plasmática de amoníaco (antes e 1 hora depois da refeição); ajustar a dose de forma a manter taxas normais de amoníaco no plasma.

Modo de administração

Este medicamente destina-se EXCLUSIVAMENTE a uma administração por via oral (ingestão ou através de uma seringa via um tubo nasogástrico, se necessário).

Com base em dados farmacocinéticos e na experiência clínica, recomenda-se distribuir a dose diária total em duas a quatro tomas, a administrar antes das refeições. A divisão dos comprimidos em metades possibilita a maior parte dos ajustes posológicos necessários. Não é possível administrar Ucedane a doentes que necessitem de ajustes na dose de 50 mg. Nestes casos deverão utilizar-se outros medicamentos contendo ácido carglúmico que permitam estes ajustes da dose.

Os comprimidos têm de ser dispersados num mínimo de 5-10 ml de água e ingeridos de imediato ou administrados através de uma pressão rápida através de uma seringa via um tubo nasogástrico.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. A amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico (ver secções 4.6 e 5.3).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Controlo terapêutico

As taxas plasmáticas de amoníaco e aminoácidos deverão ser mantidas dentro dos limites normais. Como os dados de que dispomos sobre a segurança do ácido carglúmico são escassos, recomenda-se uma vigilância sistemática das funções hepática, renal e cardíaca e dos parâmetros hematológicos.

Controlo nutricional

A restrição de proteínas e a administração de suplementos de arginina podem ser indicadas no caso de uma tolerância baixa às proteínas.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

No que respeita ao ácido carglúmico, não existem dados clínicos sobre casos de gravidez a ele expostos.

Estudos em animais revelaram uma toxicidade mínima em relação ao desenvolvimento (ver secção 5.3). Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução.

Amamentação

Apesar de não se saber se o ácido carglúmico é excretado no leite humano, a sua presença foi detetada no leite de ratos fêmeas lactantes (ver secção 5.3). Por esta razão a amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico (ver secção 4.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de Sistema de Órgãos

Frequência

Reação adversa

 

 

 

Cardiopatias

Pouco frequente

bradicardia

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Pouco frequente

diarreia, vómitos

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequente

aumento da sudação

 

 

subcutâneos

Desconhecida

erupção cutânea

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pouco frequente

pirexia

local de administração

Exames Complementares de

Pouco frequente

aumento das transaminases

Diagnóstico

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Num doente tratado com ácido carglúmico, no qual a dose foi aumentada para um máximo de 750 mg/kg/dia, ocorreram sintomas de intoxicação, passíveis de serem caracterizados como uma

reação simpatomimética: taquicardia, sudação profunda, aumento da secreção brônquica, aumento da temperatura do corpo e inquietação. Estes sintomas resolveram-se com a redução da dose.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aminoácidos e derivados; Código ATC: A16AA05.

Mecanismo de ação

O ácido carglúmico é um análogo estrutural do N-acetilglutamato, que constitui o ativador natural da carbamoilfosfato sintetase, primeira enzima do ciclo da ureia.

Foi demonstrado in vitro que o ácido carglúmico ativa a carbamoilfosfato sintetase no fígado. Apesar da afinidade da carbamoilfosfato sintetase ao ácido carglúmico ser menor do que ao N- acetilglutamato, o ácido carglúmico revelou, in vivo, estimular a carbamoilfosfato sintetase e ser mais eficaz do que o N-acetilglutamato no que diz respeito à proteção contra a intoxicação de amoníaco em ratos. Esta constatação foi explicada pelas seguintes observações:

i)A membrana mitocondrial é mais rapidamente permeável ao ácido carglúmico do que ao N- acetilglutamato.

ii)O ácido carglúmico é mais resistente do que o N-acetilglutamato a hidrólise pela aminocilase presente no citossol.

Efeitos farmacodinâmicos

Foram conduzidos outros estudos em ratos, sob diferentes condições experimentais conducentes a uma maior disponibilidade de amoníaco (jejum, dieta sem proteínas ou dieta com alto teor proteico). O ácido carglúmico revelou reduzir as taxas de amoníaco no sangue e aumentar as taxas de ureia no sangue e na urina, enquanto o teor hepático de ativadores de carbamoilfosfato sintetase aumentou significativamente.

Eficácia clínica e segurança

Em doentes com deficiência da N-acetilglutamato sintase, ficou demonstrado que o ácido carglúmico induz uma normalização rápida das taxas plasmáticas de amoníaco, regra geral no espaço de 24 horas. Sempre que o tratamento foi instituído antes de qualquer lesão cerebral permanente, os doentes exibiram um crescimento e um desenvolvimento psicomotor normais.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do ácido carglúmico foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino utilizando tanto produtos radiomarcados como não radiomarcados.

Absorção

Após uma única dose oral de 100 mg/kg peso corporal, estima-se que cerca de 30% de ácido carglúmico seja absorvido. Para este nível de dosagem, em 12 voluntários aos quais foram administrados comprimidos de ácido carglúmico, as concentrações plasmáticas atingiram um máximo de 2,6 µg/ml (mediana; intervalo de 1,8-4,8) após 3 horas (mediana; intervalo 2-4).

Distribuição

A curva de eliminação plasmática do ácido carglúmico é bifásica com uma fase rápida ao longo das primeiras 12 horas após a administração seguida por uma fase lenta (semivida terminal até 28 horas). A difusão para os eritrócitos é inexistente. A ligação a proteínas não foi determinada.

Metabolismo

Uma fração do ácido carglúmico é metabolizada. É sugerido que, dependendo da sua atividade, a flora bacteriana intestinal pode contribuir para o início do processo de degradação levando, desta forma, a uma extensão variável do metabolismo da molécula. Um metabolito que foi identificado nas fezes é o ácido glutâmico. São detetados metabolitos no plasma com um máximo às 36-48 horas e um declínio muito lento (semivida de cerca de 100 horas).

O produto final do metabolismo do ácido carglúmico é o dióxido de carbono, o qual é eliminado pelos pulmões.

Eliminação

Após uma dose oral única de 100 mg/kg peso corporal, 9% da dose é excretada na forma intacta na urina e até 60% nas fezes.

As taxas plasmáticas de ácido carglúmico foram medidas em doentes de todas as faixas etárias, dos recém-nascidos aos adolescentes, tratados com diversas doses diárias (7 – 122 mg/kg/dia). Este intervalo mostrou ser consistente com as taxas medidas em adultos saudáveis, e mesmo em recém- nascidos. Independentemente da dose diária, as taxas diminuíram lentamente, ao longo de 15 horas, para concentrações aproximadas de 100 ng/ml.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de segurança farmacológica demonstraram que o ácido carglúmico administrado por via oral, nas doses de 250, 500, 1000 mg/kg, não tem qualquer efeito estatisticamente significativo sobre a respiração, sistema nervoso central e sistema cardiovascular.

O ácido carglúmico não revelou qualquer atividade mutagénica significativa, numa bateria de testes de genotoxicidade realizada in vitro (teste de Ames, análise metafásica de linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo no rato).

Doses únicas de ácido carglúmico até 2800 mg/kg, por via oral, e 239 mg/kg por via endovenosa, não induziram mortalidade ou quaisquer sinais clínicos anómalos em ratos adultos. Em ratos recém- nascidos a receber diariamente ácido carglúmico por sonda oral ao longo de 18 dias bem como em ratos jovens a receber diariamente ácido carglúmico ao longo de 26 semanas, o Efeito de Nível Não

Observado (NOEL - No Observed Effect Level) foi determinado como correspondendo a

500 mg/kg/dia e o Efeito Adverso de Nível Não Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) foi determinado como correspondendo a 1000 mg/kg/dia.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade tanto em machos como em fêmeas. Em ratos e coelhos, não foi observada qualquer evidência de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade em doses até à toxicidade materna que conduziram a uma exposição cinquenta vezes superior à humana em ratos e sete vezes em coelhos. O ácido carglúmico é excretado no leite de ratos fêmeas a amamentar e, apesar de os parâmetros de desenvolvimento não estarem afetados, observaram-se alguns efeitos no peso corporal / ganho de peso corporal das crias amamentadas pelas mães tratadas com 500 mg/kg/dia e uma mortalidade mais elevada das crias de mães tratadas com 2000 mg/kg/dia, uma dose que provocou toxicidade materna. As exposições sistémicas maternas após 500 e 2000 mg/kg/dia correspondiam, respetivamente, a vinte e cinco e setenta vezes a exposição humana esperada.

Não se procedeu à realização de qualquer estudo de carcinogenicidade com ácido carglúmico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

celulose microcristalina, manitol,

sílica coloidal anidra, fumarato sódico de estearilo, crospovidona tipo B, copovidona K 28.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável

6.3Prazo de validade

36 meses

6.4Precauções especiais de conservação

Não aplicável

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters (ALU/ALU) contidos em embalagens de cartão.

Embalagem de 60 comprimidos dispersíveis.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/17/1202/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

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