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Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Resumo das características do medicamento - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoUlunar Breezhaler
Código ATCR03AL04
Substânciaglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
FabricanteNovartis Europharm Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Ulunar Breezhaler 85 microgramas/43 microgramas, pó para inalação, cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 143 g de maleato de indacaterol equivalente a 110 µg de indacaterol e 63 µg de brometo de glicopirrónio equivalente a 50 µg de glicopirrónio.

Cada dose libertada (a dose libertada do aplicador bucal do inalador) contém 110 g de maleato de indacaterol equivalente a 85 µg de indacaterol e 54 µg de brometo de glicopirrónio equivalente a 43 µg de glicopirrónio.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 23,5 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação, cápsula

Cápsulas com tampa amarela transparente e corpo transparente natural contendo um pó branco ou quase branco, com o código do produto “IGP110.50” impresso a azul sob duas barras azuis no corpo e

o logótipo da companhia () impresso em preto na tampa.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Ulunar Breezhaler é indicado como tratamento broncodilatador de manutenção para alívio dos sintomas em doentes adultos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é a inalação do conteúdo de uma cápsula uma vez por dia, usando o inalador Ulunar Breezhaler.

Recomenda-se que Ulunar Breezhaler seja administrado à mesma hora do dia todos os dias. Se for omitida uma dose, esta deve ser tomada assim que possível no mesmo dia. Os doentes devem ser instruídos a não tomarem mais do que uma dose por dia.

Populações especiais

População idosa

Ulunar Breezhaler pode ser utilizado na dose recomendada em doentes idosos (idade igual ou superior a 75 anos).

Compromisso renal

Ulunar Breezhaler pode ser usado na dose recomendada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal terminal que necessitem de diálise, este deve ser usado se o benefício esperado superar o risco potencial (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Ulunar Breezhaler pode ser utilizado na dose recomendada em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não estão disponíveis dados para a utilização de Ulunar Breezhaler em doentes com compromisso grave da função hepática, portanto deve ter-se precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Ulunar Breezhaler na população pediátrica (menos de 18 anos) na indicação DPOC. A segurança e eficácia de Ulunar Breezhaler em crianças não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para utilização por via inalatória. As cápsulas não devem ser engolidas.

As cápsulas apenas devem ser administradas usando o inalador Ulunar Breezhaler (ver secção 6.6).

Os doentes devem ser instruídos sobre como administrar o medicamento corretamente. Os doentes que não sentiram melhorias na respiração devem ser questionados se estão a engolir o medicamento em vez de o inalar.

Para instruções acerca da utilização do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Ulunar Breezhaler não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos contendo agonistas beta-adrenérgicos de longa duração ou antagonistas muscarínicos de longa duração, os grupos farmacoterapêuticos a que pertencem os componentes de Ulunar Breezhaler (ver secção 4.5).

Asma

Ulunar Breezhaler não deve ser usado no tratamento da asma devido à ausência de dados nesta indicação.

Os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração podem aumentar o risco de acontecimentos adversos graves relacionados com a asma, incluindo mortes relacionadas com a asma, quando utilizados no tratamento da asma.

Não utilizar em episódios agudos

Ulunar Breezhaler não está indicado para o tratamento de episódios agudos de broncospasmo.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade imediata após a administração de indacaterol ou de glicopirrónio, que são componentes de Ulunar Breezhaler. Se ocorrerem sinais sugestivos de reações alérgicas, em particular, angioedema (dificuldades em respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face), urticária ou erupção cutânea, o tratamento deve ser descontinuado e deverá ser instituída terapêutica alternativa.

Broncospasmo paradoxal

Tal como com outra terapêutica de inalação, a administração de Ulunar Breezhaler pode resultar em broncospasmo paradoxal o que pode pôr em risco a vida. Se tal ocorrer, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e deverá ser instituída terapêutica alternativa.

Efeitos anticolinérgicos relacionados com glicopirrónio

Glaucoma de ângulo estreito

Não existem dados disponíveis em doentes com glaucoma de ângulo estreito, deste modo Ulunar Breezhaler deve ser usado com precaução nestes doentes.

Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de glaucoma de ângulo estreito e devem ser informados para parar de utilizar Ulunar Breezhaler caso desenvolvam alguns desses sinais ou sintomas.

Retenção urinária

Não existem dados disponíveis em doentes com retenção urinária, deste modo Ulunar Breezhaler deve ser usado com precaução nestes doentes.

Doentes com compromisso renal grave

Foi observado um aumento médio moderado na exposição sistémica total (AUClast) a glicopirrónio de até 1,4 vezes em indivíduos com compromisso renal ligeiro a moderado e até 2,2 vezes em indivíduos com compromisso renal grave e doença renal terminal. Em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluindo os com doença renal terminal necessitando de diálise, Ulunar Breezhaler apenas deve ser utilizado se o benefício esperado superar o risco potencial (ver secção 5.2). Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente para potenciais reações adversas.

Efeitos cardiovasculares

Ulunar Breezhaler deve ser usado com precaução em doentes com perturbações cardiovasculares (doença arterial coronária, enfarte agudo do miocárdio, arritmias cardíacas, hipertensão).

Os agonistas beta2-adrenérgicos podem causar efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns doentes, evidenciados por aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e/ou sintomas. Caso ocorram estes efeitos com este medicamento, pode ser necessário descontinuar o tratamento Adicionalmente, está descrito que os agonistas beta-adrenérgicos podem causar alterações no eletrocardiograma (ECG), tais como aplanamento da onda T, prolongamento do intervalo QT e depressão do segmento ST, ainda que não seja conhecido o significado clínico destas observações. Deste modo, os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração devem ser utilizados com precaução em doentes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito ou tratados com medicamentos que afetam o intervalo QT.

Doentes com doença cardíaca isquémica instável, falência ventricular esquerda, história de enfarte do miocárdio, arritmia (excluindo fibrilhação auricular estável crónica), história de síndrome de prolongamento do intervalo QT ou cujo QTc (método Fridericia) foi prolongado (>450 ms) foram excluídos dos ensaios clínicos, e deste modo a experiência neste grupo de doentes é limitada. Ulunar Breezhaler deve ser usado com precaução nestes grupos de doentes.

Hipocaliemia

Os agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocaliemia significativa em alguns doentes, o que potencialmente pode levar a reações adversas cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é usualmente transitória, não requerendo suplementação. Em doentes com DPOC grave, a hipocaliemia pode ser potenciada pela hipoxia e pela terapêutica concomitante, o que pode aumentar a suscetibilidade a arritmias cardíacas (ver secção 4.5).

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes de hipocaliemia em estudos clínicos de Ulunar Breezhaler na dose terapêutica recomendada (ver secção 5.1).

Hiperglicemia

A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode produzir aumento da glucose plasmática. Ao iniciar o tratamento com Ulunar Breezhaler, a glucose plasmática deve ser monitorizada cuidadosamente em doentes diabéticos.

Durante os estudos clínicos de longa duração, um número maior de doentes com Ulunar Breezhaler apresentou alterações clinicamente significativas dos níveis de glucose sérica (4,9%) na dose recomendada do que com placebo (2,7%). Ulunar Breezhaler não foi estudado em doentes com diabetes mellitus inadequadamente controlada.

Perturbações gerais

Ulunar Breezhaler deve ser usado com precaução em doentes com perturbações convulsivas ou tirotoxicose e em doentes com resposta aumentada aos agonistas beta2-adrenérgicos.

Excipientes

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

A administração concomitante de indacaterol e glicopirrónio inalados por via oral, nas condições de estado estacionário de ambos os componentes, não afeta a farmacocinética de cada um dos componentes.

Não foram conduzidos estudos de interação específicos com Ulunar Breezhaler. A informação sobre o potencial de interações é baseada no potencial para cada um dos seus dois componentes.

Não é recomendado uso concomitante

Bloqueadores beta-adrenérgicos

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito dos agonistas beta2- adrenérgicos. Assim, Ulunar Breezhaler não deve ser administrado conjuntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) exceto se existirem razões imperiosas para a sua utilização. Caso seja necessário, devem ser preferidos bloqueadores beta-adrenérgicos cardioselectivos, ainda que estes devam ser administrados com precaução.

Anticolinérgicos

A coadministração de Ulunar Breezhaler com outros medicamentos que contêm anticolinérgicos não foi estudada e portanto não é recomendada (ver secção 4.4).

Agentes simpaticomiméticos

A administração concomitante de outros agentes simpaticomiméticos (isoladamente ou como parte de terapêutica de associação) pode potenciar os acontecimentos adversos de indacaterol (ver secção 4.4).

Precaução necessária com uso concomitante

Tratamento hipocaliémico

O tratamento hipocaliémico concomitante com derivados da metilxantina, corticosteroides ou diuréticos não-poupadores de potássio pode potenciar o possível efeito hipocaliémico dos agonistas beta2-adrenérgicos, pelo que deve ser usado com precaução (ver secção 4.4).

Ter em consideração com uso concomitante

Interações metabólicas e de transportadores

A inibição dos principais contribuidores para a depuração do indacaterol, CYP3A4 e glicoproteína P (P-gp) aumenta a exposição sistémica do indacaterol até duas vezes. A magnitude do aumento de exposição devido a interações não levanta quaisquer preocupações de segurança dada a experiência de segurança do tratamento com indacaterol em estudos clínicos com duração de até um ano, com doses até duas vezes a dose máxima recomendada de indacaterol.

Cimetidina ou outros inibidores do transporte de catiões orgânicos

Num ensaio clínico em voluntários saudáveis, a cimetidina, um inibidor do transporte de catiões orgânicos que se pensa contribuir para a excreção renal do glicopirrónio, aumentou a exposição total (AUC) ao glicopirrónio em 22% e diminuiu a depuração renal em 23%. Com base na magnitude destas alterações, não se esperam interações medicamentosas relevantes quando glicopirrónio é coadministrado com cimetidina ou outros inibidores do transporte de catiões orgânicos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Ulunar Breezhaler em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva em exposições clinicamente relevantes (ver secção 5.3).

O indacaterol pode inibir o trabalho de parto devido ao efeito relaxante no músculo liso uterino. Portanto, Ulunar Breezhaler apenas deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado para o doente justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se o indacaterol, glicopirrónio e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos/toxicológicos disponíveis mostraram excreção de indacaterol, glicopirrónio e seus metabolitos no leite de ratos fêmeas lactantes. A utilização de Ulunar Breezhaler por mulheres a amamentar apenas deve ser considerada se o benefício esperado para a mulher for superior a qualquer possível risco para o lactente (ver secção 5.3).

Fertilidade

Os estudos de reprodução e outros dados em animais não levantam preocupações no que respeita a fertilidade quer em machos quer em fêmeas.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, a ocorrência de tonturas pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

A apresentação do perfil de segurança baseia-se na experiência com Ulunar Breezhaler e com os seus componentes individuais.

Resumo do perfil de segurança

A experiência de segurança com Ulunar Breezhaler consistiu numa exposição com duração até 15 meses na dose terapêutica recomendada.

Ulunar Breezhaler mostrou reações adversas semelhantes às dos componentes individuais. Uma vez que contém indacaterol e glicopirrónio, o tipo e gravidade das reações adversas associadas com cada um destes componentes podem ser esperadas com a associação.

O perfil de segurança é caracterizado por sintomas beta-adrenérgicos e anticolinérgicos típicos relacionados com os componentes individuais da associação. Outras reações adversas mais frequentes relacionadas com o medicamento (pelo menos 3% dos doentes para Ulunar Breezhaler e também maiores do que com placebo) foram tosse, nasofaringite e cefaleias.

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas detetadas durante os ensaios clínicos e de fontes pós-comercialização estão listadas por classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA (Tabela 1). Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 Reações adversas

Reações adversas

Categoria de frequência

Infeções e infestações

 

Infeção do trato respiratório superior

Muito frequentes

Nasofaringite

Frequentes

Infeção do trato urinário

Frequentes

Sinusite

Frequentes

Rinite

Frequentes

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade

Frequentes

Angioedema2

Pouco frequentes

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Frequentes

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Insónia

Pouco frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Parestesias

Raros

Afeções oculares

 

Glaucoma1

Pouco frequentes

Cardiopatias

 

Doença cardíaca isquémica

Pouco frequentes

Fibrilhação atrial

Pouco frequentes

Taquicardia

Pouco frequentes

Palpitações

Pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Tosse

Frequentes

Dor orofaríngea, incluindo irritação da garganta

Frequentes

Broncospasmo paradoxal

Pouco frequentes

Disfonia2

Pouco frequentes

Epistaxis

Pouco frequentes

Doenças gastrointestinais

 

Dispepsia

Frequentes

Cáries dentárias

Frequentes

Gastroenterite

Pouco frequentes

Xerostomia

Pouco frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido/exantema

Pouco frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

Dor musculosquelética

Pouco frequentes

Espasmos musculares

Pouco frequentes

Mialgias

Pouco frequentes

Dor nas extremidades

Pouco frequentes

Doenças renais e urinárias

 

Obstrução da bexiga e retenção urinária

Frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Pirexia1

Frequentes

Dor torácica

Frequentes

Edema periférico2

Pouco frequentes

Fadiga

Pouco frequentes

1Reação adversa observada com Ulunar Breezhaler mas não com os componentes individuais.

2Notificações recebidas da experiência pós-comercialização; no entanto, frequências calculadas com base nos dados de ensaios clínicos.

Descrição das reações adversas selecionadas

A tosse foi frequente, mas geralmente de intensidade moderada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe informação de sobredosagem clinicamente relevante com Ulunar Breezhaler.

Uma sobredosagem pode levar a efeitos marcados típicos dos estimulantes beta2-adrenérgicos, i.e. taquicardia, tremor, palpitações, cefaleias, náuseas, vómitos, sonolência, arritmias ventriculares, acidose metabólica, hipocaliemia e hiperglicemia ou pode induzir efeitos anticolinérgicos, tais como aumento da pressão intraocular (causando dor, perturbações visuais ou vermelhidão do olho), obstipação ou dificuldades na micção . Está indicado tratamento de suporte e sintomático. Em casos graves, os doentes devem ser hospitalizados. A utilização de bloqueadores beta cardioselectivos pode ser considerada para tratar efeitos beta2-adrenérgicos, mas apenas sob supervisão médica e com extrema precaução, uma vez que a utilização de bloqueadores beta-adrenérgicos pode provocar broncospasmo.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos para doenças respiratórias obstrutivas, adrenérgicos em associação com anticolinérgicos, código ATC: R03AL04

Mecanismo de ação

Ulunar Breezhaler

Quando indacaterol e glicopirrónio são administrados simultaneamente em Ulunar Breezhaler, estes providenciam uma eficácia aditiva relacionada com o seu diferente modo de ação sobre recetores diferentes e vias de alcançarem o relaxamento do músculo liso. Devido à diferença de densidade dos adrenorecetores beta2 e recetores M3 nas vias aéreas centrais versus as periféricas, os agonistas-beta2 devem ser mais eficazes no relaxamento das vias aéreas periféricas enquanto um composto anticolinérgico pode ser mais eficaz nas vias aéreas centrais. Deste modo para uma broncodilatação nas vias aéreas periféricas e centrais do pulmão humano, a associação de um agonista beta2- adrenérgico e de um antagonista muscarínico pode ser benéfica.

Indacaterol

Indacaterol é um agonista beta2-adrenérgico de longa duração para administração única diária. Os efeitos farmacológicos dos agonistas dos adrenorecetores beta2, incluindo indacaterol, são atribuíveis, pelo menos em parte, à estimulação da adenil cilclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico). Níveis aumentados de AMP cíclico causam relaxamento do músculo liso brônquico. Estudos in vitro demonstraram que o indacaterol tem uma atividade agonista nos recetores beta2 várias vezes superior comparativamente com os recetores beta1 e beta3.

Quando inalado, o indacaterol atua localmente no pulmão como broncodilatador. O indacaterol é um agonista parcial dos recetores beta2-adrenérgicos humanos com potência nanomolar.

Ainda que os recetores beta2-adrenérgicos sejam os recetores adrenérgicos predominantes no músculo liso brônquico e os recetores beta1-adrenérgicos sejam os recetores predominantes no coração humano, existem também recetores beta2-adrenérgicos no coração humano, compreendendo 10-50% dos recetores adrenérgicos totais. A sua presença no coração levanta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta2-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Glicopirrónio

O glicopirrónio é um antagonista de longa duração dos recetores muscarínicos (anticolinérgico), administrado por via inalatória, uma vez por dia, para o tratamento broncodilatador de manutenção da DPOC. Os nervos parassimpáticos são a principal via neural broncoconstritora das vias aéreas e o tónus colinérgico é o componente reversível chave da obstrução do fluxo respiratório na DPOC. Glicopirrónio atua bloqueando a ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo liso das vias aéreas, dilatando, deste modo, as vias aéreas.

O brometo de glicopirrónio é um antagonista dos recetores muscarínicos de elevada afinidade. Foi demonstrada uma seletividade de mais de 4 vezes superior para os recetores M3 humanos relativamente aos recetores M2 humanos usando estudos de ligação com radioligandos.

Efeitos farmacodinâmicos

A associação de indacaterol e glicopirrónio em Ulunar Breezhaler mostrou um rápido início de ação, em 5 minutos após administração. O efeito permaneceu constante durante o intervalo de administração de 24 horas.

O efeito broncodilator médio resultante de uma série de medições FEV1 durante 24 horas foi de 320 ml após 26 semanas de tratamento. O efeito foi significativamente maior para Ulunar Breezhaler, quando comparado com indacaterol, glicopirrónio ou tiotóprio em monoterapia (diferença de 110 ml, para cada comparação).

Não houve evidência para taquifilaxia ao efeito de Ulunar Breezhaler ao longo do tempo, quando comparado com placebo ou com os seus componentes em monoterapia.

Efeitos na frequência cardíaca

Os efeitos na frequência cardíaca de voluntários saudáveis foram investigados após uma dose única de 4 vezes a dose terapêutica recomendada de Ulunar Breezhaler administrada em quatro etapas de dose, cada uma separada por uma hora e comparada aos efeitos do placebo, indacaterol, glicopirrónio e salmeterol.

O maior tempo correspondente a um aumento da frequência cardíaca comparado com placebo foi +5,69 bpm (90% IC [2,71;8,66]), a maior redução foi -2,51 bpm (90% IC [-5,48;0,47]). No geral, o efeito na frequência cardíaca ao longo do tempo não mostrou um efeito farmacodinâmico consistente de Ulunar Breezhaler.

Foi investigada a frequência cardíaca em doentes com DPOC em doses supraterapêuticas. Não foram observados efeitos relevantes de Ulunar Breezhaler na frequência cardíaca média durante 24 horas e a frequência cardíaca foi avaliada após 30 minutos, 4 horas e 24 horas.

Intervalo QT

Os componentes de Ulunar Breezhaler não são conhecidos por terem um potencial de prolongamento do intervalo QT nas doses clínicas. Um estudo pormenorizado QT (TQT) em voluntários saudáveis com doses elevadas de indacaterol inalado (até duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada) não demonstrou um efeito clinicamente relevante no intervalo QT. De modo semelhante, para glicopirrónio não foi observado prolongamento do intervalo QT no estudo TQT após uma dose inalada de 8 vezes a dose terapêutica recomendada.

Os efeitos de Ulunar Breezhaler no intervalo QTc foram investigados em voluntários saudáveis após inalação de Ulunar Breezhaler até 4 vezes a dose terapêutica recomendada em quatro etapas de dose, cada uma separada por uma hora. A maior diferença de tempo correspondente versus placebo foi 4,62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), a maior redução de tempo foi -2,71 ms (90% IC -6,97; 1,54 ms), indicando que o Ulunar Breezhaler não teve um impacto relevante no intervalo QT, como expectável pelas propriedades dos seus componentes.

Em doentes com DPOC, doses supraterapêuticas entre 116 µg/86 µg e 464 µg /86 µg de Ulunar Breezhaler mostraram uma proporção mais elevada de doentes com aumentos QTcF vs. valores iniciais entre 30 ms e 60 ms (variando de 16,0% a 21,6% vs. 1,9% para placebo), mas não ocorreram aumentos QTcF >60 ms a partir do valor inicial. A dose máxima de 464 µg /86 µg Ulunar Breezhaler também demonstrou uma proporção elevada de valores absolutos QTcF >450 ms (12,2% vs. 5,7% para placebo).

Potássio sérico e glucose sanguínea

Em voluntários saudáveis, após a administração de 4 vezes a dose terapêutica recomendada de Ulunar Breezhaler, o efeito no potássio sérico foi muito reduzido (diferença máxima –0,14 mmol/l quando comparado com placebo). O efeito máximo na glucose sanguínea foi de 0,67 mmol/l.

Eficácia e segurança clínicas

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III de Ulunar Breezhaler incluiu seis estudos nos quais foram incluídos mais de 8.000 doentes: 1) estudo controlado por placebo e por comparador ativo com duração de 26 semanas (indacaterol uma vez ao dia, glicopirrónio uma vez ao dia, tiotrópio sem ocultação uma vez ao dia); 2) estudo controlado por comparador ativo com duração de 26 semanas (fluticasona/salmeterol duas vezes ao dia); 3) estudo controlado por comparador ativo com duração de 64 semanas (glicopirrónio uma vez ao dia, tiotrópio sem ocultação uma vez ao dia); 4) estudo controlado por placebo com duração de 52 semanas; 5) estudo de tolerância ao exercício, controlado por placebo e por comparador ativo (tiotrópio uma vez por dia) com a duração de 3 semanas; e

6) estudo controlado por comparador ativo com a duração de 52 semanas (fluticasona/salmeterol duas vezes ao dia).

Em quatro destes estudos foram incluídos doentes que tinham um diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave. No estudo de 64 semanas foram incluídos doentes que tinham DPOC grave a muito grave com história de ≥1 exacerbação moderada ou grave no ano anterior. No estudo de 52 semanas controlado por comparador ativo, foram incluídos doentes que tinham DPOC moderada a muito grave com história de ≥1 exacerbação moderada ou grave no ano anterior.

Efeitos na função pulmonar

Ulunar Breezhaler mostrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar (como medido pelo volume expiratório forçado em um segundo, FEV1) num conjunto de estudos clínicos. No estudo de Fase III, os efeitos broncodilatadores foram observados nos 5 minutos após a primeira dose e foram mantidos durante o intervalo de administração de 24 horas desde a primeira dose. Não houve atenuação do efeito broncodilatador ao longo do tempo.

A magnitude do efeito foi dependente do grau de reversibilidade da limitação do fluxo respiratório no valor inicial (testado por administração de um broncodilatador antagonista muscarínico de curta duração e um broncodilatador agonista beta2 de curta duração): Doentes com o grau de reversibilidade mais baixo no valor inicial (<5%) geralmente exibiram uma resposta broncodilatadora mais baixa do que doentes com um grau de reversibilidade elevado no valor inicial (>5%). Às 26 semanas (parâmetro de avaliação primário), Ulunar Breezhaler aumentou o FEV1 vale em 80 ml em doentes (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) com o grau de reversibilidade mais baixo (<5%) (p=0,053) e em 220 ml nos doentes (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) com um grau de reversibilidademais elevado no valor inicial (>5%) comparado com placebo (p<0,001).

FEV1 vale e pico:

Ulunar Breezhaler aumentou o FEV1 vale pós-dose em 200 ml comparado com placebo no parâmetro de avaliação final primário às 26 semanas (p<0,001) e mostrou aumentos estatisticamente significativos comparado com cada componente nos braços de tratamento em monoterapia (indacaterol e glicopirrónio) assim como no braço de tratamento de tiotrópio, como descrito na tabela abaixo.

FEV1 vale pós-dose (média dos mínimos quadrados) no dia 1 e semana 26 (parâmetro de avaliação final primário)

Diferença de tratamento

Dia 1

Semana 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indacaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glicopirrónio

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotrópio

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

O FEV1 pré-dose médio (média dos valores obtidos a -45 e -15 minutos antes da dose matinal da medicação do estudo) foi estatisticamente significativo em benefício de Ulunar Breezhaler na semana 26 comparado com fluticasona/salmeterol (média dos mínimos quadrados (MQ) da diferença de tratamento 100 ml, p<0,001), na semana 52 comparado com placebo (média dos MQ da diferença de tratamento 189 ml, p<0,001) e em todas as visitas até à semana 64 comparado com glicopirrónio (média dos MQ da diferença de tratamento 70-80 ml, p <0,001) e tiotrópio (média dos MQ da diferença de tratamento 60-80 ml, p <0,001). No estudo de 52 semanas controlado por comparador

ativo, o FEV1 pré-dose médio foi estatisticamente significativo em benefício de Ulunar Breezhaler em todas as visitas até à semana 52 comparado com fluticasona/salmeterol (média dos MQ da diferença de tratamento 62-86 ml, p<0,001).

Na semana 26, Ulunar Breezhaler produziu melhorias estatisticamente significativas no FEV1 pico comparado com placebo nas primeiras 4 horas pós-dose (média dos MQ da diferença de tratamento 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

Ulunar Breezhaler aumentou pós-dose FEV1 AUC0-12 pós-dose (parâmetro de avaliação final primário) em 140 ml na semana 26 (p<0,001) comparado com fluticasona/salmeterol.

Resultados sintomáticos

Dispneia:

Ulunar Breezhaler reduziu a dispneia de forma estatisticamente significativa, conforme avaliado pelo Transitional Dyspnoea Index (TDI); demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação de TDI focal na semana 26 comparado com placebo (média dos MQ da diferença de tratamento 1,09, p<0,001), tiotrópio (média dos MQ da diferença de tratamento 0,51, p=0,007) e fluticasona/salmeterol (média dos MQ da diferença de tratamento 0,76,p=0,003). As melhorias versus indacaterol e glicopirrónio foram de 0,26 e 0,21, respetivamente.

Uma percentagem estatisticamente significativa maior de doentes a receber Ulunar Breezhaler respondeu com uma melhoria de 1 ponto ou superior do índice TDI focal à semana 26, comparado com placebo (68,1% e 57,5% respetivamente, p=0,004). Uma proporção mais elevada de doentes demonstrou uma resposta clinicamente significativa na semana 26 com Ulunar Breezhaler quando comparado com tiotrópio (68,1% Ulunar Breezhaler versus 59,2% tiotrópio, p=0,016) e fluticasona/salmeterol (65,1% Ulunar Breezhaler versus 55,5% fluticasona /salmeterol, p=0,088).

Qualidade de vida relacionada com a saúde:

Ulunar Breezhaler também demonstrou um efeito estatisticamente significativo na qualidade de vida relacionada com a saúde, avaliada usando o St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) como indicado pela redução da pontuação total à semana 26 do SGRQ comparado com placebo (média dos MQ da diferença de tratamento -3,01, p=0,002) e com tiotrópio (média dos MQ da diferença de tratamento -2,13, p=0,009) e as reduções versus indacaterol e glicopirrónio foram -1,09 e -1,18, respetivamente. Na semana 64, a redução comparando com tiotrópio foi estatisticamente significativa (média dos MQ da diferença de tratamento -2,69, p<0,001).

Uma percentagem maior de doentes a receber Ulunar Breezhaler respondeu com uma melhoria clinicamente significativa na pontuação SGRQ (definida como uma diminuição de pelo menos

4 pontos a partir do valor inicial) na semana 26 comparado a placebo (63,7% e 56,6% respetivamente, p=0,088) e tiotrópio (63,7% Ulunar Breezhaler vs 56,3% tiotrópio, p=0,047), e na semana 64 comparado a glicopirrónio e tiotrópio (57,3% Ulunar Breezhaler versus 51,8% glicopirrónio, p=0,055; versus 50,8% tiotrópio, p=0,051, respetivamente), e na semana 52 comparado a fluticasona/salmeterol (49,2% Ulunar Breezhaler vs. 43,7% fluticasona/salmeterol, rácio de probabilidades: 1,30, p<0,001).

Atividades da Vida Diária

Ulunar Breezhaler demonstrou uma melhoria estatisticamente superior versus tiotrópio na percentagem de “dias apto para desempenhar as atividades diárias normais” ao longo de 26 semanas (média dos MQ da diferença de tratamento 8,45%, p<0,001). Na semana 64, Ulunar Breezhaler mostrou melhoria numérica sobre glicopirrónio (média dos MQ da diferença de tratamento 1,95%; p=0,175) e melhoria estatística sobre tiotrópio (média dos MQ da diferença de tratamento 4,96%; p=0,001).

Exacerbações da DPOC

Num estudo de 64 semanas que comparou Ulunar Breezhaler (n=729), glicopirrónio (n=739) e tiotrópio (n=737), Ulunar Breezhaler reduziu a taxa anualizada de exacerbações da DPOC moderadas ou graves em 12% comparado com glicopirrónio (p=0,038) e em 10% comparado com tiotrópio (p=0,096). O número de exacerbações da DPOC moderadas ou graves / doente-anos foi de 0,94 para Ulunar Breezhaler (812 eventos), 1,07 para glicopirrónio (900 eventos) e 1,06 para tiotrópio

(898 eventos). Ulunar Breezhaler também reduziu de forma estatisticamente significativa a taxa anualizada de todas as exacerbações de DPOC (ligeiras, moderadas ou graves) em 15% comparado com glicopirrónio (p=0,001) e 14% comparado com tiotrópio (p=0,002). O número de todas as exacerbações da DPOC/doente-anos foi de 3,34 para Ulunar Breezhaler (2.893 eventos), 3,92 para glicopirrónio (3.294 eventos) e 3,89 para tiotrópio (3.301 eventos).

No estudo de 52 semanas que comparou Ulunar Breezhaler (n=1.675) e fluticasona/salmeterol (n=1.679), Ulunar Breezhaler atingiu o objetivo primário do estudo de não-inferioridade na taxa de todas as exacerbações da DPOC (ligeiras, moderadas ou graves) comparado com fluticasona/salmeterol. O número de todas as exacerbações/doente-anos foi de 3,59 para Ulunar Breezhaler (4.351 eventos) e 4,03 para fluticasona/salmeterol (4.969 eventos). Ulunar Breezhaler demonstrou adicionalmente superioridade na redução da taxa anualizada de todas as exacerbações em 11% versus fluticasona/salmeterol (p=0,003).

Comparado com fluticasona/salmeterol, Ulunar Breezhaler reduziu a taxa anualizada de ambas as exacerbações moderadas ou graves em 17% (p<0,001), e das exacerbações graves (que requerem hospitalização) em 13% (não estatisticamente significativo, p=0,231). O número de exacerbações de DPOC moderadas ou graves/doente-anos foi de 0,98 para Ulunar Breezhaler (1.265 eventos) e 1,19 para fluticasona/salmeterol (1.452 eventos). Ulunar Breezhaler prolongou o tempo até à primeira exacerbação moderada ou grave com redução de 22% no risco de uma exacerbação (p<0,001) e prolongou o tempo até à primeira exacerbação grave com redução de 19% no risco de uma exacerbação (p=0,046).

A incidência de pneumonia foi 3,2% no braço de Ulunar Breezhaler comparado com 4,8% no braço de fluticasona/salmeterol (p=0,017). O tempo até à primeira pneumonia foi prolongado com Ulunar Breezhaler comparado com fluticasona/salmeterol (p=0,013).

Num outro estudo que comparou Ulunar Breezhaler (n=258) e fluticasona/salmeterol (n=264) durante 26 semanas, o número de exacerbações da DPOC moderadas ou graves/doente-anos foi de 0,15 versus 0,18 (18 acontecimentos versus 22 acontecimentos), respetivamente (p=0,512) e o número de todas as exacerbações da DPOC/doente-anos (ligeiras, moderadas ou graves) foi de 0,72 versus 0,94

(86 acontecimentos versus 113 acontecimentos), respetivamente (p=0,098).

Utilização de medicação de alívio

Ao longo de 26 semanas, Ulunar Breezhaler reduziu de modo estatisticamente significativo a utilização de medicação de alívio (salbutamol) em 0,96 inalações por dia (p<0,001) comparado com placebo, 0,54 inalações por dia (p<0,001) comparado com tiotrópio e 0,39 inalações por dia (p=0,019) comparado com fluticasona/salmeterol. Ao longo de 64 semanas, esta redução foi de 0,76 inalações por dia (p<0,001) comparado com tiotrópio. Ao longo de 52 semanas Ulunar Breezhaler reduziu a utilização de medicação de alívio em 0,25 inalações por dia comparado com fluticasona/salmeterol (p<0,001).

Tolerância ao exercício

Ulunar Breezhaler, administrado de manhã, reduziu a hiperinflação dinâmica e melhorou a duração do tempo de exercício podendo ser mantido a partir da primeira dose. No primeiro dia de tratamento, a capacidade inspiratória sob exercício foi significativamente melhorada (média dos MQ da diferença de tratamento 250 ml, p<0,001) comparado com placebo. Após três semanas de tratamento, a melhoria da capacidade inspiratória com Ulunar Breezhaler foi maior (média dos MQ da diferença de tratamento 320 ml, p<0,001) e o tempo de resistência ao exercício aumentou (média dos MQ da diferença de tratamento 59,5 segundos, p=0,006) comparado com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Ulunar Breezhaler em todos os subgrupos da população pediátrica na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Ulunar Breezhaler

Após inalação de Ulunar Breezhaler, o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática de indacaterol e glicopirrónio foi aproximadamente de 15 minutos e de 5 minutos, respetivamente.

Tendo por base os dados de desempenho in vitro, a dose de indacaterol libertada para o pulmão é esperada ser semelhante para Ulunar Breezhaler e medicamento de indacaterol em monoterapia. A exposição a indacaterol no estado estacionário após inalação de Ulunar Breezhaler foi igualmente semelhante ou ligeiramente menor que a exposição sistémica após inalação de medicamento de indacaterol em monoterapia.

Após inalação de Ulunar Breezhaler, a biodisponibilidade absoluta de indacaterol foi estimada no intervalo de 61% a 85% da dose libertada, e a de glicopirrónio foi de cerca de 47% da dose libertada.

A exposição a glicopirrónio em estado estacionário após inalação de Ulunar Breezhaler foi semelhante à exposição sistémica após inalação de medicamento de glicopirrónio em monoterapia.

Indacaterol

As concentrações séricas do indacaterol no estado estacionário foram atingidas em 12 a 15 dias, após administração uma vez por dia. A taxa média de acumulação do indacaterol, por ex: AUC durante um período de administração de 24 h no Dia 14 ou Dia 15 comparativamente com o Dia 1, variou entre 2,9 e 3,8 para doses diárias únicas inaladas entre 60 µg e 480 µg (dose libertada).

Glicopirrónio

Em doentes com DPOC, o estado estacionário do glicopirrónio foi atingido numa semana após início do tratamento. Para um regime posológico na dose recomendada uma vez por dia, o estado estacionário médio de concentrações plasmáticas pico e vale de glicopirrónio foram de

166 picogramas/ml e 8 picogramas/ml, respetivamente. A exposição ao glicopirrónio no estado estacionário (AUC durante o intervalo posológico de 24 horas) foi de cerca de 1,4 a 1,7 vezes superior que após a primeira dose.

Distribuição

Indacaterol

Após perfusão intravenosa, o volume de distribuição do indacaterol durante a fase de eliminação terminal foi de 2.557 litros, o que indica uma distribuição extensa. A taxa de ligação in vitro ao soro humano e às proteínas plasmáticas foi cerca de 95%.

Glicopirrónio

Após administração intravenosa, o volume de distribuição do glicopirrónio no estado estacionário foi de 83 litros e o volume de distribuição na fase terminal foi de 376 litros. O volume de distribuição aparente na fase terminal após inalação foi quase 20 vezes superior, o que reflete a mais lenta eliminação após inalação. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas humanas do glicopirrónio foi de 38% a 41% em concentrações de 1 a 10 nanogramas/ml.

Biotransformação

Indacaterol

Após administração oral de indacaterol marcado radioativamente num estudo de ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) em seres humanos, o indacaterol inalterado foi o principal componente sérico, contribuindo para cerca de um terço da AUC total relacionada com o fármaco, durante 24 horas. O metabolito mais proeminente no soro foi um derivado hidroxilado. Os O- glucorónidos fenólicos do indacaterol e indacaterol hidroxilado foram os outros metabolitos com presença proeminente. Outros metabolitos identificados foram um diastereoisómero do derivado hidroxilado, um N-glucurónido do indacaterol e produtos de desalquilação C e N.

In vitro, a isoforma UGT1A1 é a maior contribuidora para a depuração metabólica de indacaterol. No entanto, a exposição sistémica a indacaterol não é significativamente afetada pelo genótipo UGT1A1,como demonstrado no estudo clínico em populações com diferentes genótipos UGT1A1.

Foram encontrados metabolitos oxidativos em incubações com CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Concluiu-se que a CYP3A4 é a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do indacaterol. Investigações in vitro indicaram ainda que o indacaterol é um substrato com baixa afinidade para a bomba de refluxo P-gp.

Glicopirrónio

Estudos de metabolismo in vitro demonstraram vias metabólicas consistentes para o brometo de glicopirrónio entre animais e humanos. Foram observadas hidroxilação, resultando numa variedade de metabolitos mono e di-hidroxilados, e hidrólise direta, resultando na formação de um derivado do ácido carboxílico (M9). In vivo, o M9 é formado a partir da fração da dose engolida do brometo de glicopirrónio inalado. Foram detetados conjugados glucorónidos e/ou sulfato de glicopirrónio na urina de humanos após inalação repetida, contribuindo para cerca de 3% da dose libertada.

Multiplas isoenzimas CYP contribuem para a biotransformação oxidativa do glicopirrónio. É improvável que a inibição ou indução do metabolismo do glicopirrónio resulte numa alteração relevante da exposição sistémica à substância ativa.

Estudos de inibição in vitro demonstraram que o brometo de glicopirrónio não tem capacidade relevante para inibir CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, os transportadores de efluxo MDR1, MRP2 ou MXR, e os transportadores de captação OCT1 ou OCT2. Estudos de indução enzimática in vitro não indicaram uma indução clinicamente relevante pelo brometo de glicopirrónio para as isoenzimas do citocromo P450 testadas, ou para UGT1A1 e os transportadores MDR1 e MRP2.

Eliminação

Indacaterol

Em ensaios clínicos, a quantidade de indacaterol excretado na forma inalterada na urina foi geralmente menor que 2,5% da dose libertada. A depuração renal do indacaterol foi, em média, entre 0,46 e

1,20 litros/hora. Quando comparada com a depuração plasmática do indacaterol de 23,3 litros/hora, é evidente que a depuração renal tem um papel menos importante (cerca de 2 a 5% da depuração sistémica) na eliminação do indacaterol disponível sistemicamente.

Num estudo de ADME em humanos, indacaterol administrado oralmente foi excretado nas fezes humanas primariamente como substância parental inalterada (54% da dose) e, em menor extensão, como metabolitos hidroxilados de indacaterol (23% da dose).

As concentrações séricas de indacaterol diminuíram de forma multifásica com uma semivida média terminal variando entre 45,5 e 126 horas. A semivida efetiva, calculada a partir da acumulação de indacaterol após administração repetida variou entre 40 e 52 horas, o que é consistente com o tempo até ao estado estacionário de aproximadamente 12 a 15 dias.

Glicopirrónio

Após administração intravenosa de brometo de glicopirrónio marcado com [3H], a excreção urinária média da radioatividade em 48 horas foi cerca de 85% da dose. Outros 5% da dose foram detetados na bílis.

A eliminação renal do composto parental contribui para cerca de 60 a 70% da depuração total do glicopirrónio disponível sistemicamente enquanto os processos de depuração não renais contribuem para cerca de 30 a 40%. A depuração biliar contribui para a depuração não renal, mas pensa-se que a maioria da depuração não renal seja devida ao metabolismo.

A depuração renal média do glicopirrónio após inalação situou-se no intervalo entre 17,4 e

24,4 litros/h. A secreção tubular ativa contribui para a eliminação renal do glicopirrónio. Até 23% da dose libertada foi detetada na urina na forma de composto parental.

As concentrações plasmáticas do glicopirrónio diminuíram de forma multifásica. A semivida de eliminação terminal média foi muito mais longa após inalação (33 a 57 horas) do que após administração intravenosa (6,2 horas) e oral (2,8 horas). O padrão de eliminação sugere absorção pulmonar sustentada e/ou transferência do glicopirrónio para a circulação sistémica às e para além das 24 horas após inalação.

Linearidade/não linearidade

Indacaterol

A exposição sistémica a indacaterol aumentou de dose (libertada) (120 µg a 480 µg) de forma proporcional à dose.

Glicopirrónio

Em doentes com DPOC tanto a exposição sistémica como a excreção urinária total de glicopirrónio no estado estacionário farmacocinético aumentaram de forma proporcional à dose no intervalo de dose (libertada) de 44 a 176 µg.

Populações especiais

Ulunar Breezhaler

Uma análise dos dados farmacocinéticos na população de doentes com DPOC após inalação de Ulunar Breezhaler indicou não existir efeito significativo de idade, género e peso (corporal magro) na exposição sistémica a indacaterol e glicopirónio. O peso corporal magro (que é uma função do peso e da altura) foi identificado como uma co-variável. Uma correlação negativa foi observada entre a exposição sistémica e o peso corporal magro (ou peso corporal); contudo, não é recomendado ajuste de dose devido à magnitude da alteração ou da precisão preditiva do peso corporal magro.

Tabagismo e FEV1 inicial não tiveram efeito aparente na exposição sistémica a indacaterol e glicopirrónio após inalação de Ulunar Breezhaler.

Indacaterol

Uma análise da farmacocinética da população mostrou que não existe um efeito clinicamente relevante da idade (adultos até 88 anos), sexo, peso (32-168 kg) ou raça na farmacocinética do indacaterol. Não houve sugestão de qualquer diferença entre subgrupos étnicos nesta população.

Glicopirrónio

Uma análise dos dados farmacocinéticos na população de doentes com DPOC identificou o peso corporal e a idade como fatores que contribuem para a variabilidade entre os doentes relativamente à exposição sistémica. O glicopirrónio na dose recomendada, pode ser utilizado com segurança em todos os grupos etários e de peso corporal.

O género, tabagismo e FEV1 inicial não tiveram efeito aparente na exposição sistémica.

Doentes com compromisso hepático

Ulunar Breezhaler:

Tendo por base as características farmacocinéticas clínicas dos seus componentes em monoterapia, Ulunar Breezhaler pode ser utilizado na dose recomendada em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis para indivíduos com compromisso hepático grave.

Indacaterol:

Doentes com compromisso ligeiro e moderado da função hepática não apresentaram alterações relevantes na Cmáx ou AUC do indacaterol, nem a ligação às proteínas diferiu entre indivíduos com compromisso ligeiro e moderado da função hepática e os controlos saudáveis. Não foram efetuados estudos em indivíduos com compromisso grave da função hepática.

Glicopirrónio:

Não foram efetuados estudos clínicos em doentes com compromisso hepático. O glicopirrónio é predominantemente depurado da circulação sistémica por excreção renal. Pensa-se que o compromisso do metabolismo hepático do glicopirrónio não resultará num aumento clinicamente relevante da exposição sistémica.

Doentes com compromisso renal

Ulunar Breezhaler:

Tendo por base as características farmacocinéticas de cada um dos seus componentes em monoterapia, Ulunar Breezhaler pode ser utilizado na dose recomendada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com compromisso renal grave ou doença renal em fase terminal requerendo diálise, Ulunar Breezhaler deve apenas ser utilizado se o benefício esperado for superior ao potencial risco.

Indacaterol:

Devido à pouca contribuição da via urinária para a eliminação total do organismo, não foi efetuado um estudo em indivíduos com compromisso da função renal.

Glicopirrónio:

O compromisso da função renal tem impacto na exposição sistémica ao brometo de glicopirrónio. Foi observado um aumento médio moderado na exposição sistémica total (AUClast) de até 1,4 vezes em indivíduos com compromisso renal ligeiro a moderado e de até 2,2 vezes em indivíduos com compromisso renal grave e doença renal terminal. Em doentes com DPOC com compromisso da função renal ligeiro e moderado (taxa de filtração glomerular estimada, eTFG ≥30 ml/min/1,73 m2), o brometo de glicopirrónio pode ser utilizado na dose recomendada.

Etnia

Ulunar Breezhaler:

Não existiram diferenças acentuadas na exposição sistémica total (AUC) para ambos os componentes entre indivíduos Japoneses e Caucasianos. Os dados farmacocinéticos disponíveis para outras etnias ou raças são insuficientes.

Indacaterol:

Não foi identificada diferença entre subgrupos étnicos. A experiência de tratamento disponível é limitada para a população negra.

Glicopirrónio:

Não existiram diferenças acentuadas na exposição sistémica total (AUC) entre indivíduos Japoneses e Caucasianos. Os dados farmacocinéticos disponíveis para outras etnias ou raças são insuficientes.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Ulunar Breezhaler

Os estudos pré-clínicos incluíram avaliações farmacológicas de segurança in vitro e in vivo, estudos de toxicidade por inalação de dose repetida em ratos e cães e um estudo de inalação de desenvolvimento embriofetal em ratos.

A frequência cardíaca aumentada foi aparente em cães para todas as doses de Ulunar Breezhaler e para cada componente em monoterapia. Os efeitos na frequência cardíaca para Ulunar Breezhaler aumentaram em magnitude e duração quando comparado a alterações observadas para cada componente isolado o que é consistente com uma resposta aditiva. O encurtamento dos intervalos eletrocardiográficos e a diminuição da pressão sistólica e diastólica foram também evidentes. O indacaterol administrado isoladamente a cães ou em Ulunar Breezhaler foi associado com uma incidência semelhante e gravidade de lesões miocárdicas. As exposições sistémicas (AUC) no nível em que não se observa efeito adverso (NOAEL) para lesões miocárdicas foram 64- e 59 vezes maiores do que em humanos, para cada componente respetivamente.

Não foram observados efeitos no embrião ou feto em qualquer dose de Ulunar Breezhaler durante o estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos. As exposições sistémicas (AUC) no nível em que não se observa efeito adverso (NOAEL) foram 79- e 126 vezes maiores do que em humanos, para indacaterol e glicopirrónio respetivamente.

Indacaterol

Os efeitos sobre o sistema cardiovascular atribuíveis às propriedades beta2-agonísticas do indacaterol incluíram taquicardia, arritmias e lesões miocárdicas em cães. Foi observada irritação ligeira da cavidade nasal e da laringe em roedores. Todos estes resultados ocorreram a exposições suficientemente excessivas em relação às antecipadas em seres humanos.

Ainda que o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral num estudo de fertilidade em ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 num estudo de pré- e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Onbrez Breezhaler. O indacaterol e os seus metabolitos são transferidos rapidamente para o leite de ratos fêmeas lactantes. O indacaterol não foi embriotóxico ou teratogénico em ratos ou coelhos.

Os estudos de genotoxicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico ou clastogénico. A carcinogenicidade foi avaliada num estudo de dois anos em ratos e num estudo de seis meses em ratinhos transgénicos. Os aumentos da incidência de leiomioma ovárico e hiperplasia focal do músculo liso do ovário em ratos foram consistentes com achados semelhantes notificados para outros agonistas beta2-adrenérgicos. Não foi observada incidência de carcinogenicidade em ratinhos. As exposições sistémicas (AUC) em ratos e ratinhos aos níveis em que não foram observados efeitos adversos nestes estudos foram pelo menos 7 e 49 vezes superiores, respetivamente, do que em humanos tratados com indacaterol uma vez por dia na dose terapêutica máxima recomendada.

Glicopirrónio

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

Os efeitos atribuíveis às propriedades antagonistas dos recetores muscarínicos do brometo de glicopirrónio incluíram aumentos ligeiros a moderados da frequência cardíaca em cães, opacidade das lentes em ratos e alterações reversíveis associadas com secreções glandulares reduzidas em ratos e cães. Em ratos foi observada irritação ligeira ou alterações adaptativas no trato respiratório. Todos estes resultados ocorreram em exposições suficientemente excessivas em relação às antecipadas em humanos.

Glicopirrónio não foi teratogénico em ratos ou coelhos após administração por inalação. A fertilidade e o desenvolvimento pré e pós-natal em ratos não foram afetados. O brometo de glicopirrónio e os seus metabolitos não atravessaram significativamente a barreira placentária de ratinhos, coelhas e cadelas prenhas. O brometo de glicopirrónio (incluindo os seus metabolitos) foi excretado no leite de ratos fêmeas a amamentar e atingiu concentrações 10 vezes superior no leite do que no sangue da progenitora.

Os estudos de genotoxicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico ou clastogénico para o brometo de glicopirrónio. Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos transgénicos usando administração oral e em ratos usando administração por inalação, não revelaram incidência de carcinogenicidade a exposições sistémicas (AUC) de aproximadamente 53 vezes superior em ratinhos e 75 vezes superior em ratos, do que a dose máxima recomendada uma vez por dia para humanos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose mono-hidratada

Estearato de magnésio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

Cada inalador deve ser eliminado após 30 dias de utilização.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

As cápsulas devem ser sempre conservadas no blister original para proteger da humidade e apenas devem ser retiradas imediatamente antes da utilização.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Ulunar Breezhaler é um dispositivo de inalação de dose única. O corpo do inalador e a tampa são feitos de acrilonitrilo butadieno estireno; os botões são feitos de metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. As agulhas e espigões são feitos de aço inoxidável.

Blister destacável de dose única PA/Alu/PVC – Alu. Cada blister contém 6 ou 10 cápsulas.

Embalagem única contendo 6x1, 10x1, 12x1 ou 30x1 cápsulas e um inalador.

Embalagens múltiplas contendo 90 cápsulas (3 embalagens de 30x1) e 3 inaladores. Embalagens múltiplas contendo 96 cápsulas (4 embalagens de 24x1) e 4 inaladores. Embalagens múltiplas contendo 150 cápsulas (15 embalagens de 10x1) e 15 inaladores. Embalagens múltiplas contendo 150 cápsulas (25 embalagens de 6x1) e 25 inaladores.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Deve ser usado o inalador fornecido com cada prescrição. Cada inalador deve ser eliminado após 30 dias de utilização.

Instruções para manuseamento e utilização

Como utilizar o seu inalador

Retire a tampa.

Abra o inalador:

Segure firmemente a base do inalador e levante o aplicador bucal. Isto abre o inalador.

Prepare a cápsula:

Separe um dos blisters da tira, destacando-o ao longo da zona perfurada.

Pegue no blister e retire a respetiva película protetora para expor a cápsula.

Não pressione a cápsula através da película de alumínio.

Remova a cápsula:

As cápsulas devem ser sempre conservadas no blister e devem apenas ser retiradas imediatamente antes da utilização.

Com as mãos secas, retire uma cápsula do blister. Não engula a cápsula.

Insira a cápsula:

Coloque a cápsula na câmara da cápsula.

Nunca coloque a cápsula diretamente no aplicador bucal.

Feche o inalador:

Feche o inalador até ouvir um “click”.

Perfure a cápsula:

Segure o inalador verticalmente com o aplicador bucal para cima.

Perfure a cápsula pressionando firmemente ambos os botões laterais ao mesmo tempo.

Faça isto apenas uma vez.

Deve ouvir um “click” quando a cápsula for perfurada.

Solte completamente os botões laterais.

Expire:

Antes de colocar o aplicador bucal na boca, expire totalmente.

Não sopre para o aplicador bucal.

Inale o medicamento:

Para inalar o medicamento profundamente nas suas vias respiratórias:

Segure o inalador conforme a figura. Os botões laterais devem estar voltados para a esquerda e para a direita. Não pressione os botões laterais.

Coloque o aplicador bucal na boca e feche os lábios firmemente em volta do aplicador bucal.

Inspire rapidamente mas de forma constante e o mais profundamente que conseguir. Não pressione os botões laterais.

Nota:

À medida que inspira através do inalador, a cápsula gira no interior da câmara e deve ouvir um zumbido. Irá sentir um sabor doce, à medida que o medicamento vai para os pulmões.

Se não ouvir o zumbido:

A cápsula pode estar presa na câmara da cápsula. Se tal acontecer:

Abra o inalador e cuidadosamente solte a cápsula batendo na base do inalador. Não pressione os botões laterais.

Inale novamente o medicamento, repetindo os passos 9 e 10.

Sustenha a respiração:

Após ter inalado o seu medicamento:

Sustenha a respiração durante pelo menos 5-10 segundos ou durante o tempo em que se sentir confortável enquanto retira o inalador da boca.

Depois expire.

Abra o inalador para verificar se ainda existe algum pó na cápsula.

Se ainda existir pó na cápsula:

Feche o inalador.

Repita os passos 9 a 12.

A maioria das pessoas será capaz de esvaziar a cápsula com uma ou duas inalações.

Informação adicional

Algumas pessoas podem ocasionalmente tossir brevemente após a inalação de um medicamento. Se tal lhe acontecer, não se preocupe. Sempre que a cápsula ficar vazia, terá tomado uma quantidade suficiente do seu medicamento.

Após ter terminado a toma da sua dose diária de Ulunar Breezhaler:

Abra novamente o aplicador bucal e retire a cápsula vazia da câmara da cápsula, inclinando o inalador para que ela saia. Coloque a cápsula vazia no seu lixo doméstico.

Feche o inalador e reponha a tampa.

Não conserve as cápsulas não perfuradas no inalador.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/917/001-008

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

23 de abril de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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