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Unituxin (dinutuximab) – Resumo das características do medicamento - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoUnituxin
Código ATCL01XC
Substânciadinutuximab
FabricanteUnited Therapeutics Europe Ltd
Excipiente com efeito conhecido: Cada 5 ml contêm 17,2 mg de sódio.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Unituxin 3,5 mg/ml concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml de concentrado contém 3,5 mg de dinutuximab.

Cada frasco contém 17,5 mg de dinutuximab em 5 ml.

Dinutuximab é um anticorpo monoclinal quimérico humano/murino, produzido numa linha celular de

mieloma murino (Sp2/0) através de tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes,autorizadover secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Líquido transparente e incolor.

não

 

4.

Medicamento

 

 

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

 

Unituxin está indicado para tratamento de neuroblastoma de alto risco em doentes com idades entre os 12 meses e os 17 anos, que tenham recebido anteriormente quimioterapia de indução e tenham obtido pelo menos uma r sposta parcial, seguida de terapêutica mieloablativa e transplante autólogo de células estaminais (ASCT). É administrado em associação com o fator estimulante da colónia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), interleucina-2 (IL-2) e isotretinoína.

4.2Posologia e modo de administração

Unituxin está restrito ao uso hospitalar e tem de ser administrado sob supervisão de um médico experiente na utilização de terapêuticas oncológicas. Este deverá ser administrado por um profissional de saúde preparado para controlar reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, num ambiente onde estejam imediatamente disponíveis serviços de reanimação.

Posologia

Unituxin deve ser administrado por perfusão intravenosa ao longo de cinco sessões, a uma dose diária de 17,5 mg/m2. Este é administrado nos Dias 4-7 durante os Ciclos 1, 3 e 5 (com cada ciclo durando aproximadamente 24 dias) e nos Dias 8-11 durante os Ciclos 2 e 4 (com cada ciclo a durar aproximadamente 28 dias).

O regime do tratamento consiste em dinutuximab, GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, administrados ao longo de seis ciclos consecutivos. O regime posológico completo está descrito na Tabela 1 e Tabela 2.

Tabela 1: Calendário de dosagem para os Ciclos 1, 3 e 5 para Unituxin, GM-CSF e isotretinoína.

Dia

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoína3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Fator estimulante da colónia dos granulócitos e macrófagos (GM-CSF): 250 μg/m2/dia, administrado por injeção subcutânea (altamente recomendado) ou perfusão intravenosa ao longo de 2 horas.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dia, administrado por perfusão intravenosa ao longo de 10–20 horas.

3.Isotretinoína: para pesos corporais superiores a 12 kg: 80 mg/m2 administrados por via oral duas vezes ao dia, para uma dose total de 160 mg/m2/dia; para pesos corporais até 12 kg: 2,67 mg/kg administrados por via oral duas vezes ao dia, para uma dose total de 5,33 mg/kg/dia (arredondar a dose por excesso para o múltiplo de

10mg seguinte).

Tabela 2: Calendário de dosagem para os Ciclos 2 e 4 para Unituxin e IL-2; calendário de dosagem para os Ciclos 2, 4 e 6 para isotretinoína

 

Dia

 

12-14

15-28

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

Isotretinoína3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

1.

Interleucina-2 (IL-2): 3 MUI/m2/dia, administradas por perfusão intr venosa contínua

ao longo de 96 horas nos

Dias 1-4 e 4,5 MUI/m2/dia nos Dias 8-11.

 

 

 

 

autorizado

 

2.

Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dia, administrado por perfusão intravenosa ao longo de 10–20 horas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

3. Isotretinoína: para pesos corporais superiores a 12 kg: 80 mg/m2 administrados por via oral duas vezes ao dia, para uma dose total de 160 mg/m2/dia; para pesos corporais até 12 kg: 2,67 mg/kg administrados por via oral duas vezes ao dia, para uma dose total de 5,33 mg/kg/dia (arredondar a dose por excesso para o múltiplo de

10 mg seguinte).

Medicamento

 

 

Antes de iniciar cada ciclo de tratam

to, consulte a Tabela 3 para uma lista de critérios que devem ser

avaliados.

 

 

 

Tabela 3: Critérios clínicos que devem ser avaliados antes de iniciar cada ciclo de tratamento de Unituxin

Toxicidade para o sist ma nervoso central (SNC)

• Adiar a iniciação do ciclo até que toxicidade do SNC seja de Grau 1 ou resolvida, e a afeção com convulsões esteja bem controlada

Disfunção hepática

Adiar a iniciação do primeiro ciclo até que a alanina aminotransferase (ALT) seja menos de

5 vezes o limite superior ao normal (LSN). Adiar a iniciação dos ciclos 2-6 até que a ALT seja menos de 10 vezes o LSN.

Trombocitopenia

Adiar a iniciação do ciclo até que contagem de plaquetas seja de pelo menos 20.000/μl.

Caso o doente tenha metástases a nível do SNC, adiar a iniciação do ciclo e administrar uma transfusão de plaquetas para manter a contagem de plaquetas no mínimo de 50.000/μl.

Disfunção respiratória

Adiar a iniciação do ciclo até que a dispneia em repouso tenha sido resolvida e/ou saturação periférica de oxigénio seja de pelo 94% com ar ambiente.

Disfunção renal

Adiar a iniciação do ciclo até que a depuração da creatinina ou a taxa de filtração glomerular

(TFG) seja de pelo menos 70 ml/min/1,73 m2

Infeção sistémica ou sepsia

Recidiva
Ciclos subsequentes
Anafilaxia
Grau 3 ou 4

Adiar a iniciação do ciclo até que a infeção sistémica ou sepsia tenha sido resolvida.

Leucopenia

Adiar a iniciação do primeiro ciclo até que contagem de total de fagócitos (APC) seja de pelo menos 1.000/μl.

Para além dos critérios acima mencionados, deve ser tida em conta a opinião do clínico durante a avaliação da função cardiovascular do doente.

Modificação da dose

A Tabela 4 contém as orientações para a modificação da dose para dinutuximab, GM-CSF e IL-2. Caso os doentes cumpram os critérios para descontinuação destes medicamentos, o tratamento poderá continuar com isotretinoína, tal como indicado clinicamente.

Tabela 4: Orientações para modificação de dose para a gestão de reações adversas resultantes do tratamento, durante a administração de dinutuximab em associação com GM-CSF, IL-2 e isotretinoína.

Reações alérgicas

Grau 1 ou 2

Início dos sintomas

• Reduzir a Velocidade de perfusão para 0,875 mg/m2/h.

 

• Administrar medidas de suporte (ver secção 4.4).

Após a resolução

Retomar a perfusão à velocidade riginal. Caso não seja tolerado,

 

 

reduzir a velocidade de perf são para 0,875 mg/m2/h.

 

 

autorizado

 

Descontinuar imediatamente dinutuximab e o GM-CSF ou IL-2

Grau 3 ou 4

 

 

 

 

Início dos sintomas

 

intravenoso.

 

 

 

 

 

 

 

• Administrar medidas de suporte (ver secção 4.4).

 

 

 

 

não

Após a resolução

• Caso os sinais e sintomas se resolvam rapidamente com as

 

 

medidas acima, a perfusão de dinutuximab poderá ser retomada a

 

 

 

 

 

 

uma vel cidade de 0,875 mg/m2/h.

 

• Não retomar o GM-CSF ou IL-2 até ao dia seguinte.

 

• Para os ciclos de GM-CSF, administrar GM-CSF a 50% da dose,

 

 

iniciando-se no dia seguinte e, se bem tolerado, GM-CSF poderá

 

 

ser dado na dose completa após ter terminado a dosagem de

 

 

dinutuximab para esse ciclo.

 

• Para os ciclos de IL-2, administrar IL-2 a 50% da dose, iniciando-

 

 

se no dia seguinte, e continuar para o resto do ciclo.

 

• Caso os sintomas voltem a ocorrer com a adição de GM-CSF ou

MedicamentoIL-2, descontinuar o GM-CSF ou IL-2 e dinutuximab.

 

• Caso os sintomas se resolvam no dia seguinte, retomar o

 

 

dinutuximab à dose tolerada, sem GM-CSF ou IL-2.

• Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2 durante esse dia.

Caso os sintomas se resolvam nesse dia, retomar no dia seguinte com pré-medicação num contexto de cuidados intensivos (ver secção 4.4).

• Manter a velocidade de perfusão tolerada de dinutuximab para todos os ciclos subsequentes com GM-CSF ou IL-2.

Descontinuar de forma permanente dinutuximab e GM-CSF ou IL-

2.

Síndrome de extravasamento capilar

Grau 3 (grave)

Início dos sintomas

Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2 intravenoso.

 

 

Administrar medidas de suporte (ver secção 4.4).

Após a resolução

 

Retomar a perfusão de dinutuximab a 0,875 mg/m2/h.

 

 

Retomar GM-CSF ou IL-2 no dia seguinte a 50% da dose, até a

 

 

 

última dose de dinutuximab para esse ciclo.

Ciclos subsequentes

Se o doente tiver tolerado 50% da dose de GM-CSF ou IL-2,

 

 

 

iniciar esta dose e dinutuximab à velocidade de 0,875 mg/m2/h. Se

 

 

 

for tolerado, aumentar o GM-CSF ou IL-2 para a dose completa no

 

 

 

dia seguinte.

 

 

 

 

Caso o GM-CSF não seja tolerado a 50% da dose, administrar

 

 

 

dinutuximab em monoterapia para o resto dos ciclos de GM-CSF.

 

 

Caso a IL-2 não seja tolerada a 50% da dose, substituir por GM-

 

 

 

CSF para o resto dos ciclos de IL-2.

Grau 4 (risco de vida)

 

 

 

 

 

Início dos sintomas

Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2 durante esse ciclo.

 

 

Administrar medidas de suporte (ver secção 4.4).

Ciclos subsequentes

Caso tenha ocorrido síndrome de extravasamento capilar durante o

 

 

 

ciclo de IL-2, substituir por GM-CSF p ra resto dos ciclos de IL-

 

 

 

2.

 

 

 

 

 

Caso tenha ocorrido síndrome de ext avasamento capilar durante o

 

 

 

ciclo de GM-CSF, administrar dinutuximab em monoterapia para

 

 

 

nos ciclos de GM-CSF subseq entes.

 

 

 

 

 

 

autorizado

Hiponatremia

 

 

 

 

 

 

Grau 4 (risco de vida) - <120 mmol / L, apesar do contr lo de fluidos adequado

 

 

Descontinuar de forma permanente dinutuximab e GM-CSF ou IL-

 

 

 

2.

 

não

 

Hipotensão

 

 

 

 

 

Sintomática e/ou TA inferior a 70 mmHg

u uma diminuição que exceda 15% abaixo do valor

inicial

 

 

 

 

 

 

Início dos sintomas

D sco ti

uar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2 intravenoso.

 

 

Ad inistrar medidas de suporte (ver secção 4.4).

Após a resolução

 

Retomar

perfusão de dinutuximab a 0,875 mg/m2/h.

 

 

Caso a tensão arterial (TA) permaneça estável durante pelo menos

 

 

 

2 horas, retomar GM-CSF ou IL-2.

 

 

Caso a TA permaneça estável durante pelo menos 2 horas após

 

 

 

retomar GM-CSF ou IL-2, aumente a profusão de dinutuximab

 

 

 

para 1,75 mg/m2/h.

 

 

Medicamento

 

 

Recidiva

 

Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2.

 

 

Retomar dinutuximab a 0,875 mg/m2/h mal a TA esteja estável.

Após a resolução

 

Retomar GM-CSF ou IL-2 no dia seguinte a 50% da dose, caso a

 

 

 

TA permaneça estável.

 

 

 

Iniciar GM-CSF ou IL-2 a 50% da dose quando administrados com

 

 

 

dinutuximab. De seguida, aumente para a dose completa se esta

 

 

 

for tolerada para o resto do ciclo.

 

 

Caso o GM-CSF não seja tolerado a 50% da dose, administrar

 

 

 

dinutuximab em monoterapia para o resto do ciclo.

 

 

Caso a IL-2 não seja tolerada a 50% da dose, administrar

 

 

 

dinutuximab em monoterapia para o resto do ciclo.

Ciclos subsequentes

Iniciar GM-CSF ou IL-2 a 50% da dose, aumentando para a dose

 

 

 

completa se forem tolerados no dia seguinte.

 

 

Caso o GM-CSF não seja tolerado a 50% da dose, administrar

 

 

 

dinutuximab em monoterapia para o resto dos ciclos de GM-CSF.

Caso a IL-2 não seja tolerada a 50% da dose, substituir por GM-

CSF para o resto dos ciclos de IL-2.

Afeções neurológicas do olho

Pupila dilatada com no reflexo à luz lento

Início dos sintomas

 

Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2.

Após a resolução

 

Administrar dinutuximab a 0,875 mg/m2/h e retomar GM-CSF ou

 

 

 

IL-2.

 

Recidiva

 

Descontinuar dinutuximab, GM-CSF e IL-2 para os ciclos

 

 

 

restantes.

 

Ciclos subsequentes

 

Caso as anomalias permaneçam estáveis ou melhorem antes do

 

 

 

próximo ciclo, administrar dinutuximab a 0,875 mg/m2/h e a dose

 

 

 

completa de GM-CSF ou IL-2.

 

 

• Caso seja tolerado sem pioria dos sintomas, administrar

 

 

 

dinutuximab, a 1,75 mg/m2/h para os ciclos subsequentes.

 

 

• Caso os sintomas ocorram novamente, descontinuar dinutuximab,

 

 

 

GM-CSF e IL-2 para os ciclos restantes.

Doença do soro

 

 

 

Grau 4 (risco de vida)

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

• Descontinuar de forma permanente dinutuximab e GM-CSF ou IL-

 

 

 

2.

 

Infeção sistémica ou sepsia

 

 

 

Grau 3 ou 4

 

 

 

Início dos sintomas

 

Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2 durante o resto do

 

 

 

ciclo.

 

 

 

 

 

não

Após a resolução

 

Proceder com os cicl s de dinutuximab e GM-CSF ou IL-2

 

 

 

planeados.

 

Dor

 

 

 

Grau 4

 

 

 

 

 

• Descontinuardinutuximab e GM-CSF ou IL-2.

Medicamento

 

Neuropatia periférica

 

 

 

Neuropatia motora periférica de Grau 2

 

 

 

D scontinuar de forma permanente dinutuximab e GM-CSF ou IL-

 

 

 

2.

 

Grau 3 (alterações sensoriais dur nte mais de 2 semanas, fraqueza motora objetiva) ou Grau 4

 

 

• Descontinuar dinutuximab e GM-CSF ou IL-2.

Síndrome hemolítico urémico atípico

 

 

 

• Descontinuar de forma permanente dinutuximab e GM-CSF ou IL-

 

 

 

2.

 

População pediátrica

 

 

 

A segurança e eficácia de Unituxin em crianças com menos de 12 meses de idade não foram ainda estabelecidas.

Modo de administração

O Unituxin não deve ser administrado como uma injeção ou bolus intravenoso.

Deve ser administrado por perfusão intravenosa ao longo de 10 horas. A perfusão é iniciada a uma velocidade de 0,875 mg/m2/h e continuada a esta velocidade durante 30 minutos; a velocidade é de seguida aumentada para 1,75 mg/m2/h e mantida a esta velocidade para o resto da perfusão caso seja tolerada. A duração da perfusão poderá ser alargada até 20 horas para ajudar a minimizar reações durante a perfusão que não respondam de forma adequada a outras medidas de suporte (ver

secções 4.4 e 4.8). A perfusão deverá ser finalizada após 20 horas, mesmo se a dose completa não puder ter sido administrada durante este espaço de tempo.

A pré-medicação deverá ser sempre ponderada antes de iniciar cada perfusão (ver secção 4.4).

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade (Grau 4) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Reações alérgicas

A pré-medicação com anti-histamínicos (p. ex. hidroxizina ou difenidramina) deverá ser administrada através de injeção intravenosa aproximadamente 20 minutos antes de iniciar cada perfusão de dinutuximab. Recomenda-se que o medicamento anti-histamínico seja repetido a cada 4-6 horas, conforme necessário durante a profusão de Unituxin. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de reações à perfusão durante 4 horas após a conclusão da perfusão com Unituxin.

Deverão estar imediatamente disponíveis e ao lado da cama, epinefrina (adrenalina) e hidrocortisona durante a administração de dinutuximab para o controlo de reações alérgic s com perigo para a vida. Recomenda-se que o tratamento para tais reações inclua hidrocortisona administrada por bolus intravenoso, e epinefrina administrada por bolus intravenoso, uma vez cada 3-5 minutos, conforme necessário de acordo com a resposta clínica.

Dependendo da severidade da reação alérgica, a taxa de perfusão deve ser reduzida ou o tratamento

interrompido (ver secções 4.2 e 4.8).

não

autorizado

Síndrome de extravasamento capilar

 

 

 

A síndrome de extravasamento capilar é mais prov vel quando dinutuximab é administrado

concomitantemente com IL-2. Recomenda-se quese administre metolazona oral ou furosemida

intravenosa a cada 6-12 horas, conforme necessário. Deverão utilizar-se suplementos de oxigénio,

suporte respiratórioMedicamentoterapêutica de substituição de albumina conforme necessário, de acordo com o resposta clínica.

Os sintomas e sinais característicos incluem hipotensão, edema generalizado, ascite, dispneia, edema pulmonar e insuficiência renal aguda associada a hipoalbuminemia hemoconcentração.

Dor

A dor grave (Grau 3 ou 4) ocorre mais frequentemente durante o primeiro ciclo de 4 dias de dinutuximab, reduzindo-se frequentemente com os ciclos subsequentes.

Nas dores graves, a velocidade da perfusão de Unituxin deve ser diminuída para 0,875 mg/m2/hora. Unituxin deve ser descontinuado caso a dor não esteja adequadamente controlada apesar da redução da velocidade da profusão e instituição das medidas de suporte máximas (ver secções 4.2 e 4.8).

O paracetamol deve ser administrado por via oral 20 minutos antes de iniciar cada perfusão de dinutuximab, e repetido a cada 4-6 horas conforme necessário. É recomendada a dosagem de forma regular a cada 4-6 horas quando se administra concomitantemente IL-2. Caso seja necessário para dor persistente, deve ser administrado ibuprofeno por via oral a cada 6 horas, entre as doses de paracetamol. O ibuprofeno não deve ser administrado caso existam evidências de trombocitopenia, hemorragia, ou disfunção renal.

Recomenda-se que se administre um opioide, tal como sulfato de morfina, por perfusão intravenosa antes de cada perfusão de dinutuximab, e continuada como uma perfusão intravenosa durante e até 2 horas depois da conclusão do tratamento. Recomenda-se que sejam administradas doses adicionais de um opioide por bolus intravenoso conforme seja necessário para o tratamento da dor, até um

máximo de uma vez a cada 2 horas durante a perfusão de dinutuximab. Caso a morfina não seja bem tolerada, poderão ser utilizados fentanilo ou hidromorfona.

A lidocaína poderá ser administrada como uma perfusão intravenosa (2 mg/kg em 50 ml de cloreto de sódio a 0,9%) Ao longo de 30 minutos antes do início de cada profusão de dinutuximab e continuada através de perfusão intravenosa a 1 mg/kg/h por um período de até 2 horas após a conclusão do tratamento. A perfusão de lidocaína deverá ser descontinuada caso o doente desenvolva tonturas, dormência perioral, ou acufenos.

A gabapentina pode ser administrada no momento de iniciar a pré-medicação com morfina, a uma dose 10 mg/kg/dia por via oral. A dose pode ser de seguida aumentada (até um máximo de

60 mg/kg/dia ou 3.600 mg/dia) conforme necessário para controlo da dor.

Hipotensão

Deve ser administrada solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) (a uma dose de 10 ml/kg) por via endovenosa ao longo de uma hora, imediatamente antes da perfusão de dinutuximab. Caso ocorra hipotensão esta poderá ser repetida, ou poderá ser administrada albumina ou concentrado de

hemácias conforme clinicamente indicado. Recomenda-se ainda a administração de terapêutica com vasopressores, caso esta seja necessária para restabelecer uma pressão de perfusão adequada.

geralmente desaparecem com o tempo. Os doentes deverão serautorizadosujei s um exame oftalmológico antes de iniciar a terapêutica, e serem monitorizados para alterações na visão.

Afeções neurológicas do olho

Poderão ocorrer afeções oculares, especialmente em ciclos repetidos (ver secção 4.8). Estas alterações

Disfunção hepática

Recomenda-se a monitorização regular da função hepática durante a imunoterapia com dinutuximab.

Infeções sistémicas

não

 

 

 

infeção sistémica, e qualquer infeção id ntificada deverá estar sob controlo antes de iniciar a terapêutica.

Os doentes têm tipicamente um cateter venoso central in situ e é provável que estejam imunocomprometidosMedicamentodurante terapêutica c mo resultado de ASCT anterior, e desta forma, sujeitos ao risco de desenvolvimento de infeção sistémica. Os doentes não devem ter qualquer evidência de

Anomalias nas provas laboratoriais

Foram relatadas anomalias eletrolíticas em doentes que receberam o Unituxin (ver secção 4.8). Os eletrólitos devem ser monitorizados diariamente durante terapêutica com Unituxin.

Síndrome hemolítico urémico atípico

Foi relatado síndroma hemolítico urémico na ausência de infeção documentada e resultante em insuficiência renal, anomalias eletrolíticas, anemia e hipertensão. Devem ser administradas medidas de suporte, incluindo o controlo do estado da hidratação, anomalias eletrolíticas, hipertensão e anemia.

Ingestão de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose. Isto significa que é essencialmente “livre de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Não pode ser excluído um risco de interações com outros medicamentos utilizados de forma concomitante.

Corticosteroides

Não se é recomendado que se utilizem medicamentos corticosteroides sistémicos devido à potencial interferência com a ativação imunitária que é necessário para a ação terapêutica de dinutuximab.

Imunoglobulina intravenosa

Não se recomenda que se utilize imunoglobulina intravenosa após a ASCT. Caso seja necessário, o seu uso deve ser limitado aos primeiros 100 dias após a ASCT, uma vez que a imunoglobulina pode interferir com a citotoxicidade celular dependente de dinutuximab. A imunoglobulina não deve ser administrada no prazo de duas semanas antes e uma semana após concluir cada ciclo de Unituxin.

Interações farmacocinéticas

Não foram realizados estudos de interação.

Interações farmacodinâmicas

As reações alérgicas graves são mais prováveis quando dinutuximab é administrado concomitantemente com IL-2. Assim, deverão ser tomadas precauções quando ambos os medicamentos sejam combinados (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados acerca da utilização de dinutuximab em mulheres grávi as.

Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Assim, este medicamento não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. Recomenda-se que as mulheres com potencial

para engravidar utilizem contraceção durante 6 meses após a interr pção tratamento com Unituxin.

Amamentação

 

 

 

 

autorizado

Sabe-se que a IgG humana é secretada no leite materno. Existe informação insuficiente sobre a

excreção de dinutuximab no leite humano. A amame tação deverá ser descontinuada durante o

 

 

 

 

não

 

tratamento com Unituxin. O tempo de intervalo recomendado entre a interrupção do tratamento e a

amamentação é de 6 meses.

 

 

 

 

 

 

 

 

Fertilidade

 

 

 

 

 

Os efeitos de dinutuximab sobre

f rtilidade no ser humano são desconhecidos. Não foram levados a

cabo estudos de fertilidade em ani

ais; contudo, não foram observados efeitos adversos sobre os

 

Medicamento

 

 

 

órgãos reprodutivos em ratos do sexo masculino e feminino (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Unituxin tem grande influência sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas em quatro estudos clínicos de dinutuximab (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A, e DIV-NB-201) em doentes em risco elevado de neuroblastoma (N=984) encontram-se resumidas na Tabela 5. As reações adversas são definidas como aqueles acontecimentos adversos que ocorreram numa maior frequência no grupo tratado com dinutuximab, GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, quando comparados com o grupo de controlo tratado com isotretinoína durante o estudo principal aleatorizado e controlado ANBL0032, e que possuam uma relação de mecanismo plausível com o tratamento com dinutuximab. Os termos originalmente notificados foram codificados de acordo com os termos preferidos (utilizando o Dicionário Médico para Atividades Reguladoras - Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

A Tabela 5 resume as reações adversas medicamentosas notificadas quando dinutuximab foi administrado em associação a GM-CSF, IL-2 e isotretinoína. Uma vez que este medicamento é

utilizado em associação com GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, é difícil avaliar a relação causal de cada reação adversa com um medicamento em particular.

As reações adversas relatadas como ocorrendo mais frequentemente (mais de 30% dos doentes) durante os estudos com neuroblastoma foram hipotensão (67%), dor (66 %), hipersensibilidade

(56 %), pirexia (53 %), urticária (49 %), síndrome de extravasamento capilar (45 %), anemia (45%), hipocaliemia (41%), diminuição do número de plaquetas (40%), hiponatremia (37%), aumento da alanina aminotransferase (35%), diminuição do número de linfócitos (34%), e diminuição da contagem total de neutrófilos (31%). Foram também notificadas reações adversas características de uma resposta alérgica - Incluindo reação anafilática (18%) e broncospasmo (4%).

Tabela de reações adversas

As reações adversas notificadas nos participantes a quem foi administrado dinutuximab em associação a GM-CSF, IL-2 e isotretinoína estão resumidas na Tabela 5. Estas reações adversas estão representadas por classe de sistema de órgãos e frequência, de acordo com o MedDRA. As categorias de frequência estão definidas como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100). As reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada agrupamento por frequência.

Tabela 5: Reações adversas que ocorreram durante os estudos em doentes com neuroblastoma de alto risco a quem foi administrado dinutuximab em associação a GM-CSF, IL-2 e isotretinoína.

Classe de sistemas de

Muito frequentes

 

 

Freq en es

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

 

autorizado

 

Infeções e infestações

 

 

 

Infeção relacionada com

 

 

 

 

 

 

dispositivo,

 

 

 

 

 

 

suscetibilidade

 

 

 

 

nãoaumentada para infeção,

 

 

 

 

 

bacteriemia, enterocolite

 

Doenças do sangue do

Anemia

 

 

Neutropenia febril

Síndrome hemolítico

sistema linfático

 

 

 

 

 

urémico atípico

Doenças do sistema

Reação anafilática,

 

Síndrome de libertação

Doença do soro

imunitário

 

hipersensibilidade

 

de citocinas

 

Doenças endócrinas

 

 

 

 

Hipertiroidismo

Doenças do metabolismo

Hipocaliemia,

 

 

Hipomagnesemia,

 

e da nutrição

 

hiponatremia,

 

 

acidose, hipoglicemia.

 

 

 

hipocalcemia,

 

 

 

 

 

 

hipofosfatemia,

 

 

 

 

 

 

hipoalbuminemia,

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

hiperglicemia,

 

 

 

 

 

 

diminuição do apetite

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

Neuralgia, neuropatia

Síndrome de

nervoso

 

 

 

 

periférica, cefaleia

encefalopatia posterior

 

 

 

 

 

 

reversível

Afeções oculares

 

 

 

 

Visão turva, fotofobia,

Pupilas desiguais

 

 

 

 

 

midríase

 

Cardiopatias

 

Taquicarda (sinusal,

 

 

Fibrilação atrial, arritmia

 

 

atrial, ventricular)

 

 

ventricular

Vasculopatias

 

Síndrome de

 

 

 

 

 

 

extravasamento capilar,

 

 

 

 

hipotensão, hipertensão

 

 

Doenças respiratórias,

Hipoxia, tosse, dispneia

Broncospasmo, edema

Estridor, edema laríngeo

torácicas e do mediastino

 

 

 

pulmonar

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

 

Frequentes

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia, vómitos,

 

Constipação, hemorragia

 

 

náuseas

 

gastrointestinal na

 

 

 

 

porção distal

 

Afeções dos tecidos

Urticária, prurido

 

Erupção cutânea

 

cutâneos e subcutâneos

 

 

maculopapular

 

Doenças renais e

 

 

Retenção urinária,

Insuficiência renal

urinárias

 

 

proteinuria, hematúria

 

Perturbações gerais e

Pirexia, dor1, edema

 

Edema periférico,

 

alterações no local de

facial

 

arrepios, cansaço,

 

administração

 

 

irritabilidade,

 

 

 

 

Reação no local da

 

 

 

 

injeção

 

Exames complementares

Diminuição do número

Aumento da gama-

Hemocultura positiva

de diagnóstico

de plaquetas, diminuição

glutamiltransferase,

 

 

do número de linfócitos,

aumento da creatinina no

 

 

diminuição do número

 

 

autorizado

 

 

 

sangue, aumento de peso

 

 

de leucócitos,

 

 

 

 

 

diminuição do número

 

 

 

 

 

de neutrófilos, aumento

 

 

 

 

da aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferase,

 

 

 

 

 

aumento da alanina

 

 

 

 

 

aminotransferase.

não

 

 

1 Inclui os termos preferidos dor abdominal, dor abdominal alta, artrose, dor nas costas, dor na bexiga, dor nos

ossos, dor no peito, dor facial, dor gengival, dor torácica musculosquelética, mialgia, dor no pescoço, neuralgia,

dor orofaríngea, dor, dor nas extremidades e proctalgia.

Descrição de determinadas reações adversas

Consultar a secção 4Medicamento.2 para conselhos acerca da redução progressiva ou descontinuação deste

medicamento. Consultar a secção 4.4 para ações a serem tomadas face a reações adversas específicas.

Reações alérgicas

Reações graves à perfusão que requerem intervenção urgente, incluindo suporte para a manutenção da tensão arterial, terapêutica com broncodilatadores, corticosteroides, redução de velocidade de perfusão, interrupção da p rfusão, interrupção da perfusão ou descontinuação permanente de Unituxin. Inclui edema da face vias aéreas superiores, dispneia, broncospasmo, estridor, urticária e hipotensão. As reações à perfusão ocorrem geralmente durante a perfusão ou no prazo de 24 horas da conclusão da perfusão de Unituxin. Foram notificadas reações anafiláticas/alérgicas graves em 14% dos doentes. Devido à sobreposição de sinais e sintomas, nalguns casos não foi possível distinguir entre reações à perfusão e reações de hipersensibilidade/alérgicas.

Síndrome de extravasamento capilar

A síndrome de extravasamento capilar foi uma reação adversa muito frequente (45% dos doentes) que ocorreu mais frequentemente quando Unituxin foi administrado concomitantemente com IL-2; foi grave (> Grau 3) em 14% dos doentes.

Dor

A dor ocorreu tipicamente durante a perfusão de Unituxin, e foi mais frequentemente notificada sob a forma de dor abdominal, dor generalizada, dor nas extremidades, dor nas costas, neuralgia, dor torácica musculosquelética e artralgia; 41% dos doentes sofreu de dor grave. Devem ser administrados analgésicos, incluindo opioides intravenosos antes de cada dose de Unituxin e continuados até duas horas após a conclusão da perfusão com Unituxin.

Foi notificada neuropatia sensorial periférica em 3% dos doentes e neuropatia periférica motora em 2% dos pacientes; menos de 1% dos doentes apresentaram neuropatia periférica grave.

Anomalias nas provas laboratoriais

As anomalias eletrolíticas que ocorreram em pelo menos 25% dos doentes que receberam Unituxin incluíram hiponatremia e hipocaliemia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram relatados casos de sobredosagem de dinutuximab. Foram administradas doses programadas de dinutuximab até 120 mg/m2 (60 mg/m2/dia) em ensaios clínicos, com um perfil de reações adversas semelhante ao descrito na secção 4.8. Em caso sobredosagem, os doentes deverão ser monitorizados atentamente para sinais ou sintomas de reações adversas, e instituído o tratamento sintomático adequado.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

autorizado

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC16

Mecanismo de ação

não

 

 

 

Dinutuximab anticorpo monoclonal quiméric , composto pelas regiões variáveis murinas para a cadeia

leve e pesada e a região constante huma

para a IgG1 de cadeia pesada e cadeia leve K.

Dinutuximab reage especificamente com

gangliosídeo GD2, que é altamente expresso na superfície

Efeitos farmacodinâmicos

das células do neuroblastoma,Medicamentoexpresso de forma mínima na superfície de neurónios humanos normais, fibras nociceptivas periféricas e na pele.

Foi demonstrado que dinutuximab se liga às linhas celulares de neuroblastoma que se sabe exprimirem

GD2 in vitro. Além disso, foi demonstrado que induz citotoxicidade dependente de anticorpos e

mediada por células (ADCC) e citotoxicidade dependente do complemento in vitro. Mais especificamente, na presença de células efetoras humanas, incluindo células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e granulócitos de dadores humanos normais, observou-se que dinutuximab medeia a lise de diversas linhas celulares de neuroblastoma de uma forma dependente da dose. Foi observado que os granulócitos foram mais eficazes que as PBMC ao mediarem a citotoxicidade dependente de dinutuximab nas células de neuroblastoma, com uma melhoria na lise celular observada com a adição de GM-CSF. Além disso, estudos in vivo demonstram que dinutuximab em monoterapia ou associado a IL-2 podem inibir parcialmente o crescimento tumoral em murganhos. O aumento da ADCC na presença de GM-CSF e IL-2 é a razão para a associação destas citocinas com dinutuximab em estudos clínicos.

Estudos não-clínicos demonstram que a neurotoxicidade induzida por dinutuximab é provavelmente devida à indução de alodinia mecânica que pode ser mediada pela reatividade de dinutuximab com o antigénio GD2 localizado na superfície de fibras nervosas periféricas e/ou mielina.

Eficácia e segurança clínicas

O ANBL0032 foi um estudo aleatorizado e controlado que avaliou os efeitos de dinutuximab administrado em associação com GM-CSF, IL-2 e isotretinoína, comparado com isotretinoína em monoterapia em participantes com neuroblastoma de alto risco. A classificação de neuroblastoma de alto risco foi baseada na idade do doente (superior a 12 meses) e estádio do tumor no momento do diagnóstico e/ou a presença de fatores de risco biológico tais como amplificação do MYCN.

Os doentes tinham Idades entre os 11 meses e 15 anos e tinham anteriormente conseguido pelo menos uma resposta parcial à quimioterapia de indução, seguida de ASCT e radioterapia. Após a ASCT, 226 participantes foram alocados aleatoriamente numa proporção de 1:1 num grupo de terapêutica padronizada (seis círculos de isotretinoína), ou num grupo de imunoterapia com dinutuximab (cinco ciclos de dinutuximab em associação com GM-CSF e IL-2 alternadas, associadas a isotretinoína concomitante durante seis ciclos). O dinutuximab foi administrado na dose equivalente a

17,5 mg/m2/dia em quatro dias consecutivos (dias 4-7) dos ciclos 1-5. Foi administrado GM-CSF a uma dose de durante os Ciclos 1, 3 e 5, doseado de forma diária durante 14 dias. A IL-2 foi administrada concomitantemente com dinutuximab como uma perfusão intravenosa contínua durante quatro dias, durante a Semana 1 dos Ciclos 2 e 4, a uma dose de 3,0 MUI/m2/dia, e durante a Semana 2

e de imunoterapia com dinutuximab, a uma dose de 160 mg/m2/dia (administr a como 80 mg/m2, duas vezes ao dia).

dos Ciclos 2 e 4, a uma dose de 4,5 MUI/m2/dia. Durante as últimas duas semanas em cada um dos seis ciclos, foi também administrada isotretinoína por via oralautorizadoaos participantes n s grupos de controlo tratamento (ITT) encontrou uma melhoria na SLE associada à imunoterapia com dinutuximab e

A métrica final do principal resultado de eficácia foi a sobrevivência livre de eventos (SLE) avaliada

pelo investigador, definida como o período de tempo desde a aleatorização até primeira ocorrência de recidiva, doença progressiva, segunda neoplasia ou morte. A nálise principal da intenção do

isotretinoína, quando comparada com a isotretinoínanãoem monoterapia. As estimativas da SLE a

2 -anos foram de 66% entre os participantes a quem foi administrada imunoterapia com dinutuximab e isotretinoína, quando comparada com 48% nosparticipantes a quem foi administrada isotretinoína em

monoterapia (teste de log-rank p = 0,030) apesar de esta diferença não atingir uma significância estatística formal deMedicamentoacordo com plano predefinido para análises interinas. Para além disso, a sobrevivência global (SG) foi avaliada com 3 anos de seguimento após a análise de SLE como

parâmetro final secundário, com uma lhoria significativa observada entre os participantes ITT alocados aleatoriamente para lhes ser administrada imunoterapia com dinutuximab e isotretinoína, quando comparados com isotretinoína em monoterapia. As estimativas da SG a 3 anos foram de 80% contra 67% para os participantes a quem foi administrada imunoterapia com dinutuximab e isotretinoína, e isotretinoína em monoterapia, respetivamente (teste de log-rank p = 0,0165). A sobrevivência a longo prazo foi avaliada através de 5 anos de seguimento após a análise de SLE e continuou a demonstrar uma vantagem quanto à sobrevivência para os doentes a quem foi administrada imunoterapia com dinutuximab, quando comparados com aqueles a quem foi administrada isotretinoína em monoterapia. As estimativas da SG a 5 anos foram de 74% para a imunoterapia com dinutuximab, e de 57% para a isotretinoína em monoterapia (teste de log-rank

p = 0,030).

A análise dos subgrupos pela resposta à SLE e SG indicou que os doentes com doença residual mínima, hiperploidia de ADN e cuja medula óssea fora sujeita a eliminação de células malignas (“purga”) poderão não ter beneficiado da imunoterapia com dinutuximab.

Imunogenicidade

Tal como com todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade. Os dados de 409 participantes em diversos estudos de neuroblastoma com amostras disponíveis para a determinação dos anticorpos antiquiméricos humanos (HACA) demonstrou que 71 (17%) desenvolveu anticorpos capazes de se ligarem e 15 (4%) desenvolveram uma resposta neutralizante por anticorpos. As concentrações plasmáticas de dinutuximab, especialmente os níveis mínimos, tende a ser inferior nos doentes com HACA. Não existiu qualquer correlação aparente entre o desenvolvimento destes anticorpos e reações alérgicas.

A incidência da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio e por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos contra dinutuximab com a incidência de anticorpos contra outros medicamentos poderá ser enganosa.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Unituxin em um ou mais subgrupos da população pediátrica em neuroblastoma (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A farmacocinética de dinutuximab foi avaliada num estudo clínico de Unituxin em associação com GM-CSF, IL-2 e isotretinoína. Neste estudo, 27 crianças com neuroblastoma de alto risco

(idades: 3,9 ± 1,9 anos) receberam até 5 ciclos de Unituxin a 17,5 mg/m2/dia por perfusão intravenosa

farmacocinética da população, a média geométrica do volumeautorizadode distr bu ção no estado estacionário foi calculado em 5,2 l.

ao longo de 10 a 20 horas, por 4 dias consecutivos, a cada 28 dias. A concentração plasmática média

(± desvio padrão) máxima observada após a 4ª perfusão foi de 11,5 (± 2,3) µg/ml. Numa análise

Biotransformação

O Dinutuximab é uma proteína para a qual a via metabólica antecipada é degradação em péptidos de

pequena dimensão e aminoácidos individuais, através de enzimas proteolíticas ubíquas. Não foram

levados a cabo estudos clássicos de biotransformação.

Eliminação

não

 

 

 

Uma análise farmacocinética popul cional realizada em todos os dados clínicos disponíveis sugere que a disposição de dinutuximab não é alterada pela idade, raça, sexo, medicações concomitantes (IL-2, GM-CSF) e a presença sín rome de extravasamento capilar, insuficiência renal ou hepática. No entanto, a presença de HACA parece aumentar a eliminação de dinutuximab em aproximadamente 60%.

A média geométricaMedicamentoda depuração foi estimada em 0,025 l/h e aumentou com o tamanho corporal. A semivida terminal foi calculada em 10 (+ 6 dias).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia geral

Dinutuximab (ou o anticorpo monoclonal murino 14.18) foi administrado a murganhos, coelhos, ratos e cães em regimes de dose única e dose repetida, que excederam a dose utilizada clinicamente. Os achados notáveis incluem reações adversas relacionadas com o tratamento no fígado dos ratos (caracterizadas por congestão centrilobular, divisão celular anormal, necrose hepatocelular e fibrose da veia pericentral/interlobular), que podem estar relacionadas com distúrbios circulatórios e alterações indicativas de hematopoiese aumentada (proporção de reticulócitos e/ou número de plaquetas aumentados, celularidade aumentada das células hematopoiéticas na medula óssea femoral e esternal, e/ou hematopoiese extramedular no fígado e baço). Estas alterações foram observadas como sendo ligeiras a muito ligeiras em gravidade, e recuperaram ou tenderam a recuperar após a cessação da dosagem. Não foram observados sinais clínicos de toxicidade do SNC.

Farmacologia de segurança

Dinutuximab foi administrado macacos cinomolgo, resultando em efeitos sobre o sistema cardiovascular que consistiram em aumentos moderados da tensão arterial (um em três animais) e frequência cardíaca (dois de três animais). Não foram observados efeitos diretos sobre os parâmetros do eletrocardiograma ou sobre o sistema respiratório.

Outras

Não foram realizados estudos não-clínicos para avaliar o potencial de dinutuximab causar carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade para o desenvolvimento e reprodução. Em ratos do sexo masculino e feminino, a administração de dinutuximab não resultou em quaisquer efeitos adversos sobre os órgãos reprodutivos, a exposições que foram pelo menos 60- vezes superiores às observadas clinicamente.

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais levados a cabo até à data. Estes estudos apoiam o regime de dosagem atual de dinutuximab de

17,5 mg/m2/dia, administrado em quatro dias consecutivos durante cinco ciclos mensais

Cloreto de sódio

 

 

 

 

autorizado

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

 

 

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

 

Histidina

 

 

 

 

 

Polissorbato 20 (E 432)

 

 

não

 

Água para preparações injetáveis

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

 

 

 

Solução diluída

Medicamento

 

utros medicamentos, exceto os mencionados na

Este medicamento não deve ser misturado m

 

secção 6.6.

 

 

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

 

Frasco por abrir 18 meses

Foi demonstrada a estabilidade físico-química em utilização por um período de 24 horas a temperatura ambiente (menos de 25ºC).

Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura/reconstituição/diluição exclua o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, os períodos e condições de conservação são da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar e transportar sob refrigeração (2ºC - 8ºC).

Não congelar.

Meter o frasco na embalagem externa de forma a proteger da luz.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE

United TherapeuticsMedicamentoEurope, Ltd. Unither House
Curfew Bell Road Chertsey
Surrey KT16 9FG Reino Unido
Tel.: +44 (0)1932 664884
Fax: +44 (0)1932 573800 E-mail: druginfo@unither.com

Para as condições de conservação do medicamento após a diluição, ver a secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro Tipo I transparente, Com uma rolha de borracha bromobutílica e um vedante destacável de alumínio, contendo 5 ml de concentrado para solução para perfusão.

Cada embalagem de cartão contém um frasco.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O volume exato de Unituxin concentrado para solução para perfusão para a dose do doente (ver secção 4.2) deve ser injetado num saco de 100 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).

Deve ser retirado o volume necessário de dinutuximab e injetado num saco de 100 ml de solução para

perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). A solução deve ser misturada invertendo

locais.

autorizado

cuidadosamente.

 

A diluição deve ser levada a cabo sob condições de assepsia. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Consultar a secção 6.3 pa validade após a diluição. A solução para perfusão diluída deve ser utilizada no prazo de 24 h ras da sua preparação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências

INTRODUÇÃOjá não NO MERCADO

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1022/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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