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Valdoxan (agomelatine) – Resumo das características do medicamento - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoValdoxan
Código ATCN06AX22
Substânciaagomelatine
FabricanteLes Laboratoires Servier

1.NOME DO MEDICAMENTO

Valdoxan 25 mg comprimidos revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg de agomelatina.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido contém 61,84 mg de lactose (como monohidrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película [comprimido].

Comprimido revestido por película amarelo-alaranjado, oblongo com 9,5 mm de comprimento e 5,1 mm de largura, com o logotipo da companhia impresso a azul num dos lados.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento de episódios de depressão major.

Valdoxan é indicado em adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é 25 mg uma vez por dia tomado oralmente ao deitar.

Após duas semanas de tratamento, se não houver melhoria dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 50 mg uma vez por dia, isto é, dois comprimidos de 25 mg tomados ao deitar.

A decisão de aumentar a dose tem de ser ponderada com um maior risco de aumento das transaminases. Qualquer aumento de dose para 50 mg deve ser feito com base no beneficio/risco de cada doente e com respeito estrito da monitorização dos testes de função hepática.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os doentes antes de iniciar o tratamento. O tratamento não deve ser iniciado se o valor das transaminases exceder 3 vezes o limite superior dos valores normais (ver secções 4.3 e 4.4).

Durante o tratamento as transaminasses devem ser monitorizadas periodicamente, após cerca de três semanas, seis semanas (fim da fase aguda), às doze e vinte quatro semanas (fim da fase de manutenção) e posteriormente quando for clinicamente indicado (ver também secção 4.4). O tratamento deve ser descontinuado se o valor das transaminases exceder 3 vezes o limite superior dos valores normais (ver secções 4.3 e 4.4).

Quando se aumenta a dose, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do tratamento.

Duração do tratamento

Os doentes com depressão devem ser tratados por um período suficiente de pelo menos 6 meses para assegurar que ficam assintomáticos.

Alteração da terapêutica com um antidepressivo do tipo SSRI/SNRI para agomelatina

Os doentes podem sentir sintomas de descontinuação após a cessação de um antidepressivo do tipo SSRI/SNRI.

O RCM do SSRI /SNRI em causa deve ser consultado sobre como proceder à descontinuação do tratamento, para evitar esses sintomas. A agomelatina pode ser iniciada imediatamente, enquanto se procede à redução progressiva da dose do SSRI/SNRI (ver secção 5.1).

Descontinuação do tratamento:

Não é necessário efetuar desmame na descontinuação do tratamento.

Populações especiais

Idosos:

A segurança e eficácia da agomelatina (25 a 50 mg/dia) foram estabelecidas em doentes idosos deprimidos (< 75 anos). Não está documentado nenhum efeito em doentes com idade ≥ 75 anos. Por este motivo a agomelatina não deve ser usada por doentes deste grupo etário (ver secções 4.4 e 5.1). Não é necessário ajustar a dose devido à idade (ver secção 5.2).

Compromisso renal:

Não se observaram alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em doentes com compromisso renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de Valdoxan em doentes deprimidos, com episódios depressivos major, com compromisso renal moderado ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de Valdoxan, nestes doentes, seja feita com cuidado.

Compromisso hepático:

Valdoxan está contraindicado em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátrica:

A segurança e eficácia de Valdoxan em crianças com mais de 2 anos de idade para o tratamento de episódios de depressão major não foram ainda estabelecidadas. Não existem dados disponíveis. (ver secção 4.4)

Não existe utilização relevante de Valdoxan em crianças desde o nascimento até aos 2 anos de idade para o tratamento de episódios de depressão major.

Modo de administração Via oral.

Os comprimidos revestidos por película de Valdoxan podem ser tomados com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Compromisso hepático (isto é cirrose ou doença hepática ativa) ou valor das transaminases excedendo 3 vezes o limite superior dos valores normais (ver secções 4.2 e 4.4).

Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo fluvoxamina, ciprofloxacina) (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Monitorização da função hepática

Casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática (foram reportados excecionalmente alguns casos com desfecho fatal ou necessidade de transplante hepático em doentes com fatores de risco hepático), aumento das enzimas hepáticas excedendo 10 vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados após a comercialização, em doentes tratados com Valdoxan (ver secção 4.8). A maioria destes casos ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão da afeção hepática é predominantemente hepatocelular com transaminases séricas que geralmente voltam aos valores normais com a descontinuação de Vadoxan.

Deve ter-se cuidado antes de começar o tratamento e manter uma vigilância rigorosa ao longo do período de tratamento em todos os doentes, especialmente se existirem factores de risco de lesão hepática ou utilização concomitante de medicamentos associados ao risco de lesão hepática.

Antes de iniciar o tratamento

O tratamento com Valdoxan apenas deve ser prescrito após uma avaliação cuidadosa do benefício e risco em doentes com factores de risco de lesão hepática, por exemplo:

-obesidade/excesso de peso/esteatose hepática não-alcoólica, diabetes

-alcoolismo e /ou consumo substancial de álcool

e em doentes a tomarem concomitantemente medicamentos associados ao risco de lesão hepática. Devem ser realizados a todos os doentes testes de função hepática para determinar os valores iniciais e o tratamento não deve ser iniciado nos doentes com valores iniciais de ALT e/ou AST > 3 vezes o limite superior dos valores normais (ver secção 4.3).

Deve ter-se cuidado quando se prescreve Valdoxan a doentes com níveis elevados de transaminases antes do tratamento (> ao limite superior dos intervalos normais e ≤ a 3 vezes o limite superior do intervalo normal).

Frequência dos testes de função hepática

­Antes de iniciar o tratamento

­e depois:

Após cerca das 3 semanas.

Após cerca das 6 semanas (fim da fase aguda),

Após cerca das 12 e 24 semanas (fim da fase de manutenção)

e posteriormente quando for clinicamente indicado.

Quando se aumenta a dose, devem ser realizados novamente testes de função hepática, com a mesma frequência com que são feitos no início do tratamento.

Qualquer doente que apresente aumento das transaminases séricas deve repetir os testes da sua função hepática dentro de 48 horas.

Durante o periodo de tratamento

O tratamento com Valdoxan deve ser descontinuado imediatamente se:

­o doente apresentar sintomas ou sinais de lesão hepática potencial (tais como urina escura, fezes de cor clara, pele/olhos amarelados, dor no quadrante superior direito do abdómen, fadiga súbita inexplicável e persistente).

­o aumento das transaminases séricas exceder em 3 vezes o limite superior normal.

Após a descontinuação da terapêutica com Valdoxan devem ser realizados testes regulares à função hepática até que as transaminases séricas voltem ao normal.

Uso na população pediátrica

Valdoxan não é recomendado no tratamento da depressão em doentes com idade inferior a 18 anos dado que a segurança e eficácia do Valdoxan não foi estabelecida neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com outros antidepressivos, observou-se mais frequentemente comportamentos suicidários (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas), e de hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e ira) do que nos que receberam placebo (ver secção 4.2).

Idosos

Não está documentado nenhum efeito da agomelatina em doentes com idade ≥ 75 anos, logo a agomelatina não deve ser utilizada em doentes deste grupo etário (ver também as secções 4.2 e 5.1).

Uso nos idosos com demência

Valdoxan não deve ser usado para o tratamento de episódios depressivos major em doentes idosos com demência uma vez que a segurança e eficácia de Valdoxan não foi estabelecida nestes doentes.

Doença bipolar/mania/hipomania

Valdoxan deve ser utilizado com precaução em doentes com uma história de doença bipolar, mania ou hipomania e deve ser descontinuado se um doente desenvolver sintomas maníacos (ver secção 4.8).

Suicídio/pensamentos suicidas

A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, autoagressividade e suicídio (acontecimentos relacionados com o suicídio). Este risco prevalece até que ocorra remissão significativa. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Os doentes com história de comportamentos suicidários ou que apresentem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em doentes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um aumento do risco de comportamentos suicidários em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos, comparativamente aos doentes a tomar placebo.

A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma supervisão rigorosa, em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidários e para procurar assistência médica imediatamente, caso estes ocorram.

Associação com inibidores do CYP1A2(ver secções 4.3 e 4.5)

A prescrição de Valdoxan com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, enoxacina) deve ser feita com cuidado, pois pode resultar num aumento da exposição à agomelatina.

Intolerância à lactose

Valdoxan contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações potenciais que afetam a agomelatina

A agomelatina é metabolisada pelo citocromo P450 1 A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%). Os medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.

A fluvoxamina, um inibidor potente do CYP1A2 e inibidor moderado do CYP2C9 inibe fortemente o metabolismo da agomelatina, resultando num aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) da exposição à agomelatina.

Consequentemente, a co-administração de Valdoxan com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo fluvoxamina, ciprofloxacina) é contraindicada.

A associação da agomelatina com estrogénios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta num aumento múltiplo da exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em associação com estrogénios, deve ter-se cuidado na prescrição de agomelatina com outros inibidores moderados do CYP1A2 (ex.propranolol, enoxacina) até se ter adquirido mais experiência (ver secção 4.4).

A rifampicina, um indutor dos três citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a biodisponibilidade da agomelatina.

Fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos fumadores compulsivos (≥ 15 cigarros/dia) (ver secção 5.2).

Outros medicamentos potencialmente afetados pela agomelatina

A agomelatina não induz as isoenzimas CYP450 in vivo. A agomelatina não inibe nem o CYP1A2 in vivo, nem os outros CYP450 in vitro. Portanto, a agomelatina não modifica a exposição a outros medicamentos metabolisados pelo CYP 450.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas

A agomelatina não modifica as concentrações livres de medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou vice versa.

Outros medicamentos

Nos ensaios clínicos de fase I não existiu evidência de interação farmacocinética ou farmacodinâmica com medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com Valdoxan na população alvo: benzodiazepinas, lítio e paroxetina, fluconazol e teofilina.

Álcool

Não é aconselhável a combinação de Valdoxan com álcool.

Terapêutica eletroconvulsivante (TEC)

Não existe experiência do uso concomitante de agomelatina com TEC. Estudos em animais não mostraram propriedades proconvulsivantes (ver secção 5.3). Portanto, são improváveis consequências clínicas do tratamento concomitante de TEC com Valdoxan.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de agomelatina em mulheres grávidas, é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimentos pós-natal (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Valdoxan durante a gravidez.

Amamentação

Não se conhece se a agomelatina/ metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de agomelatina/metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Valdoxan tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Nos estudos de reprodução em ratos e coelhos não foram observados efeitos da agomelatina na fertilidade. (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

No entanto, considerando que as vertigens e sonolência são reações adversas comums, os doentes devem ter em atenção a sua capacidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos, mais de 8.000 doentes deprimidos receberam Valdoxan.

As reações adversas foram geralmente ligeiras ou moderadas e ocorreram durante as primeiras duas semanas de tratamento. As reações adversas mais comuns foram cefaleias, náuseas e tonturas. Estas reações adversas foram normalmente transitórias e não levaram, geralmente, à cessação da terapêutica.

Tabela com a lista de reações adversas

A tabela abaixo indica-nos as reações adveras observadas em ensaios clínicos controlados por placebo e controlados por substância activa.

As reações adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecida (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). As frequências não foram corrigidas para o placebo.

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Termo preferido

 

 

 

 

Frequentes

Ansiedade

 

 

 

Sonhos fora do normal*

 

 

 

 

 

 

 

Pensamentos ou comportamentos

 

 

suicidários (ver secção 4.4)

 

 

Agitação e sintomas relacionados*

 

 

(tais como irritabilidade e

 

 

inquietação)

Perturbações do foro psiquiátrico:

Pouco frequentes

Agressão*

 

Pesadelos*

 

 

 

 

 

 

 

Mania/hipomania*

 

 

Estes sintomas também podem ser

 

 

devidos a doença subjacente (ver

 

 

secção 4.4.)

 

 

Estado confusional*

 

 

 

 

Raros

Alucinações*

 

 

 

 

Muito frequente

Cefaleias

 

 

 

 

 

Tonturas

 

 

 

 

Frequentes

Sonolência

 

 

 

Doenças do sistema nervoso:

 

Insónias

 

 

 

Enxaquecas

 

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

Parestesias

 

 

 

 

Síndrome das pernas inquietas*

 

 

 

 

Raros

Acatisia*

 

 

 

Afeções oculares:

Pouco frequentes

Visão turva

 

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto:

Pouco frequentes

Zumbidos*

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

 

 

Diarreia,

 

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes

Obstipação,

 

 

 

 

 

Dor abdominal,

 

 

 

 

 

Vómitos*

 

 

 

 

 

Aumento da ALAT e/ou ASAT

 

 

(foram observados, em ensaios

 

 

clínicos, aumentos > 3 vezes o limite

 

Frequentes

superior do intervalo normal para a

 

ALAT e/ou ASAT em 1,42 % dos

 

 

 

 

doentes com agomelatina 25 mg/dia e

 

 

2,6 % com agomelatina 50 mg/dia vs

 

 

0,5 % com placebo).

Alterações hepatobiliares:

 

Aumento da gama-glutamil

Pouco frequentes

transferase* (GGT) (> 3 vezes o

 

 

limite superior do intervalo normal)

 

 

Hepatite,

 

 

 

 

 

Aumento da fosfatase alcalina * (> 3

 

Raros

vezes o limite superior do intervalo

 

normal)

 

 

Insuficiência hepática*(1)

 

 

 

 

 

Icterícia*

 

 

 

 

 

Hiper-hidrose

 

 

 

 

Pouco frequentes*

Eczema

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Prurido*

 

subcutâneos:

 

Urticária*

 

 

 

 

Raros

Erupção cutânea eritematosa

 

 

 

Edema da face e angioedema*

 

 

 

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos

Frequentes

Lombalgia

tecidos conjuntivos:

 

 

Doenças renais e urinárias

Raros

Retenção urinária*

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Frequentes

Fadiga

local de administração:

 

 

Exames complementares de

Frequentes

Aumento de peso*

diagnóstico

Pouco frequentes

Diminuição de peso*

* Frequência estimada a partir das notificações espontâneas de eventos adversos detetados em ensaios clínicos.

(1) Foram reportados excecionalmente alguns casos com desfecho fatal ou necessidade de transplante hepático em doentes com fatores de risco hepático.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A experiência de sobredosagem com agomelatina é limitada. A experiência com agomelatina em sobredosagem indica que tem sido reportado epigastralgia, sonolência, fadiga, agitação, ansiedade, tensão, tonturas, cianose ou mal-estar.

Uma pessoa tendo ingerido 2450 mg de agomelatina, recuperou espontaneamente sem anomalias cardiovasculares e biológicas.

Tratamento

Não são conhecidos antídotos específicos para a agomelatina. A resolução da sobredosagem deve consistir no tratamento dos sintomas clínicos e monitorização de rotina. Recomenda-se o seguimento médico em local especializado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Psicoanalépticos, Outros antidepressivos, Código ATC: N06AX22

Mecanismo de ação

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (recetores MT1 e MT2) e um antagonista 5-HT2c. Estudos de ligação indicam que a agomelatina não tem efeito na absorção das monoaminas nem afinidade para os recetores α, β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina ressincroniza os ritmos circadianos em modelos animais de alteração dos ritmos circadianos. A agomelatina aumenta a libertação de noradrenalina e dopamina especificamente no cortex frontal e não tem influência nos níveis extracelulares da serotonina.

Efeitos farmacodinâmicos

A agomelatina demonstrou um efeito tipo antidepressivo em modelos animais de depressão (teste do desespero aprendido, teste do desespero, stresse crónico ligeiro) bem como em modelos de dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados com stresse e ansiedade.

No Homem, Valdoxan tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da temperatura corporal e o aparecimento da melatonina.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança de Valdoxan nos episódios depressivos major foram estudadas num programa clínico que incluiu 7.900 doentes tratados com Valdoxan.

Foram realizados dez ensaios controlados com placebo para investigar a eficácia a curto prazo de Valdoxan em doentes adultos com perturbação depressiva major, com dose fixa e/ou com titulação da dose. No final do tratamento (6 ou 8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50 mg em 6 dos dez ensaios de curto prazo controlados com placebo. O objetivo primário estabelecido foi a variação da pontuação na escala HAMD-17 relativamente à pontuação inicial. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois ensaios onde o controlo ativo, paroxetina ou fluoxetina, demonstraram sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada diretamente com a paroxetina e a fluoxetina uma vez que estes comparadores foram adicionados para assegurar a sensibilidade destes ensaios. Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões porque os controlos ativos, paroxetina ou fluoxetina falharam a diferenciação do placebo. Contudo, nestes estudos não foi permitido aumentar a dose inicial tanto na agomelatina, como na paroxetina ou na fluoxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada.

A eficácia foi também observada em doentes com depressão mais grave (HAM-D≥ 25 no início) em todos os ensaios positivos controlados com placebo.

As taxas de resposta foram do ponto de vista estatístico, significativamente mais altas com Valdoxan do que com placebo.

Superioridade (2 ensaios) ou não-inferioridade (4 ensaios) foram demonstradas em 6 de 7 ensaios de eficácia em populações heterogeneas de doentes adultos com depressão versus SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetinaa, venlafaxina ou duloxetina). O efeito antidepressivo foi avaliado através da pontuaçãona escala de HAMD-17 quer fosse objetivo primário ou secundário.

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num ensaio de prevenção de recaídas. Os doentes que responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com Valdoxan 25-50 mg em fase aberta uma vez por dia, foram aleatorizados ou para Valdoxan 25-50 mg uma vez por dia, ou para placebo, durante mais 6 meses. Valdoxan 25-50 mg uma vez por dia mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão medida pelo tempo até à recaída. A incidência de recaídas durante os 6 meses do período de seguimento em dupla ocultação foi 22% e 47% para o Valdoxan e placebo, respetivamente.

Valdoxan não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em doentes deprimidos, o tratamento com Valdoxan 25 mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da latência do REM. Valdoxan 25 mg também induziu um avanço no tempo do início do sono e da frequência cardíaca miníma. A partir da primeira semana de tratamento o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram significativamente sem sonolência diurna, avaliada pelos doentes.

Num ensaio específico comparativo de disfunção sexual com doentes deprimidos em remissão, observou-se com Valdoxan uma tendência numérica (estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que Valdoxan não está associado a disfunção sexual. Em voluntários saudáveis Valdoxan preservou a função sexual, em comparação com a paroxetina.

Nos ensaios clínicos Valdoxan demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e na pressão arterial.

Num ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação de “Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS)” em doentes em remissão, Valdoxan não induziu sindrome de descontinuação após interrupção abrupta do tratamento.

Valdoxan não apresenta potencial de abuso, avaliado em ensaios com voluntários saudáveis utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

Um ensaio de 8 semanas controlado com placebo, de agomelatina 25-50 mg/dia em doentes idosos deprimidos (≥ 65 anos, N=222, dos quais 151 tomaram agomelatina) demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de 2,67 pontos no resultado total da escala de HAM-D, o objectivo primário. A análise da taxa de respondedores favorece a agomelatina. Não foram observadas melhorias nos doentes muito idosos (≥75 anos, N=69, dos quais 48 tomaram agomelatina). A tolerabilidade dos doentes idosos à agomelatina foi comparável à observada nos jovens adultos.

Foi realizado um ensaio específico, controlado, com a duração de 3 semanas, em doentes com perturbação depressiva major e não melhoraram o suficiente com a paroxetina (um SSRI) ou venlafaxina (um SNRI). Quando o tratamento destes antidepressivos foi alterado para agomelatina, surgiram sintomas de descontinuação, após a cessação do tratamento com SSRI ou SNRI, quer após cessação abrupta ou gradual do tratamento anterior. Estes sintomas de descontinuação podem ser confundidos com uma ausência de benefício precoce da agomelatina.

A percentagem de doentes com pelo menos um sintoma de descontinuação uma semana após a cessação do tratamento com SSRI /SNRI, foi menor no grupo de descontinuação longa (cessação gradual do SSRI/SNRI durante 2 semanas) do que no grupo de descontinuação curta (cessação

gradual do SSRI /SNRI durante 1 semana) e do que no grupo de substituição abrupta (cessação abrupta): 56,1 %, 62,6% e 79,8 % respetivamente.

População Pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Valdoxan em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento de episódios de depressão major (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem (≥ 80%) absorvida após adminmistração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (< 5% com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é substancial. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a toma de contracetivos orais e é reduzida pelo tabaco. A concentração plasmática máxima é atingida ao fim de 1 a 2 horas.

No intervalo da dose terapêutica, a exposição sistémica à agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Com doses mais elevadas, ocorre uma saturação do efeito de primeira passagem.

A ingestão de alimentos (refeição normal ou refeição rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade aumenta com alimentos ricos em gordura.

Distribuição

O volume de distribuição no estado estacionário é cerca de 35l e a ligação às proteínas plasmáticas é de 95% independentemente da concentração e não é modificado nem pela idade nem em doentes com disfunção renal, mas a fração livre duplica em doentes com disfunção hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 estão também envolvidas mas com baixa contribuição. Os principais metabolitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos e são rapidamente conjugados e eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação é rápida, a semivida plasmática média está compreendida entre 1 a 2 horas e a depuração é elevada (cerca de 1100 ml/min) e essencialmente metabólica.

A excreção é essencialmente urinária (80%) na forma de metabolitos, enquanto que a recuperação do composto inalterado na urina é negligenciável.

A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal

Não foi observada (n=8, dose única de 25 mg) modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em doentes com disfunção renal grave mas deve ter-se precaução nos doentes com disfunção renal moderada ou grave pois a disponibilidade de dados clínicos nestes doentes doentes é limitada (ver secção 4.2, 4.3 e 4.4).

Disfunção hepática

Num estudo específico em doentes com cirrose com disfunção hepática crónica ligeira (Child-Pugh tipo A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25 mg foi substancialmente aumentada (70-vezes e 140-vezes, respetivamente) em comparação com voluntários emparelhados (idade, peso e hábitos tabágicos) sem disfunção hepática (ver secção 4.2).

Idosos

Num estudo de farmacocinética em doentes idosos (≥ 65 anos), foi demonstrado que a média da AUC e a média do Cmáx com a dose de 25 mg foram aproximadamente 4 e 13 vezes superior nos doentes ≥

75 anos de idade em comparação com os doente < 75 anos de idade. O número total de doentes que receberam 50 mg foi muito baixo para obter qualquer conclusão. Não é necessário adaptar a dose nos doentes idosos.

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em ratinhos, ratos e macacos observaram-se efeitos sedativos após administração única e repetida de doses elevadas.

Nos roedores, foi observada uma indução marcada do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e CYP3A a partir de 125 mg/Kg/dia enquanto que nos macacos a indução foi ligeira para o CYP2B e CYP3A com 375 mg/Kg/dia. Não foi observada hepatoxicidade em roedores e macacos em estudos de toxicidade de dose repetida.

A agomelatina atravessa a placenta e passa para o feto nos ratos fêmea grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e coelho não mostraram efeito da agomelatina na fertilidade, no desenvolvimento embriofetal e no desenvolvimento pré e pós natal.

Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que não existe potencial mutagénico ou clastogénico para a agomelatina.

Nos estudos de carcinogenicidade a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e ratinho, com uma dose pelo menos 110 vezes mais elevada que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A frequência de fibroadenomas mamários benignos observados no rato aumentou com exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica) mas permanece no intervalo dos controlos.

Os estudos farmacológicos de segurança não mostraram efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades proconvulsivantes em doses até 128 mg/Kg via ip em ratinhos e ratos.

Não foram observados efeitos da agomelatina nos comportamentos normais dos animais jovens, nas suas funções visuais e reprodutivas. Observaram-se ligeiras diminuições no peso corporal não dose- -dependentes relacionadas com as propriedades farmacologicas e algumos efeitos menores no aparelho reprodutor masculino sem qualquer compromisso no desempanho reprodutor.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo:

Lactose mono-hidratada

Amido de milho

Povidona K30

Carboximetilamido sódico

Ácido esteárico

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Revestimento por película:

Hipromelose

Óxido de ferro amarelo (E172)

Glicerol

Macrogol 6000 Estearato de magnésio Dióxido de titânio (E171)

Tinta de impressão contendo goma-laca, propilenoglicol e laca de alumínio indigotina (E132).

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (calendário) de alumínio/PVC embalado em caixa de cartão

Embalagens contendo 7, 14, 28, 42, 56, 84 e 98 comprimidos revestidos por película. Embalagens de 100 comprimidos revestidos por película para uso hospitalar.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/499/001-008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de fevereiro de 2009

Data da última renovação: 13 de Novembro de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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