Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Resumo das características do medicamento - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoVelcade
Código ATCL01XX32
Substânciabortezomib
FabricanteJanssen-Cilag International NV

1.NOME DO MEDICAMENTO

VELCADE 1 mg pó para solução injetável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 1 mg de bortezomib (como éster borónico de manitol).

Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via intravenosa contém 1 mg de bortezomib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável.

Massa ou pó branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

VELCADE em monoterapia ou em combinação com doxorrubicina lipossómica peguilada ou dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em associação com melfalano e prednisona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida, é indicado para o tratamento de indução em doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma de células do manto não tratados previamente, que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com VELCADE deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterapêuticos, embora VELCADE possa ser administrado por um profissional de saúde experiente no uso de agentes quimioterapêuticos. VELCADE deve ser reconstituído por um profissional de saúde (ver secção 6.6).

Posologia para o tratamento do mieloma múltiplo em progressão (doentes que receberam pelo menos 1 terapêutica prévia)

Monoterapia

VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento.

É recomendado que os doentes recebam dois ciclos de VELCADE após confirmação de uma resposta completa. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Ajustes posológicos durante o tratamento e o reinício do tratamento para monoterapia

O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não- hematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4.4). Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de

1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Se a toxicidade não desaparecer ou se recorrer com a dose mais reduzida, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com VELCADE a menos que o benefício do tratamento supere claramente o risco.

Dor neuropática e/ou neuropatia periférica

Os doentes que apresentem dor neuropática e /ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser tratados como descrito no Quadro 1 (ver secção 4.4). Doentes com neuropatia preexistente grave devem ser tratados com VELCADE apenas após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.

Quadro 1: Modificações da posologia recomendada* para neuropatia relacionada com bortezomib

Gravidade da neuropatia periférica

Modificação da posologia

Grau 1 (assintomático; perda de reflexos dos

Nenhuma

tendões profundos ou parestesia) sem dor ou

 

perda de função

 

Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados;

Reduzir VELCADE para 1,0 mg/m2

limitações nas atividades instrumentais da vida

ou

diária (ADL)**)

Alterar o regime posológico para 1,3 mg/m2,

 

uma vez por semana

Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves;

Interromper o tratamento com VELCADE até

limitações nos auto-cuidados ADL***)

desaparecerem os sintomas de toxicidade.

 

Quando a toxicidade desaparecer, reiniciar o

 

tratamento com VELCADE, reduzir a dose para

 

0,7 mg/m2 uma vez por semana.

Grau 4 (consequências que colocam a vida em

Descontinuar VELCADE

risco; indicada uma intervenção urgente)

 

e/ou neuropatia autonómica severa

 

*Baseado nas modificações de posologia em estudos de Fase II e III de mieloma múltiplo e experiência pós- comercialização. Graus baseados nos Critérios de Toxicidade Comum CTCAE, v 4.0.

**Atividades instrumentais da vida diária: refere-se à preparação de refeições, compras de bens de mercearia e roupas, utilização do telefone, gestão do dinheiro, entre outros.

***Cuidar de si próprio nas ADL: tomar banho, vestir-se ou despir-se, alimentar-se, utilizar a casa de banho, tomar medicamentos e não acamados.

Terapêutica de associação com doxorrubicina lipossómica peguilada

VELCADE 1 mg, pó para solução injetável, é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A doxorrubicina lipossómica peguilada é administrada a 30 mg/m2, ao dia 4 do ciclo de tratamento com VELCADE, por perfusão intravenosa de 1 hora, administrada após a injeção de VELCADE. Enquanto os doentes não progredirem e tolerarem a terapêutica, podem ser administrados até oito ciclos desta terapêutica de associação. Os doentes que alcançarem uma resposta completa podem continuar o tratamento por pelo menos mais 2 ciclos após a primeira evidência de resposta completa, mesmo que isso requeira um tratamento de mais de 8 ciclos. Os doentes cujos níveis de paraproteína

continuem a diminuir após 8 ciclos, podem também continuar o tratamento enquanto tolerarem e continuarem a responder.

Para informações adicionais relacionadas com a doxorrubicina lipossómica peguilada, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Terapêutica de associação com dexametasona

VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

No ciclo de tratamento com VELCADE, a dexametasona é administrada oralmente, na dose de 20 mg, nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12.

Os doentes que alcançarem resposta ou estabilização da doença após 4 ciclos desta terapêutica de associação podem continuar a receber a mesma associação, num máximo de 4 ciclos adicionais. Para informações adicionais relacionadas com a dexametasona, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Ajustes posológicos para a terapêutica de associação, em doentes com mieloma múltiplo progressivo

Para ajustes posológicos de VELCADE na terapêutica de associação, consulte as orientações relativas a modificação de dose descritas acima, na monoterapia.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

Terapêutica de associação com melfalano e prednisona

VELCADE 1 mg, pó para solução injetável é administrado por via intravenosa em associação com melfalano oral e prednisona oral como apresentado no Quadro 2. Considera-se um ciclo de tratamento, um período de seis semanas. Nos Ciclos 1-4, VELCADE é administrado duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nos Ciclos 5-9, VELCADE é administrado uma vez por semana nos dias 1, 8, 22 e 29. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE. Melfalano e prednisona devem ser ambos administrados oralmente nos dias 1, 2, 3 e 4 da primeira semana de cada ciclo de tratamento com VELCADE.

São administrados nove ciclos desta combinação terapêutica.

Quadro 2: Regime posológico recomendado de VELCADE em associação com melfalano e prednisona

VELCADE duas vezes por semana (Ciclos 1-4)

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia

--

--

Dia

Dia

Dia

Período

Dia

Dia

Dia

Dia

Período

 

 

de

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

m (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

--

--

Período

--

--

--

--

Período

p (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

 

 

 

VELCADE uma vez por semana (Ciclos 5-9)

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia

--

--

--

Dia 8

Período

Dia 22

Dia 29

Período

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

m (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

 

--

Período

 

--

 

--

Período

p (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

Vc = VELCADE; m = melfalano, p = prednisona

Ajustes posológicos durante o tratamento e reinício de tratamento para terapêutica em associação com melfalano e prednisolona

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagens de plaquetas devem apresentar valores ≥ 70 x 109/l e o número absoluto de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/l.

As toxicidades não hematológicas devem ser resolvidas para o Grau 1 ou valores iniciais.

Quadro 3: Modificações posológicas durante ciclos subsequentes de terapêutica de VELCADE em associação com melfalano e prednisolona

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica durante o ciclo

 

 

Se forem observadas neutropénia ou

Considerar redução da dose em 25% de

 

trombocitopénia prolongadas de Grau

melfalano no ciclo seguinte.

 

4 ou trombocitopénia com hemorragia no

 

 

ciclo anterior.

 

 

Se a contagem das plaquetas for

O tratamento com VELCADE deve ser

 

≤ 30 x 109/l ou ANC ≤ 0,75 x 109/l no dia

interrompido.

 

de administração de VELCADE (excepto

 

 

no dia 1).

 

 

Se várias doses de VELCADE num ciclo

A dose de VELCADE deve ser reduzida num

 

são interrompidas (≥ 3 doses durante a

nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de

 

administração duas vezes por semana ou

1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doses durante a administração

 

 

semanal)

 

 

 

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3.

Interromper o tratamento com VELCADE até

serem resolvidos os sintomas de toxicidade para

 

 

Grau 1 ou para valores basais. Posteriormente,

 

 

VELCADE pode ser reiniciado com uma

 

 

redução num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para

 

 

1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para

 

 

dor neuropática relacionada com VELCADE

 

 

e/ou neuropatia periférica, interromper e/ou

 

 

modificar a dose de VELCADE como descrito

 

 

no Quadro 1.

Para informações adicionais sobre melfalano e prednisona, consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (terapêutica de indução)

Terapêutica de associação com dexametasona

VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE. São administrados quatro ciclos de tratamento comesta terapêutica de associação.

Terapêutica de associação com dexametosona e talidomida

VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 28 dias. Este período de quatro semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE.

A talidomida é administrada por via oral numa dose diária de 50 mg nos dias 1-14 e, se tolerada, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15-28, podendo, a partir do ciclo 2, ser ainda aumentada para 200 mg por dia (ver quadro 4).

São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação. É recomendado que os doentes com pelo menos resposta parcial recebam dois ciclos adicionais.

Quadro 4: Regime posológico para a terapêutica de associação de VELCADE em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

Vc+ Dx

 

 

Ciclos 1 a 4

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

 

Dia 8, 11

 

 

Período de intervalo

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

 

Dia 8, 9, 10, 11

-

 

Vc+Dx+T

 

 

Ciclo 1

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

 

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

 

intervalo

 

T 50 mg

Diário

Diário

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

-

 

 

Diário

 

Diário

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ciclos 2 a 4b

 

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

 

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

 

intervalo

 

T 200 mga

Diário

Diário

 

Diário

 

Diário

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida

 

 

 

 

 

 

aA dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg a partir do ciclo 2 se a dose de 100 mg for tolerada.

bPodem ser dados até 6 ciclos a doentes que atinjam pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos

Ajustes posológicos para doentes elegíveis para transplante

Para ajustes posológicos de VELCADE, devem ser seguidas as recomendações sobre modificação de dose descritas para a monoterapia.

Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações do Resumo das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com linfoma de células do manto (LCM) não tratados previamente

Terapêutica de associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguidas de um período de descanso de 10 dias nos dias 12-21. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. São recomendados seis ciclos de VELCADE, embora para os doentes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, devam ser administrados dois ciclos adicionais de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Os seguintes medicamentos são administrados por perfusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas com VELCADE: rituximab numa dose de 375 mg/m2, ciclofosfamida numa dose de 750 mg/m2 e doxorrubicina numa dose de 50 mg/m2.

A prednisona é administrada por via oral numa dose de 100 mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de cada ciclo de tratamento com VELCADE.

Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000 células/µl e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1.500 células/µl

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 75.000 células/µl em doentes com infiltração da medula óssea ou sequestro esplénico

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

Toxicidades não hematológicas devem ter resolvido para Grau 1 ou para valores basais.

O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 relacionada com VELCADE (excluindo neuropatia) ou toxicidade hematológica ≥ Grau 3 (ver também secção 4.4). Para ajustes de dose, consulte abaixo o Quadro 5. Podem ser administrados fatores estimulantes de colónias de granulócitos para toxicidade hematológica, de acordo com a prática clínica local. O uso profilático de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo. Quando clinicamente apropriado, deve ser considerada a transfusão de plaquetas para o tratamento da trombocitopenia.

Quadro 5: Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica

 

 

 

Neutropenia ≥ Grau 3 com febre,

Interromper o tratamento com VELCADE

 

neutropenia de grau 4 com duração

durante até 2 semanas, até que o doente

 

superior a 7 dias, contagem de plaquetas

apresente uma CAN ≥ 750 células/μl e uma

 

< 10.000 células/μL

contagem de plaquetas ≥ 25.000 células/μl.

 

 

 

Se, após VELCADE ter sido

 

 

 

interrompido, a toxicidade não ficar

 

 

 

resolvida, conforme definido acima, então

 

 

 

VELCADE deve ser descontinuado.

 

 

Se a toxicidade ficar resolvida, i.e. o

 

 

 

doente apresentar uma CAN

 

 

 

≥ 750 células/μl e uma contagem de

 

 

 

plaquetas ≥ 25.000 células/μl, VELCADE

 

 

 

pode ser reiniciado com uma redução num

 

 

 

nível de dose (de 1,3 mg/m2 para

 

 

 

1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

 

Se a contagem das plaquetas for <

O tratamento com VELCADE deve ser

 

25.000 células/μ ou o ANC

interrompido.

 

< 750 células/μl no dia de administração

 

 

 

de VELCADE (excepto no dia 1).

 

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 que se

Interromper o tratamento com VELCADE até

considere relacionada com VELCADE

serem resolvidos os sintomas de toxicidade para

 

 

Grau 2 ou para valores melhores.

 

 

Posteriormente, VELCADE pode ser reiniciado

 

 

com uma redução num nível de dose (de

 

 

1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para

 

 

0,7 mg/m2). Para dor neuropática relacionada

 

 

com VELCADE e/ou neuropatia periférica,

 

 

interromper e/ou modificar a dose de

 

 

VELCADE como descrito no Quadro 1.

Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas desses medicamentos em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações dos respetivos Resumos das Características dos Medicamentos.

Populações especiais

Doentes idosos

Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade com mieloma múltiplo ou linfoma de células do manto.

Não existem estudos sobre a utilização de VELCADE em doentes idosos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. Deste modo, não podem ser efetuadas recomendações posológicas para esta população.

Num estudo realizado em doentes não tratados previamente com linfoma de células do manto, 42,9% e 10,4% dos doentes expostos a VELCADE estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Em doentes com idade ≥ 75 anos, ambos os regimes, VcR-CAP, bem como R-CHOP, foram menos tolerados (ver secção 4.8).

Afeção hepática

Doentes com afeção hepática ligeira não requerem ajustes posológicos e devem ser tratados com a posologia recomendada. Doentes com afeção hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com uma dose reduzida de VELCADE de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo de tratamento e deverá ser considerado um escalonamento subsequente de dose para 1,0 mg/m2 ou uma redução adicional da dose para 0,5 mg/m2, com base na tolerabilidade do doente (ver Quadro 6 e secções 4.4 e 5.2).

Quadro 6: Modificação da posologia inicial recomendada de VELCADE em doentes com afeção hepática

Grau de afeção

Nível de

Níveis de TGO

Modificação da dose inicial

hepática*

bilirrubina

(AST)

 

Ligeira

≤ 1,0x LSIN

> LSIN

Nenhuma

> 1,0x 1.5x LSIN

Quaisquer

Nenhuma

 

Moderada

> 1,5x 3x LSIN

Quaisquer

Reduzir VELCADE para 0,7 mg/m2

Grave

> 3x LSIN

Quaisquer

no primeiro ciclo de tratamento.

 

 

 

Considerar escalonamento da dose

 

 

 

para 1,0 mg/m2 ou redução adicional

 

 

 

da dose para 0,5 mg/m2 nos ciclos

 

 

 

subsequentes, com base na

 

 

 

tolerabilidade do doente.

Abreviaturas: TGO = Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica;

AST = Aspartato Aminotransferase; LSIN = Limite Superior do Intervalo Normal.

*Baseado na classificação do NCI Organ Disfunction Working Group, que categoriza a afeção hepática (ligeira, moderada, grave).

Compromisso renal

A farmacocinética do bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado [depuração da creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2]; por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes. É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave que não estão em diálise (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações do bortezomib, VELCADE deve ser administrado após o procedimento de diálise (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de VELCADE em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1, mas não pode ser efetuada nenhuma recomendação posológica.

Modo de administração

VELCADE 1 mg, pó para solução injetável está disponível apenas para administração intravenosa.

VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável está disponível para administração intravenosa ou para administração subcutânea.

VELCADE não deve ser administrado por outras vias. A administração intratecal resultou em morte.

Via intravenosa

VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa. A solução reconstituída é administrada em bólus intravenoso, durante 3-5 segundos, através de um cateter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, consulte os respetivos Resumos das Características dos Medicamentos para instruções de administração.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, ao boro ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença pulmonar aguda difusa infiltrativa e doença pericárdica.

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento para obter informação adicional sobre as contraindicações.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento antes do início do tratamento com VELCADE. Quando a talidomida é utilizada, é necessária especial atenção ao teste de gravidez e aos requisitos de prevenção (ver seção 4.6).

Administração intratecal

Verificaram-se casos fatais de administração intratecal inadvertida de VELCADE. VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa enquanto VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável pode ser administrado por via intravenosa ou via subcutânea.

VELCADE não deve ser administrado intratecalmente.

Toxicidade gastrointestinal

A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com VELCADE. Foram notificados raramente casos de íleos (ver secção 4.8), pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.

Toxicidade hematológica

O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Nos estudos realizados em doentes com mieloma múltiplo em recaída tratados com VELCADE e em doentes com LCM não tratados previamente, e tratados com VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona (VcR-PAC), uma das toxicidades hematológicas mais comuns foi a trombocitopenia transitória. As plaquetas apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e recuperaram tipicamente para o valor inicial até ao ciclo seguinte.

Não houve evidência de trombocitopenia cumulativa. Nos estudos de mieloma múltiplo de agente único, o valor mais baixo da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal, e nos estudos de LCM foi de 50%. Em doentes com mieloma avançado a gravidade da trombocitopenia foi relacionada com a contagem de plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas < 75 000/ l, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas

≤ 25 000/ l durante o estudo, incluindo 14% com contagem < 10 000/ l; em contraste, para valores

basais de plaquetas > 75 000/ l, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤ 25 000/ l durante o estudo.

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), houve uma incidência mais elevada (56,7% versus 5,8%) de trombocitopenia Grau ≥ 3 no grupo de tratamento com VELCADE (VcR-CAP), em comparação com o grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]). Os dois grupos de tratamento foram semelhantes em relação à incidência global dos eventos hemorrágicos de todos os graus (6,3% no grupo de VcR-CAP e 5,0% no grupo R- CHOP), bem como eventos de grau 3 e eventos hemorrágicos maiores (VcR-CAP: quatro doentes [1,7%]; R-CHOP: 3 doentes [1,2%]). No grupo VcR-CAP, 22,5% dos doentes receberam transfusões de plaquetas, em comparação com 2,9% dos doentes no grupo R-CHOP.

No tratamento com VELCADE, têm sido reportadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais. Portanto, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de VELCADE. A terapêutica com VELCADE deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é < 25 000/ l ou em caso de combinação com o melfalano e prednisona, quando a contagem de plaquetas é ≤ 30 000/ l (ver secção 4.2). Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos, particularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e fatores de risco para hemorragia.

O hemograma completo com contagem diferencial e incluindo contagem de plaquetas, deverá ser monitorizado frequentemente durante o tratamento com VELCADE. Deve considerar-se transfusão de plaquetas quando clinicamente apropriado (ver secção 4.2).

Em doentes com LCM, foi observada neutropenia transitória que foi reversível entre ciclos, sem evidência de neutropenia cumulativa. Os neutrófilos apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e tipicamente recuperaram para o valor inicial até ao ciclo seguinte. No estudo LYM-3002, foram administrados fatores estimulantes de colónias a 78% dos doentes no braço de VcR-CAP e a 61% dos doentes no braço de R-CHOP. Como os doentes com neutropenia apresentam maior risco de infeções, devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. Os fatores estimulantes de colónias de granulócitos podem ser administrados para a toxicidade hematológica, de acordo com a prática padrão local.

O uso profilático de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo (ver secção 4.2).

Reativação do vírus Herpers Zoster

É recomendada profilaxia antiviral em doentes tratados com VELCADE. No estudo de fase III, em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente, a incidência global para a reativação do herpes zoster foi mais comum em doentes tratados com VELCADE+Melfalano+Prednisona em comparação com os doentes tratados com Melfalano+Prednisona (14% vs. 4%, respetivamente).

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), a incidência de infeção por herpes zoster foi de 6,7% no braço de VcR-CAP, e de 1,2% no braço de R-CHOP (ver secção 4.8).

Vírus da Hepatite B (VHB) e reativação da infecção

Quando rituximab é utilizado em combinação com VELCADE, deve ser sempre realizado rastreio do VHB em doentes com risco de infeção pelo VHB prévio ao início do tratamento. Os portadores de hepatite B e os doentes com histórico de hepatite B devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa pelo VHB, durante e após o tratamento com rituximab em combinação com VELCADE. Deve considerar-se profilaxia antiviral. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de rituximab para mais informações.

Leucoencefelopatia multifocal progressiva (LMP)

Em doentes tratados com VELCADE foram reportados casos muito raros e de causalidade desconhecida de infeção pelo vírus John Cunningham (JC), resultando em LMP e morte. Os doentes diagnosticados com LMP apresentavam terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. A maioria dos casos de LMP foram diagnosticados nos 12 meses após a primeira dose de VELCADE.

Como parte do diagnóstico diferencial de problemas do sistema nervoso central, os doentes devem ser monitorizados em intervalos regulares para quaisquer novos sinais ou sintomas neurológicos, ou agravamento dos mesmos, que possam ser sugestivos de LMP. Se existe a suspeita de um diagnóstico de LMP, o doente deve ser reencaminhado para um especialista em LMP e devem ser iniciadas as medidas adequadas de diagnóstico para a LMP. Em caso de diagnóstico de LMP, VELCADE deve ser descontinuado.

Neuropatia periférica

O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva. No entanto, foram notificados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia periférica sensitiva. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo.

Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou falta de forças.

Doentes que sofreram um novo episódio ou agravamento da neuropatia periférica devem ser submetidos a uma avaliação neurológica e podem necessitar de alterações na dose, ou no esquema posológico de VELCADE (ver secção 4.2). A neuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas

Deve ser considerada a monitorização precoce e regular dos sintomas de neuropatia resultante do tratamento com avaliação neurológica em doentes a receber VELCADE em associação com medicamentos conhecidamente associados a neuropatia (ex. talidomida), devendo considerar-se redução de dose ou descontinuação do tratamento.

Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autónoma poderá também contribuir para algumas destas reações adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autónoma e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada.

Convulsões

As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer fatores de risco para convulsões.

Hipotensão

O tratamento com VELCADE está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria das reações adversas é de natureza ligeira a moderada e são observados ao longo do tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com VELCADE (administrado por injeção intravenosa) não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com VELCADE. A maioria dos doentes necessitou de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Uma minoria dos doentes com hipotensão ortostática experimentou síncope. A hipotensão ortostática/postural não foi relacionada de forma aguda com a perfusão em bólus de VELCADE. O mecanismo deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autónoma. A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica. É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão; ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajuste de medicamentos anti- hipertensores, rehidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)

Têm sido reportados casos de SEPR em doentes que estão a receber VELCADE. SEPR é um estado neurológico raro, frequentemente reversível e de evolução rápida que pode surgir acompanhado de crises epiléticas, hipertensão, dores de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios neurológicos e visuais. Exames imagiológicos cerebrais, preferencialmente a Ressonância Magnética

(RMN) são utilizados para confirmar o diagnóstico. VELCADE deve ser descontinuado nos doentes que desenvolvem SEPR.

Insuficiência cardíaca

Foram descritas situações de desenvolvimento agudo ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, e/ou novos sintomas relacionados com diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo durante o tratamento com bortezomib. A retenção de líquidos pode ser um factor predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca. Doentes com fatores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.

Exames complementares de diagnóstico – Eletrocardiograma

Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida.

Doenças pulmonares

Foram notificados raros casos de doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) em doentes a receber tratamento com VELCADE (ver secção 4.8). Alguns destes acontecimentos foram fatais. Antes de iniciar o tratamento, é recomendado o estudo radiológico do tórax para servir de base à monitorização de potenciais alterações pulmonares após o tratamento.

No caso de novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos (por exemplo, tosse, dispneia), deve-se realizar prontamente uma avaliação do diagnóstico e os doentes devem ser tratados adequadamente. Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com VELCADE.

Num ensaio clínico, dois doentes (no total de 2) a receberem tratamento com dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua durante 24 horas associada a daunorubicina e VELCADE, para leucemia mielóide aguda em recaída morreram prematuramente devido a SDRA e o estudo foi terminado. Assim não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua, durante

24 horas.

Compromisso renal

As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Doentes com compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 5.2).

Afeção hepática

Bortezomib é metabolizado pelas enzimas hepáticas. A exposição a bortezomib está aumentada em doentes com afeção hepática moderada ou grave: estes doentes devem ser tratados com uma dose reduzida de VELCADE e devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a toxicidades. (ver secções 4.2 e 5.2)

Reações hepáticas

Foram notificados casos raros de insuficiência hepática em doentes a receber VELCADE e medicação concomitante e com condições médicas subjacentes graves. Outras reações hepáticas relatadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinémia, e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis após descontinuação de bortezomib (ver secção 4.8).

Síndrome de lise tumoral

Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos e as células do LCM, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas.

Medicamentos concomitantes

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4. Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substratos do CYP3A4 e CYP2C19 (ver secção 4.5).

Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática (ver secção 4.5).

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reação de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa foram relatadas pouco frequentemente. Se ocorrerem reações graves, o Bortezomib deve ser descontinuado.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenotipo de metabolizador lento CYP2D6 afete a eliminação total do bortezomib.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito do cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), mostrou um aumento médio da AUC de bortezomib em 35% (IC90% [1,032 a 1,772]), com base em dados de 12 doentes. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, ritonavir).

Num estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito do omeprazol, um inibidor potente do CYP2C19, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), não se demonstrou efeito significativo na farmacocinética de bortezomib, com base em dados de 17 doentes.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito da rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), demonstrou uma redução média da AUC de bortezomib de 45%, com base em dados de 6 doentes. Como tal, o uso concomitante de VELCADE com inibidores potentes do CYP3A4 (p.e. rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e o hipericão) não é recomendado, uma vez que a sua eficácia pode ser reduzida.

No mesmo estudo de interação medicamentosa foi avaliado o efeito da dexametasona, um indutor fraco do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), em que, com base em dados de 7 doentes, o efeito na farmacocinética de bortezomib não foi significativo.

Um estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito de melfalano-prednisona na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), baseado em dados de

21 doentes, demonstrou um aumento da média da AUC de bortezomib de 17%. Este resultado não é considerado clinicamente relevante.

Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais. Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste da dose dos antidiabéticos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

Homens e mulheres em idade fértil têm de utilizar medidas contracetivas eficazes durante e por 3 meses após o tratamento com VELCADE.

Gravidez

No que respeita ao bortezomib, não existem dados clínicos de exposição durante a gravidez. O potencial teratogénico do bortezomib não está totalmente investigado.

Nos estudos não clínicos, o bortezomib não teve efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal dos ratos e coelhos, nas doses maternas toleradas mais elevadas. Não foram efetuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). VELCADE não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com VELCADE. Se VELCADE for administrado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deverá ser informada sobre os potenciais perigos para o feto.

A talidomida é uma substância ativa conhecidamente teratogénica para os humanos que causa defeitos graves à nascença e potencialmente fatais. A talidomida está contraindicada na gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que estejam reunidas todas as condições do programa de prevenção da gravidez da talidomida. Os doentes a receber VELCADE em associação com talidomida devem aderir ao programa de prevenção de gravidez da talidomida. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de talidomida para obter informação adicional.

Amamentação

Desconhece-se se o bortezomib é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas graves de VELCADE nos lactentes, a amamentaçãodeverá ser descontinuada durante o tratamento com VELCADE.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com VELCADE (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

VELCADE pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. VELCADE pode estar associado muito frequentemente a fadiga, frequentemente a tonturas, pouco frequentemente, a síncope, e frequentemente, a hipotensão ortostática/postural ou a visão turva. Portanto, os doentes devem ter cautela quando conduzirem veículos ou manobrarem máquinas e devem ser aconselhados a não conduzirem ou manobrarem máquinas se experienciarem estes sintomas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas graves notificadas pouco frequentemente durante o tratamento com VELCADE incluem insuficiência cardíaca, síndrome de lise tumoral, hipertensão pulmonar, síndrome de encefalopatia posterior reversível, afeções pulmonares agudas difusas infiltrativas e, raramente, neuropatia autonómica. As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com VELCADE são náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, fadiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periférica (incluindo sensorial), cefaleia, parestesia, diminuição do apetite, dispneia, erupção cutânea, herpes zoster e mialgia.

Resumo tabelar das reações adversas

Mieloma Múltiplo

Os efeitos indesejáveis no Quadro 7 foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE. Estas reações adversas baseiam-se num conjunto de dados integrados de 5.476 doentes, em que 3.996 foram tratados com VELCADE na dose de 1,3 mg/m2 e incluídos no Quadro 7.

Globalmente, VELCADE foi administrado para o tratamento de 3.974 doentes com mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco

frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 7 foi desenvolvido utilizando a versão 14.1 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Quadro 7: Reações adversas em doentes com mieloma múltiplo tratados com VELCADE como agente único ou em associação

Classes de

 

 

sistemas de

 

 

órgãos

Incidência

Reações adversas

Infeções e

Frequentes

Herpes zóster (incluindo infeção disseminada e oftálmica),

infestações

 

Pneumonia*, Herpes simplex*, Infeção fúngica*

 

Pouco

Infeção*, Infeções bacterianas*, Infeções virais*, Sepsis

 

frequentes

(incluindo choque sético)*, Broncopneumonia, Infeção pelo

 

 

vírus do Herpes*, Meningoencefalite herpética , Bacteriemia

 

 

(incluindo estafilocócica), Hordéolo, Influenza, Celulite, Infeções

 

 

associadas a dispositivos, Infeção cutânea*, Infeção nos

 

 

ouvidos*, Infeção estafilocócica, Infeção dentária*

 

Raros

Meningite (incluindo bacteriana), Infeção pelo vírus de Epstein-

 

 

Barr, Herpes genital, Amigdalite, Mastoidite, Síndrome de fadiga

 

 

pós-viral

Neoplasias

Raros

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocitária, Carcinoma das

benignas,

 

células renais, Massa, Micose fungóide, Neoplasia benigna*

malignas e não

 

 

especificadas

 

 

(incl. quistos e

 

 

polipos)

 

 

Doenças do

Muito

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

sangue e do

frequentes

 

sistema linfático

Frequentes

Leucopenia*, Linfopenia*

 

Pouco

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatia*, Leucocitose*,

 

frequentes

Linfadenopatia, Anemia hemolítica

 

Raros

Coagulação intravascular disseminada, Trombocitose*,

 

 

Síndrome de hiperviscosidade, Distúrbios das plaquetas NE,

 

 

Púrpura trombocitopénica, Doenças do sangue NE, Diátese

 

 

hemorrágica, Infiltração linfocítica

Doenças do

Pouco

Angioedema , Hipersensibilidade*

sistema imunitário

frequentes

 

 

Raros

Choque anafilático, Amiloidose, Reação mediada pelo complexo

 

 

imune tipo III

Doenças

Pouco

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreção inapropriada

endócrinas

frequentes

da hormona antidiurética

 

Raros

Hipotiroidismo

Doenças do

Muito

Diminuição do apetite

metabolismo e da

frequentes

 

nutrição

Frequentes

Desidratação, Hipocaliemia*, Hiponatremia*, Valores anormais

 

 

de glicemia anormal*, Hipocalcemia*, Anomalia enzimática*

 

Pouco

Síndrome de lise tumoral, Problemas de crescimento*,

 

frequentes

Hipomagnesemia*, Hipofostatemia*, Hipercaliemia*,

 

 

Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Valores anormais de ácido

 

 

úrico*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Raros

Hipermagnesemia*, Acidose, Desequilíbrio dos eletrólitos*,

 

 

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipercloremia*,

 

 

Hipovolemia, Hiperfosfatemia*, Doença metabólica, Deficiência

 

 

do complexo vitamínico B, Deficiência de vitamina B12, Gota,

 

 

Aumento do apetite, Intolerância ao álcool

Perturbações do

Frequentes

Perturbações do humor e distúrbios*, Perturbação de ansiedade*,

foro psiquiátrico

 

Perturbações do sono e distúrbios*

 

Pouco

Perturbações mentais*, Alucinações*, Perturbação psicótica*,

 

frequentes

Confusão*, Inquietação

 

Raros

Ideação suicida*, Transtorno de adaptação, Delírios, Diminuição

 

 

da libido

Doenças do

Muito

Neuropatias*, Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*,

sistema nervoso

frequentes

Neuralgia*

 

Frequentes

Neuropatia motora*, Perda de consciência (incluindo síncope),

 

 

Tonturas*, Disgeusia*, Letargia, Cefaleia*

 

Pouco

Tremor, Neuropatia sensoriomotora periférica, Discinesia*,

 

frequentes

Perturbações da coordenação e equilíbrio do cerebelo*, Perda de

 

 

memória (excluindo demência)*, Encefalopatia*, Síndrome de

 

 

Encefalopatia Posterior Reversível , Neurotoxicidade,

 

 

Perturbações convulsivas*, Neuralgia pós-herpética,

 

 

Perturbações na fala*, Síndrome das pernas inquietas,

 

 

Enxaqueca, Ciática, Perturbações da atenção, Reflexos

 

 

anormais*, Parosmia

 

Raros

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraniana (incluindo

 

 

subaracnoide)*, Edema cerebral, Ataque isquémico transitório,

 

 

Coma, Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo, Neuropatia

 

 

autonómica, Paralisia cerebral*, Paralisia*, Paresia*, Pré-

 

 

síncope, Síndrome do tronco cerebral, Perturbações

 

 

cerebrovasculares, Lesão da raiz nervosa, Hiperatividade

 

 

psicomotora, Compressão da medula espinal, Perturbações

 

 

cognitivas NE, Disfunção motora, Perturbações do sistema

 

 

nervoso não especificadas, Radiculite, Salivação excessiva,

 

 

Hipotonia

Afeções oculares

Frequentes

Olhos inchados*, Visão anormal*, Conjuntivite*

 

Pouco

Hemorragia ocular*, Infeção das pálpebras*, Inflamação dos

 

frequentes

olhos*, Diplopia, Olho seco*, Irritação ocular*, Dor ocular,

 

 

Aumento do lacrimejo, Secreção ocular

 

Raros

Lesão da córnea*, Exoftalmia, Retinite, Escotoma, Afeções

 

 

oculares (incluindo pálpebras) NE, Dacrioadenite adquirida,

 

 

Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ótica#, Diferentes graus de

 

 

insuficiência visual (até à cegueira)*

Afeções do

Frequentes

Vertigens*

ouvido e do

Pouco

Disacusia (incluindo zumbidos)*, Insuficiência auditiva (até à

labirinto

frequentes

surdez), Desconforto nos ouvidos*

 

Raros

Hemorragia dos ouvidos, Neuronite vestibular, Afeções do

 

 

ouvido NE

Cardiopatias

Pouco

Tamponamento cardíaco , Paragem cardiopulmonar*, Fibrilação

 

frequentes

cardíaca (incluindo auricular), Insuficiência cardíaca (incluindo

 

 

ventrículo direito e esquerdo)*, Arritmia*, Taquicardia*,

 

 

Palpitações, Angina de peito, Pericardite (incluindo efusão

 

 

pericardíaca)*, Cardiomiopatia*, Disfunção ventricular*,

 

 

Bradicardia

 

Raros

Flutter auricular, Enfarte do miocárdio*, Bloqueio auriculo-

 

 

ventricular*, Doença cardiovascular (incluindo choque

 

 

cardiogénico), Torsade de pointes, Angina instável, Perturbação

 

 

das válvulas cardíacas, Insuficiência arterial coronária, Paragem

 

 

sinusal

Vasculopatias

Frequentes

Hipotensão*, Hipotensão ortostática, Hipertensão*

 

Pouco

Acidente vascular cerebral#, Trombose venosa profunda*,

 

frequentes

Hemorragia*, Tromboflebite (incluindo superficial), Colapso

 

 

circulatório (incluindo choque hipovolémico), Flebite, Rubor*,

 

 

Hematoma (incluindo perirrenal)*, Diminuição da circulação

 

 

periférica*, Vasculite, Hiperémia (incluindo ocular)*

 

Raros

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

 

 

Vasodilatação, Descoloração venosa, Insuficiência venosa

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Epistaxis, Infeção do trato respiratório superior e

respiratórias,

 

inferior*, Tosse*

torácicas e do

Pouco

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

mediastino

frequentes

(incluindo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar ,

 

 

Broncoespasmo, Doença pulmonar obstrutiva crónica*,

 

 

Hipoxemia*, Congestão do trato respiratório*, Hipoxia,

 

 

Pleuresia*, Soluços, Rinorreia, Disfonia, Sibilos

 

Raros

Falência respiratória, Síndrome de dificuldade respiratória aguda,

 

 

Apneia, Pneumotórax, Atelectasia, Hipertensão pulmonar,

 

 

Hemoptise, Hiperventilação, Ortopneia, Pneumonite, Alcalose

 

 

respiratória, Taquipneia, Fibrose pulmonar, Perturbação

 

 

brônquica*, Hipocapnia*, Doença pulmonar intersticial,

 

 

Infiltração pulmonar, Sensação de aperto na garganta, Garganta

 

 

seca, Aumento da secreção das vias aéreas superiores, Garganta

 

 

irritada, Síndrome de tosse das vias aéreas superiores

Doenças

Muito

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*, Obstipação

gastrointestinais

frequentes

 

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Dispepsia,

 

 

Estomatite*, Distensão abdominal, Dor orofaríngea*, Dor

 

 

abdominal (incluindo dor gastrointestinal e esplénica) *, Afeções

 

 

orais*, Flatulência

 

Pouco

Pancreatite (incluindo crónica) *, Hematemese, Lábios

 

frequentes

inchados*, Obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução do

 

 

intestino delgado, ileos)*, Desconforto abdominal, Ulceração

 

 

oral*, Enterite*, Gastrite*, Hemorragia gengival, Refluxo

 

 

gastroesofágico*, Colite (incluindo clostridium difficile), Colite

 

 

isquémica , Inflamação gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome do

 

 

cólon irritável, Doença gastrointestinal NE, Língua saburrosa,

 

 

Perturbações da motilidade intestinal*, Perturbações da glândula

 

 

salivar*

 

Raros

Pancreatite aguda, Peritonite*, Edema da língua*, Ascite,

 

 

Esofagite, Queilite, Incontinência fecal, Atonia do esfíncter anal,

 

 

Fecaloma*, Ulceração e perturbação gastrointestinal*,

 

 

Hipertrofia gengival, Megacólon, Secreção retal, Vesiculação

 

 

orofaríngea*, Dor nos lábios, Periodontite, Fissura anal,

 

 

Alteração dos hábitos intestinais, Proctalgia, Fezes anormais

Afeções

Frequentes

Enzimas hepáticas anormais*

hepatobiliares

Pouco

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas), Hepatite*,

 

frequentes

Colestase

 

Raros

Falência hepática, Hepatomegalia, Síndrome Budd-Chiari,

 

 

Hepatite por citomegalovírus, Hemorragia hepática, Colelitíase

Afeções dos

Frequentes

Erupção cutânea*, Prurido*, Eritema, Pele seca

tecidos cutâneos e

Pouco

Eritema multiforme, Urticária, Dermatose neutrofílica aguda

subcutâneos

frequentes

febril, Erupção cutânea tóxica, Necrólise epidérmica tóxica ,

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson , Dermatite*, Alterações no

 

 

cabelo*, Petéquias, Equimose, Lesão cutânea, Púrpura, Massa

 

 

cutânea*, Psoríase, Hiperidrose, Sudorese noturna, Úlcera em

 

 

decúbito , Acne*, Vesículas*, Alterações na pigmentação*

 

Raros

Reação cutânea, Infiltração linfocítica de Jessner, Síndrome de

 

 

Eritrodisestesia Palmo-Plantar, Hemorragia subcutânea, Livedo

 

 

reticular, Enduração cutânea, Pápulas, Reações de

 

 

fotosensibilidade, Seborreia, Suores frios, Afeções cutâneas NE,

 

 

Eritrose, Úlcera cutânea, Alterações nas unhas

Afeções

Muito

Dor musculoesquelética*

musculoesquelétic

frequentes

 

as e dos tecidos

Frequentes

Espasmos musculares*, Dores nas extremidades, Fraqueza

conjuntivos

 

muscular

 

Pouco

Espasmos musculares, Edema articular, Artrite*, Rigidez nas

 

frequentes

articulações, Miopatias*, Sensação de peso

 

Raros

Rabdomiolise, Síndrome da articulação temporomandibular,

 

 

Fistula, Derrame articular, Dor no maxilar inferior, Afeções

 

 

ósseas, Infeções e inflamações musculoesqueléticas e do tecido

 

 

conjuntivo, Quisto sinovial

Doenças renais e

Frequentes

Compromisso renal*

urinárias

Pouco

Insuficiência renal aguda, Insuficiência renal crónica*, Infeção

 

frequentes

do trato urinário*, Sinais e sintomas do trato urinário*,

 

 

Hematúria*, Retenção urinária, Distúrbios na micção*,

 

 

Proteinúria, Azotémia, Oligúria*, Polaquiúria

 

Raros

Irritação da bexiga

Doenças dos

Pouco

Hemorragia vaginal, Dor genital*, Disfunção eréctil

órgãos genitais e

frequentes

 

da mama

Raros

Perturbação testicular*, Prostatite, Doenças da mama nas

 

 

mulheres, Sensibilidade epididimal, Epididimite, Dor pélvica,

 

 

Ulceração vulvar

Afeções

Raros

Aplasia, Malformações gastrointestinais, Ictiose

congénitas,

 

 

familiares e

 

 

genéticas

 

 

Perturbações

Muito

Pirexia*, Fadiga, Astenia

gerais e alterações

frequentes

 

no local de

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Dor*, Mal-estar*

administração

Pouco

Deterioração da saúde física geral*, Edema da face*, Reação no

 

frequentes

local da injeção*, Alterações nas mucosas*, Dor no peito,

 

 

Alterações na marcha, Sensação de frio, Extravasamento*,

 

 

Complicações relacionadas com catéter*, Sensação de sede*,

 

 

Desconforto no peito, Sensação de alterações na temperatura

 

 

corporal*, Dor no local da injeção*

 

Raros

Morte (incluindo súbita), Falência multiorgânica, Hemorragia no

 

 

local da injeção*, Hérnia (incluindo no hiato)*, Cicatrização

 

 

deficiente*, Inflamação, Flebite no local da injeção*,

 

 

Sensibilidade, Úlcera, Irritabilidade, Dor no peito não cardíaca,

 

 

dor no local do catéter, Sensação de corpo estranho

Exames

 

Frequentes

Diminuição do peso

complementares

 

Pouco

Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*,

de diagnóstico

 

frequentes

Aumento de peso, Alteração dos testes sanguíneos*, Aumento da

 

 

 

proteína C reativa

 

 

Raros

Alteração dos gases sanguíneos*, Anormalias no

 

 

 

electrocardiograma (incluindo prolongamento QT)*, Rácio

 

 

 

Normalizado Internacional (INR) anormal*, Diminuição do pH

 

 

 

gástrico, Aumento da agregação plaquetária, Aumento da

 

 

 

troponina I, Identificação e serologia viral*, Alteração da análise

 

 

 

à urina*

Complicações de

 

Pouco

Queda, Contusão

intervenções

 

frequentes

 

relacionadas com

 

Raros

Reação à transfusão, Calafrios*, Fraturas*, Lesões na face,

lesões e

 

 

Lesões nas articulações*, Queimaduras, Laceração, Dor

intoxicações

 

 

relacionada com o procedimento, Lesões por radiações*

Procedimentos

 

Raros

Ativação dos macrófagos

cirúrgicos e

 

 

 

médicos

 

 

 

NE = Não especificadas

 

 

*Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

#Reações adversas pós-comercialização.

Linfoma de Células do Manto (LCM)

O perfil de segurança de VELCADE em 240 doentes com LCM tratados com VELCADE a 1,3 mg/m2 em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (VcR-CAP), em comparação com 242 doentes tratados com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R-CHOP) foi relativamente consistente ao observado em doentes com mieloma múltiplo, em que as principais diferenças estão descritas abaixo. As reações adversas adicionais identificadas com a utilização da terapêutica de associação (VcR-CAP) foram a infeção hepatite B (< 1%) e isquémia do miocárdio (1,3%). As incidências semelhantes desses eventos em ambos os braços de tratamento, indicou que estas reações adversas medicamentosas não são atribuíveis a VELCADE isoladamente. As diferenças notáveis na população de doentes com LCM, em comparação com os doentes nos estudos de mieloma múltiplo, foram uma incidência ≥ 5% de reações adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensorial periférica, hipertensão, febre, pneumonia, estomatite e alterações no cabelo.

As reações adversas medicamentosas identificadas no estudo LYM-3002 como aquelas com uma incidência ≥ 1%, similar ou maior incidência no braço de VcR-CAP e com pelo menos uma relação causal possível ou provável com os componentes do braço de VcR-CAP, estão listadas abaixo no Quadro 8. Também estão incluídas reações adversas identificadas no braço de VcR-CAP que foram consideradas pelos investigadores tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE, com base em dados históricos dos estudos do mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 8 foi desenvolvido utilizando a versão 16 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Quadro 8: Reações adversas em doentes com Limfoma de Células do Manto e tratados com VcR- CAP

Classes de

 

 

sistemas de

 

 

órgãos

Incidência

Reações adversas

Infeções e

Muito

Pneumonia*

infestações

frequentes

 

 

Frequentes

Sepsis (incluindo choque séptico)*, Herpes zoster (incluindo

 

 

disseminado e oftálmico), infeção pelo Vírus Herpes*, Infeções

 

 

bacterianas, Infeção do trato respiratório inferior/superior*,

 

 

Infeção fúngica*, Herpes Simplex*

 

Pouco

Hepatite B, Infeção*, Broncopneumonia

 

frequentes

 

Doenças do

Muito

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

sangue e do

frequentes

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

sistema linfático

Pouco

Pancitopenia*

 

frequentes

 

Doenças do

Frequentes

Hipersensibilidade*

sistema imunitário

Pouco

Reação anafilática

 

frequentes

 

Doenças do

Muito

Diminuição do apetite

metabolismo e da

frequentes

 

nutrição

Frequentes

Hipocaliemia*, Valores anormais de glicemia*, Hiponatremia*,

 

 

Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Pouco

Síndrome de lise tumoral

Perturbações do

frequentes

 

Frequentes

Perturbações e distúrbios do sono*

foro psiquiátrico

 

 

Doenças do

Muito

Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*, Neuralgia*

sistema nervoso

frequentes

 

 

Frequentes

Neuropatia*, Neuropatia motora*, Perda de consciência

 

 

(incluindo síncope), Encefelopatia*, Neuropatia sensorimotora

 

 

periférica, Tonturas*, Disgeusia*, Neuropatia autonómica

 

Pouco

Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo

 

frequentes

 

Afeções oculares

Frequentes

Visão anormal*

Afeções do

Frequentes

Disacusia (incluindo zumbidos)*

ouvido e do

Pouco

Vertigens*, Insuficiência auditiva (até à e incluindo surdez)

labirinto

frequentes

 

Cardiopatias

Frequentes

Fibrilhação cardíaca (incluindo auricular), Arritmia*,

 

 

Insuficiência cardíaca (incluindo ventrículo direito e esquerdo)*,

 

 

Isquémia do miocárdio, Disfunção ventricular*

 

Pouco

Doença cardiovascular (incluindo choque cardiogénico)

 

frequentes

 

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão*, Hipotensão*, Hipotensão ortostática

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Tosse*, Soluços

respiratórias,

Pouco

Síndrome de desconforto respiratório agudo, Embolismo

torácicas e do

frequentes

pulmonar, Pneumonia, Hipertensão pulmonar, Edema pulmonar

mediastino

 

(incluindo agudo)

Doenças

Muito

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*,

gastrointestinais

frequentes

Estomatite*, Obstipação

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Distensão

 

 

abdominal, Dispepsia, Dor orofaríngea*, Gastrite*, Ulceração

 

 

oral*, Desconforto abdominal, Disfagia, Inflamação

 

 

gastrointestinal*, Dor abdominal (incluindo dor gastrointestinal e

 

 

esplénica)*, Afeções orais*

 

Pouco

Colite (incluindo clostridium difficile)

 

frequentes

 

Afeções

Frequentes

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas)

hepatobiliares

Pouco

Falência hepática

 

frequentes

 

Afeções dos

Muito

Alterações no cabelo*

tecidos cutâneos e

frequentes

 

subcutâneos

Frequentes

Prurido*, Dermatite*, Erupção cutânea*

Afeções

Frequentes

Espasmos musculares*, Dor musculoesquelética*, Dores nas

musculoesquelétic

 

extremidades

as e dos tecidos

 

 

conjuntivos

 

 

Doenças renais e

Frequentes

Infeção do trato urinário*

urinárias

 

 

Perturbações

Muito

Pirexia*, Fadiga, Astenia

gerais e alterações

frequentes

 

no local de

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Reação no local da

administração

 

injeção*, Mal-estar*

Exames

Frequentes

Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*,

complementares

 

Aumento de peso, Diminuição do peso

de diagnóstico

 

 

*Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reativação do vírus herpes zoster

Mieloma múltiplo

A profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos doentes, no braço Vc+M+P. A incidência do vírus herpes zoster entre os doentes do grupo de tratamento Vc+M+P foi de 17% nos doentes não expostos a profilaxia antiviral e de 3% nos doentes expostos a profilaxia antiviral.

Linfoma de células do manto

Foi administrada profilaxia antiviral a 137 de 240 doentes (57%) do braço VcR-CAP. A incidência de herpes zoster entre os doentes do braço de VcR-CAP foi de 10,7% para os doentes em que não foi administrada profilaxia antiviral, em comparação com 3,6% para os doentes em que foi administrada profilaxia antiviral (ver secção 4.4).

Reativação e infeção pelo vírus da hepatite B (VHB)

Linfoma de células do manto

Ocorreu infeção pelo VHB com resultados fatais em 0,8% (n = 2) dos doentes no grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; R-CHOP) e em 0,4% (n = 1) dos doentes que receberam VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-PAC). A incidência global de infeções de hepatite B foi semelhante nos doentes tratados com VcR-CAP ou com R-CHOP (0,8% vs 1,2%, respetivamente).

Neuropatia periférica em regimes de associação

Mieloma Múltiplo

Nos ensaios em que VELCADE foi administrado como tratamento de indução em associação com dexametasona (estudo IFM-2005-01), e com dexametasona-talidomida (estudo MMY-3010), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Quadro 9: Incidência de neuropatia periférica durante o tratamento de indução por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidência de NP (%)

 

 

 

 

Todos os graus de NP

≥ Grau 2 NP

≥ Grau 3 NP

< 1

Descontinuação devido a NP

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Linfoma de Céulas do Manto

No estudo LYM-3002, em que VELCADE foi administrado com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (R-CAP), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Quadro 10: Incidência de neuropatia periférica no estudo LYM-3002 por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidência de NP (%)

 

 

Todos os graus de NP

≥ Grau 2 NP

≥ Grau 3 NP

Descontinuação devido a NP (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, e prednisona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Doentes idosos com LCM

42,9% e 10,4% dos doentes no braço VcR-CAP estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Apesar de nos doentes com idade ≥ 75 anos tanto VcR-CAP e R-CHOP terem sido menos tolerados, a taxa de acontecimentos adversos graves no grupo de VcR-CAP foi de 68%, em comparação com 42% no grupo de R-CHOP.

Retratamento de doentes com mieloma múltiplo em recaída

Num estudo em que o retratamento de VELCADE foi administrado em 130 doentes com mieloma múltiplo em recaída, que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo VELCADE, os acontecimentos adversos de qualquer grau mais frequente, que ocorreram, em pelo menos 25% dos doentes foram trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarreia (35%) e obstipação (28%). A neuropatia periférica de qualquer grau e a neuropatia periférica de grau ≥ 3 foram observadas em 40% e 8,5% dos doentes, respetivamente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia que pode resultar em morte. Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré-clínica, ver secção 5.3.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com bortezomib. No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de suporte apropriados para manter a tensão arterial (tais como os fluidos, pressores e/ou agentes inotrópicos) e a temperatura corporal (ver secções 4.2 e 4.4).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos Código ATC: L01XX32.

Mecanismo de ação

O bortezomib é um inibidor dos proteosomas. É especificamente concebido para inibir a atividade do tipo quimiotripsina do proteosoma 26S nas células dos mamíferos. O proteosoma 26S é uma proteína grande e complexa que degrada proteínas ubiquitinadas. O mecanismo de ação da via proteosoma ubiquitina tem um papel essencial na regulação do “turnover” de proteínas específicas, desse modo mantendo a homeostasia nas células. A inibição do proteosoma 26S evita a proteólise e afeta múltiplos sinais de cascata dentro da célula, resultando na morte de células cancerígenas.

O bortezomib é altamente selectivo para o proteosoma. Em concentrações de 10 M, o bortezomib não inibe nenhum duma grande variedade de recetores e proteases seleccionadas e é 1500 vezes mais selectivo para o proteosoma do que para a enzima preferida seguinte. As cinéticas da inibição do proteosoma foram avaliadas in vitro, e o bortezomib mostrou dissociar-se do proteosoma com um tempo de semivida de 20 minutos, demonstrando que a inibição do proteosoma pelo bortezomib é reversível.

A inibição do proteosoma mediada pelo bortezomib afeta as células malignas de múltiplas formas, incluindo, mas não limitada a alteração das proteínas reguladoras, as quais controlam a progressão do ciclo celular e ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB). A inibição do proteosoma resulta na paragem do ciclo celular e apoptose. O NF-kB é um fator de transcrição cuja ativação é necessária para muitos aspetos da tumorigénese, incluindo o crescimento e sobrevida celular, a angiogénese, as interações célula-célula, e metastização. No mieloma, o bortezomib afeta a capacidade das células do mieloma para interagir com o microambiente da medula óssea.

Experiências têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos pró-apoptóticos da inibição do proteosoma do que as células normais. O bortezomib causa redução do crescimento tumoral in vivo em muitos modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Os dados de modelos in vitro, ex-vivo e de animais com bortezomib sugerem que bortezomib aumenta a diferenciação e atividade osteoblásticas e inibe a função osteoclástica. Estes efeitos foram observados em doentes com mieloma múltiplo afetados por uma doença osteolítica avançada e tratados com bortezomib.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo não previamente tratado

Um estudo clínico prospetivo de Fase III, internacional, aberto e aleatorizado (1:1) (MMY-3002 VISTA), de 682 doentes foi conduzido para determinar se VELCADE (1,3 mg/m2, administrado por injeção intravenosa) em associação com melfalano (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou na melhoria do tempo até à progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/m2) e prednisona

(60 mg/m2) em doentes sem tratamento prévio para o mieloma múltiplo. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi precocemente descontinuado por progressão da doença ou por toxicidade inaceitável. Neste estudo, a idade mediana dos doentes foi de 71 anos, 50% eram homens, 88% eram caucasianos e a mediana da pontuação do índice de Karnofsky foi 80. Os doentes apresentaram mieloma IgG/IgA/cadeia leve em 63%/25%/8% dos casos, uma mediana de hemoglobina de 105 g/l, uma mediana de contagem de plaquetas de 221,5 x 109/l. Uma proporção similar de doentes apresentou uma depuração da creatinina ≤ 30 ml/min (3% em cada braço).

Durante uma análise interina pré-planeada, o resultado (endpoint) primário, tempo até à progressão, foi alcançado e aos doentes no braço M+P foi oferecida a possibilidade de transitarem para o tratamento com Vc+M+P. A mediana de seguimento foi de 16,3 meses. Foi realizada a atualização dos dados de sobrevivência final, com uma duração mediana de seguimento de 60,1 meses. Foi observada uma sobrevivência estatisticamente significativa que beneficia o grupo de tratamento Vc+M+P (Taxa de Risco (HR) = 0,695; p = 0,00043) apesar das terapêuticas subsequentes, incluindo regimes com VELCADE. A mediana de sobrevivência para o grupo de tratamento Vc+M+P foi 56,4 meses, em comparação com 43,1 no grupo de tratamento M+P. Os resultados de eficácia estão descritos no Quadro 11.

Quadro 11: Resultados de eficácia após atualização final da sobrevivência do estudo VISTA

Resultado (endpoint) de eficácia

Vc+M+P

 

 

M+P

 

n = 344

 

 

n = 338

Tempo até à progressão

 

 

 

 

Acontecimentos n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianaa (95% IC)

20,7 me

 

 

15,0 me

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Risco relativob

 

0,54

 

 

(95% IC)

 

(0,42, 0,70)

Valor p c

 

0,000002

Sobrevida livre de progressão

 

 

 

 

Acontecimentos n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa (95% IC)

18,3 me

 

 

14,0 me

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Risco relativob

 

0,61

(95% IC)

 

(0,49, 0,76)

Valor p c

 

0,00001

Sobrevida global*

 

 

 

 

Acontecimentos (mortes) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 me

 

 

43,1 me

(95% IC)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Risco relativob

 

0,695

(95% IC)

(0,567, 0,852)

Valor p c

 

0,00043

Taxa de resposta

n = 337

 

 

n = 331

populaçãoe n = 668

 

 

 

 

RCf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

RPf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

qRC n (%)

5 (1)

 

RC+RPf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

Valor pd

 

< 10-10

Redução da proteína-M sérica

n = 336

 

 

n = 331

populaçãog n = 667

 

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tempo até à primeira resposta em RC + RP

 

 

 

 

Mediana

1,4 me

 

 

4,2 me

Medianaa da duração de resposta

 

 

 

 

RCf

24,0 me

 

12,8 me

RC+RPf

19,9 me

 

13,1 me

Tempo até ao tratamento seguinte

 

 

 

Acontecimentos n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medianaa (95% IC)

27,0 me

 

19,2 me

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Risco relativob

0,557

 

(95% IC)

(0,462, 0,671)

 

Valor p c

≤ 0,000001

 

aEstimativa Kaplan-Meier.

bA estimativa do risco relativo é baseada num modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de

estratificação: 2-microglobulina, albumina e região. O risco relativo inferior a 1 é indicativo de uma vantagem para o VMP.

cvalor p nominal baseado no teste log-rank estratificado ajustado para os fatores de estratificação: 2-microglobulina, albumina e região.

dValor p para a taxa de resposta (RC+RP) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação.

ePopulação de resposta inclui doentes com doença mensurável na avaliação basal.

fRC = Resposta Completa; RP = Resposta Parcial. Critério EBMT.

gTodos os doentes aleatorizados com doença secretora.

*

Actualização dos dados de sobrevivência baseados numa duração mediana de seguimento de 60,1 meses

 

me: meses

IC = Intervalo de Confiança

Doentes elegívies para transplante de células estaminais

Foram realizados dois ensaios de Fase III aleatorizados, abertos e multicêntricos (IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e eficácia de VELCADE em associação dupla e tripla com outros agentes quimioterapêuticos, como terapêutica de indução previamente ao transplante de células estaminais em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente.

No estudo IFM-2005-01, VELCADE em associação com dexametasona [VcDx, n = 240] foi comparado com vincristina-doxorrubicina-dexametasona [VDDx, n = 242]. Os doentes no grupo de VcDx receberam quatro ciclos de 21 dias, cada um consistindo em VELCADE (1,3 mg/m2 administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11), e dexametasona oral (40 mg/dia nos dias 1 a 4 e nos dias 9 a 12, nos Ciclos 1 e 2, e nos dias 1 a 4 nos Ciclos 3 e 4). Foram realizados transplantes de células estaminais autólogas em 198 (82%) doentes e 208 (87%)

doentes nos grupos de VDDx e VcDx respetivamente; a maioria dos doentes foi submetida a um único procedimento de transplante. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A mediana da idade dos doentes incluídos neste estudo foi de 57 anos, em que 55% era do sexo masculino e 48% dos doentes apresentaram citogenética de alto risco. A mediana da duração do tratamento foi de 13 semanas no grupo de VDDx e 11 semanas no grupo de VcDx. A mediana do número de ciclos recebidos por ambos os grupos foi de 4 ciclos.

O objetivo primário de eficácia consistiu na taxa de resposta pós-indução (RC+ qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, a favor do grupo de VELCADE em associação com dexametasona. Os objetivos secundários de eficácia incluiram as taxas de resposta pós-transplante(RC+qRC, RC+qRC+VGPR+PR), Sobrevivência Livre de Progressão e Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia são apresentados no Quadro 12.

Quadro 12: Resultados de eficácia do estudo IFM-2005-01

Objetivo (endpoint) de

VcDx

 

VDDx

OR; IC 95%; Valor Pa

eficácia

 

 

 

 

IFM-2005-01

N = 240 (população

N = 242 (população

 

 

ITT)

 

ITT)

 

TR (Pós-indução)

 

 

 

 

*RC+qRC

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

RC+ qRC+MBRP+RP

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (IC 95%)

 

 

 

 

TR (Pós-transplante)b

 

 

 

RC + qRC

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

RC + qRC +MBRP+RP

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

1,34 (0,87;2,05); 0,179

% (95% CI)

 

 

 

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; MBRP = muito boa resposta parcial; RP = resposta parcial; OR = odds ratio (taxa de probabilidade)

*Objetivo (endpoint) primário

aOR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas; valores p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel.

bRefere-se à taxa de resposta após o segundo transplante em indivíduos que receberam um segundo transplante (42/240

[18% ] no grupo de VcDx e 52/242 [21%] no grupo de VDDx).

Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo Vc.

No estudo MMY-3010, o tratamento indução com VELCADE em associação com talidomida e dexametasona [VcTDx, n = 130] foi comparado com talidomida-dexametasona [TDx, n = 127]. Os doentes no grupo de VcTDx receberam seis ciclos de 4 semanas, cada um consistindo em VELCADE (1,3 mg/m2 administrado duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de intervalo de 17 dias do dia 12 ao dia 28), dexametasona (40 mg administrada oralmente nos dias 1 a 4 e nos dias 8 até ao 11), e talidomida (administrada oralmente numa dose de 50 mg diariamente nos dias 1-14, aumentando para 100 mg nos dias 15-28 e seguidamente 200 mg diariamente).

Foi recebido um único transplante de células estaminais autólogas por 105 (81%) doentes e 78 (61%) doentes nos grupos de VcTDx e TDx, respetivamente. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram similares entre os grupos de tratamento. Os doentes nos grupos de VcTDx e TDx apresentaram, respetivamente, uma mediana de idade de 57 versus 56 anos, 99% versus 98% doentes eram causasianos, e 58% versus 54% eram do sexo masculinoNo grupo de VcTDx 12% dos doentes foram citogeneticamente classificado como de alto risco versus 16% dos doentes no grupo de TDx. A mediana da duração do tratamento foi de 24,0 semanas e a mediana do número de ciclos de tratamento recebidos foi de 6.0, e foi consistente entre os grupos de tratamento.

Os objetivos primários de eficácia do estudo consistiram nas taxas de resposta pós-indução e pós- transplante (RC+qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, que favorece o grupo de VELCADE em associação com dexametasona e talidomida. Os objetivos secundários de eficácia incluíram a Sobrevivência Livre de Progressão e a Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia encontram-se apresentados no Quadro 13.

Quadro 13: Resultados de eficácia do estudo MMY-3010

Objetivo (endpoint) de

VcTDx

TDx

OR; IC 95%; valor Pa

eficácia

 

 

 

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

(população ITT)

(população ITT)

 

*TR (Pós-indução)

 

 

4,63 (2,61;8,22); < 0,001a

RC+qRC

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

RC+qRC+RP % (IC 95%I)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

*TR (Pós-transplante)

 

 

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

RC+qRC

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

RC+qRC+RP % (95% CI)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; RP = resposta parcial; RR = risco relativo; OR = odds ratio (taxa de probabilidade)

*Objectivo (endpoint) primário

a

OR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas

 

estratificadas; valores p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel. Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo Vc.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo em recaída ou refratário

A segurança e a eficácia de VELCADE (administrado por injeção intravenosa) foram avaliadas em 2 estudos, nas doses recomendadas de 1,3 mg/m2: um estudo de Fase III, aleatorizado, comparativo (APEX) com a dexametasoma (DEX), em 669 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratário, que tinham recebido 1-3 linhas de terapêutica anteriores, e um ensaio de Fase II, de braço

único, com 202 doentes, com mieloma múltiplo em recaída e refratário, que tinham recebido pelo menos 2 terapêuticas anteriores e apresentavam progressão da doença no seu tratamento mais recente.

No ensaio de Fase III, o tratamento com VELCADE conduziu a um aumento significativo do tempo até progressão, sobrevida e da taxa de resposta significativamente mais elevada, quando comparado com o tratamento com dexametasona (ver Quadro 14), em todos os doentes, bem como em doentes sujeitos a um tratamento anterior. Como resultado de uma análise interina pré-planeada, o braço da dexametasona foi interrompido por recomendação do comité de monitorização dos resultados e todos os doentes aleatorizados no grupo da dexametasona receberam VELCADE, independentemente do estadio da doença. Devido à antecipação do cruzamento, a mediana de duração de seguimento dos doentes sobreviventes é de 8,3 meses. Quer nos doentes refratários à terapêutica anterior, quer nos doentes não refratários, a sobrevida global foi significativamente maior e a taxa de resposta significativamente mais elevada, no braço do tratamento com VELCADE.

Dos 669 doentes incluídos, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais. Os parâmetros de resposta, bem como o tempo até à progressão (TTP), mostraram resultados significativamente melhores com VELCADE, independentemente da idade. Independentemente dos valores basais de 2 microglobulina, todos os parâmetros de eficácia (tempo até progressão, sobrevida global, bem como a taxa de resposta) foram significativamente melhores no braço do VELCADE.

Na população refratária do estudo de fase II, as respostas foram determinadas por um comité de revisão independente e foram utilizados os critérios de resposta definidos pelo European Bone Marrow Transplant Group. A mediana da sobrevida para todos os doentes envolvidos foi de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta sobrevida foi maior do que a sobrevida mediana de 6 a 9 meses antecipada pelos consultores de investigação clínica para uma população semelhante de doentes. Em análise multivariada, a taxa de resposta foi independente do tipo de mieloma, estado de desempenho, estado de deleção do cromossoma 13 ou número ou tipo de tratamentos prévios. Os doentes que tinham recebido anteriormente dois a três regimes terapêuticos tiveram uma taxa de resposta de 32% (10/32) e doentes que receberam mais do que sete regimes terapêuticos prévios tiveram uma taxa de resposta de 31% (21/67).

Quadro 14: Resumo dos resultados da doença dos ensaios de Fase III (APEX) e II

 

Fase III

Fase III

 

Fase III

 

Fase II

 

 

 

 

 

 

 

1 linha terapêutica

> 1 linha terapêutica

 

≥ 2 linhas

 

Todos os doentes

 

terapêutic

 

 

prévia

 

 

prévia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

as prévias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acontecimentos

Vc

 

 

 

 

Dex

Vc

 

 

 

Dex

Vc

 

 

 

Dex

 

Vc

 

dependentes do

 

 

a

n = 33

 

a

 

n = 11

 

a

 

a

a

n = 333

n = 132

 

n = 200

 

n = 217

n = 202

tempo

 

 

6a

 

 

9a

 

 

 

 

Tempo até

b

 

 

 

106b

d

 

 

169d

b

 

 

87b

 

 

progressão da

 

 

 

 

[86,

 

 

 

[105,

 

 

 

[84,

 

 

doença

[148, 211]

[188, 267]

 

[129, 192]

 

 

[154, 281]

128]

 

191]

 

107]

 

[95% IC]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência ao 1

80d

 

 

 

66d

89d

 

 

72d

 

 

 

 

 

ano, %

[74,85]

 

[59,72]

[82,95]

 

[62,83]

[64,82]

 

[53,71]

 

[95% IC]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melhor resposta

Vc

 

 

 

 

Dex

Vc

 

 

 

Dex

Vc

 

 

 

Dex

 

Vc

 

 

 

c

n = 31

 

 

 

n = 11

 

 

 

 

 

(%)

n = 315

n = 128

 

n = 187

 

n = 202

n = 193

 

 

2c

 

 

RC

20 (6)

b

 

2 (< 1)

8 (6)

 

 

2 (2)

12 (6)

 

 

0 (0)

 

(4)**

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RC + qRC

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

 

4 (4)

25 (13)

 

1 (< 1)

 

(10)**

 

RC+ qRC + RP

121 (38)

b

56 (18)

57 (45)

d

 

29 (26)

64 (34)

b

 

27 (13)

(27)**

 

 

b

 

 

d

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RC + qRC+ RP+RM

146 (46)

66 (52)

 

45 (41)

80 (43)

 

63 (31)

(35)**

 

(35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração mediana

242 (8,0)

246 (8,1)

 

238 (7,8)

 

 

385*

 

Dias (meses)

(5,6)

 

(6,2)

 

(4,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à

38*

resposta

RC+RP (dias)

 

 

 

 

 

 

 

aPopulação de Intenção de Tratar (ITT)

bValor de p do teste log-rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica; p < 0,0001

cA população de respondedores inclui os doentes com doença mensurável no início do estudo e que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

dValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação; a análise por linha terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica.

*

RC + RP+RM **RC = RC, (IF-); qRC = RC (IF+)

 

NA = não aplicável, NE = não estimado

TTP = Tempo até à progressão

IC = Intervalo de Confiança

Vc = VELCADE; Dex = Dexametasona

RC = Resposta Completa; qRC = Resposta quase completa

RP = Resposta Parcial; RM = Resposta mínima

No ensaio de Fase II, os doentes que não obtiveram uma resposta ótima à monoterapia com VELCADE, foram autorizados a receber dexametasona em doses elevadas, em associação com VELCADE. O protocolo permitia aos doentes receberem dexametasona se não tivessem uma resposta ótima a VELCADE em monoterapia. A dexametasona em associação com VELCADE foi administrada num total de 74 doentes. Dezoito por cento dos doentes tiveram uma resposta melhorada [RM (11%) ou RP (7%)] com a terapêutica associada.

Tratamento de combinação de VELCADE com doxorrubicina lipossómica peguilada (estudo DOXIL- MMY-3001)

Um estudo de fase III, aleatorizado, de grupos paralelos, aberto, multicêntrico, foi conduzido em 646 doentes para comparar a segurança e a eficácia de VELCADE com doxorrubicina lipossómica peguilada, versus VELCADE em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica prévia e, que não progrediram enquanto recebiam terapêutica baseada em antraciclinas. O objetivo primário de eficácia foi o TTP, enquanto os objetivos secundários de eficácia foram sobrevivência global (SG) e taxa de resposta global (RC + RP), utilizando os critérios definidos pelo European Bone Marrow Transplant (EBMT) Group.

Uma análise interina definida em protocolo (baseada em 249 eventos de TTP) provocou o término precoce do estudo por eficácia. Esta análise interina demonstrou uma redução do risco de TTP de 45% (IC 95%, 29-57%, p < 0,0001) em doentes tratados com a terapêutica de associação de VELCADE e doxorrubicina lipossómica peguilada. A mediana de TTP foi de 6,5 meses para os doentes em monoterapia com VELCADE, em comparação com 9,3 meses para os doentes tratados com a terapêutica de associação de VELCADE e doxorrubicina lipossómica peguilada. Estes resultados, embora imaturos constituiram a análise final definida em protocolo.

A análise final da SG, realizada após uma mediana de seguimento de 8,6 anos, não demonstrou diferenças significativas na SG entre os dois braços de tratamento. A mediana de SG foi de 30,8 meses (IC 95%: 25,2-36,5 meses) para os doentes que receberam VELCADE em monoterapia e 33,0 meses (IC 95%: 28,9-37,1 meses) para os doentes tratados com terapêutica combinada de VELCADE e doxorrubicina lipossómica pequilada.

Tratamento de combinação de VELCADE com dexametasona

Na ausência de qualquer comparação direta entre VELCADE e VELCADE em combinação com dexametasona, em doentes com mieloma múltiplo em progressão, foi conduzida uma análise estatística de pares para comparar os resultados do braço não aleatorizado de VELCADE em combinação com dexametasona (estudo de Fase II aberto, MMY 2045), com resultados obtidos nos braços de VELCADE em monoterapia de diferentes estudos de Fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] e DOXIL MMY-3001) na mesma indicação.

A análise de pares é um método estatístico em que os doentes no grupo de tratamento (p. e., VELCADE em combinação com dexametasona) e os doentes no grupo comparador (p. e., VELCADE) se tornam comparáveis relativamente a factores confundidores, através do emparelhamento individual de indivíduos do estudo. Isso minimiza os efeitos dos confundidores observados ao estimar os efeitos do tratamento, utilizando dados não aleatorizados.

Foram identificados cento e vinte e sete pares combinados de doentes. A análise demonstrou uma melhoria na taxa de resposta global (RC+RP) (Taxa de probabilidade 3,769, IC 95% 2,045-6,947, p < 0,001), na sobrevivência livre de progressão (Taxa de risco 0,511, IC 95% 0,309-0,845,

p = 0,008), no tempo até progressão (Taxa de risco 0,385; IC 95% 0,212-0,698, p = 0,001) para VELCADE em combinação com dexametasona, versus VELCADE monoterapia.

A informação disponível sobre o retratamento do mieloma múltiplo em recaída com VELCADE é limitada.

O estudo de fase II MMY-2036 (RETRIEVE), com braço de tratamento único, aberto, foi conduzido para determinar a eficácia e segurança do retratamento com VELCADE. Cento e trinta doentes

(≥ 18 anos de idade) com mieloma múltiploque tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo VELCADE foram retratados após progressão. Pelo menos 6 meses após a terapêutica prévia, VELCADE foi iniciado com base na última dose tolerada de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou

≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) e administrado nos dias 1, 4, 8 e 11, cada 3 semanas, durante o máximo de 8 ciclos, quer como agente único ou em associação com dexametasona, em conformidade com os cuidados de saúde de referência.

A dexametasona foi administrada em associação com VELCADE em 83 doentes no Ciclo 1, e um adicional de 11 doentes receberam dexametasona no decurso dos ciclos de retratamento com VELCADE.

O objetivo primário consistiu na melhor resposta confirmada ao retratamento, conforme avaliado pelos critérios EBMT. A taxa de melhor resposta global (RC + RP) ao retratamento em 130 doentes foi de 38,5% (IC 95%: 30,1; 47,4).

Eficácia clínica no linfoma de células do manto (LCM) não tratado previamente

O estudo LYM-3002 foi um estudo de fase III, aleatorizado, aberto, que comparou a eficácia e a segurança de VELCADE em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (VcR-CAP; n = 243) a rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP; n = 244) em doentes adultos com LCM não tratados previamente (estadio II, III ou IV). Os doentes no grupo de tratamento VcR-CAP receberam VELCADE (1,3 mg/m2; nos dias 1, 4, 8, 11, período de descanso nos dias 12-21), 375 mg/m2 de rituximab IV no dia 1; 750 mg/m2 de ciclofosfamida IV no dia 1; 50 mg/m2 de doxorrubicina IV no dia 1; prednisona 100 mg/m2 por via oral do dia 1 ao dia 5 do ciclo de tratamento de VELCADE de 21 dias. Para os doentes com uma primeira resposta documentada no ciclo 6, foram administrados dois ciclos de tratamento adicionais.

O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão, baseada na avaliação do Comité de Revisão Independente (CRI). Os objetivos secundários incluíram, tempo até progressão (TTP), o tempo até ao próximo tratamento anti-linfoma (TNT), duração do intervalo livre de tratamento (ILT), taxa de resposta global (TRG) e taxa de resposta completa (RC/RCu), sobrevivência global (SG) e duração da resposta.

As características na avaliação basal e demográficas da doença foram geralmente bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento: a mediana de idade dos doentes foi de 66 anos, 74% eram do sexo masculino, 66% eram caucasianos e 32% asiáticos, 69% dos doentes tiveram um aspirado de medula óssea positivo e/ou uma biópsia de medula óssea positiva para LCM, 54% dos doentes tiveram uma pontuação do índice de prognóstico internacional (IPI) ≥ 3, e 76% tinham doença de estadio IV. A duração do tratamento (mediana = 17 semanas) e a duração do seguimento (mediana = 40 meses), foram comparáveis em ambos os braços de tratamento. Os doentes em ambos os grupos de tratamento receberam a mediana de 6 ciclos, com 14% dos indivíduos no grupo de VcR-CAP e 17% dos doentes no grupo R-CHOP a receberem 2 ciclos adicionais. A maioria dos doentes em ambos os grupos completaram o tratamento, 80% no grupo VcR-CAP e 82% no grupo R-CHOP. Os resultados de eficácia são apresentados no Quadro 15:

Quadro 15: Resultados de eficácia do estudo LYM-3002

Objetivo de eficácia

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: Doentes ITT

 

Sobrevivência Livre de progressão (CIR)a

Acontecimentos n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% IC) = 0,63 (0,50;

Medianac (95% IC) (meses)

24,7 (19,8;

14,4 (12; 16,9)

0,79)

 

31,8)

 

Valor-pd < 0,001

Taxa de resposta

 

 

 

n: resposta dos doentes

 

 

 

avaliáveis

 

Resposta completa global

122 (53,3%)

95 (41,7%)

RGe (95% IC) = 1,688 (1,148;

(RC+RCu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

Valor-pg = 0,007

Resposta Global

211 (92,1%)

204 (89,5%)

RGe (95% IC) = 1,428 (0,749;

(RC+RCu+RP)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

Valor-pg = 0,275

aAvaliação com base no Comité de Revisão Independente (CRI) (somente dados radiológicos)

bHazard ratio estimado baseia-se no modelo de Cox estratificado pelo risco IPI e estadiamento da doença. Um HR < 1 indica vantagem para o grupo de VcR-CAP.

cCom base nas estimativas de limite Kaplan-Meier.

dCom base no teste log-rank estratificado com risco IPI e estadiamento da doença

eEstimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas é utilizada, com risco IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação. Um Odds ratio (OR)> 1 indica uma vantagem para VcR- CAP.

fInclui todas as RC + RCu, pelo CRI, medula óssea e LDH.

gValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, com IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação

hInclui todas as RC+RCu+RP radiológicas pelo CRI, independentemente da verificação na medula óssea e LDH.

CR = Resposta completa; CRu = Resposta completa não confirmada; PR = Resposta Parcial; CI = Intervalo de confiança, HR = Hazard ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intenção de tratar

A mediana de SLP por avaliação do investigador foi de 30,7 meses no grupo de VcR-CAP e 16,1 meses no grupo de R-CHOP (Hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Observou-se um benefício estatisticamente significativo (p < 0,001) a favor do grupo de tratamento VcR-CAP, em comparação com o grupo de R-CHOP para TTP (mediana de 30,5 versus 16,1 meses), TNT (mediana de 44,5 versus 24,8 meses) e ILT (mediana de 40,6 versus 20,5 meses). A mediana de duração da resposta completa foi de 42,1 meses no grupo de VcR-CAP, em comparação com 18 meses no grupo de R-CHOP. A duração da resposta global foi 21,4 meses superior no grupo de VcR-CAP (mediana de 36,5 meses versus 15,1 meses no grupo de R-CHOP). Com uma duração mediana de seguimento de 40 meses, a mediana da SG (56,3 meses no grupo de R-CHOP, e não alcançada no grupo de VcR-CAP) favoreceu o grupo VcR-CAP, (HR estimado = 0,80; p = 0,173). Houve uma tendência para sobrevivência global prolongada favorecendo o grupo de VcR-CAP; a taxa de sobrevivência estimada a quatro anos foi de 53,9% no grupo de R-CHOP e de 64,4% no grupo de VcR-CAP.

Doentes com Amiloidose de cadeias leves (AL) tratada anteriormente

Um estudo aberto não controlado de fase I/II foi realizado para determinar a segurança e eficácia do VELCADE em doentes que já tinham sido anteriormente tratados para a Amiloidose de cadeias leves (AL). Não foram observados novos problemas de segurança durante o estudo e particularmente o VELCADE não exacerbou a lesão nos órgãos alvo (coração, rins e fígado). Numa análise exploratória de eficácia, em 49 doentes avaliados, tratados com 1,6 mg/m2 uma vez por semana e com

1,3 mg/m2 duas vezes por semana, foi reportada uma taxa de resposta de 67,3% (incluindo uma taxa de RC de 28,6%) medida segundo resposta hematológica (proteína-M). Para estes cohorts de dose, a taxa anual de sobrevida combinada foi de 88,1%.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com VELCADE em todos os subgrupos da população pediátrica no mieloma múltiplo e no linfoma de células do manto (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Num ensaio clínico de fase II, com braço único, para determinar a atividade, segurança e farmacocinética, realizado pelo Grupo de Oncologia Infantil, foi avaliada a atividade resultante da

adição de bortezomib a regimes de poliquimioterapia de re-indução em doentes pediátricos e em doentes adultos jovens com neoplasias malignas linfóides (Leucemia Linfoblástica aguda [LLA] de células pré-B, LLA de células-T, Linfoma Linfoblástico [LL] de células-T). Um regime eficaz de poliquimioterapia de re-indução, foi administrada em 3 Blocos. VELCADE foi administrado somente nos Blocos 1 e 2 para evitar a potencial toxicidade decorrente da sobreposição da administração concomitante de medicamentos no bloco 3.

A resposta completa (RC) foi avaliada no final do bloco 1. Nos doentes com LLA de células B em recaída nos 18 meses após o diagnóstico (n = 27), a taxa de RC foi de 67% (IC 95%: 46, 84); a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 44% (IC 95%: 26, 62). Nos doentes com LLA de células B em recaída entre os 18 e os 36 meses após o diagnóstico (n = 33), a taxa de RC foi de 79% (IC 95%: 61, 91) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 73% (IC 95%: 54, 85). A taxa de RC nos doentes em recaída inicial com LLA de células-T (n = 22) foi de 68% (IC 95%: 45, 86) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 67% (IC 95%: 42, 83). Os dados de eficácia reportados consideram-se inconclusivos (ver secção 4.2).

Foram incluídos e avaliados para segurança 140 doentes com LLA ou LL; a mediana de idade foi de 10 anos (intervalo de 1 a 26). Não se observaram novas preocupações de segurança quando VELCADE foi adicionado ao regime pediátrico padrão de quimioterapia preferencial no tratamento da LLA de células pré-B. Observaram-se as seguintes reações adversas (Grau ≥ 3) com uma maior incidência no regime de tratamento contendo VELCADE no Bloco 1, em comparação com o regime do estudo de controlo histórico em que o regime preferencial foi administrado isoladamente: no

bloco 1 observou-se neuropatia sensorial periférica (3% versus 0%); íleos (2,1% versus 0%); hipoxia (8% contra 2%). Neste estudo, não existem informações disponíveis sobre possíveis sequelas ou taxas de resolução de neuropatia periférica. Foram também observadas incidências mais elevadas para infecções com grau ≥ 3, neutropenia (24% versus 19%, no Bloco 1 e, 22% versus 11%, no Bloco 2), aumento da ALT (17% versus 8%, no Bloco 2), hipocalemia ( 18% versus 6%, no bloco 1 e, 21% versus 12%, no Bloco 2) e hiponatremia (12% versus 5%, no Bloco 1 e, 4% versus 0, no Bloco 2).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração intravenosa em bólus de uma dose de 1,0 mg/m2 e de 1,3 mg/m2 a 11 doentes com mieloma múltiplo e com valores de depuração da creatinina superiores a 50 ml/min, a média das concentrações plasmáticas máximas da primeira dose de bortezomib foi de 57 e 112 ng/ml, respetivamente. Em doses subsequentes, a média das concentrações plasmáticas máximas observadas foi de 67 a 106 ng/ml para a dose de 1,0 mg/m2 e 89 a 120 ng/ml, para a dose de 1,3 mg/m2.

Distribuição

A média do volume de distribuição (Vd) de bortezomib variou de 1659 l a 3294 l após administração intravenosa de uma dose única ou repetida de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 em doentes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomib se distribui mais nos tecidos periféricos. Num intervalo de concentração de bortezomib de 0,01 a 1,0 μg/ml, a ligação proteica média in vitro foi de 82,9% no plasma humano. A fração de bortezomib ligado às proteínas plasmáticas não foi dependente da concentração.

Biotransformação

Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo

P450 expressos em cDNA, indicam que o bortezomib é primariamente metabolizado por oxidação, via enzimas do citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. A via metabólica major é a deboronização para formar dois metabolitos deboronados, que subsequentemente sofrem hidroxilação formando vários metabolitos. Os metabolitos deboronados de bortezomib são inativos como inibidores do proteosoma 26S.

Eliminação

A média da semivida de eliminação de bortezomib após doses múltiplas variou de 40-193 horas. Bortezomib é eliminado mais rapidamente após a primeira dose comparativamente a doses

subsequentes. A média de depurações corporais totais foi de 102 e 112 l/h após a primeira dose para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente e variam de 15 a 32 l/h e 18 a 32 l/h após doses subsequentes para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente.

Populações especiais

Afeção hepática

O efeito da afeção hepática na farmacocinética do bortezomib foi avaliada no primeiro ciclo de tratamento de um estudo de fase I, que incluiu 61 doentes, principalmente com tumores sólidos e graus variados de afeção hepática, com regimes posológicos de bortezomib a variarem entre 0.5 e 1.3 mg/m2

Quando comparados aos doentes com função hepática normal, a afeção hepática ligeira não alterou a AUC relativa à dose normalizada de bortezomib. No entanto, em doentes com afeção hepática moderada ou grave, os valores médios de AUC da dose normalizada aumentaram aproximadamente 60%. Em doentes com afeção hepática moderada ou grave é recomendada uma dose inicial mais baixa, e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2, Quadro 6).

Compromisso renal

O estudo farmacocinético foi conduzido em doentes com vários graus de compromisso renal, que foram classificados de acordo com os respetivos valores de depuração da creatinina (ClCr), nos seguintes grupos: Normal (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Ligeiro (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) e Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Foi também incluído no estudo um grupo de doentes em diálise, nos quais a administração do tratamento foi feita após a diálise (n = 8). VELCADE foi administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, em doses de 0,7 a 1,3 mg/m2. A exposição ao VELCADE (AUC e Cmáx de dose normalizada) foi comparável entre todos os grupos (ver secção 4.2).

Idade

A farmacocinética do bortezomib foi caracterizada, após a administração duas vezes por semana de um bólus intravenoso de 1,3 mg/m2 em 104 doentes pediátricos (2-16 anos de idade) com Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Com base numa análise farmacocinética da população, a depuração de bortezomib aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC). A média geométrica (% CV) da depuração foi de 7,79 (25%) L/h/m2, o volume de distribuição no estado estacionário foi de 834 (39%) L/m2, e a semi-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito ASC, os outros dados demográficos, como a idade, o peso corporal e o sexo não apresentaram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomib. A depuração normalizada de bortezomib na ASC em doentes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O bortezomib apresentou atividade clastogénica positiva (aberrações estruturais cromossómicas) em ensaios de aberração cromossómica in vitro usando células de ovário de hamster chinês (OHC) em concentrações tão baixas como 3,125 μg/ml, a menor concentração avaliada. O bortezomib não foi genotóxico quando testado em ensaios de mutagenicidade in vitro (teste de Ames) e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratinhos.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento no rato e coelho mostraram letalidade embrionária e fetal em doses tóxicas maternas, mas nenhuma toxicidade direta embrionária e fetal foi demonstrada em doses inferiores às doses tóxicas maternas. Não foram realizados estudos de fertilidade, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos de toxicidade geral. No estudo de 6 meses no rato, foram observados efeitos degenerativos nos testículos e nos ovários. É, por isso, provável que o bortezomib possa ter efeito potencial na fertilidade quer no sexo masculino, quer no sexo feminino. Não foram realizados estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal.

Em estudos gerais de avaliação de toxicidade em ciclos múltiplos realizados no rato e macaco, os principais orgãos-alvo incluíram o trato gastrointestinal, resultando em vómitos e/ou diarreia, tecidos hematopoiéticos e linfáticos, resultando em citopénias sanguíneas periféricas, atrofia do tecido linfóide

e hipocelularidade hematopoiética da medula óssea; neuropatia periférica (observada nos macacos, ratinhos e cães) envolvendo axónios do nervo sensitivo e alterações renais ligeiras. Todos estes orgãos-alvo mostraram recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento.

Com base nos estudos em animais a penetração do bortezomib através da barreira hemato-encefálica parece ser limitada, e desconhece-se a relevância destes dados para os seres humanos.

Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas correspondendo a, aproximadamente, o dobro ou triplo da dose clínica recomendada em mg/m2 estão associadas a aumento da frequência cardíaca, diminuição da contractilidade, hipotensão e morte. Nos cães, a diminuição da contractilidade cardíaca e hipotensão responderam a uma intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou pressores. Nos estudos em cães, foi ainda observado um aumento ligeiro do intervalo QT corrigido.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Manitol (E 421)

Azoto

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado

3 anos.

Solução reconstituída

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente após a preparação. Se não for utilizada imediatamente, o tempo durante o qual é guardada e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador. No entanto, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 8 horas a 25°C, conservada no frasco para injetáveis de origem e/ou seringa. Após reconstituição do medicamento, o tempo total de armazenamento não deve exceder as 8 horas antes da administração.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconsttuição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro de tipo 1, de 5 ml, com tampa de bromobutil cinzenta e um selo de alumínio, com uma tampa verde contendo 1 mg de bortezomib.

O frasco para injetáveis está contido numa embalagem de blister transparente, consistindo num alvéolo com tampa. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis para administração única.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Precauções gerais

O bortezomib é um agente citotóxico. Por isso, recomenda-se precaução durante o manuseamento e a preparação de VELCADE. Recomenda-se o uso de luvas e outra roupa de proteção para evitar contacto com a pele.

A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante o manuseamento de VELCADE, dado que não contém nenhum conservante.

Verificaram-se casos fatais resultantes da administração intratecal inadvertida de VELCADE. VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa, enquanto VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável pode ser administrado intravenosamente ou por via subcutânea. VELCADE não deve ser administrado por via intratecal.

Instruções para a reconstituição

VELCADE deve ser reconstituído por um profissional de saúde.

Cada frasco para injetáveis de 5 ml de VELCADE deve ser cuidadosamente reconstituído com 1 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetável, utilizando uma seringa de 1 ml, sem remoção da tampa. A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de 2 minutos.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 1 mg de bortezomib. A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração previamente à administração. Se for observada qualquer descoloração ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.

Eliminação

VELCADE é apenas para administração única. Qualquer medicamento não utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/274/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de abril de 2008

Data da última renovação: 10 de janeiro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 3,5 mg de bortezomib (como éster borónico de manitol).

Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via subcutânea contém 2,5 mg de bortezomib.

Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via intravenosa contém 1 mg de bortezomib. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável.

Massa ou pó branco a esbranquiçado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

VELCADE em monoterapia ou em combinação com doxorrubicina lipossómica peguilada ou dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em associação com melfalano e prednisona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida, é indicado para o tratamento de indução em doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma de células do manto não tratados previamente, que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com VELCADE deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterapêuticos, embora VELCADE possa ser administrado por um profissional de saúde experiente no uso de agentes quimioterapêuticos. VELCADE deve ser reconstituído por um profissional de saúde (ver secção 6.6).

Posologia para o tratamento do mieloma múltiplo em progressão (doentes que receberam pelo menos 1 terapêutica prévia)

Monoterapia

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é

considerado um ciclo de tratamento. É recomendado que os doentes recebam dois ciclos de VELCADE após a confirmação de uma resposta completa. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Ajustes posológicos durante o tratamento e o reinício do tratamento para monoterapia

O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não- hematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4.4). Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de

1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Se a toxicidade não desaparecer ou se recorrer com a dose mais reduzida, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com VELCADE a menos que o benefício do tratamento supere claramente o risco.

Dor neuropática e/ou neuropatia periférica

Os doentes que apresentem dor neuropática e /ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser tratados como descrito no Quadro 1 (ver secção 4.4). Doentes com neuropatia preexistente grave devem ser tratados com VELCADE apenas após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.

Quadro 1: Modificações da posologia recomendada* para neuropatia relacionada com bortezomib

Gravidade da neuropatia periférica

Modificação da posologia

Grau 1 (assintomático; perda de reflexos dos

Nenhuma

tendões profundos ou parestesia) sem dor ou

 

perda de função

 

Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados;

Reduzir VELCADE para 1,0 mg/m2

limitações nas atividades instrumentais da vida

ou

diária (ADL)**)

Alterar o regime posológico para 1,3 mg/m2,

 

uma vez por semana

Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves;

Interromper o tratamento com VELCADE até

limitações nos auto-cuidados ADL***)

desaparecerem os sintomas de toxicidade.

 

Quando a toxicidade desaparecer, reiniciar o

 

tratamento com VELCADE, reduzir a dose para

 

0,7 mg/m2 uma vez por semana.

Grau 4 (consequências que colocam a vida em

Descontinuar VELCADE

risco; indicada uma intervenção urgente)

 

e/ou neuropatia autonómica severa

 

*Baseado nas modificações de posologia em estudos de Fase II e III de mieloma múltiplo e experiência pós- comercialização. Graus baseados nos Critérios de Toxicidade Comum CTCAE, v 4.0.

**Atividades instrumentais da vida diária: refere-se à preparação de refeições, compras de mantimentos e roupas, utilização do telefone, gestão do dinheiro, entre outros.

***Cuidar de si próprio nas ADL: tomar banho, vestir-se ou despir-se, alimentar-se, utilizar a casa de banho, tomar medicamentos e não acamados.

Terapêutica de associação com doxorrubicina lipossómica peguilada

VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável, é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A doxorrubicina lipossómica peguilada é administrada a 30 mg/m2, ao dia 4 do ciclo de tratamento com VELCADE, por perfusão intravenosa de 1 hora, administrada após a injeção de VELCADE. Enquanto os doentes não progredirem e tolerarem a terapêutica, podem ser administrados até oito ciclos desta terapêutica de associação. Os doentes que alcançarem uma resposta completa podem continuar o tratamento por pelo menos mais 2 ciclos após a primeira evidência de resposta completa, mesmo que isso requeira um tratamento de mais de 8 ciclos. Os doentes cujos níveis de paraproteína

continuem a diminuir após 8 ciclos, podem também continuar o tratamento enquanto tolerarem e continuarem a responder.

Para informações adicionais relacionadas com a doxorrubicina lipossómica peguilada, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Terapêutica de associação com dexametasona

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

No ciclo de tratamento com VELCADE, a dexametasona é administrada oralmente, na dose de 20 mg, nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12.

Os doentes que alcançarem resposta ou estabilização da doença após 4 ciclos desta terapêutica de associação podem continuar a receber a mesma associação, num máximo de 4 ciclos adicionais. Para informações adicionais relacionadas com a dexametasona, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Ajustes posológicos para a terapêutica de associação, em doentes com mieloma múltiplo progressivo

Para ajustes posológicos de VELCADE na terapêutica de associação, consulte as orientações relativas a modificação de dose descritas acima, na monoterapia.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

Terapêutica de associação com melfalano e prednisona

VELCADE 3,5 mg pós para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutâneo em associação com melfalano oral e prednisona oral como apresentado no Quadro 2. Considera-se um ciclo de tratamento, um período de seis semanas. Nos Ciclos 1-4, VELCADE é administrado duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nos Ciclos 5-9, VELCADE é administrado uma vez por semana nos dias 1, 8, 22 e 29. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Melfalano e prednisona devem ser ambos administrados oralmente nos dias 1, 2, 3 e 4 da primeira semana de cada ciclo de tratamento com VELCADE. São administrados nove ciclos desta combinação terapêutica.

Quadro 2: Regime posológico recomendado de VELCADE em associação com melfalano e prednisona

VELCADE duas vezes por semana (Ciclos 1-4)

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia

--

--

Dia

Dia

Dia

Período

Dia

Dia

Dia

Dia

Período

 

 

de

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

m (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

--

--

Período

--

--

--

--

Período

p (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

 

 

 

VELCADE uma vez por semana (Ciclos 5-9)

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia

--

--

--

Dia 8

Período

Dia 22

Dia 29

Período

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

m (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

 

--

Período

 

--

 

--

Período

p (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

descanso

Vc = VELCADE; m = melfalano, p = prednisona

Ajustes posológicos durante o tratamento e reinício de tratamento para terapêutica em associação com melfalano e prednisolona

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagens de plaquetas devem apresentar valores ≥ 70 x 109/l e o número absoluto de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/l.

As toxicidades não hematológicas devem ser resolvidas para o Grau 1 ou valores iniciais.

Quadro 3: Modificações posológicas durante ciclos subsequentes de terapêutica de VELCADE em associação com melfalano e prednisolona

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica durante o ciclo

 

 

Se forem observadas neutropénia ou

Considerar redução da dose em 25% de

 

trombocitopénia prolongadas de Grau

melfalano no ciclo seguinte.

 

4 ou trombocitopénia com hemorragia no

 

 

ciclo anterior.

 

 

Se a contagem das plaquetas for

O tratamento com VELCADE deve ser

 

≤ 30 x 109/l ou ANC ≤0,75 x 109/l no dia

interrompido.

 

de administração de VELCADE (exceto

 

 

no dia 1).

 

 

Se várias doses de VELCADE num ciclo

A dose de VELCADE deve ser reduzida num

 

são interrompidas (≥ 3 doses durante a

nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de

 

administração duas vezes por semana ou

1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doses durante a administração

 

 

semanal)

 

 

 

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3.

Interromper o tratamento com VELCADE até

serem resolvidos os sintomas de toxicidade para

 

 

Grau 1 ou para valores basais. Posteriormente,

 

 

VELCADE pode ser reiniciado com uma

 

 

redução num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para

 

 

1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para

 

 

dor neuropática relacionada com VELCADE

 

 

e/ou neuropatia periférica, interromper e/ou

 

 

modificar a dose de VELCADE como descrito

 

 

no Quadro 1.

Para informações adicionais sobre melfalano e prednisona, consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (terapêutica de indução)

Terapêutica de associação com dexametasona

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE. São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação.

Terapêutica de associação com dexametosona e talidomida

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 28 dias. Este período de quatro semanas é

considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com VELCADE.

A talidomida é administrada por via oral numa dose diária de 50 mg nos dias 1-14 e, se tolerada, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15-28, podendo, a partir do ciclo 2, ser ainda aumentada para 200 mg por dia (ver quadro 4).

São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação. É recomendado que os doentes com pelo menos resposta parcial recebam dois ciclos adicionais.

Quadro 4: Regime posológico para a terapêutica de associação de VELCADE em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

Vc+ Dx

 

 

Ciclos 1 a 4

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

 

Dia 8, 11

 

 

Período de intervalo

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

 

Dia 8, 9, 10, 11

-

 

Vc+Dx+T

 

 

Ciclo 1

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

 

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

 

intervalo

 

T 50 mg

Diário

Diário

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

-

 

 

Diário

 

Diário

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ciclos 2 a 4b

 

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

 

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

 

intervalo

 

T 200 mga

Diário

Diário

 

Diário

 

Diário

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida

 

 

 

 

 

 

aA dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg a partir do ciclo 2 se a dose de 100 mg for tolerada.

bPodem ser dados até 6 ciclos a doentes que atinjam pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos

Ajustes posológicos para doentes elegíveis para transplante

Para ajustes posológicos de VELCADE, devem ser seguidas as recomendações sobre modificação de dose descritas para a monoterapia.Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações do Resumo das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com linfoma de células do manto (LCM) não tratados previamente

Terapêutica de associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguidas de um período de descanso de 10 dias nos dias 12-21. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. São recomendados seis ciclos de VELCADE, embora para os doentes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, devam ser administrados dois ciclos adicionais de VELCADE. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Os seguintes medicamentos são administrados por perfusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas com VELCADE: rituximab numa dose de 375 mg/m2, ciclofosfamida numa dose de 750 mg/m2 e doxorrubicina numa dose de 50 mg/m2.

A prednisona é administrada por via oral numa dose de 100 mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de cada ciclo de tratamento com VELCADE.

Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000 células/µl e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1.500 células/µl

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 75.000 células/µl em doentes com infiltração da medula óssea ou sequestro esplénico

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

Toxicidades não hematológicas devem ter resolvido para Grau 1 ou para valores basais.

O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 relacionada com VELCADE (excluindo neuropatia) ou toxicidade hematológica ≥ Grau 3 (ver também secção 4.4). Para ajustes de dose, consulte abaixo o Quadro 5. Podem ser administrados fatores estimulantes de colónias de granulócitos para toxicidade hematológica, de acordo com a prática clínica local. O uso profilático de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo. Quando clinicamente apropriado, deve ser considerada a transfusão de plaquetas para o tratamento da trombocitopenia.

Quadro 5: Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica

 

 

 

Neutropenia ≥ Grau 3 com febre,

Interromper o tratamento com VELCADE

 

neutropenia de grau 4 com duração

durante até 2 semanas até que o doente apresente

 

superior a 7 dias, contagem de plaquetas

uma CAN ≥ 750 células/μl e uma contagem de

 

< 10.000 células/μL

plaquetas ≥ 25.000 células/μl.

 

 

 

Se, após VELCADE ter sido

 

 

 

interrompido, a toxicidade não ficar

 

 

 

resolvida, conforme definido acima, então

 

 

 

VELCADE deve ser descontinuado.

 

 

Se a toxicidade ficar resolvida, i.e. o

 

 

 

doente apresentar uma

 

 

 

CAN ≥ 750 células/μl e uma contagem de

 

 

 

plaquetas ≥ 25.000 células/μl, VELCADE

 

 

 

pode ser reiniciado com uma redução num

 

 

 

nível de dose (de 1,3 mg/m2 para

 

 

 

1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

 

Se a contagem das plaquetas for

O tratamento com VELCADE deve ser

 

< 25.000 células/μ ou o ANC

interrompido.

 

< 750 células/μl no dia de administração

 

 

 

de VELCADE (excepto no dia 1).

 

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 que se

Interromper o tratamento com VELCADE até

considere relacionada com VELCADE

serem resolvidos os sintomas de toxicidade para

 

 

Grau 2 ou para valores melhores.

 

 

Posteriormente, VELCADE pode ser reiniciado

 

 

com uma redução num nível de dose (de

 

 

1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para

 

 

0,7 mg/m2). Para dor neuropática relacionada

 

 

com VELCADE e/ou neuropatia periférica,

 

 

interromper e/ou modificar a dose de

 

 

VELCADE como descrito no Quadro 1.

Adicionalmente, quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas desses

medicamentos em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações dos respetivos Resumos das Características dos Medicamentos.

Populações especiais

Doentes idosos

Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade com mieloma múltiplo ou linfoma de células do manto.

Não existem estudos sobre a utilização de VELCADE em doentes idosos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. Deste modo, não podem ser efetuadas recomendações posológicas para esta população.

Num estudo realizado em doentes não tratados previamente com linfoma de células do manto, 42,9% e 10,4% dos doentes expostos a VELCADE estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Em doentes com idade ≥ 75 anos, ambos os regimes, VcR-CAP, bem como R-CHOP, foram menos tolerados (ver secção 4.8).

Afeção hepática

Doentes com afeção hepática ligeira não requerem ajustes posológicos e devem ser tratados com a posologia recomendada. Doentes com afeção hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com uma dose reduzida de VELCADE de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo de tratamento e deverá ser considerado um escalonamento subsequente de dose para 1,0 mg/m2 ou uma redução adicional da dose para 0,5 mg/m2, com base na tolerabilidade do doente (ver Quadro 6 e secções 4.4 e 5.2).

Quadro 6: Modificação da posologia inicial recomendada de VELCADE em doentes com afeção hepática

Grau de afeção

Nível de

Níveis de TGO

Modificação da dose inicial

hepática*

bilirrubina

(AST)

 

Ligeira

≤ 1,0x LSIN

> LSIN

Nenhuma

> 1,0x 1.5x LSIN

Quaisquer

Nenhuma

 

Moderada

> 1,5x 3x LSIN

Quaisquer

Reduzir VELCADE para 0,7 mg/m2

Grave

> 3x LSIN

Quaisquer

no primeiro ciclo de tratamento.

 

 

 

Considerar escalonamento da dose

 

 

 

para 1,0 mg/m2 ou redução adicional

 

 

 

da dose para 0,5 mg/m2 nos ciclos

 

 

 

subsequentes, com base na

 

 

 

tolerabilidade do doente.

Abreviaturas: TGO = Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica;

AST = Aspartato Aminotransferase; LSIN = Limite Superior do Intervalo Normal.

*Baseado na classificação do NCI Organ Disfunction Working Group, que categoriza a afeção hepática (ligeira, moderada, grave).

Compromisso renal

A farmacocinética do bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado [depuração da creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2]; por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes. É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave que não estão em diálise (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações do bortezomib, VELCADE deve ser administrado após o procedimento de diálise (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de VELCADE em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1, mas não pode ser efetuada nenhuma recomendação posológica.

Modo de administração

VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável está disponível para administração intravenosa ou para administração subcutânea.

VELCADE 1 mg, pó para solução injetável está disponível apenas para administração intravenosa.

VELCADE não deve ser administrado por outras vias. A administração intratecal resultou em morte.

Via intravenosa

A solução reconstituída de VELCADE 3,5 mg é administrada em bólus intravenoso, durante

3-5 segundos, através de um cateter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE.

Via subcutânea

A solução reconstituída de VELCADE 3,5 mg é administrada subcutaneamente através das coxas (direita ou esquerda) ou abdomén (direito ou esquerdo). A solução deve ser injetada subcutâneamete, sob um ângulo de 45-90°. Os locais de injeção para injeções sucessivas devem ser rotativos.

Se ocorrerem reações nos locais de injeção após a injeção subcutânea de VELCADE, recomenda-se administrar uma solução de VELCADE menos concentrada (1 mg/ml em vez de 2,5 mg/ml) ou mudar para a injeção intravenosa.

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, consulte os respetivos Resumos das Características dos Medicamentos para instruções de administração.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, ao boro ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença pulmonar aguda difusa infiltrativa e doença pericárdica.

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve-se consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento para obter informação adicional sobre as contraindicações.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Quando VELCADE é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento antes do início do tratamento com VELCADE. Quando a talidomida é utilizada, é necessária especial atenção ao teste de gravidez e aos requisitos de prevenção (ver seção 4.6).

Administração intratecal

Verificaram-se casos fatais de administração intratecal inadvertida de VELCADE. VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa enquanto VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável pode ser administrado por via intravenosa ou via subcutânea.

VELCADE não deve ser administrado intratecalmente.

Toxicidade gastrointestinal

A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com VELCADE. Foram notificados raramente casos de íleos (ver secção 4.8), pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.

Toxicidade hematológica

O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Nos estudos realizados em doentes com mieloma múltiplo em recaída tratados com VELCADE e em doentes com LCM não tratados previamente, e tratados com

VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona (VcR-PAC), uma das toxicidades hematológicas mais comuns foi a trombocitopenia transitória. As plaquetas apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e recuperaram tipicamente para o valor inicial até ao ciclo seguinte.

Não houve evidência de trombocitopenia cumulativa. Nos estudos de mieloma múltiplo de agente único, o valor mais baixo da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal e nos estudos de LCM foi de 50%. Em doentes com mieloma avançado a gravidade da trombocitopenia foi relacionada com a contagem de plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas < 75 000/ l, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas

≤ 25 000/ l durante o estudo, incluindo 14% com contagem < 10 000/ l; em contraste, para valores basais de plaquetas > 75 000/ l, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de

plaquetas ≤ 25 000/ l durante o estudo.

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), houve uma incidência mais elevada (56,7% versus 5,8%) de trombocitopenia Grau ≥ 3 no grupo de tratamento com VELCADE (VcR-CAP), em comparação com o grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]). Os dois grupos de tratamento foram semelhantes em relação à incidência global d os eventos hemorrágicos de todos os graus (6,3% no grupo de VcR-CAP e 5,0% no grupo R- CHOP), bem como eventos de grau 3 e eventos hemorrágicos maiores (VcR-CAP: quatro doentes [1,7%]; R-CHOP: 3 doentes [1,2%]). No grupo VcR-CAP, 22,5% dos doentes receberam transfusões de plaquetas, em comparação com 2,9% dos doentes no grupo R-CHOP.

No tratamento com VELCADE, têm sido reportadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais. Portanto, contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de VELCADE. A terapêutica com VELCADE deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é < 25 000/ l ou em caso de em combinação com o melfalano e prednisona quando a contagem de plaquetas é ≤ 30 000/ l (ver secção 4.2). Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos, particularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e fatores de risco para hemorragia.

O hemograma completo com contagem diferencial e incluindo contagem de plaquetas, deverá ser monitorizado frequentemente durante o tratamento com VELCADE. Deve considerar-se transfusão de plaquetas quando clinicamente apropriado (ver secção 4.2).

Em doentes com LCM, foi observada neutropenia transitória que foi reversível entre ciclos, sem evidência de neutropenia cumulativa. Os neutrófilos apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE e tipicamente recuperaram para o valor inicial até ao ciclo seguinte. No estudo LYM-3002, foram administrados fatores estimulantes de colónias a 78% dos doentes no braço de VcR-CAP e a 61% dos doentes no braço de R-CHOP. Como os doentes com neutropenia apresentam maior risco de infeções, devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. Os fatores estimulantes de colónias de granulócitos podem ser administrados para toxicidade hematológica, de acordo com a prática padrão local.

O uso profilático de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerado em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo (ver secção 4.2).

Reativação do vírus Herpers Zoster

É recomendada profilaxia antiviral em doentes tratados com VELCADE. No estudo de fase III, em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente, a incidência global para a reativação do herpes zoster foi mais comum em doentes tratados com VELCADE+Melfalano+Prednisona em comparação com os doentes tratados com Melfalano+Prednisona (14% vs. 4%, respetivamente).

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), a incidência de infeção por herpes zoster foi de 6,7% no braço de VcR-CAP, e de 1,2% no braço de R-CHOP (ver secção 4.8).

Vírus da Hepatite B (VHB) e reativação da infecção

Quando rituximab é utilizado em combinação com VELCADE, deve ser sempre realizado rastreio do VHB em doentes com risco de infeção pelo VHB prévio ao início do tratamento. Os portadores de

hepatite B e os doentes com histórico de hepatite B devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais clínicos e laboratoriais de infecção ativa pelo VHB, durante e após o tratamento com rituximab em combinação com VELCADE. Deve considerar-se profilaxia antiviral. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de rituximab para mais informações.

Leucoencefelopatia multifocal progressiva (LMP)

Em doentes tratados com VELCADE foram reportados casos muito raros e de causalidade desconhecida de infeção pelo vírus John Cunningham (JC), resultando em LMP e morte. Os doentes diagnosticados com LMP apresentavam terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. A maioria dos casos de LMP foram diagnosticados nos 12 meses após a primeira dose de VELCADE. Como parte do diagnóstico diferencial de problemas do sistema nervoso central, os doentes devem ser monitorizados em intervalos regulares para quaisquer novos sinais ou sintomas neurológicos, ou agravamento dos mesmos, que possam ser sugestivos de LMP. Se existe a suspeita de um diagnóstico de LMP, o doente deve ser reencaminhado para um especialista em LMP e devem ser iniciadas as medidas adequadas de diagnóstico para a LMP. Em caso de diagnóstico de LMP, VELCADE deve ser descontinuado.

Neuropatia periférica

O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva. No entanto, foram notificados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia periférica sensitiva. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo.

Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou falta de forças.

No estudo de fase III comparando VELCADE administrado intravenosamente versus subcutâneamente, a incidência de neuropatia periférica de grau ≥ 2 foi de 24% para o grupo da administração subcutânea e 41% para o grupo da administração intravenosa (p = 0,0124). Ocorreu neuropatia periférica de grau ≥ 3 em 6% dos doentes do grupo tratado subcutâneamente, comparado com 16% do grupo tratado intravenosamente (p = 0,0264). A incidência de todos os graus de neuropatia periférica com VELCADE administrado intravenosamente foi mais baixa nos estudos históricos do que no estudo MMY-3021.

Doentes que sofreram novo episódio ou agravamento da neuropatia periférica devem ser submetidos a uma avaliação neurológica e podem necessitar de alterações na dose, ou no esquema posológico ou de alteração para a via de administração subcutânea (ver secção 4.2). Aneuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas.

Deve ser considerada monitorização precoce e regular dos sintomas de neuropatia resultante do tratamento com avaliação neurológica em doentes a receber VELCADE em associação com medicamentos conhecidamente associados a neuropatia (ex. talidomida), devendo considerar-se redução de dose ou descontinuação do tratamento.

Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autónoma poderá também contribuir para algumas destas reações adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autónoma e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada.

Convulsões

As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer fatores de risco para convulsões.

Hipotensão

O tratamento com VELCADE está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria das reações adversas é de natureza ligeira a moderada e são observados ao longo do

tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com VELCADE (administrado por injeção intravenosa) não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com VELCADE. A maioria dos doentes necessitou de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Uma minoria dos doentes com hipotensão ortostática experimentou síncope. A hipotensão ortostática/postural não foi relacionada de forma aguda com a perfusão em bólus de VELCADE. O mecanismo deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autónoma. A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica. É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão; ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajuste de medicamentos anti- hipertensores, rehidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)

Têm sido reportados casos de SEPR em doentes que estão a receber VELCADE. SEPR é um estado neurológico raro, frequentemente reversível e de evolução rápida que pode surgir acompanhado de crises epiléticas, hipertensão, dores de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios neurológicos e visuais. Exames imagiológicos cerebrais, preferencialmente a Ressonância Magnética (RMN) são utilizados para confirmar o diagnóstico. VELCADE deve ser descontinuado nos doentes que desenvolvem SEPR.

Insuficiência cardíaca

Foram descritas situações de desenvolvimento agudo ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, e/ou novos sintomas relacionados com diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo durante o tratamento com bortezomib. A retenção de líquidos pode ser um fator predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca. Doentes com fatores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.

Exames complementares de diagnóstico - Electrocardiograma

Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida.

Doenças pulmonares

Foram notificados raros casos de doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) em doentes a receber tratamento com VELCADE (ver secção 4.8). Alguns destes acontecimentos foram fatais. Antes de iniciar o tratamento, é recomendado o estudo radiológico do tórax, para servir de base à monitorização de potenciais alterações pulmonares após o tratamento.

No caso de novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos (por exemplo, tosse, dispneia), deve-se realizar prontamente uma avaliação do diagnóstico e os doentes devem ser tratados adequadamente. Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com VELCADE.

Num ensaio clínico, dois doentes (no total de 2) a receberem tratamento com dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua durante 24 horas associada a daunorubicina e VELCADE, para leucemia mielóide aguda em recaída morreram prematuramente devido a SDRA e o estudo foi terminado. Assim não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua, durante

24 horas.

Compromisso renal

As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Doentes com compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 5.2).

Afeção hepática

Bortezomib é metabolizado pelas enzimas hepáticas. A exposição a bortezomib está aumentada em doentes com afeção hepática moderada ou grave: estes doentes devem ser tratados com uma dose reduzida de VELCADE e devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a toxicidades. (ver secções 4.2 e 5.2)

Reações hepáticas

Foram notificados casos raros de insuficiência hepática em doentes a receber VELCADE e medicação concomitante e com condições médicas subjacentes graves. Outras reações hepáticas relatadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinémia, e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis após descontinuação de bortezomib (ver secção 4.8).

Síndrome de lise tumoral

Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos e as células do LCM, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas.

Medicamentos concomitantes

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4. Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substratos do CYP3A4 e CYP2C19 (ver secção 4.5).

Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática (ver secção 4.5).

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reação de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa foram relatadas pouco frequentemente. Se ocorrerem reações graves, o Bortezomib deve ser descontinuado.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenotipo de metabolizador lento CYP2D6 afete a eliminação total do bortezomib.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito do cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib, (administrado por injeção intravenosa), mostrou um aumento médio da AUC de bortezomib em 35% (IC90% [1,032 a 1,772]), com base em dados de 12 doentes. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, ritonavir).

Num estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito do omeprazol, um inibidor potente do CYP2C19, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), não se demonstrou efeito significativo na farmacocinética de bortezomib, com base em dados de 17 doentes.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito da rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), demonstrou uma redução média da AUC de bortezomib de 45%, com base em dados de 6 doentes. Como tal, o uso concomitante de VELCADE com inibidores potentes do CYP3A4 (p.e. rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e o hipericão) não é recomendado, uma vez que a sua eficácia pode ser reduzida.

No mesmo estudo de interação medicamentosa foi avaliado o efeito da dexametasona, um indutor fraco do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), em que, com base em dados de 7 doentes, o efeito na farmacocinética de bortezomib não foi significativo.

Um estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito de melfalano-prednisona na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), baseado em dados de

21 doentes demonstrou um aumento na média da AUC de bortezomib de 17%. Este resultado não é considerado clinicamente relevante.

Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais. Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste da dose dos antidiabéticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

Homens e mulheres em idade fértil têm de utilizar medidas contracetivas eficazes durante e por 3 meses após o tratamento com VELCADE.

Gravidez

No que respeita ao bortezomib, não existem dados clínicos de exposição durante a gravidez. O potencial teratogénico do bortezomib não está totalmente investigado.

Nos estudos não clínicos, o bortezomib não teve efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal dos ratos e coelhos, nas doses maternas toleradas mais elevadas. Não foram efetuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). VELCADE não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com VELCADE.

Se VELCADE for administrado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deverá ser informada sobre os potenciais perigos para o feto.

A talidomida é uma substância ativa conhecidamente teratogénica para os humanos que causa defeitos graves à nascença e potencialmente fatais. A talidomida está contraindicada na gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que estejam reunidas todas as condições do programa de prevenção da gravidez da talidomida. Os doentes a receber VELCADE em associação com talidomida devem aderir ao programa de prevenção de gravidez da talidomida. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de talidomida para obter informação adicional.

Amamentação

Desconhece-se se o bortezomib é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas graves de VELCADE nos lactentes, a amamentaçãodeverá ser descontinuada, durante o tratamento com VELCADE.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com VELCADE (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

VELCADE pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. VELCADE pode estar associado muito frequentemente a fadiga, frequentemente a tonturas, pouco frequentemente a síncope e frequentemente a hipotensão ortostática/postural ou a visão turva. Portanto, os doentes devem ter cautela quandoconduzirem veículos ou manobrarem máquinas e devem ser aconselhados a não conduzirem ou manobrarem máquinas se experienciarem estes sintomas (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas graves notificadas pouco frequentemente durante o tratamento com VELCADE incluem insuficiência cardíaca, síndrome de lise tumoral, hipertensão pulmonar, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, afeções pulmonares agudas difusas infiltrativas e, raramente, neuropatia autonómica. As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com VELCADE são náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, fadiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periférica (incluindo sensorial), cefaleia, parestesia, diminuição do apetite, dispneia, erupção cutânea, herpes zoster e mialgia.

Resumo tabelar das reações adversas

Mieloma Múltiplo

Os efeitos indesejáveis no Quadro 7 foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE. Estas reações adversas baseiam-se num conjunto de dados integrados de 5.476 doentes, em que 3.996 foram tratados com VELCADE na dose de 1,3 mg/m2 e incluídos no Quadro 7.

Globalmente, VELCADE foi administrado para o tratamento de 3.974 doentes com mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 7 foi desenvolvido utilizando a versão 14.1 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Quadro 7: Reações adversas em doentes com mieloma múltiplo tratados com VELCADE como agente único ou em associação

Classes de

 

 

sistemas de

 

 

órgãos

Incidência

Reações adversas

Infeções e

Frequentes

Herpes zóster (incluindo infeção disseminada e oftálmica),

infestações

 

Pneumonia*, Herpes simplex*, Infeção fúngica*

 

Pouco

Infeção*, Infeções bacterianas*, Infeções virais*, Sepsis

 

frequentes

(incluindo choque sético)*, Broncopneumonia, Infeção pelo

 

 

vírus do Herpes*, Meningoencefalite herpética , Bacteriemia

 

 

(incluindo estafilocócica), Hordéolo, Influenza, Celulite, Infeções

 

 

associadas a dispositivos, Infeção cutânea*, Infeção nos

 

 

ouvidos*, Infeção estafilocócica, Infeção dentária*

 

Raros

Meningite (incluindo bacteriana), Infeção pelo vírus de Epstein-

 

 

Barr, Herpes genital, Amigdalite, Mastoidite, Síndrome de fadiga

 

 

pós-viral

Neoplasias

Raros

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocitária, Carcinoma das

benignas,

 

células renais, Massa, Micose fungóide, Neoplasia benigna*

malignas e não

 

 

especificadas

 

 

(incl. quistos e

 

 

polipos)

 

 

Doenças do

Muito

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

sangue e do

frequentes

 

sistema linfático

Frequentes

Leucopenia*, Linfopenia*

 

Pouco

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatia*, Leucocitose*,

 

frequentes

Linfadenopatia, Anemia hemolítica

 

Raros

Coagulação intravascular disseminada, Trombocitose*,

 

 

Síndrome de hiperviscosidade, Distúrbios das plaquetas NE,

 

 

Púrpura trombocitopénica, Doenças do sangue NE, Diátese

 

 

hemorrágica, Infiltração linfocítica

Doenças do

Pouco

Angioedema , Hipersensibilidade*

sistema imunitário

frequentes

 

 

Raros

Choque anafilático, Amiloidose, Reação mediada pelo complexo

 

 

imune tipo III

Doenças

Pouco

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreção inapropriada

endócrinas

frequentes

da hormona antidiurética

 

Raros

Hipotiroidismo

Doenças do

Muito

Diminuição do apetite

metabolismo e da

frequentes

 

nutrição

Frequentes

Desidratação, Hipocaliemia*, Hiponatremia*, Valores anormais

 

 

de glicemia anormal*, Hipocalcemia*, Anomalia enzimática*

 

Pouco

Síndrome de lise tumoral, Problemas de crescimento*,

 

frequentes

Hipomagnesemia*, Hipofostatemia*, Hipercaliemia*,

 

 

Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Valores anormais de ácido

 

 

úrico*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Raros

Hipermagnesemia*, Acidose, Desequilíbrio dos eletrólitos*,

 

 

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipercloremia*,

 

 

Hipovolemia, Hiperfosfatemia*, Doença metabólica, Deficiência

 

 

do complexo vitamínico B, Deficiência de vitamina B12, Gota,

 

 

Aumento do apetite, Intolerância ao álcool

Perturbações do

Frequentes

Perturbações do humor e distúrbios*, Perturbação de ansiedade*,

foro psiquiátrico

 

Perturbações do sono e distúrbios*

 

Pouco

Perturbações mentais*, Alucinações*, Perturbação psicótica*,

 

frequentes

Confusão*, Inquietação

 

Raros

Ideação suicida*, Transtorno de adaptação, Delírios, Diminuição

 

 

da libido

Doenças do

Muito

Neuropatias*, Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*,

sistema nervoso

frequentes

Neuralgia*

 

Frequentes

Neuropatia motora*, Perda de consciência (incluindo síncope),

 

 

Tonturas*, Disgeusia*, Letargia, Cefaleia*

 

Pouco

Tremor, Neuropatia sensoriomotora periférica, Discinesia*,

 

frequentes

Perturbações da coordenação e equilíbrio do cerebelo*, Perda de

 

 

memória (excluindo demência)*, Encefalopatia*, Síndrome de

 

 

Encefalopatia Posterior Reversível , Neurotoxicidade,

 

 

Perturbações convulsivas*, Neuralgia pós-herpética,

 

 

Perturbações na fala*, Síndrome das pernas inquietas,

 

 

Enxaqueca, Ciática, Perturbações da atenção, Reflexos

 

 

anormais*, Parosmia

 

Raros

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraniana (incluindo

 

 

subaracnoide)*, Edema cerebral, Ataque isquémico transitório,

 

 

Coma, Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo, Neuropatia

 

 

autonómica, Paralisia cerebral*, Paralisia*, Paresia*, Pré-

 

 

síncope, Síndrome do tronco cerebral, Perturbações

 

 

cerebrovasculares, Lesão da raiz nervosa, Hiperatividade

 

 

psicomotora, Compressão da medula espinal, Perturbações

 

 

cognitivas NE, Disfunção motora, Perturbações do sistema

 

 

nervoso não especificadas, Radiculite, Salivação excessiva,

 

 

Hipotonia

Afeções oculares

Frequentes

Olhos inchados*, Visão anormal*, Conjuntivite*

 

Pouco

Hemorragia ocular*, Infeção das pálpebras*, Inflamação dos

 

frequentes

olhos*, Diplopia, Olho seco*, Irritação ocular*, Dor ocular,

 

 

Aumento do lacrimejo, Secreção ocular

 

Raros

Lesão da córnea*, Exoftalmia, Retinite, Escotoma, Afeções

 

 

oculares (incluindo pálpebras) NE, Dacrioadenite adquirida,

 

 

Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ótica#, Diferentes graus de

 

 

insuficiência visual (até à cegueira)*

Afeções do

Frequentes

Vertigens*

ouvido e do

Pouco

Disacusia (incluindo zumbidos)*, Insuficiência auditiva (até à

labirinto

frequentes

surdez), Desconforto nos ouvidos*

 

Raros

Hemorragia dos ouvidos, Neuronite vestibular, Afeções do

 

 

ouvido NE

Cardiopatias

Pouco

Tamponamento cardíaco , Paragem cardiopulmonar*, Fibrilação

 

frequentes

cardíaca (incluindo auricular), Insuficiência cardíaca (incluindo

 

 

ventrículo direito e esquerdo)*, Arritmia*, Taquicardia*,

 

 

Palpitações, Angina de peito, Pericardite (incluindo efusão

 

 

pericardíaca)*, Cardiomiopatia*, Disfunção ventricular*,

 

 

Bradicardia

 

Raros

Flutter auricular, Enfarte do miocárdio*, Bloqueio auriculo-

 

 

ventricular*, Doença cardiovascular (incluindo choque

 

 

cardiogénico), Torsade de pointes, Angina instável, Perturbação

 

 

das válvulas cardíacas, Insuficiência arterial coronária, Paragem

 

 

sinusal

Vasculopatias

Frequentes

Hipotensão*, Hipotensão ortostática, Hipertensão*

 

Pouco

Acidente vascular cerebral , Trombose venosa profunda*,

 

frequentes

Hemorragia*, Tromboflebite (incluindo superficial), Colapso

 

 

circulatório (incluindo choque hipovolémico), Flebite, Rubor*,

 

 

Hematoma (incluindo perirrenal)*, Diminuição da circulação

 

 

periférica*, Vasculite, Hiperémia (incluindo ocular)*

 

Raros

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

 

 

Vasodilatação, Descoloração venosa, Insuficiência venosa

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Epistaxis, Infeção do trato respiratório superior e

respiratórias,

 

inferior*, Tosse*

torácicas e do

Pouco

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

mediastino

frequentes

(incluindo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar ,

 

 

Broncoespasmo, Doença pulmonar obstrutiva crónica*,

 

 

Hipoxemia*, Congestão do trato respiratório*, Hipoxia,

 

 

Pleuresia*, Soluços, Rinorreia, Disfonia, Sibilos

 

Raros

Falência respiratória, Síndrome de dificuldade respiratória aguda,

 

 

Apneia, Pneumotórax, Atelectasia, Hipertensão pulmonar,

 

 

Hemoptise, Hiperventilação, Ortopneia, Pneumonite, Alcalose

 

 

respiratória, Taquipneia, Fibrose pulmonar, Perturbação

 

 

brônquica*, Hipocapnia*, Doença pulmonar intersticial,

 

 

Infiltração pulmonar, Sensação de aperto na garganta, Garganta

 

 

seca, Aumento da secreção das vias aéreas superiores, Garganta

 

 

irritada, Síndrome de tosse das vias aéreas superiores

Doenças

Muito

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*, Obstipação

gastrointestinais

frequentes

 

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Dispepsia,

 

 

Estomatite*, Distensão abdominal, Dor orofaríngea*, Dor

 

 

abdominal (incluindo dor gastrointestinal e esplénica) *, Afeções

 

 

orais*, Flatulência

 

Pouco

Pancreatite (incluindo crónica) *, Hematemese, Lábios

 

frequentes

inchados*, Obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução do

 

 

intestino delgado, ileos)*, Desconforto abdominal, Ulceração

 

 

oral*, Enterite*, Gastrite*, Hemorragia gengival, Refluxo

 

 

gastroesofágico*, Colite (incluindo clostridium difficile), Colite

 

 

isquémica , Inflamação gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome do

 

 

cólon irritável, Doença gastrointestinal NE, Língua saburrosa,

 

 

Perturbações da motilidade intestinal*, Perturbações da glândula

 

 

salivar*

 

Raros

Pancreatite aguda, Peritonite*, Edema da língua*, Ascite,

 

 

Esofagite, Queilite, Incontinência fecal, Atonia do esfíncter anal,

 

 

Fecaloma*, Ulceração e perturbação gastrointestinal*,

 

 

Hipertrofia gengival, Megacólon, Secreção retal, Vesiculação

 

 

orofaríngea*, Dor nos lábios, Periodontite, Fissura anal,

 

 

Alteração dos hábitos intestinais, Proctalgia, Fezes anormais

Afeções

Frequentes

Enzimas hepáticas anormais*

hepatobiliares

Pouco

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas), Hepatite*,

 

frequentes

Colestase

 

Raros

Falência hepática, Hepatomegalia, Síndrome Budd-Chiari,

 

 

Hepatite por citomegalovírus, Hemorragia hepática, Colelitíase

Afeções dos

Frequentes

Erupção cutânea*, Prurido*, Eritema, Pele seca

tecidos cutâneos e

Pouco

Eritema multiforme, Urticária, Dermatose neutrofílica aguda

subcutâneos

frequentes

febril, Erupção cutânea tóxica, Necrólise epidérmica tóxica ,

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson , Dermatite*, Alterações no

 

 

cabelo*, Petéquias, Equimose, Lesão cutânea, Púrpura, Massa

 

 

cutânea*, Psoríase, Hiperidrose, Sudorese noturna, Úlcera em

 

 

decúbito , Acne*, Vesículas*, Alterações na pigmentação*

 

Raros

Reação cutânea, Infiltração linfocítica de Jessner, Síndrome de

 

 

Eritrodisestesia Palmo-Plantar, Hemorragia subcutânea, Livedo

 

 

reticular, Enduração cutânea, Pápulas, Reações de

 

 

fotosensibilidade, Seborreia, Suores frios, Afeções cutâneas NE,

 

 

Eritrose, Úlcera cutânea, Alterações nas unhas

Afeções

Muito

Dor musculoesquelética*

musculoesquelétic

frequentes

 

as e dos tecidos

Frequentes

Espasmos musculares*, Dores nas extremidades, Fraqueza

conjuntivos

 

muscular

 

Pouco

Espasmos musculares, Edema articular, Artrite*, Rigidez nas

 

frequentes

articulações, Miopatias*, Sensação de peso

 

Raros

Rabdomiolise, Síndrome da articulação temporomandibular,

 

 

Fistula, Derrame articular, Dor no maxilar inferior, Afeções

 

 

ósseas, Infeções e inflamações musculoesqueléticas e do tecido

 

 

conjuntivo, Quisto sinovial

Doenças renais e

Frequentes

Compromisso renal*

urinárias

Pouco

Insuficiência renal aguda, Insuficiência renal crónica*, Infeção

 

frequentes

do trato urinário*, Sinais e sintomas do trato urinário*,

 

 

Hematúria*, Retenção urinária, Distúrbios na micção*,

 

 

Proteinúria, Azotémia, Oligúria*, Polaquiúria

 

Raros

Irritação da bexiga

Doenças dos

Pouco

Hemorragia vaginal, Dor genital*, Disfunção eréctil

órgãos genitais e

frequentes

 

da mama

Raros

Perturbação testicular*, Prostatite, Doenças da mama nas

 

 

mulheres, Sensibilidade epididimal, Epididimite, Dor pélvica,

 

 

Ulceração vulvar

Afeções

Raros

Aplasia, Malformações gastrointestinais, Ictiose

congénitas,

 

 

familiares e

 

 

genéticas

 

 

Perturbações

Muito

Pirexia*, Fadiga, Astenia

gerais e alterações

frequentes

 

no local de

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Dor*, Mal-estar*

administração

Pouco

Deterioração da saúde física geral*, Edema da face*, Reação no

 

frequentes

local da injeção*, Alterações nas mucosas*, Dor no peito,

 

 

Alterações na marcha, Sensação de frio, Extravasamento*,

 

 

Complicações relacionadas com catéter*, Sensação de sede*,

 

 

Desconforto no peito, Sensação de alterações na temperatura

 

 

corporal*, Dor no local da injeção*

 

Raros

Morte (incluindo súbita), Falência multiorgânica, Hemorragia no

 

 

local da injeção*, Hérnia (incluindo no hiato)*, Cicatrização

 

 

deficiente*, Inflamação, Flebite no local da injeção*,

 

 

Sensibilidade, Úlcera, Irritabilidade, Dor no peito não cardíaca,

 

 

dor no local do catéter, Sensação de corpo estranho

Exames

Frequentes

Diminuição do peso

complementares

Pouco

Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*,

de diagnóstico

frequentes

Aumento de peso, Alteração dos testes sanguíneos*, Aumento da

 

 

proteína C reativa

 

Raros

Alteração dos gases sanguíneos*, Anormalias no

 

 

electrocardiograma (incluindo prolongamento QT)*, Rácio

 

 

Normalizado Internacional (INR) anormal*, Diminuição do pH

 

 

gástrico, Aumento da agregação plaquetária, Aumento da

 

 

troponina I, Identificação e serologia viral*, Alteração da análise

 

 

à urina*

Complicações de

Pouco

Queda, Contusão

intervenções

frequentes

 

relacionadas com

Raros

Reação à transfusão, Calafrios*, Fraturas*, Lesões na face,

lesões e

 

Lesões nas articulações*, Queimaduras, Laceração, Dor

intoxicações

 

relacionada com o procedimento, Lesões por radiações*

Procedimentos

Raros

Ativação dos macrófagos

cirúrgicos e

 

 

médicos

 

 

NE = Não especificadas

*Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

#Reações adversas pós-comercialização

Linfoma de Células do Manto (LCM)

O perfil de segurança de VELCADE em 240 doentes com LCM tratados com VELCADE a 1,3 mg/m2 em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (VcR-CAP), em comparação com 242 doentes tratados com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R-CHOP) foi relativamente consistente ao observado em doentes com mieloma múltiplo, em que as principais diferenças estão descritas abaixo. As reações adversas adicionais identificadas com a utilização da terapêutica de associação (VcR-CAP) foram a infeção hepatite B (< 1%) e isquémia do miocárdio (1,3%). As incidências semelhantes desses eventos em ambos os braços de tratamento, indicou que estas reações adversas medicamentosas não são atribuíveis a VELCADE isoladamente. As diferenças notáveis na população de doentes com LCM, em comparação com os doentes nos estudos de mieloma múltiplo foram uma incidência ≥ 5% de reações adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensorial periférica, hipertensão, febre, pneumonia, estomatite e alterações no cabelo.

As reações adversas medicamentosas identificadas no estudo LYM-3002 como aquelas com uma incidência ≥ 1%, similar ou maior incidência no braço de VcR-CAP e com pelo menos uma relação causal possível ou provável com os componentes do braço de VcR-CAP, estão listadas abaixo no Quadro 8. Também estão incluídas reações adversas identificadas no braço de VcR-CAP que foram

consideradas pelos investigadores tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE com base em dados históricos dos estudos do mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O Quadro 8 foi desenvolvido utilizando a versão 16 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Quadro 8: Reações adversas em doentes com Limfoma de Células do Manto e tratados com VcR- CAP

Classes de

 

 

sistemas de

 

 

órgãos

Incidência

Reações adversas

Infeções e

Muito

Pneumonia*

infestações

frequentes

 

 

Frequentes

Sepsis (incluindo choque séptico)*, Herpes zoster (incluindo

 

 

disseminado e oftálmico), infeção pelo Vírus Herpes*, Infeções

 

 

bacterianas, Infeção do trato respiratório inferior/superior*,

 

 

Infeção fúngica*, Herpes Simplex*

 

Pouco

Hepatite B, Infeção*, Broncopneumonia

 

frequentes

 

Doenças do

Muito

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

sangue e do

frequentes

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

sistema linfático

Pouco

Pancitopenia*

 

frequentes

 

Doenças do

Frequentes

Hipersensibilidade*

sistema imunitário

Pouco

Reação anafilática

 

frequentes

 

Doenças do

Muito

Diminuição do apetite

metabolismo e da

frequentes

 

nutrição

Frequentes

Hipocaliemia*, Valores anormais de glicemia*, Hiponatremia*,

 

 

Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Pouco

Síndrome de lise tumoral

 

frequentes

 

Perturbações do

Frequentes

Perturbações e distúrbios do sono*

foro psiquiátrico

 

 

Doenças do

Muito

Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*, Neuralgia*

sistema nervoso

frequentes

 

 

Frequentes

Neuropatia*, Neuropatia motora*, Perda de consciência

 

 

(incluindo síncope), Encefelopatia*, Neuropatia sensorimotora

 

 

periférica, Tonturas*, Disgeusia*, Neuropatia autonómica

 

Pouco

Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo

 

frequentes

 

Afeções oculares

Frequentes

Visão anormal*

Afeções do

Frequentes

Disacusia (incluindo zumbidos)*

ouvido e do

Pouco

Vertigens*, Insuficiência auditiva (até à e incluindo surdez)

labirinto

frequentes

 

Cardiopatias

Frequentes

Fibrilhação cardíaca (incluindo auricular), Arritmia*,

 

 

Insuficiência cardíaca (incluindo ventrículo direito e esquerdo)*,

 

 

Isquémia do miocárdio, Disfunção ventricular*

 

Pouco

Doença cardiovascular (incluindo choque cardiogénico)

 

frequentes

 

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão*, Hipotensão*, Hipotensão ortostática

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Tosse*, Soluços

respiratórias,

Pouco

Síndrome de desconforto respiratório agudo, Embolismo

torácicas e do

frequentes

pulmonar, Pneumonia, Hipertensão pulmonar, Edema pulmonar

mediastino

 

(incluindo agudo)

Doenças

Muito

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*,

gastrointestinais

frequentes

Estomatite*, Obstipação

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*, Distensão

 

 

abdominal, Dispepsia, Dor orofaríngea*, Gastrite*, Ulceração

 

 

oral*, Desconforto abdominal, Disfagia, Inflamação

 

 

gastrointestinal*, Dor abdominal (incluindo dor gastrointestinal e

 

 

esplénica)*, Afeções orais*

 

Pouco

Colite (incluindo clostridium difficile)

 

frequentes

 

Afeções

Frequentes

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas)

hepatobiliares

Pouco

Falência hepática

 

frequentes

 

Afeções dos

Muito

Alterações no cabelo*

tecidos cutâneos e

frequentes

 

subcutâneos

Frequentes

Prurido*, Dermatite*, Erupção cutânea*

Afeções

Frequentes

Espasmos musculares*, Dor musculoesquelética*, Dores nas

musculoesquelétic

 

extremidades

as e dos tecidos

 

 

conjuntivos

 

 

Doenças renais e

Frequentes

Infeção do trato urinário*

urinárias

 

 

Perturbações

Muito

Pirexia*, Fadiga, Astenia

gerais e alterações

frequentes

 

no local de

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Reação no local da

administração

 

injeção*, Mal-estar*

Exames

Frequentes

Hiperbilirrubinémia*, Alteração das análises proteícas*,

complementares

 

Aumento de peso, Diminuição do peso

de diagnóstico

 

 

*Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reativação do vírus herpes zoster

Mieloma múltiplo

A profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos doentes, no braço Vc+M+P. A incidência do vírus herpes zoster entre os doentes do grupo de tratamento Vc+M+P foi de 17% nos doentes que não foram expostos a profilaxia antiviral e de 3% nos doentes expostos a profilaxia antiviral.

Linfoma de células do manto

Foi administrada profilaxia antiviral a 137 de 240 doentes (57%) do braço VcR-CAP. A incidência de herpes zoster entre os doentes do braço de VcR-CAP foi de 10,7% para os doentes em que não foi administrada profilaxia antiviral, em comparação com 3,6% para os doentes em que foi administrada profilaxia antiviral (ver secção 4.4).

Reativação e infeção pelo vírus da hepatite B (VHB)

Linfoma de células do manto

Ocorreu infeção pelo VHB com resultados fatais em 0,8% (n = 2) dos doentes no grupo de tratamento sem VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; R-CHOP) e em 0,4% (n = 1) dos doentes que receberam VELCADE em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (VcR-PAC). A incidência global de infeções de hepatite B foi semelhante nos doentes tratados com VcR-CAP ou com R-CHOP (0,8% vs 1,2%, respetivamente).

Neuropatia periférica em regimes de associação

Mieloma múltiplo

Nos ensaios em que VELCADE foi administrado como tratamento de indução em associação com dexametasona (estudo IFM-2005-01), e com talidomida e dexametasona (estudo MMY-3010), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Quadro 9: Incidência de neuropatia periférica durante o tratamento de indução por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidência de NP (%)

 

 

 

 

Todos os graus de NP

≥ Grau 2 NP

≥ Grau 3 NP

< 1

Descontinuação devido a NP

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Linfoma de Células do Manto

No estudo LYM-3002, em que VELCADE foi administrado com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (R-CAP), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Quadro 10: Incidência de neuropatia periférica no estudo LYM-3002 por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidência de NP (%)

 

 

Todos os graus de NP

≥ Grau 2 NP

≥ Grau 3 NP

Descontinuação devido a NP (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, e prednisona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Doentes idosos com LCM

42,9% e 10,4% dos doentes no braço VcR-CAP estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Apesar de nos doentes com idade ≥ 75 anos tanto VcR-CAP e R-CHOP terem sido menos tolerados, a taxa de acontecimentos adversos graves no grupo de VcR-CAP foi de 68%, em comparação com 42% no grupo de R-CHOP.

Existem diferenças notórias no perfil de segurança de VELCADE, como agente único, administrado subcutaneamente versus intravenosamente.

No estudo de fase III, os doentes que receberam VELCADE subcutâneamente em comparação com a administração intravenosa tinham uma incidência global 13% menor de reações adversas emergentes do tratamento, que eram de grau 3 ou superior na toxicidade, e uma incidência 5% menor para a descontinuação de VELCADE. A incidência global de diarreia, dor gastrointestinal e abdominal, astenia, infeções do trato respiratório superior e neuropatias periféricas era 12%-15% menor no grupo subcutâneo do que no grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas de grau 3 ou superior foi 10% menor, e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo, em comparação com o grupo intravenoso.

Seis por cento dos doentes apresentaram reação no local de injeção por administração subcutânea, principalmente vermelhidão. Em média os casos resolveram-se em 6 dias, requereu-se modificação da dose em dois doentes. Dois (1%) dos doentes apresentaram reações adversas graves; um caso de prurido e um caso de vermelhidão.

A incidência de morte com tratamento foi de 5% para o grupo tratado por administração subcutânea e 7% para o grupo tratado por administração intravenosa. A incidência da morte por “doença progressiva” foi 18% no grupo subcutâneo e 9% no grupo intravenoso.

Retratamento de doentes com mieloma múltiplo em recaída

Num estudo em que o retratamento de VELCADE foi administrado em 130 doentes com mieloma múltiplo em recaída, que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo VELCADE, os acontecimentos adversos de qualquer grau mais frequente que ocorreram em pelo menos 25% dos doentes foram trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarreia (35%) e obstipação (28%). A neuropatia periférica de qualquer grau e a neuropatia periférica de grau ≥ 3 foram observadas em 40% e 8,5% dos doentes, respetivamente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopénia que pode resultar em morte. Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré-clínica, ver secção 5.3.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com bortezomib. No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de suporte apropriados para manter a tensão arterial (tais como os fluidos, pressores e/ou agentes inotrópicos) e a temperatura corporal (ver secções 4.2 e 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX32.

Mecanismo de ação

O bortezomib é um inibidor dos proteosomas. É especificamente concebido para inibir a atividade do tipo quimiotripsina do proteosoma 26S nas células dos mamíferos. O proteosoma 26S é uma proteína grande e complexa que degrada proteínas ubiquitinadas. O mecanismo de ação da via proteosoma ubiquitina tem um papel essencial na regulação do “turnover” de proteínas específicas, desse modo mantendo a homeostasia nas células. A inibição do proteosoma 26S evita a proteólise e afeta múltiplos sinais de cascata dentro da célula, resultando na morte de células cancerígenas.

O bortezomib é altamente seletivo para o proteosoma. Em concentrações de 10 M, o bortezomib não inibe nenhum duma grande variedade de recetores e proteases selecionadas e é 1500 vezes mais seletivo para o proteosoma do que para a enzima preferida seguinte. As cinéticas da inibição do proteosoma foram avaliadas in vitro, e o bortezomib mostrou dissociar-se do proteosoma com um tempo de semivida de 20 minutos, demonstrando que a inibição do proteosoma pelo bortezomib é reversível.

A inibição do proteosoma mediada pelo bortezomib afeta as células malignas de múltiplas formas, incluindo, mas não limitada a alteração das proteínas reguladoras, as quais controlam a progressão do ciclo celular e ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB). A inibição do proteosoma resulta na paragem do ciclo celular e apoptose. O NF-kB é um fator de transcrição cuja ativação é necessária para muitos aspetos da tumorigénese, incluindo o crescimento e sobrevida celular, a angiogénese, as interações célula-célula, e metastização. No mieloma, o bortezomib afeta a capacidade das células do mieloma para interagir com o microambiente da medula óssea.

Experiências têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos pró-apoptóticos da inibição do proteosoma do que as células normais. O bortezomib causa redução do crescimento tumoral in vivo em muitos modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Os dados de modelos in vitro, ex-vivo e de animais com bortezomib sugerem que bortezomib aumenta a diferenciação e atividade osteoblásticas e inibe a função osteoclástica. Estes efeitos foram observados em doentes com mieloma múltiplo afetados por uma doença osteolítica avançada e tratados com bortezomib.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo não previamente tratado

Um estudo clínico prospectivo de Fase III, internacional, aberto e aleatorizado (1:1) (MMY-3002 VISTA), de 682 doentes foi conduzido para determinar se VELCADE (1,3 mg/m2, administrado por injeção intravenosa) em associação com melfalano (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou na melhoria do tempo até à progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em doentes sem tratamento prévio para o mieloma múltiplo. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi precocemente descontinuado por progressão da doença ou por toxicidade inaceitável. Neste estudo, a idade mediana dos doentes foi de 71 anos, 50% eram homens, 88% eram caucasianos e a mediana da pontuação do índice de Karnofsky foi 80. Os doentes apresentaram mieloma IgG/IgA/cadeia leve em 63%/25%/8% dos casos, uma mediana de hemoglobina de 105 g/l, uma mediana de contagem de plaquetas de 221,5 x 109/l. Uma proporção similar de doentes apresentou uma depuração da creatinina ≤ 30 ml/min (3% em cada braço).

Durante uma análise interina pré-planeada, o resultado (endpoint) primário, tempo até à progressão, foi alcançado e aos doentes no braço M+P foi oferecida a possibilidade de transitarem para o tratamento com Vc+M+P. A mediana de seguimento foi de 16,3 meses. Foi realizada a actualização dos dados de sobrevivência final, com uma duração mediana de seguimento de 60,1 meses. Foi observada uma sobrevivência estatisticamente significativa que beneficia o grupo de tratamento Vc+M+P (Taxa de Risco (HR) = 0,695; p = 0,00043) apesar das terapêuticas subsequentes, incluindo regimes com VELCADE. A mediana de sobrevivência para o grupo de tratamento Vc+M+P foi 56,4 meses, em comparação com 43,1 no grupo de tratamento M+P. Os resultados de eficácia estão descritos no Quadro11.

Quadro 11: Resultados de eficácia após atualização final da sobrevivência do estudo VISTA

Resultado (endpoint) de eficácia

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tempo até à progressão

 

 

 

Acontecimentos n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianaa (95% IC)

20,7 me

 

15,0 me

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Risco relativob

 

0,54

 

(95% IC)

 

(0,42, 0,70)

Valor p c

 

0,000002

Sobrevida livre de progressão

 

 

 

Acontecimentos n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa (95% IC)

18,3 me

 

14,0 me

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Risco relativob

0,61

 

(95% IC)

(0,49, 0,76)

 

Valor p c

0,00001

 

Sobrevida global*

 

 

 

 

Acontecimentos (mortes) n (%)

176 (51,2)

 

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 me

 

43,1 me

(95% IC)

(52,8, 60,9)

 

 

(35,3, 48,3)

Risco relativob

0,695

 

(95% IC)

(0,567, 0,852)

 

Valor p c

0,00043

 

Taxa de resposta

n = 337

 

n = 331

populaçãoe n = 668

 

 

 

 

RCf

n (%)

102 (30)

 

 

12 (4)

RPf

n (%)

136 (40)

 

 

103 (31)

qRC n (%)

5 (1)

 

 

RC+RPf n (%)

238 (71)

 

 

115 (35)

Valor pd

< 10-10

 

Redução da proteína-M sérica

n = 336

 

n = 331

populaçãog n = 667

 

 

 

 

≥ 90% n (%)

151 (45)

 

 

34 (10)

Tempo até à primeira resposta em RC + RP

 

 

 

 

Mediana

1,4 me

 

4,2 me

Medianaa da duração de resposta

 

 

 

 

RCf

 

24,0 me

 

12,8 me

RC+RPf

19,9 me

 

13,1 me

Tempo até ao tratamento seguinte

 

 

 

 

Acontecimentos n (%)

224 (65,1)

 

 

260 (76,9)

Medianaa (95% IC)

27,0 me

 

19,2 me

 

 

(24,7, 31,1)

 

 

(17,0, 21,0)

Risco relativob

0,557

 

(95% IC)

(0,462, 0,671)

 

Valor p c

≤ 0,000001

 

aEstimativa Kaplan-Meier.

bA estimativa do risco relativo é baseada num modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de

estratificação: 2-microglobulina, albumina e região. O risco relativo inferior a 1 é indicativo de uma vantagem para o VMP.

cValor p nominal baseado no teste log-rank estratificado ajustado para os fatores de estratificação: 2-microglobulina, albumina e região.

dValor p para a taxa de resposta (RC+RP) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação.

ePopulação de resposta inclui doentes com doença mensurável na avaliação basal.

fRC = Resposta Completa; RP = Resposta Parcial, Critério EBMT.

gTodos os doentes aleatorizados com doença secretora.

*

Actualização dos dados de sobrevivência baseados numa duração mediana de seguimento de 60,1 meses

 

me: meses

IC = Intervalo de Confiança

Doentes elegíveis para transplante de células estaminais

Foram realizados dois ensaios de Fase II aleatorizados, abertos e multicêntricos (IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e eficácia de VELCADE em associação dupla e tripla com outros agentes quimioterapêuticos, como terapêutica de indução previamente ao transplante de células estaminais em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente.

No estudo IFM-2005-01, VELCADE em associação com dexametasona [VcDx, n = 240] foi comparado com vincristina-doxorrubicina-dexametasona [VDDx, n = 242]. Os doentes no grupo de VcDx receberam quatro ciclos de 21 dias, cada um consistindo em VELCADE (1,3 mg/m2

administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11), e dexametasona oral (40 mg/dia nos dias 1 a 4 e nos dias 9 a 12, nos Ciclos 1 e 2, e nos dias 1 a 4 nos Ciclos 3 e 4). Foram realizados transplantes de células estaminais autólogas em 198 (82%) doentes e 208 (87%)

doentes nos grupos de VDDx e VcDx respetivamente; a maioria dos doentes foi submetida a um único procedimento de transplante. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A mediana da idade dos doentes incluídos neste estudo foi de 57 anos, em que 55% era do sexo masculino e 48% dos doentes apresentaram citogenética de alto risco. A mediana da duração do tratamento foi de 13 semanas no grupo de VDDx e 11 semanas no grupo de VcDx. A mediana do número de ciclos recebidos por ambos os grupos foi de 4 ciclos.

O objetivo primário de eficácia consistiu na taxa de resposta pós-indução (RC+ qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, a favor do grupo de VELCADE em associação com dexametasona. Os objetivos secundários de eficácia incluíram as taxas de resposta pós-transplante(RC+qRC, RC+qRC+VGPR+PR), Sobrevivência Livre de Progressão e Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia são apresentados no Quadro 12.

Quadro 12: Resultados de eficácia do estudo IFM-2005-01

Objetivo (endpoint) de

VcDx

 

VDDx

OR; IC 95%; Valor Pa

eficácia

 

 

 

 

IFM-2005-01

N = 240 (população

N = 242 (população

 

 

ITT)

 

ITT)

 

TR (Pós-indução)

 

 

 

 

*RC+qRC

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

RC+ qRC+MBRP+RP

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (IC 95%)

 

 

 

 

TR (Pós-transplante)b

 

 

 

 

RC + qRC

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

RC + qRC +MBRP+RP

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87;2,05); 0,179

% (95% CI)

 

 

 

 

CI = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; MBRP = muito boa resposta parcial; RP = resposta parcial; OR = odds ratio (taxa de probabilidade)

*Objetivo (endpoint) primário

aOR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas; valores p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel.

bRefere-se à taxa de resposta após o segundo transplante em indivíduos que receberam um segundo transplante (42/240

[18% ] no grupo de VcDx e 52/242 [21%] no grupo de VDDx).

Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo Vc.

No estudo MMY-3010, o tratamento indução com VELCADE em associação com talidomida e dexametasona [VcTDx, n = 130] foi comparado com talidomida-dexametasona [TDx, n = 127]. Os doentes no grupo de VcTDx receberam seis ciclos de 4 semanas, cada um consistindo em VELCADE (1,3 mg/m2 administrado duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de intervalo de 17 dias do dia 12 ao dia 28), dexametasona (40 mg administrada oralmente nos dias 1 a 4 e nos dias 8 até ao 11), e talidomida (administrada oralmente numa dose de 50 mg diariamente nos dias 1-14, aumentando para 100 mg nos dias 15-28 e seguidamente 200 mg diariamente).

Foi recebido um único transplante de células estaminais autólogas por 105 (81%) doentes e 78 (61%) doentes nos grupos de VcTDx e TDx, respetivamente. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram similares entre os grupos de tratamento. Os doentes nos grupos de VcTDx e TDx apresentaram respectivamente uma mediana de idade de 57 versus 56 anos, 99% versus 98% doentes eram caucasianos, e 58% versus 54% eram do sexo masculino. No grupo de VcTDx 12% dos doentes foram citogeneticamente classificados como de alto risco versus 16% dos doentes no grupo de TDx. A mediana da duração do tratamento foi de 24,0 semanas e a mediana do número de ciclos de tratamento recebidos foi de 6.0, e foi consistente entre os grupos de tratamento.

Os objetivos primários de eficácia do estudo consistiram nas taxas de resposta pós-indução e pós- transplante (RC+qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, que favorece o grupo de VELCADE em associação com dexametasona e talidomida. Os objetivos secundários de eficácia incluíram a Sobrevivência Livre de Progressão e a Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia encontram-se apresentados no Quadro 13.

Quadro 13: Resultados de eficácia do estudo MMY-3010

Resultado (endpoint) de

VcTDx

TDx

OR; IC 95%; valor Pa

eficácia

 

 

 

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

(população ITT)

(população ITT)

 

*TR (Pós-indução)

 

 

4,63 (2,61;8,22); < 0,001a

RC+qRC

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

RC+qRC+RP % (IC 95%I)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

*TR (Pós-transplante)

 

 

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

RC+qRC

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

RC+qRC+RP % (95% CI)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; RP = resposta parcial; RR = risco relativo; OR = odds ratio (taxa de probabilidade)

*Objetivo (endpoint) primário

a

OR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas

 

estratificadas; valores p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel. Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo Vc.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo em recaída ou refratário

A segurança e a eficácia de VELCADE (administrado por injeção intravenosa) foram avaliadas em 2 estudos, nas doses recomendadas de 1,3 mg/m2: um estudo de Fase III, aleatorizado, comparativo

(APEX) com a dexametasona (DEX), em 669 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratário, que tinham recebido 1-3 linhas de terapêutica anteriores, e um ensaio de Fase II, de braço único, com 202 doentes, com mieloma múltiplo em recaída e refratário, que tinham recebido pelo menos

2 terapêuticas anteriores e apresentavam progressão da doença no seu tratamento mais recente.

No ensaio de Fase III, o tratamento com VELCADE conduziu a um aumento significativo do tempo até progressão, sobrevida e da taxa de resposta significativamente mais elevada, quando comparado com o tratamento com dexametasona (ver Quadro 14), em todos os doentes, bem como em doentes sujeitos a um tratamento anterior. Como resultado de uma análise interina pré-planeada, o braço da dexametasona foi interrompido por recomendação do comité de monitorização dos resultados e todos os doentes aleatorizados no grupo da dexametasona receberam VELCADE, independentemente do estadio da doença. Devido à antecipação do cruzamento, a mediana de duração de seguimento dos doentes sobreviventes é de 8,3 meses. Quer nos doentes refratários à terapêutica anterior, quer nos doentes não refratários, a sobrevida global foi significativamente maior e a taxa de resposta significativamente mais elevada, no braço do tratamento com VELCADE.

Dos 669 doentes incluídos, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais. Os parâmetros de resposta, bem como o tempo até à progressão (TTP), mostraram resultados significativamente melhores com VELCADE, independentemente da idade. Independentemente dos valores basais de 2 microglobulina, todos os parâmetros de eficácia (tempo até progressão, sobrevida global, bem como a taxa de resposta) foram significativamente melhores no braço do VELCADE.

Na população refratária do estudo de fase II, as respostas foram determinadas por um comité de revisão independente e foram utilizados os critérios de resposta definidos pelo European Bone Marrow Transplant Group. A mediana da sobrevida para todos os doentes envolvidos foi de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta sobrevida foi maior do que a sobrevida mediana de 6 a 9 meses antecipada pelos consultores de investigação clínica para uma população semelhante de doentes. Em análise multivariada, a taxa de resposta foi independente do tipo de mieloma, estado de desempenho, estado de deleção do cromossoma 13 ou número ou tipo de tratamentos prévios. Os doentes que tinham recebido anteriormente dois a três regimes terapêuticos tiveram uma taxa de resposta de 32% (10/32) e doentes que receberam mais do que sete regimes terapêuticos prévios tiveram uma taxa de resposta de 31% (21/67).

Quadro 14: Resumo dos resultados da doença dos ensaios de Fase III (APEX) e II

 

Fase III

 

Fase III

 

Fase III

 

 

Fase II

 

 

 

 

 

 

1 linha terapêutica

> 1 linha terapêutica

 

≥ 2 linhas

 

Todos os doentes

 

 

terapêutica

 

 

 

prévia

 

prévia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s prévias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acontecimentos

Vc

 

 

Dex

 

Vc

 

 

Dex

Vc

 

 

Dex

 

Vc

dependentes do tempo

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

Tempo até progressão

b

 

106b

 

d

 

169d

b

 

b

 

da doença

 

 

[86,

 

 

 

[105,

 

 

 

 

[148, 211]

 

[188, 267]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

[95% IC]

128]

 

191]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência ao 1

80d

 

66d

 

89d

 

72d

 

 

 

ano, %

[74,85]

 

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95% IC]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melhor resposta (%)

Vc

 

 

Dex

 

Vc

 

 

Dex

Vc

 

 

Dex

 

Vc n = 193

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

RC

20 (6) b

 

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

RC + qRC

41 (13) b

5 (2) b

 

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

RC+ qRC + RP

121 (38)

b

56 (18)

b

57 (45)

d

29 (26)

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RC + qRC+ RP+RM

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Duração mediana

242 (8,0)

 

246 (8,1)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dias (meses)

(5,6)

 

(6,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à resposta

 

 

 

 

 

 

 

 

38*

RC+RP (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aPopulação de Intenção de Tratar (ITT)

bValor de p do teste log-rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica; p < 0,0001

cA população de respondedores inclui os doentes com doença mensurável no início do estudo e que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

dValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação; a análise por linha terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica.

*

RC + RP+RM **RC = RC, (IF-); qRC = RC (IF+)

 

NA = não aplicável, NE = não estimado

TTP = Tempo até à progressão

IC = Intervalo de Confiança

Vc = VELCADE; Dex = Dexametasona

RC = Resposta Completa; qRC = Resposta quase completa

RP = Resposta Parcial; RM = Resposta mínima

No ensaio de Fase II, os doentes que não obtiveram uma resposta ótima à monoterapia com VELCADE, foram autorizados a receber dexametasona em doses elevadas, em associação com VELCADE. O protocolo permitia aos doentes receberem dexametasona se não tivessem uma resposta ótima a VELCADE em monoterapia. A dexametasona em associação com VELCADE foi administrada num total de 74 doentes. Dezoito por cento dos doentes tiveram uma resposta melhorada [RM (11%) ou RP (7%)] com a terapêutica associada.

Eficácia clínica da administração subcutânea de VELCADE em doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratário

Um estudo de não-inferioridade de fase III, aberto, aleatorizado comparou a eficácia e segurança da administração subcutânea de VELCADE versus a administração intravenosa. Este estudo incluiu 222 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratários, aleatorizados numa proporção de 2:1 para receber 1,3 mg/m2 de VELCADE por administração subcutânea ou intravenosa, durante 8 ciclos. Após 4 ciclos, os doentes que não obtiveram uma resposta ótima (menor que a Resposta Completa [RC]) com VELCADE em monoterapia foram autorizados a receber 20 mg de dexametasona, diariamente no dia e após a administração de VELCADE. Os doentes com grau inicial ≥ 2 de neuropatia periférica ou contagem de plaquetas < 50,000/µl foram excluídos. Um total de 218 doentes foram avaliados para resposta.

Este estudo atingiu o seu objetivo primário de não inferioridade para a taxa de resposta (RC+RP) após 4 ciclos de VELCADE como agente único para ambas as vias de administração, subcutânea e

intravenosa, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, as respostas secundárias relacionadas e o tempo para eventos relacionados com a eficácia, demonstraram resultados consistentes para a administração subcutânea e intravenosa (Quadro 15).

Quadro 15: Resumo de análises de eficácia comparando as administrações subcutânea e intravenosa de VELCADE.

 

VELCADE

VELCADE

 

Administração

Administração

 

intravenosa

subcutânea

Resposta das populações avaliáveis

n = 73

n = 145

Taxa de resposta em 4 ciclos n (%)

 

 

 

 

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

(42)

(42)

Valor pa

 

 

0,00201

 

RC n (%)

(8)

(6)

RP n (%)

(34)

(36)

qRC n (%)

(5)

(6)

Taxa de resposta em 8 ciclos n (%)

 

 

 

 

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

(52)

(52)

Valor pa

 

 

0,0001

 

RC n (%)

9 (12)

(10)

RP n (%)

(40)

(42)

qRC n (%)

7 (10)

(10)

População de intenção de tratarb

n = 74

n = 148

Tempo até à progressão, meses

9.4

10.4

(95% IC)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Risco Relativo (95% IC)c

 

0,839 (0,564, 1,249)

 

Valor pd

 

 

0,38657

 

Sobrevivência Livre de Progressão,

8,0

10,2

meses

(95% IC)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Risco Relativo (95% CI)c

 

0,824 (0,574, 1,183)

 

Valor p (d)

 

 

0,295

 

1 ano de Sobrevida Global (%)e

76,7

72,6

(95% IC)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

avalor de p para a hipótese de não-inferioridade de que o braço da SC retém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço de IV.

bforam envolvidos no estudo 222 doentes; 221 doentes foram tratados com VELCADE

cRisco Relativo estimado com base no modelo de Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.

dteste log-rank estratificado ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.

eduração mediana de seguimento é de 11,8 meses.

Tratamento de combinação de VELCADE com doxorrubicina lipossómica peguilada (estudo DOXIL- MMY-3001)

Um estudo de fase III, aleatorizado, de grupos paralelos, aberto, multicêntrico, foi conduzido em 646 doentes para comparar a segurança e a eficácia de VELCADE com doxorrubicina lipossómica peguilada, versus VELCADE em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica prévia e, que não progrediram enquanto recebiam terapêutica baseada em antraciclinas. O objetivo primário de eficácia foi o TTP, enquanto os objetivos secundários de eficácia foram sobrevivência global (SG) e taxa de resposta global (RC + RP), utilizando os critérios definidos pelo European Bone Marrow Transplant (EBMT) Group.

Uma análise interina definida em protocolo (baseada em 249 eventos de TTP) provocou o término precoce do estudo por eficácia. Esta análise interina demonstrou uma redução do risco de TTP de 45% (IC 95%, 29-57%, p < 0,0001) em doentes tratados com a terapêutica de associação de VELCADE e doxorrubicina lipossómica peguilada. A mediana de TTP foi de 6,5 meses para os doentes em monoterapia com VELCADE, em comparação com 9,3 meses para os doentes tratados com a

terapêutica de associação de VELCADE e doxorrubicina lipossómica peguilada. Estes resultados, embora imaturos constituíram a análise final definida em protocolo.

A análise final da SG, realizada após uma mediana de seguimento de 8,6 anos, não demonstrou diferenças significativas na SG entre os dois braços de tratamento. A mediana de SG foi de 30,8 meses (IC 95%: 25,2-36,5 meses) para os doentes que receberam VELCADE em monoterapia e 33,0 meses (IC 95%: 28,9-37,1 meses) para os doentes tratados com terapêutica combinada de VELCADE e doxorrubicina lipossómica peguilada.

Tratamento de combinação de VELCADE com dexametasona

Na ausência de qualquer comparação direta entre VELCADE e VELCADE em combinação com dexametasona, em doentes com mieloma múltiplo em progressão, foi conduzida uma análise estatística de pares para comparar os resultados do braço não aleatorizado de VELCADE em combinação com dexametasona (estudo de Fase II aberto, MMY 2045), com resultados obtidos nos braços de VELCADE em monoterapia de diferentes estudos de Fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] e DOXIL MMY-3001) na mesma indicação.

A análise de pares é um método estatístico em que os doentes no grupo de tratamento (p. e., VELCADE em combinação com dexametasona) e os doentes no grupo comparador (p. e., VELCADE) se tornam comparáveis relativamente a factores confundidores, através do emparelhamento individual de indivíduos do estudo. Isso minimiza os efeitos dos confundidores observados ao estimar os efeitos do tratamento, utilizando dados não aleatorizados.

Foram identificados cento e vinte e sete pares combinados de doentes. A análise demonstrou uma melhoria na taxa de resposta global (RC+RP) (Taxa de probabilidade 3,769, IC 95% 2,045-6,947, p < 0,001), na sobrevivência livre de progressão (Taxa de risco 0,511, IC 95% 0,309-0,845,

p = 0,008), no tempo até progressão (taxa de risco 0,385; IC 95% 0,212-0,698, p = 0,001) para VELCADE em combinação com dexametasona, versus VELCADE monoterapia

A informação disponível sobre o retratamento do mieloma múltiplo em recaída com VELCADE é limitada. O estudo de fase II MMY-2036 (RETRIEVE), com braço de tratamento único, aberto, foi conduzido para determinar a eficácia e segurança do retratamento com VELCADE. Cento e trinta doentes (≥ 18 anos de idade) com mieloma múltiplo que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo VELCADE foram retratados após progressão. Pelo menos 6 meses após a terapêutica prévia, VELCADE foi iniciado com base na última dose tolerada de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) e administrado nos dias 1, 4, 8 e 11, cada 3 semanas, durante o máximo de 8 ciclos, quer como agente único ou em associação com dexametasona, em conformidade com os cuidados de saúde de referência.

A dexametasona foi administrada em associação com VELCADE em 83 doentes no Ciclo 1, e um adicional de 11 doentes receberam dexametasona no decurso dos ciclos de retratamento com VELCADE.

O objetivo primário consistiu na melhor resposta confirmada ao retratamento, conforme avaliado pelos critérios EBMT. A taxa de melhor resposta global (RC + RP) ao retratamento em 130 doentes foi de 38,5% (IC 95%: 30,1; 47,4).

Eficácia clínica no linfoma de células do manto (LCM) não tratado previamente

O estudo LYM-3002 foi um estudo de fase III, aleatorizado, aberto, que comparou a eficácia e a segurança de VELCADE em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (VcR-CAP; n = 243) a rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP; n = 244) em doentes adultos com LCM não tratados previamente (estadio II, III ou IV). Os doentes no grupo de tratamento VcR-CAP receberam VELCADE (1,3 mg/m2; nos dias 1, 4, 8, 11, período de descanso nos dias 12-21), 375 mg/m2 de rituximab IV no dia 1; 750 mg/m2 de ciclofosfamida IV no dia 1; 50 mg/m2 de doxorrubicina IV no dia 1; prednisona100 mg/m2 por via oral do dia 1 ao dia 5 do ciclo de tratamento de VELCADE de 21 dias. Para os doentes com uma primeira resposta documentada no ciclo 6, foram administrados dois ciclos de tratamento adicionais.

O objetivo primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão, baseada na avaliação do Comité de Revisão Independente (CRI). Os objetivos secundários incluíram, tempo até progressão (TTP), o tempo até ao próximo tratamento anti-linfoma (TNT), duração do intervalo livre de

tratamento (ILT), taxa de resposta global (TRG) e taxa de resposta completa (RC/RCu), sobrevivência global (SG ) e duração da resposta.

As características na avaliação basal e demográficas da doença foram geralmente bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento: a mediada de idade dos doentes foi de 66 anos, 74% eram do sexo masculino, 66% eram caucasianos e 32% asiáticos, 69% dos doentes tiveram um aspirado de medula óssea positivo e/ou uma biópsia de medula óssea positiva para LCM, 54% dos doentes tiveram uma pontuação do índice de prognóstico internacional (IPI) ≥ 3, e 76% tinham doença de estadio IV. A duração do tratamento (mediana = 17 semanas) e a duração de seguimento (mediana = 40 meses), foram comparáveis em ambos os braços de tratamento. Os doentes em ambos os grupos de tratamento receberam a mediana de 6 ciclos, com 14% dos indivíduos no grupo de VcR-CAP e 17% dos doentes no grupo R-CHOP a receberem 2 ciclos adicionais. A maioria dos doentes em ambos os grupos completaram o tratamento, 80% no grupo VcR-CAP e 82% no grupo R-CHOP. Os resultados de eficácia são apresentados no Quadro 16:

Quadro 16: Resultados de eficácia do estudo LYM-3002

Objetivo de eficácia

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: Doentes ITT

 

Sobrevivência Livre de progressão (CIR)a

 

 

Acontecimentos n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% IC) = 0,63 (0,50;

Medianac (95% IC) (meses)

24,7 (19,8;

14,4 (12; 16,9)

0,79)

 

31,8)

 

Valor-pd < 0,001

Taxa de resposta

 

 

 

n: resposta dos doentes

 

 

 

avaliáveis

 

Resposta completa global

122 (53,3%)

95 (41,7%)

RGe (95% IC) = 1,688 (1,148;

(RC+RCu)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

Valor-pg = 0,007

Resposta Global

211 (92,1%)

204 (89,5%)

RGe (95% IC) = 1,428 (0,749;

(RC+RCu+RP)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

Valor-pg = 0,275

aAvaliação com base no Comité de Revisão Independente (CRI) (somente dados radiológicos)

bHazard ratio estimado baseia-se no modelo de Cox estratificado pelo risco IPI e estadiamento da doença. Um HR < 1 indica vantagem para o grupo de VcR-CAP.

cCom base nas estimativas de limite Kaplan-Meier.

dCom base no teste log-rank estratificado com risco IPI e estadiamento da doença

eEstimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas é utilizada com risco IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação. Um Odds ratio (OR)> 1 indica uma vantagem para VcR- CAP.

fInclui todas as RC + RCu, pelo CRI, medula óssea e LDH.

gValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, com IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação

hInclui todas as RC+RCu+RP radiológicas pelo CRI, independentemente da verificação na medula óssea e LDH.

CR = Resposta completa; CRu = Resposta completa não confirmada; PR = Resposta Parcial; CI = Intervalo de confiança, HR = Hazard ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intenção de tratar

A mediana da SLP por avaliação do investigador foi de 30,7 meses no grupo de VcR-CAP e 16,1 meses no grupo de R-CHOP (Hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Observou-se um benefício estatisticamente significativo (p < 0,001) a favor do grupo de tratamento VcR-CAP, em comparação com o grupo de R-CHOP para TTP (mediana de 30,5 versus 16,1 meses), TNT (mediana de 44,5 versus 24,8 meses) e ILT (mediana de 40,6 versus 20,5 meses). A mediana de duração da resposta completa foi de 42,1 meses no grupo de VcR-CAP, em comparação com 18 meses no grupo de R-CHOP. A duração da resposta global foi 21,4 meses superior no grupo de VcR-CAP (mediana de 36,5 meses versus 15,1 meses no grupo de R-CHOP). Com uma duração mediana de seguimento de 40 meses, a mediana da SG (56,3 meses no grupo de R-CHOP, e não alcançada no grupo de VcR-CAP) favoreceu o grupo VcR-CAP, (HR estimado = 0,80; p = 0,173). Houve uma tendência para

sobrevivência global prolongada favorecendo o grupo de VcR-CAP; a taxa de sobrevivência estimada a quatro anos foi de 53,9% no grupo de R-CHOP e de 64,4% no grupo de VcR-CAP.

Doentes com Amiloidose de cadeias leves (AL) tratada anteriormente

Um estudo aberto não controlado de fase I/II foi realizado para determinar a segurança e eficácia do VELCADE em doentes que já tinham sido anteriormente tratados para a Amiloidose de cadeias leves (AL). Não foram observados novos problemas de segurança durante o estudo e particularmente o VELCADE não exacerbou a lesão nos órgãos alvo (coração, rins e fígado). Numa análise exploratória de eficácia, em 49 doentes avaliados, tratados com 1,6 mg/m2 uma vez por semana e com

1,3 mg/m2 duas vezes por semana, foi reportada uma taxa de resposta de 67,3% (incluindo uma taxa de RC de 28,6%) medida segundo resposta hematológica (proteína-M). Para estes cohorts de dose, a taxa anual de sobrevida combinada foi de 88,1%.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com VELCADE em todos os subgrupos da população pediátrica no mieloma múltiplo e linfoma de células do manto (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Num ensaio clínico de fase II, com braço único, para determinar a atividade, segurança e farmacocinética, realizado pelo Grupo de Oncologia Infantil, foi avaliada a atividade resultante da adição de bortezomib a regimes de poliquimioterapia de re-indução em doentes pediátricos e em doentes adultos jovens com neoplasias malignas linfóides (Leucemia Linfoblástica aguda [LLA] de células pré-B, LLA de células-T, Linfoma Linfoblástico [LL] de células-T). Um regime eficaz de poliquimioterapia de re-indução, foi administrada em 3 Blocos. VELCADE foi administrado somente nos Blocos 1 e 2 para evitar a potencial toxicidade decorrente da sobreposição da administração concomitante de medicamentos no bloco 3.

A resposta completa (RC) foi avaliada no final do bloco 1. Nos doentes com LLA de células B em recaída nos 18 meses após o diagnóstico (n = 27), a taxa de RC foi de 67% (IC 95%: 46, 84); a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 44% (IC 95%: 26, 62). Nos doentes com LLA de células B em recaída entre os 18 e os 36 meses após o diagnóstico (n = 33), a taxa de RC foi de 79% (IC 95%: 61, 91) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 73% (IC 95%: 54, 85). A taxa de RC nos doentes em recaída inicial com LLA de células-T (n = 22) foi de 68% (IC 95%: 45, 86) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 67% (IC 95%: 42, 83). Os dados de eficácia reportados consideram-se inconclusivos (ver secção 4.2).

Foram incluídos e avaliados para segurança 140 doentes com LLA ou LL; a mediana de idade foi de 10 anos (intervalo de 1 a 26). Não se observaram novas preocupações de segurança quando VELCADE foi adicionado ao regime pediátrico padrão de quimioterapia preferencial no tratamento da LLA de células pré-B. Observaram-se as seguintes reações adversas (Grau ≥ 3) com uma maior incidência no regime de tratamento contendo VELCADE no Bloco 1, em comparação com o regime do estudo de controlo histórico em que o regime preferencial foi administrado isoladamente: no bloco 1 observou-se neuropatia sensorial periférica (3% versus 0%); íleos (2,1% versus 0%); hipoxia (8% contra 2%). Neste estudo, não existem informações disponíveis sobre possíveis sequelas ou taxas de resolução de neuropatia periférica. Foram também observadas incidências mais elevadas para infecções com grau ≥ 3, neutropenia (24% versus 19%, no Bloco 1 e, 22% versus 11%, no Bloco 2), aumento da ALT (17% versus 8%, no Bloco 2), hipocalemia ( 18% versus 6%, no bloco 1 e, 21% versus 12%, no Bloco 2) e hiponatremia (12% versus 5%, no Bloco 1 e, 4% versus 0, no Bloco 2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração intravenosa em bólus de uma dose de 1,0 mg/m2 e de 1,3 mg/m2 a 11 doentes com mieloma múltiplo e com valores de depuração da creatinina superiores a 50 ml/min, a média das concentrações plasmáticas máximas da primeira dose de bortezomib foi de 57 e 112 ng/ml, respetivamente. Em doses subsequentes, a média das concentrações plasmáticas máximas observadas foi de 67 a 106 ng/ml para a dose de 1,0 mg/m2 e 89 a 120 ng/ml, para a dose de 1,3 mg/m2.

Após um bólus intravenoso ou injeção subcutânea de uma dose de 1,3 mg/m2 aos doentes com mieloma múltiplo (n = 14 no grupo de administração intravenosa, n = 17 no grupo de administração subcutânea), a exposição total sistémica, após administração de doses repetidas (AUCfinal), foi equivalente para ambas as vias de administração. Após administração subcutânea, a Cmáx (20,4

ng/ml) foi menor do que por administração intravenosa (223 ng/ml). A taxa mediana da AUCfinal geométrica foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18%-122,80%.

Distribuição

A média do volume de distribuição (Vd) de bortezomib variou de 1659 l a 3294 l após administração intravenosa de uma dose única ou repetida de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 em doentes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomib se distribui mais nos tecidos periféricos. Num intervalo de concentração de bortezomib de 0,01 a 1,0 μg/ml, a ligação proteica média in vitro foi de 82,9% no plasma humano. A fração de bortezomib ligado às proteínas plasmáticas não foi dependente da concentração.

Biotransformação

Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo

P450 expressos em cDNA, indicam que o bortezomib é primariamente metabolizado por oxidação, via enzimas do citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. A via metabólica major é a deboronização para formar dois metabolitos deboronados, que subsequentemente sofrem hidroxilação formando vários metabolitos. Os metabolitos deboronados de bortezomib são inativos como inibidores do proteosoma 26S.

Eliminação

A média da semivida de eliminação (t1/2)de bortezomib após doses múltiplas variou de 40-193 horas. Bortezomib é eliminado mais rapidamente após a primeira dose comparativamente a doses subsequentes. A média de depurações corporais totais foi de 102 e 112 l/h após a primeira dose para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente e variam de 15 a 32 l/h e 18 a 32 l/h após doses subsequentes para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente.

Populações especiais

Afeção hepática

O efeito da afeção hepática na farmacocinética do bortezomib foi avaliada no primeiro ciclo de tratamento de um estudo de fase I, que incluiu 61 doentes, inicialmente com tumores sólidos e graus variados de afeção hepática, com regimes posológicos de bortezomib a variarem entre 0.5 e 1.3 mg/m2.

Quando comparados aos doentes com função hepática normal, a afeção hepática ligeira não alterou a AUC relativa à dose normalizada de bortezomib. No entanto, em doentes com afeção hepática moderada ou grave, os valores médios de AUC da dose normalizada aumentaram aproximadamente 60%. Em doentes com afeção hepática moderada ou grave é recomendada uma dose inicial mais baixa, e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2, Quadro 6).

Compromisso renal

O estudo farmacocinético foi conduzido em doentes com vários graus de compromisso renal, que foram classificados de acordo com os seus valores de depuração da creatinina (ClCr), nos seguintes grupos: Normal (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Ligeiro (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) e Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Foi também incluído no estudo um grupo de doentes em diálise, nos quais a administração do tratamento foi feita após a diálise (n = 8). VELCADE foi administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, em doses de 0,7 a 1,3 mg/m2. A exposição ao VELCADE (AUC e Cmáx de dose normalizada) foi comparável entre todos os grupos (ver secção 4.2).

Idade

A farmacocinética do bortezomib foi caracterizada, após a administração duas vezes por semana de um bólus intravenoso de 1,3 mg/m2 em 104 doentes pediátricos (2-16 anos de idade) com Leucemia

Linfocítica Aguda (LLA) ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Com base numa análise farmacocinética da população, a depuração de bortezomib aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC). A média geométrica (% CV) da depuração foi de 7,79 (25%) L/h/m2, o volume de distribuição no estado estacionário foi de 834 (39%) L/m2, e a semi-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito ASC, os outros dados demográficos, como a idade, o peso corporal e o sexo não apresentaram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomib. A depuração normalizada de bortezomib na ASC em doentes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O bortezomib apresentou atividade clastogénica positiva (aberrações estruturais cromossómicas) em ensaios de aberração cromossómica in vitro usando células de ovário de hamster chinês (OHC) em concentrações tão baixas como 3,125 μg/ml, a menor concentração avaliada. O bortezomib não foi genotóxico quando testado em ensaios de mutagenicidade in vitro (teste de Ames) e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratinhos.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento no rato e coelho mostraram letalidade embrionária e fetal em doses tóxicas maternas, mas nenhuma toxicidade direta embrionária e fetal foi demonstrada em doses inferiores às doses tóxicas maternas. Não foram realizados estudos de fertilidade, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos de toxicidade geral. No estudo de 6 meses no rato, foram observados efeitos degenerativos nos testículos e nos ovários. É, por isso, provável que o bortezomib possa ter efeito potencial na fertilidade quer no sexo masculino, quer no sexo feminino. Não foram realizados estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal.

Em estudos gerais de avaliação de toxicidade em ciclos múltiplos realizados no rato e macaco, os principais órgãos-alvo incluíram o trato gastrointestinal, resultando em vómitos e/ou diarreia; tecidos hematopoiéticos e linfáticos, resultando em citopénias sanguíneas periféricas, atrofia do tecido linfóide e hipocelularidade hematopoiética da medula óssea; neuropatia periférica (observada nos macacos, ratinhos e cães) envolvendo axónios do nervo sensitivo e alterações renais ligeiras. Todos estes órgãos-alvo mostraram recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento.

Com base nos estudos em animais a penetração do bortezomib através da barreira hemato-encefálica parece ser limitada, e desconhece-se a relevância destes dados para os seres humanos.

Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas correspondendo a, aproximadamente, o dobro ou triplo da dose clínica recomendada em mg/m2 estão associadas a aumento da frequência cardíaca, diminuição da contractilidade, hipotensão e morte. Nos cães a diminuição da contractilidade cardíaca e hipotensão responderam a uma intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou pressores. Nos estudos em cães, foi ainda observado um aumento ligeiro do intervalo QT corrigido.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Manitol (E 421)

Azoto.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado

3 anos.

Solução reconstituída:

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente após a preparação. Se não for utilizada imediatamente, o tempo durante o qual é guardada e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador. No entanto, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 8 horas a 25°C, conservada no frasco para injetáveis de origem e/ou seringa. Após reconstituição do medicamento, o tempo total de armazenamento não deve exceder as 8 horas antes da administração.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro de tipo 1, de 10 ml, com tampa de bromobutil cinzenta e um selo de alumínio, com uma tampa azul contendo 3,5 mg de bortezomib.

O frasco para injetáveis está contido numa embalagem de blister transparente, consistindo num alvéolo com tampa.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis para administração única.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Precauções gerais

O bortezomib é um agente citotóxico. Por isso, recomenda-se precaução durante o manuseamento e a preparação de VELCADE. Recomenda-se o uso de luvas e outra roupa de proteção para evitar contacto com a pele.

A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante o manuseamento de VELCADE, dado que não contém nenhum conservante.

Verificaram-se casos fatais resultantes da administração intratecal inadvertida de VELCADE. VELCADE 1 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa, enquanto VELCADE 3,5 mg, pó para solução injetável pode ser administrado intravenosamente ou por via subcutânea. VELCADE não deve ser administrado por via intratecal.

Instruções para a reconstituição

VELCADE deve ser reconstituído por um profissional de saúde.

Administração Intravenosa

Cada frasco para injetáveis de 10 ml de VELCADE deve ser cuidadosamente reconstituído com 3,5 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetável, utilizando uma seringa de volume apropriado, sem remoção da tampa. A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de

2 minutos. Após a reconstituição, cada ml de solução contém 1 mg de bortezomib. A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7. A solução reconstituída deve ser

inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração previamente à administração. Se for observada qualquer descoloração ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.

Administração Subcutânea

Cada frasco para injetáveis de 10 ml de VELCADE deve ser cuidadosamente reconstituído com 1,4 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetável, utilizando uma seringa de volume apropriado, sem remoção da tampa. A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de

2 minutos.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 2,5 mg de bortezomib. A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração previamente à administração. Se for observada qualquer descoloração ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.

Eliminação

VELCADE é apenas para administração única. Qualquer medicamento não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/274/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de abril de 2004

Data da última renovação: 10 de janeiro de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados