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Vipidia (alogliptin) – Resumo das características do medicamento - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoVipidia
Código ATCA10BH04
Substânciaalogliptin
FabricanteTakeda Pharma A/S

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Vipidia 6,25 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém benzoato de alogliptina equivalente a 6,25 mg de alogliptina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película, rosa claros, ovais (aproximadamente 9,1 mm de comprimento por 5,1 mm de largura), biconvexos, com “TAK” e “ALG-6.25” impressos a cinzento numa das faces.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Vipidia está indicado para adultos a partir dos 18 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controlo glicémico em associação com outros medicamentos para baixar a glucose, incluindo a insulina, quando estes, juntamente com a dieta e o exercício físico, não asseguram um controlo glicémico adequado (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1 para consultar os dados disponíveis sobre as diferentes associações).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Vipidia está disponível nas dosagens de 25 mg, 12,5 mg e 6,25 mg comprimidos revestidos por película, para os diferentes regimes posológicos.

Adultos (idade ≥ 18 anos)

A dose recomendada de alogliptina é de um comprimido de 25 mg, uma vez ao dia, como terapêutica adjuvante à metformina, uma tiazolidinediona, uma sulfonilureia ou insulina ou em terapêutica tripla com metformina e uma tiazolidinediona ou insulina.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com a metformina e/ou uma tiazolidinediona, a dose de metformina e/ou a tiazolidinediona devem ser mantidas, e Vipidia deve ser administrado concomitantemente.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou insulina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de sulfonilureia ou insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Devem ser tomadas precauções quando a alogliptina é utilizada em associação com metformina e com uma tiazolidinediona, uma vez que foi observado um risco aumentado de hipoglicemia com esta

terapêutica tripla (ver secção 4.4). Em caso de hipoglicemia, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de tiazolidinediona ou metformina.

A segurança e eficácia da alogliptina, quando utilizada em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia, não foram totalmente estabelecidas.

Populações especiais

Idosos (idade ≥ 65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade. No entanto, o regime posológico da alogliptina deve ser conservador nos doentes com idade avançada devido ao potencial para função renal diminuída nesta população.

Compromisso renal

Nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina > 50 a ≤ 80 ml/min), não é necessário qualquer ajuste de dose da alogliptina (ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30 a ≤ 50 ml/min), deve ser administrada metade da dose recomendada de alogliptina (12,5 mg uma vez ao dia; ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que necessitem de diálise, deve ser administrado um quarto da dose recomendada de alogliptina (6,25 mg uma vez ao dia). A alogliptina pode ser administrada independentemente do horário da diálise. A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.4 e 5.2).

Recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Vipidia em crianças e adolescentes com idade < 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Vipidia deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou história de uma reação grave de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Vipidia não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética. Vipidia não é um substituto da insulina nos doentes insulino-dependentes.

Utilização com outros medicamentos antihiperglicémicos e hipoglicemia

Devido ao risco acrescido de hipoglicemia em associação com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior destes fármacos para reduzir o risco de hipoglicemia quando estes medicamentos são utilizados em associação com a alogliptina (ver secção 4.2).

Associações não estudadas

A alogliptina não foi estudada em associação com inibidores do cotransportador de sódio e glucose-2 (SGLT-2) ou análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) nem formalmente em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia.

Compromisso renal

Como há necessidade de ajuste posológico nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise, recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início da terapêutica com alogliptina e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.2).

A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Existe experiência limitada da utilização de alogliptina em ensaios clínicos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva nas classes funcionais III e IV da New York Heart Association (NYHA), portanto é recomendada precaução nestes doentes.

Reações de hipersensibilidade

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome Stevens-Johnson e eritema multiforme, com os inibidores da DPP-4, as quais foram notificadas espontaneamente para a alogliptina no período pós- comercialização. Nos estudos clínicos da alogliptina, foram notificadas reações anafiláticas com uma baixa incidência.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Numa análise combinada de dados de 13 estudos, as taxas globais de casos de pancreatite em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo foram 2, 1, 1 ou 0 acontecimentos por 1.000 doentes-ano, respetivamente. No estudo de resultados cardiovasculares, a taxa de notificações de pancreatite em doentes tratados com alogliptina ou placebo

foi de 3 ou 2 eventos por 1.000 doentes-ano, respetivamente. Foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda no período pós-comercialização. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente, que pode irradiar para as costas. Se houver suspeita de pancreatite, deve interromper-se o tratamento com Vipidia. Caso se confirme a pancreatite aguda, não se deve recomeçar o tratamento com Vipidia. Devem ser tomadas precauções em doentes com historial de pancreatite.

Efeitos hepáticos

Foram recebidas notificações de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática, durante o período de pós-comercialização. Não foi estabelecida uma relação causal. Os doentes devem ser observados atentamente para a deteção de possíveis anomalias hepáticas. Devem ser efetuados imediatamente testes à função hepática em doentes com sintomas sugestivos de lesão hepática. Se for detetada uma anomalia e não for estabelecida uma etiologia alternativa, considerar a descontinuação do tratamento com alogliptina.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre a alogliptina

A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável (ver secção 5.2). Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP.

Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina.

Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos

Estudos in vitro sugerem que a alogliptina não inibe nem induz as isoformas do CYP 450 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina (ver secção 5.2). Por conseguinte, não é esperada nem foi observada interação com substratos das isoformas do CYP 450. Em estudos in vitro, constatou-se que a alogliptina não é um substrato nem um inibidor dos principais transportadores associados à disposição do fármaco no rim: transportador aniónico orgânico 1, transportador aniónico orgânico 3 ou transportador catiónico orgânico 2 (OCT2). Além disso, os dados clínicos não sugerem interação com os inibidores ou substratos da glicoproteína-P.

Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2.

Em indivíduos saudáveis, a alogliptina não tem qualquer efeito no tempo da protrombina ou Razão Normalizada Internacional (INR) quando administrada concomitantemente com a varfarina.

Associação com outros medicamentos antidiabéticos

Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de alogliptina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de alogliptina durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a alogliptina é excretada no leite humano. Os estudos em animais mostraram excreção de alogliptina no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com alogliptina tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com alogliptina para a mulher.

Fertilidade

Não foi estudado o efeito da alogliptina na fertilidade dos seres humanos. Nos estudos em animais não foram observados quaisquer efeitos adversos na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vipidia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia especialmente quando associado com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A informação fornecida baseia-se num total de 9.405 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 3.750 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, que participaram em estudos clínicos de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa,

mais especificamente num de fase 2 ou em 12 de fase 3. Adicionalmente, foi realizado um estudo de resultados cardiovasculares com 5.380 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e um evento de síndrome coronário agudo recente, tendo sido distribuídos aleatoriamente 2.701 doentes à alogliptina e

2.679 doentes ao placebo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

Numa análise combinada dos dados obtidos a partir de 13 estudos, as incidências globais de acontecimentos adversos, acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que resultam em descontinuação da terapêutica foram comparáveis em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

A reação adversa mais frequente em doentes tratados com 25 mg de alogliptina foi cefaleia.

A segurança da alogliptina entre os idosos (idade ≥ 65 anos) e não idosos (idade < 65 anos) foi semelhante.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas encontram-se listadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Nos ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3 com alogliptina em monoterapia e como terapêutica adjuvante de associação envolvendo 5.659 doentes, observaram-se as reações adversas abaixo listadas (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas observadas em ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3

Classes de Sistemas de Órgãos

Frequência das reações adversas

Reação adversa

 

Infeções e infestações

 

Infeções no trato respiratório superior

Frequentes

Nasofaringite

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Cefaleia

Frequentes

Doenças gastrointestinais

 

Dor abdominal

Frequentes

Doença de refluxo gastroesofágico

Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido

Frequentes

Erupção cutânea

Frequentes

Experiência pós comercialização

A tabela 2 apresenta as reações adversas adicionais que foram notificadas espontaneamente durante o período pós comercialização.

Tabela 2: Reações adversas da alogliptina notificadas espontaneamente no período pós comercialização

Classes de Sistemas de ÓrgãosFrequência das reações adversas

Reação adversa

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade

Desconhecida

Doenças gastrointestinais

 

Pancreatite aguda

Desconhecida

Afeções hepatobiliares

 

Disfunção hepática, incluindo

Desconhecida

insuficiência hepática

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Doenças esfoliativas de pele, incluindo

 

Síndrome de Stevens-Johnson

Desconhecida

Eritema multiforme

Desconhecida

Angioedema

Desconhecida

Urticária

Desconhecida

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

As doses mais elevadas de alogliptina administradas nos ensaios clínicos foram doses únicas de 800 mg a indivíduos saudáveis e doses de 400 mg, administradas uma vez por dia, durante 14 dias, a

doentes com diabetes mellitus tipo 2 (equivalente a 32 e 16 vezes a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina, respetivamente).

Tratamento

Em caso de sobredosagem, devem aplicar-se as medidas de suporte adequadas, de acordo com o estado clínico do doente.

São removidas quantidades mínimas de alogliptina através de hemodiálise (aproximadamente 7% da substância foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, a hemodiálise representa um benefício clínico pequeno em caso de sobredosagem. Desconhece-se se a alogliptina é removível por diálise peritoneal.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes; inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

Código ATC: A10BH04.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A alogliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da DPP-4 ,>10.000 vezes mais seletiva para a DPP-4 do que para outras enzimas relacionadas, incluindo a DPP-8 e DPP-9. A DPP-4 é a principal enzima envolvida na degradação rápida das hormonas incretinas, peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose), que são libertados pelo intestino e cujos níveis aumentam em resposta a uma refeição. O GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese da insulina e a secreção das células beta pancreáticas, sendo que o GLP-1 também inibe a secreção de glucagom e a produção hepática de glucose. Por conseguinte, a alogliptina melhora o controlo glicémico através de um mecanismo dependente da glucose, pelo que a libertação de insulina é potenciada e os níveis de glucagom são suprimidos quando os níveis de glucose estão altos.

Eficácia clínica

A alogliptina foi estudada em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

A administração de 25 mg de alogliptina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 produziu inibição máxima da DPP-4 em 1 a 2 horas e excedeu 93% desta, tanto depois de uma dose única de 25 mg, como depois de 14 dias de tomas únicas diárias. A inibição da DPP-4 permaneceu acima dos 81% às 24 horas, após 14 dias de tratamento. Depois de ter sido obtida a média das concentrações de glucose às 4 horas pós-prandiais, e englobando o pequeno-almoço, o almoço e o jantar, 14 dias de tratamento com 25 mg de alogliptina resultaram numa redução média corrigida por placebo face ao valor basal de -35,2 mg/dl.

Uma dose de 25 mg de alogliptina, tanto em monoterapia como em associação com 30 mg de pioglitazona, demonstrou reduções significativas na glucose e no glucagom pós-prandiaisenquanto aumentou significativamente os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial na Semana 16, comparativamente ao placebo (p<0,05). Além disso, 25 mg de alogliptina em monoterapia e em associação com 30 mg de pioglitazona produziu reduções estatisticamente significativas (p<0,001) nos triglicéridos totais na Semana 16, medido pela alteração de aumento pós-prandial da AUC(0-8) desde o início do estudo, comparativamente ao placebo.

Um total de 14.779 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 6.448 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, participou num estudo clínico de fase 2 ou em 13 estudos clínicos de fase 3, de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa (incluindo o estudo de resultados cardiovasculares), para avaliar os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança. Nestes estudos, 2.257 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 65 anos e 386 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 75 anos. Os estudos incluíram 5.744 doentes com compromisso renal ligeiro, 1.290 doentes com compromisso renal moderado e

82 doentes com compromisso renal grave/doença renal em fase terminal tratados com alogliptina.

De um modo geral, o tratamento com a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina administrada em monoterapia e como terapêutica de associação inicial ou adjuvante, melhorou o controlo glicémico. Isto foi determinado por reduções estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na hemoglobina glicosilada (HbA1c) e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo desde o início ao fim do estudo. As reduções na HbA1c foram semelhantes nos diferentes subgrupos, incluindo compromisso renal, idade, género e índice de massa corporal, enquanto as diferenças entre as raças (p. ex., caucasiana e não-caucasiana) foram pequenas. Foram observadas também reduções clinicamente significativas na HbA1c, com 25 mg de alogliptina, comparativamente ao controlo, independentemente do tratamento de base no início do estudo. Uma HbA1c basal mais elevada esteve associada a uma maior redução na HbA1c. Geralmente, os efeitos da alogliptina no peso corporal e nos lípidos foram neutros.

Alogliptina em monoterapia

O tratamento com 25 mg de alogliptina, administrada uma vez por dia, resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo por placebo na Semana 26 (Tabela 3).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da metformina

A adição de 25 mg de alogliptina uma vez por dia à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.847 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (44,4%) atingiram

os níveis alvo de HbA1c de ≤7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,3%) na Semana 26 (p<0,001).

A adição de alogliptina 25 mg, uma vez por dia, à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.835 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52 e na Semana 104. Na semana 52, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,76%, Tabela 4) foi semelhante à produzida pela glipizida (dose média = 5,2 mg) mais terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.824 mg; -0,73%). Na semana 104, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,72%; Tabela 4) foi superior à produzida pela glipizida mais metformina (-0,59%). Na semana 52, a alteração média, desde o início do estudo, nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi significativamente maior do que a da glipizida e metformina (p<0,001). Na Semana 104, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi de -

3,2 mg/dl relativamente a 5,4 mg/dl para a gliptizida e metformina. Mais doentes que receberam

alogliptina 25 mg e metformina (48,5%) atingiram o objetivo dos níveis de HbA1c de ≤ 7,0% em comparação com os que receberam gliptizida e metformina (42,8%) (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma sulfonilureia

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com gliburida (dose

média = 12,2 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). A alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26 para a dose de 25 mg de alogliptina revelou uma redução de 8,4 mg/dl, comparativamente a um aumento de 2,2 mg/dl com o placebo. Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (34,8%) atingiram os níveis

alvo de HbA1c 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,2%) na Semana 26 (p=0,002).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com pioglitazona (dose média = 35,0 mg, com ou sem metformina ou uma sulfonilureia) resultou em melhorias

estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas da HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina ou uma sulfonilureia. Significativamente mais doentes a receber 25 mg

de alogliptina (49,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (34,0%) na Semana 26 (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona com metformina

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com 30 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose média = 1.867,9 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c, na Semana 52, que foram, simultaneamente não inferiores, e estatisticamente superiores às produzidas pela terapêutica com 45 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose

média = 1.847,6 mg; Tabela 4). As reduções significativas na HbA1c, observadas com 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina, foram consistentes durante todo o período de tratamento de 52 semanas, comparativamente a 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001 em todos os pontos temporais). Além disso, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 52 para a dose de 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina foi significativamente superior à de 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona

e metformina (33,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam 45 mg de pioglitazona e metformina (21,3%) na Semana 52 (p<0,001).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da insulina (com ou sem metformina)

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com insulina (dose média = 56,5 UI, com ou sem metformina) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina. Mais doentes a receber

25 mg de alogliptina (7,8%) atingiram os níveis alvo de HbA1c 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (0,8%) na Semana 26.

Tabela 3: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina na Semana 26 num estudo controlado por placebo (FAS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração média

Alteração corrigida

 

(%) (DP)

desde o início do

para o placebo desde

 

 

estudo na HbA1c

o início do estudo na

 

 

(%)(EP)

HbA1c (%)(IC

 

 

 

bilateral a 95%

 

 

 

)

Estudo controlado por placebo em monoterapia

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

Estudos controlados por placebo como terapêutica adjuvante de associação

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

7,93

-0,59

-0,48*

com metformina

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,09

-0,52

-0,53*

com uma sulfonilureia

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,01

-0,80

-0,61*

com uma tiazolidinediona ±

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

metformina ou uma sulfunilureia

 

 

 

(n=195)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

9,27

-0,71

-0,59*

com insulina ± metformina

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = análise de todo o conjunto

LOCF = última observação realizada

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais * p<0,001 comparado com placebo ou placebo+tratamento de associação

Tabela 4: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina num estudo controlado por substância ativa (PPS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração

Alteração corrigida para o

 

(%) (DP)

média desde o

tratamento desde o início do

 

 

início do estudo

estudo na HbA1c (%)(IC

 

 

na HbA1c (%)

unilateral)

 

 

(EP)

 

Estudos com terapêutica adjuvante de associação

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, com metformina versus uma sulfonilureia + metformina

Alteração na Semana 52

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-infinito, 0,059)

Alteração na Semana 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-infinito; -0,006)

25 mg de alogliptina, uma vez

 

 

 

ao dia, com uma

 

 

 

tiazolidinediona + metformina

 

 

 

versus uma tiazolidinediona

 

 

 

titulada + metformina

 

 

 

Alteração na Semana 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-infinito; -0,35)

Alteração na Semana 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-infinito; -0,28)

PPS = conjunto segundo o protocolo

 

 

 

LOCF = última observação realizada

 

 

 

* Não inferioridade e superioridade estatisticamente demonstradas

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais

Doentes com compromisso renal

A eficácia e segurança das doses recomendadas de alogliptina foram investigadas separadamente num subgrupo de doentes com diabetes mellitus tipo 2 e compromisso renal grave/ doença renal em fase terminal, num estudo controlado por placebo (59 doentes com alogliptina e 56 doentes com placebo durante 6 meses) tendo sido consideradas como sendo consistentes com o perfil obtido nos doentes com função renal normal.

Idosos (idade ≥ 65 anos)

A eficácia da alogliptina nos doentes com diabetes mellitus tipo 2 e idade ≥ 65 anos durante uma análise combinada de cinco estudos controlados por placebo de 26 semanas foi consistente com a eficácia observada nos doentes com idade < 65 anos.

Além disso, o tratamento com 25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52, que foram semelhantes às produzidas por glipizida (dose média = 5,4 mg). De uma forma importante, apesar de a alogliptina e glipizida registarem alterações semelhantes de HbA1c e níveis plasmáticos de glucose em jejum desde o início do estudo, os episódios de hipoglicemia foram consideravelmente menos frequentes nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina (5,4%), comparativamente com os que receberam glipizida (26,0%).

Segurança clínica

Segurança cardiovascular

Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal foram comparáveis nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

Além disso, foi realizado um estudo de segurança, prospetivo e aleatorizado, de resultados cardiovasculares, que contou com a participação de 5.380 doentes com elevado risco cardiovascular subjacente, para examinar o efeito da alogliptina comparativamente ao placebo (quando adicionada de acordo com o padrão de cuidados) sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em doentes com um evento coronário agudo recente (15 a 90 dias). No início do estudo, a idade média dos doentes era de 61 anos, a duração média da diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c era de 8,0%.

O estudo demonstrou que a alogliptina não fez aumentar o risco de desenvolver MACE relativamente ao placebo [Razão de risco: 0,96; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,16]. No grupo da alogliptina, 11,3% dos doentes sofreram um MACE relativamente a 11,8% dos doentes no grupo do placebo.

Tabela 5. Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares

 

Número de doentes (%)

 

Alogliptina

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Parâmetro de avaliação secundário

 

 

 

de composto principal [Primeiro

305 (11,3)

(11,8)

evento de morte CV, EM não fatal e

 

 

 

AVC não fatal]

 

 

 

Morte cardiovascular*

89 (3,3)

(4,1)

Enfarte do miocárdio não fatal

187 (6,9)

(6,5)

AVC não fatal

29 (1,1)

32 (1,2)

*No geral participaram 153 indivíduos (5,7%) no grupo da alogliptina e

173 indivíduos (6,5%) no grupo do placebo que morreram (mortalidade por todo o tipo de causas)

Houve 703 doentes que registaram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário composto MACE (primeiro evento de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal e revascularização urgente devido a situação instável de angina de peito). No grupo da alogliptina, 12,7% (344 indivíduos) sofreram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário MACE relativamente a 13,4% (359 indivíduos) no grupo do placebo [Razão de risco = 0,95; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemia

Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi inferior nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina do que nos doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% e 6,2%, respetivamente). A maioria destes episódios foi de intensidade ligeira a moderada. A incidência global de episódios de hipoglicemia grave foi comparável nos doentes tratados com 25 mg ou 12,5 mg de alogliptina e menor que a incidência nos doentes tratados com controlo ativo ou placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% e 0,4%, respetivamente). No estudo prospetivo aleatorizado e controlado de resultados cardiovasculares, os eventos de hipoglicemia referidos pelo investigador foram semelhantes em doentes que receberam placebo (6,5%) e nos doentes que receberam alogliptina (6,7%) além de cuidados-padrão.

Num ensaio clínico da alogliptina em monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi semelhante à do placebo e inferior à do placebo noutro ensaio como adjuvante de uma sulfonilureia.

Foram observadas taxas mais elevadas de hipoglicemia com uma terapêutica tripla com tiazolidinediona e metformina e em associação com insulina, conforme observado com outros inibidores da DPP-4.

Os doentes (idade ≥ 65 anos) com diabetes mellitus tipo 2 são considerados mais suscetíveis a episódios de hipoglicemia do que os doentes com idade < 65 anos. Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi semelhante nos doentes com idade ≥ 65 anos tratados com 25 mg de alogliptina (3,8%) e nos doentes com idade < 65 anos (3,6%).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vipidia em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da alogliptina demonstrou ser semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é aproximadamente 100%.

A administração com uma refeição com elevado teor de gordura não resultou em qualquer alteração na exposição total e máxima à alogliptina. Por conseguinte, Vipidia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração de doses orais únicas até 800 mg em indivíduos saudáveis, a alogliptina foi absorvida rapidamente com concentrações plasmáticas máximas a ocorrer 1 a 2 horas (Tmax mediana) após a administração.

Não foi observada qualquer acumulação clinicamente relevante após administração múltipla quer em indivíduos saudáveis quer em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

A exposição total e máxima à alogliptina aumentou proporcionalmente com doses únicas de 6,25 mg até 100 mg de alogliptina (cobrindo o intervalo posológico terapêutico). O coeficiente de variação interindividual da AUC da alogliptina foi baixo (17%).

Distribuição

Após uma dose intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi 417 litros, o que indica que o fármaco foi bem distribuído nos tecidos.

Aalogliptina liga-se em 20-30% às proteínas plasmáticas. Biotransformação

Aalogliptina não sofre metabolismo extenso; 60-70% da dose é excretada como fármaco inalterado na urina.

Foram detetados dois metabolitos menores após administração de uma dose oral de alogliptina [14C]: alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto de origem), e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto de origem). O M-I é um metabolito ativo e é um inibidor altamente seletivo da DPP-4 semelhante à alogliptina; o M-II não apresenta qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a

outras enzimas relacionadas com a DPP. Os dados in vitro indicam que os CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não induz os CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9 e não inibe os CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina. Estudos in vitro demonstraram que a alogliptina é um indutor ligeiro de CYP3A4, mas a alogliptina não demonstrou induzir o CYP3A4 em estudos

in vivo.

Em estudos in vitro, a alogliptina não foi um inibidor dos seguintes transportadores renais: OAT1, OAT3 e OCT2.

A alogliptina existe predominantemente como enantiómero-(R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o enantiómero-(S). O enantiómero-(S) não é detetável a doses terapêuticas.

Eliminação

A alogliptina foi eliminada com uma semivida (T1/2) terminal média de aproximadamente 21 horas.

Após administração de uma dose oral de alogliptina [14C], 76% da radioatividade total foi eliminada na urina e 13% foi recuperada nas fezes.

A depuração renal média da alogliptina (170 ml/min) foi maior que a taxa média de filtração glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/min), sugerindo alguma excreção renal ativa.

Dependência temporal

A exposição total (AUC(0-inf)) à alogliptina após administração de uma dose única foi semelhante à exposição durante o intervalo de uma dose (AUC(0-24)) após 6 dias de uma administração única diária. Isto indica não-dependência temporal na cinética da alogliptina após administração múltipla.

Populações especiais

Compromisso renal

Uma dose única de 50 mg de alogliptina foi administrada a 4 grupos de doentes com diversos níveis de compromisso renal (depuração da creatinina (CrCL) utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault):

ligeiro (CrCl >50 a ≤80 ml/min), moderado (CrCl ≥30 a ≤50 ml/min), grave (CrCl <30 ml/min) e doença renal em fase terminal sujeita a hemodiálise.

Foi observado um aumento aproximado de 1,7 vezes na AUC da alogliptina nos doentes com compromisso renal ligeiro. No entanto, como a distribuição dos valores da AUC da alogliptina nestes doentes situou-se no mesmo intervalo que nos indivíduos de controlo, não é necessário qualquer ajuste posológico para os doentes com compromisso renal ligeiro (ver secção 4.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal em hemodiálise, observou-se um aumento na exposição sistémica à alogliptina de aproximadamente 2 e 4 vezes, respetivamente. (Os doentes com doença renal em fase terminal foram sujeitos a

hemodiálise imediatamente após a administração da alogliptina. Com base nas concentrações médias do dialisado, aproximadamente 7% do fármaco foi removido durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, para manter as exposições sistémicas à alogliptina semelhantes às observadas nos doentes com função renal normal, devem ser utilizadas doses inferiores de alogliptina em doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A exposição total a alogliptina foi aproximadamente 10% inferior e a exposição máxima foi aproximadamente 8% inferior nos doentes com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos de controlo. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente relevante. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh, ver secção 4.2).

Idade, género, raça, peso corporal

A idade (65-81 anos), o género, a raça (caucasiana, negra e asiática) e peso corporal não tiveram qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da alogliptina. Não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 4.2).

População pediátrica

A farmacocinética da alogliptina em crianças e adolescentes com idade <18 anos não foi ainda estabelecida. Não existem dados disponíveis (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicologia.

O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) nos estudos de toxicidade de dose repetida, realizados em ratos e cães, até 26 e 39 semanas de duração, respetivamente, produziu margens de exposição que foram aproximadamente 147 e 227 vezes maiores, respetivamente, que a exposição no ser humano com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina.

A alogliptina não foi genotóxica numa bateria padrão de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo.

A alogliptina não foi carcinogénica em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, realizados em ratos e ratinhos. Foi observada hiperplasia das células de transição mínima a ligeira na bexiga de ratos do sexo masculino, na dose mais baixa utilizada (27 vezes a exposição humana) sem que se estabelecesse um NOEL (nível de efeitos não observados) definido.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos da alogliptina na fertilidade, desempenho reprodutivo ou desenvolvimento embrionário precoce nos ratos até uma exposição sistémica muito acima da exposição humana na dose recomendada. Apesar de a fertilidade não ter sido afetada, foi observado um aumento estatístico ligeiro no número de espermatozoides anómalos nos machos, numa exposição muito acima da exposição humana na dose recomendada.

Ocorreu transferência de alogliptina através da placenta nos ratos.

A alogliptina não foi teratogénica nos ratos ou nos coelhos com uma exposição sistémica no NOAEL muito acima da exposição humana na dose recomendada. As doses mais elevadas de alogliptina não foram teratogénicas, mas resultaram em toxicidade materna e estiveram associadas a atraso e/ou falta de ossificação dos ossos e a redução do peso corporal dos fetos.

Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal nos ratos, as exposições muito acima da exposição humana na dose recomendada não prejudicaram o embrião em desenvolvimento nem afetaram o crescimento e desenvolvimento da cria. As doses mais elevadas de alogliptina reduziram o peso corporal da cria e causaram alguns efeitos no desenvolvimento, considerados secundários ao baixo peso corporal.

Os estudos realizados em ratos lactantes indicam que a alogliptina é excretada no leite.

Não foram observados quaisquer efeitos relacionados com a alogliptina nos ratos jovens após administração de doses repetidas durante 4 e 8 semanas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Película de revestimento

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Macrogol 8000

Tinta de impressão

Goma laca

Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

4 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloreto de polivinil (PVC) com película de alumínio destacável. Apresentações: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/844/001-009, 028

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de setembro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vipidia 12,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém benzoato de alogliptina equivalente a 12,5 mg de alogliptina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película, amarelos, ovais (aproximadamente 9,1 mm de comprimento por 5,1 mm de largura), biconvexos, com “TAK” e “ALG-12.5” impressos a cinzento numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Vipidia está indicado para adultos a partir dos 18 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controlo glicémico em associação com outros medicamentos para baixar a glucose, incluindo a insulina, quando estes, juntamente com a dieta e o exercício físico, não asseguram um controlo glicémico adequado (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1 para consultar os dados disponíveis sobre as diferentes associações).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Vipidia está disponível nas dosagens de 25 mg, 12,5 mg e 6,25 mg comprimidos revestidos por película, para os diferentes regimes posológicos.

Adultos (idade ≥ 18 anos)

A dose recomendada de alogliptina é de um comprimido de 25 mg, uma vez ao dia, como terapêutica adjuvante à metformina, uma tiazolidinediona, uma sulfonilureia ou insulina ou em terapêutica tripla com metformina e uma tiazolidinediona ou insulina.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com a metformina e/ou uma tiazolidinediona, a dose de metformina e/ou a tiazolidinediona devem ser mantidas, e Vipidia deve ser administrado concomitantemente.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou insulina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de sulfonilureia ou insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Devem ser tomadas precauções quando a alogliptina é utilizada em associação com metformina e com uma tiazolidinediona, uma vez que foi observado um risco aumentado de hipoglicemia com esta

terapêutica tripla (ver secção 4.4). Em caso de hipoglicemia, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de tiazolidinediona ou metformina.

A segurança e eficácia da alogliptina, quando utilizada em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia, não foram totalmente estabelecidas.

Populações especiais

Idosos (idade ≥ 65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade. No entanto, o regime posológico da alogliptina deve ser conservador nos doentes com idade avançada devido ao potencial para função renal diminuída nesta população.

Compromisso renal

Nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina > 50 a ≤ 80 ml/min), não é necessário qualquer ajuste de dose da alogliptina (ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30 a ≤ 50 ml/min), deve ser administrada metade da dose recomendada de alogliptina (12,5 mg uma vez ao dia; ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que necessitem de diálise, deve ser administrado um quarto da dose recomendada de alogliptina (6,25 mg uma vez ao dia). A alogliptina pode ser administrada independentemente do horário da diálise. A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.4 e 5.2).

Recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Vipidia em crianças e adolescentes com idade < 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Vipidia deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou história de uma reação grave de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Vipidia não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética. Vipidia não é um substituto da insulina nos doentes insulino-dependentes.

Utilização com outros medicamentos antihiperglicémicos e hipoglicemia

Devido ao risco acrescido de hipoglicemia em associação com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior destes fármacos para reduzir o risco de hipoglicemia quando estes medicamentos são utilizados em associação com a alogliptina (ver secção 4.2).

Associações não estudadas

A alogliptina não foi estudada em associação com inibidores do cotransportador de sódio e glucose-2 (SGLT-2) ou análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) nem formalmente em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia.

Compromisso renal

Como há necessidade de ajuste posológico nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise, recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início da terapêutica com alogliptina e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.2).

A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Existe experiência limitada da utilização de alogliptina em ensaios clínicos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva nas classes funcionais III e IV da New York Heart Association (NYHA), portanto é recomendada precaução nestes doentes.

Reações de hipersensibilidade

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome Stevens-Johnson e eritema multiforme, com os inibidores da DPP-4, as quais foram notificadas espontaneamente para a alogliptina no período pós- comercialização. Nos estudos clínicos da alogliptina, foram notificadas reações anafiláticas com uma baixa incidência.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Numa análise combinada de dados de 13 estudos, as taxas globais de casos de pancreatite em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo foram 2, 1, 1 ou 0 acontecimentos por 1.000 doentes-anos, respetivamente. No estudo de resultados cardiovasculares, a taxa de notificações de pancreatite em doentes tratados com alogliptina ou placebo

foi de 3 ou 2 eventos por 1.000 doentes-ano, respetivamente. Foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda no período pós-comercialização. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente, que pode irradiar para as costas. Se houver suspeita de pancreatite, deve interromper-se o tratamento com Vipidia. Caso se confirme a pancreatite aguda, não se deve recomeçar o tratamento com Vipidia. Devem ser tomadas precauções em doentes com historial de pancreatite.

Efeitos hepáticos

Foram recebidas notificações de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática, durante o período de pós-comercialização. Não foi estabelecida uma relação causal. Os doentes devem ser observados atentamente para a deteção de possíveis anomalias hepáticas. Devem ser efetuados imediatamente testes à função hepática em doentes com sintomas sugestivos de lesão hepática. Se for detetada uma anomalia e não for estabelecida uma etiologia alternativa, considerar a descontinuação do tratamento com alogliptina.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre a alogliptina

A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável (ver secção 5.2). Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP.

Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina.

Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos

Estudos in vitro sugerem que a alogliptina não inibe nem induz as isoformas do CYP 450 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina (ver secção 5.2). Por conseguinte, não é esperada nem foi observada interação com substratos das isoformas do CYP 450. Em estudos in vitro, constatou-se que a alogliptina não é um substrato nem um inibidor dos principais transportadores associados à disposição do fármaco no rim: transportador aniónico orgânico 1, transportador aniónico orgânico 3 ou transportador catiónico orgânico 2 (OCT2). Além disso, os dados clínicos não sugerem interação com os inibidores ou substratos da glicoproteína-P.

Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2.

Em indivíduos saudáveis, a alogliptina não tem qualquer efeito no tempo da protrombina ou Razão Normalizada Internacional (INR) quando administrada concomitantemente com a varfarina.

Associação com outros medicamentos antidiabéticos

Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de alogliptina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de alogliptina durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a alogliptina é excretada no leite humano. Os estudos em animais mostraram excreção de alogliptina no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com alogliptina tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com alogliptina para a mulher.

Fertilidade

Não foi estudado o efeito da alogliptina na fertilidade dos seres humanos. Nos estudos em animais não foram observados quaisquer efeitos adversos na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vipidia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia especialmente quando associado com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A informação fornecida baseia-se num total de 9.405 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 3.750 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, que participaram em estudos clínicos de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa,

mais especificamente num de fase 2 ou em 12 de fase 3. Adicionalmente, foi realizado um estudo de resultados cardiovasculares com 5.380 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e um evento de síndrome coronário agudo recente, tendo sido distribuídos aleatoriamente 2.701 doentes à alogliptina e

2.679 doentes ao placebo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

Numa análise combinada dos dados obtidos a partir de 13 estudos, as incidências globais de acontecimentos adversos, acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que resultam em descontinuação da terapêutica foram comparáveis em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

A reação adversa mais frequente em doentes tratados com 25 mg de alogliptina foi cefaleia.

A segurança da alogliptina entre os idosos (idade ≥ 65 anos) e não idosos (idade < 65 anos) foi semelhante.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas encontram-se listadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Nos ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3 com alogliptina em monoterapia e como terapêutica adjuvante de associação envolvendo 5.659 doentes, observaram-se as reações adversas abaixo listadas (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas observadas em ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3

Classes de Sistemas de Órgãos

Frequência das reações adversas

Reação adversa

 

Infeções e infestações

 

Infeções no trato respiratório superior

Frequentes

Nasofaringite

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Cefaleia

Frequentes

Doenças gastrointestinais

 

Dor abdominal

Frequentes

Doença de refluxo gastroesofágico

Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido

Frequentes

Erupção cutânea

Frequentes

Experiência pós-comercialização

A tabela 2 apresenta as reações adversas adicionais que foram notificadas espontaneamente durante o período pós-comercialização.

Tabela 2: Reações adversas da alogliptina notificadas espontaneamente no período pós-comercialização

Classes de Sistemas de Órgãos

Frequência das reações adversas

Reação adversa

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade

Desconhecida

Doenças gastrointestinais

 

Pancreatite aguda

Desconhecida

Afeções hepatobiliares

 

Disfunção hepática, incluindo

Desconhecida

insuficiência hepática

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Doenças esfoliativas de pele, incluindo

 

Síndrome de Stevens-Johnson

Desconhecida

Eritema multiforme

Desconhecida

Angioedema

Desconhecida

Urticária

Desconhecida

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

As doses mais elevadas de alogliptina administradas nos ensaios clínicos foram doses únicas de 800 mg a indivíduos saudáveis e doses de 400 mg, administradas uma vez por dia, durante 14 dias, a

doentes com diabetes mellitus tipo 2 (equivalente a 32 e 16 vezes a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina, respetivamente).

Tratamento

Em caso de sobredosagem, devem aplicar-se as medidas de suporte adequadas, de acordo com o estado clínico do doente.

São removidas quantidades mínimas de alogliptina através de hemodiálise (aproximadamente 7% da substância foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, a hemodiálise representa um benefício clínico pequeno em caso de sobredosagem. Desconhece-se se a alogliptina é removível por diálise peritoneal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes; inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

Código ATC: A10BH04.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A alogliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da DPP-4 ,>10.000 vezes mais seletiva para a DPP-4 do que para outras enzimas relacionadas, incluindo a DPP-8 e DPP-9. A DPP-4 é a principal enzima envolvida na degradação rápida das hormonas incretinas, peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose), que são libertados pelo intestino e cujos níveis aumentam em resposta a uma refeição. O GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese da insulina e a secreção das células beta pancreáticas, sendo que o GLP-1 também inibe a secreção de glucagom e a produção hepática de glucose. Por conseguinte, a alogliptina melhora o controlo glicémico através de um mecanismo dependente da glucose, pelo que a libertação de insulina é potenciada e os níveis de glucagom são suprimidos quando os níveis de glucose estão altos.

Eficácia clínica

A alogliptina foi estudada em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

A administração de 25 mg de alogliptina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 produziu inibição máxima da DPP-4 em 1 a 2 horas e excedeu 93% desta, tanto depois de uma dose única de 25 mg, como depois de 14 dias de tomas únicas diárias. A inibição da DPP-4 permaneceu acima dos 81% às 24 horas, após 14 dias de tratamento. Depois de ter sido obtida a média das concentrações de glucose às 4 horas pós-prandiais, e englobando o pequeno-almoço, o almoço e o jantar, 14 dias de tratamento com 25 mg de alogliptina resultaram numa redução média corrigida por placebo face ao valor basal de -35,2 mg/dl.

Uma dose de 25 mg de alogliptina, tanto em monoterapia como em associação com 30 mg de pioglitazona, demonstrou reduções significativas na glucose e no glucagom pós-prandiais, enquanto aumentou significativamente os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial na Semana 16, comparativamente ao placebo (p<0,05). Além disso, 25 mg de alogliptina em monoterapia e em associação com 30 mg de pioglitazona produziu reduções estatisticamente significativas (p<0,001) nos triglicéridos totais na Semana 16, medido pela alteração de aumento pós-prandial da AUC(0-8) desde o início do estudo, comparativamente ao placebo.

Um total de 14.779 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 6.448 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, participou num estudo clínico de fase 2 ou em 13 estudos clínicos de fase 3, de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa (incluindo o estudo de resultados cardiovasculares), para avaliar os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança. Nestes estudos, 2.257 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 65 anos e 386 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 75 anos. Os estudos incluíram 5.744 doentes com compromisso renal ligeiro, 1.290 doentes com compromisso renal moderado e

82 doentes com compromisso renal grave/doença renal em fase terminal tratados com alogliptina.

De um modo geral, o tratamento com a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina administrada em monoterapia e como terapêutica de associação inicial ou adjuvante, melhorou o controlo glicémico. Isto foi determinado por reduções estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na hemoglobina glicosilada (HbA1c) e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo desde o início ao fim do estudo. As reduções na HbA1c foram semelhantes nos diferentes subgrupos, incluindo compromisso renal, idade, género e índice de massa corporal, enquanto as diferenças entre as raças (p. ex., caucasiana e não-caucasiana) foram pequenas. Foram observadas também reduções clinicamente significativas na HbA1c, com 25 mg de alogliptina, comparativamente ao controlo, independentemente do tratamento de base no início do estudo. Uma HbA1c basal mais elevada esteve associada a uma maior redução na HbA1c. Geralmente, os efeitos da alogliptina no peso corporal e nos lípidos foram neutros.

Alogliptina em monoterapia

O tratamento com 25 mg de alogliptina, administrada uma vez por dia, resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo por placebo na Semana 26 (Tabela 3).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da metformina

A adição de 25 mg de alogliptina uma vez por dia à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.847 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (44,4%) atingiram

os níveis alvo de HbA1c de ≤7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,3%) na Semana 26 (p<0,001).

A adição de alogliptina 25 mg, uma vez por dia, à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.835 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52 e na Semana 104. Na semana 52, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,76%, Tabela 4) foi semelhante à produzida pela glipizida (dose média = 5,2 mg) mais terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.824 mg; -0,73%). Na semana 104, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,72%, Tabela 4) foi superior à produzida pela glipizida mais metformina (-0,59%). Na semana 52, a alteração média, desde o início do estudo, nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi significativamente maior do que a da glipizida e metformina (p<0,001). Na Semana 104, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi de -

3,2 mg/dl relativamente a 5,4 mg/dl para a gliptizida e metformina. Mais doentes que receberam

alogliptina 25 mg e metformina (48,5%) atingiram o objetivo dos níveis de HbA1c de ≤ 7,0% em comparação com os que receberam gliptizida e metformina (42,8%) (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma sulfonilureia

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com gliburida (dose

média = 12,2 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). A alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26 para a dose de 25 mg de alogliptina revelou uma redução de 8,4 mg/dl, comparativamente a um aumento de 2,2 mg/dl com o placebo. Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (34,8%) atingiram os níveis

alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,2%) na Semana 26 (p=0,002).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com pioglitazona (dose média = 35,0 mg, com ou sem metformina ou uma sulfonilureia) resultou em melhorias

estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas da HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina ou uma sulfonilureia. Significativamente mais doentes a receber 25 mg

de alogliptina (49,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (34,0%) na Semana 26 (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona com metformina

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com 30 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose média = 1.867,9 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c, na Semana 52, que foram, simultaneamente não inferiores, e estatisticamente superiores às produzidas pela terapêutica com 45 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose

média = 1.847,6 mg; Tabela 4). As reduções significativas na HbA1c, observadas com 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina, foram consistentes durante todo o período de tratamento de 52 semanas, comparativamente a 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001 em todos os pontos temporais). Além disso, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 52 para a dose de 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina foi significativamente superior à de 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona

e metformina (33,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam 45 mg de pioglitazona e metformina (21,3%) na Semana 52 (p<0,001).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da insulina (com ou sem metformina)

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com insulina (dose média = 56,5 UI, com ou sem metformina) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina. Mais doentes a receber

25 mg de alogliptina (7,8%) atingiram os níveis alvo de HbA1c 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (0,8%) na Semana 26.

Tabela 3: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina na Semana 26 num estudo controlado por placebo (FAS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração média

Alteração corrigida

 

(%) (DP)

desde o início do

para o placebo desde

 

 

estudo na HbA1c

o início do estudo na

 

 

(%)(EP)

HbA1c (%)(IC

 

 

 

bilateral a 95%

 

 

 

)

Estudo controlado por placebo em monoterapia

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

Estudos controlados por placebo como terapêutica adjuvante de associação

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

7,93

-0,59

-0,48*

com metformina

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,09

-0,52

-0,53*

com uma sulfonilureia

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,01

-0,80

-0,61*

com uma tiazolidinediona ±

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

metformina ou uma sulfunilureia

 

 

 

(n=195)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

9,27

-0,71

-0,59*

com insulina ± metformina

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = análise de todo o conjunto

LOCF = última observação realizada

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais * p<0,001 comparado com placebo ou placebo+tratamento de associação

Tabela 4: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina num estudo controlado por substância ativa (PPS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração

Alteração corrigida para o

 

(%) (DP)

média desde o

tratamento desde o início do

 

 

início do estudo

estudo na HbA1c (%)(IC

 

 

na HbA1c (%)

unilateral)

 

 

(EP)

 

Estudos com terapêutica adjuvante de associação

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, com metformina versus uma sulfonilureia + metformina

Alteração na Semana 52

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-infinito; 0,059)

Alteração na Semana 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-infinito; -0,006)

25 mg de alogliptina, uma vez

 

 

 

ao dia, com uma

 

 

 

tiazolidinediona + metformina

 

 

 

versus uma tiazolidinediona

 

 

 

titulada + metformina

 

 

 

Alteração na Semana 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-infinito; -0,35)

Alteração na Semana 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-infinito; -0,28)

PPS = conjunto segundo o protocolo

 

 

 

LOCF = última observação realizada

 

 

 

* Não inferioridade e superioridade estatisticamente demonstradas

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais

Doentes com compromisso renal

A eficácia e segurança das doses recomendadas de alogliptina foram investigadas separadamente num subgrupo de doentes com diabetes mellitus tipo 2 e compromisso renal grave/ doença renal em fase terminal, num estudo controlado por placebo (59 doentes com alogliptina e 56 doentes com placebo durante 6 meses) tendo sido consideradas como sendo consistentes com o perfil obtido nos doentes com função renal normal.

Idosos (idade ≥ 65 anos)

A eficácia da alogliptina nos doentes com diabetes mellitus tipo 2 e idade ≥ 65 anos durante uma análise combinada de cinco estudos controlados por placebo de 26 semanas foi consistente com a eficácia observada nos doentes com idade < 65 anos.

Além disso, o tratamento com 25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52, que foram semelhantes às produzidas por glipizida (dose média = 5,4 mg). De uma forma importante, apesar de a alogliptina e glipizida registarem alterações semelhantes de HbA1c e níveis plasmáticos de glucose em jejum desde o início do estudo, os episódios de hipoglicemia foram consideravelmente menos frequentes nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina (5,4%), comparativamente com os que receberam glipizida (26,0%).

Segurança clínica

Segurança cardiovascular

Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal foram comparáveis nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

Além disso, foi realizado um estudo de segurança prospetivo e aleatorizado de resultados cardiovasculares, que contou com a participação de 5.380 doentes com elevado risco cardiovascular subjacente, para examinar o efeito da alogliptina comparativamente ao placebo (quando adicionada de acordo com o padrão de cuidados) sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em doentes com um evento coronário agudo recente (15 a 90 dias). No início do estudo, a idade média dos doentes era de 61 anos, a duração média da diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c era de 8,0%.

O estudo demonstrou que a alogliptina não fez aumentar o risco de desenvolver MACE relativamente ao placebo [Razão de risco: 0,96; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,16]. No grupo da alogliptina, 11,3% dos doentes sofreram um MACE relativamente a 11,8% dos doentes no grupo do placebo.

Tabela 5. Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares

 

Número de doentes (%)

 

Alogliptina

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Parâmetro de avaliação secundário

 

 

 

de composto principal [Primeiro

305 (11,3)

(11,8)

evento de morte CV, EM não fatal e

 

 

 

AVC não fatal]

 

 

 

Morte cardiovascular*

89 (3,3)

(4,1)

Enfarte do miocárdio não fatal

187 (6,9)

(6,5)

AVC não fatal

29 (1,1)

32 (1,2)

*No geral participaram 153 indivíduos (5,7%) no grupo da alogliptina e

173 indivíduos (6,5%) no grupo do placebo que morreram (mortalidade por todo o tipo de causas)

Houve 703 doentes que registaram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário composto MACE (primeiro evento de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal e revascularização urgente devido a situação instável de angina de peito). No grupo da alogliptina, 12,7% (344 indivíduos) sofreram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário MACE relativamente a 13,4% (359 indivíduos) no grupo do placebo [Razão de risco = 0,95; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemia

Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi inferior nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina do que nos doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% e 6,2%, respetivamente). A maioria destes episódios foi de intensidade ligeira a moderada. A incidência global de episódios de hipoglicemia grave foi comparável nos doentes tratados com 25 mg ou 12,5 mg de alogliptina e menor que a incidência nos doentes tratados com controlo ativo ou placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% e 0,4%, respetivamente). No estudo prospetivo aleatorizado e controlado de resultados cardiovasculares, os eventos de hipoglicemia referidos pelo investigador foram semelhantes em doentes que receberam placebo (6,5%) e nos doentes que receberam alogliptina (6,7%) além de cuidados-padrão.

Num ensaio clínico da alogliptina em monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi semelhante à do placebo e inferior à do placebo noutro ensaio como adjuvante de uma sulfonilureia.

Foram observadas taxas mais elevadas de hipoglicemia com uma terapêutica tripla com tiazolidinediona e metformina e em associação com insulina, conforme observado com outros inibidores da DPP-4.

Os doentes (idade ≥ 65 anos) com diabetes mellitus tipo 2 são considerados mais suscetíveis a episódios de hipoglicemia do que os doentes com idade < 65 anos. Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi semelhante nos doentes com idade ≥ 65 anos tratados com 25 mg de alogliptina (3,8%) e nos doentes com idade < 65 anos (3,6%).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vipidia em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da alogliptina demonstrou ser semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é aproximadamente 100%.

A administração com uma refeição com elevado teor de gordura não resultou em qualquer alteração na exposição total e máxima à alogliptina. Por conseguinte, Vipidia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração de doses orais únicas até 800 mg em indivíduos saudáveis, a alogliptina foi absorvida rapidamente com concentrações plasmáticas máximas a ocorrer 1 a 2 horas (Tmax mediana) após a administração.

Não foi observada qualquer acumulação clinicamente relevante após administração múltipla quer em indivíduos saudáveis quer em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

A exposição total e máxima à alogliptina aumentou proporcionalmente com doses únicas de 6,25 mg até 100 mg de alogliptina (cobrindo o intervalo posológico terapêutico). O coeficiente de variação interindividual da AUC da alogliptina foi baixo (17%).

Distribuição

Após uma dose intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi 417 litros, o que indica que o fármaco foi bem distribuído nos tecidos.

Aalogliptina liga-se em 20-30% às proteínas plasmáticas. Biotransformação

Aalogliptina não sofre metabolismo extenso; 60-70% da dose é excretada como fármaco inalterado na urina.

Foram detetados dois metabolitos menores após administração de uma dose oral de alogliptina [14C]: alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto de origem), e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto de origem). O M-I é um metabolito ativo e é um inibidor altamente seletivo da DPP-4 semelhante à alogliptina; o M-II não apresenta qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a

outras enzimas relacionadas com a DPP. Os dados in vitro indicam que os CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não induz os CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9 e não inibe os CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina. Estudos in vitro demonstraram que a alogliptina é um indutor ligeiro de CYP3A4, mas a alogliptina não demonstrou induzir o CYP3A4 em estudos

in vivo.

Em estudos in vitro, a alogliptina não foi um inibidor dos seguintes transportadores renais: OAT1, OAT3 e OCT2.

A alogliptina existe predominantemente como enantiómero-(R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o enantiómero-(S). O enantiómero-(S) não é detetável a doses terapêuticas.

Eliminação

A alogliptina foi eliminada com uma semivida (T1/2) terminal média de aproximadamente 21 horas.

Após administração de uma dose oral de alogliptina [14C], 76% da radioatividade total foi eliminada na urina e 13% foi recuperada nas fezes.

A depuração renal média da alogliptina (170 ml/min) foi maior que a taxa média de filtração glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/min), sugerindo alguma excreção renal ativa.

Dependência temporal

A exposição total (AUC(0-inf)) à alogliptina após administração de uma dose única foi semelhante à exposição durante o intervalo de uma dose (AUC(0-24)) após 6 dias de uma administração única diária. Isto indica não-dependência temporal na cinética da alogliptina após administração múltipla.

Populações especiais

Compromisso renal

Uma dose única de 50 mg de alogliptina foi administrada a 4 grupos de doentes com diversos níveis de compromisso renal (depuração da creatinina (CrCL) utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault):

ligeiro (CrCl >50 a ≤80 ml/min), moderado (CrCl ≥30 a ≤50 ml/min), grave (CrCl <30 ml/min) e doença renal em fase terminal sujeita a hemodiálise.

Foi observado um aumento aproximado de 1,7 vezes na AUC da alogliptina nos doentes com compromisso renal ligeiro. No entanto, como a distribuição dos valores da AUC da alogliptina nestes doentes situou-se no mesmo intervalo que nos indivíduos de controlo, não é necessário qualquer ajuste posológico para os doentes com compromisso renal ligeiro (ver secção 4.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal em hemodiálise, observou-se um aumento na exposição sistémica à alogliptina de aproximadamente 2 e 4 vezes, respetivamente. (Os doentes com doença renal em fase terminal foram sujeitos a

hemodiálise imediatamente após a administração da alogliptina. Com base nas concentrações médias do dialisado, aproximadamente 7% do fármaco foi removido durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, para manter as exposições sistémicas à alogliptina semelhantes às observadas nos doentes com função renal normal, devem ser utilizadas doses inferiores de alogliptina em doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A exposição total a alogliptina foi aproximadamente 10% inferior e a exposição máxima foi aproximadamente 8% inferior nos doentes com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos de controlo. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente relevante. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh, ver secção 4.2).

Idade, género, raça, peso corporal

A idade (65-81 anos), o género, a raça (caucasiana, negra e asiática) e peso corporal não tiveram qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da alogliptina. Não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 4.2).

População pediátrica

A farmacocinética da alogliptina em crianças e adolescentes com idade <18 anos não foi ainda estabelecida. Não existem dados disponíveis (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicologia.

O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) nos estudos de toxicidade de dose repetida, realizados em ratos e cães, até 26 e 39 semanas de duração, respetivamente, produziu margens de exposição que foram aproximadamente 147 e 227 vezes maiores, respetivamente, que a exposição no ser humano com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina.

A alogliptina não foi genotóxica numa bateria padrão de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo.

A alogliptina não foi carcinogénica em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, realizados em ratos e ratinhos. Foi observada hiperplasia das células de transição mínima a ligeira na bexiga de ratos do sexo masculino, na dose mais baixa utilizada (27 vezes a exposição humana) sem que se estabelecesse um NOEL (nível de efeitos não observados) definido.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos da alogliptina na fertilidade, desempenho reprodutivo ou desenvolvimento embrionário precoce nos ratos até uma exposição sistémica muito acima da exposição humana na dose recomendada. Apesar de a fertilidade não ter sido afetada, foi observado um aumento estatístico ligeiro no número de espermatozoides anómalos nos machos, numa exposição muito acima da exposição humana na dose recomendada.

Ocorreu transferência de alogliptina através da placenta nos ratos.

A alogliptina não foi teratogénica nos ratos ou nos coelhos com uma exposição sistémica no NOAEL muito acima da exposição humana na dose recomendada. As doses mais elevadas de alogliptina não foram teratogénicas, mas resultaram em toxicidade materna e estiveram associadas a atraso e/ou falta de ossificação dos ossos e a redução do peso corporal dos fetos.

Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal nos ratos, as exposições muito acima da exposição humana na dose recomendada não prejudicaram o embrião em desenvolvimento nem afetaram o crescimento e desenvolvimento da cria. As doses mais elevadas de alogliptina reduziram o peso corporal da cria e causaram alguns efeitos no desenvolvimento, considerados secundários ao baixo peso corporal.

Os estudos realizados em ratos lactantes indicam que a alogliptina é excretada no leite.

Não foram observados quaisquer efeitos relacionados com a alogliptina nos ratos jovens após administração de doses repetidas durante 4 e 8 semanas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Película de revestimento

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Macrogol 8000

Tinta de impressão

Goma laca

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

4 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloreto de polivinil (PVC) com película de alumínio destacável. Apresentações: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de setembro de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vipidia 25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém benzoato de alogliptina equivalente a 25 mg de alogliptina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película, vermelhos claros, ovais (aproximadamente 9,1 mm de comprimento por 5,1 mm de largura), biconvexos, com “TAK” e “ALG-25” impressos a cinzento numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Vipidia está indicado para adultos a partir dos 18 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controlo glicémico em associação com outros medicamentos para baixar a glucose, incluindo a insulina, quando estes, juntamente com a dieta e o exercício físico, não asseguram um controlo glicémico adequado (ver secções 4.4, 4.5 e 5.1 para consultar os dados disponíveis sobre as diferentes associações).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Vipidia está disponível nas dosagens de 25 mg, 12,5 mg e 6,25 mg comprimidos revestidos por película, para os diferentes regimes posológicos.

Adultos (idade ≥ 18 anos)

A dose recomendada de alogliptina é de um comprimido de 25 mg, uma vez ao dia, como terapêutica adjuvante à metformina, uma tiazolidinediona, uma sulfonilureia ou insulina ou em terapêutica tripla com metformina e uma tiazolidinediona ou insulina.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com a metformina e/ou uma tiazolidinediona, a dose de metformina e/ou a tiazolidinediona devem ser mantidas, e Vipidia deve ser administrado concomitantemente.

Quando a alogliptina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou insulina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de sulfonilureia ou insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Devem ser tomadas precauções quando a alogliptina é utilizada em associação com metformina e com uma tiazolidinediona, uma vez que foi observado um risco aumentado de hipoglicemia com esta terapêutica tripla (ver secção 4.4). Em caso de hipoglicemia, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior de tiazolidinediona ou metformina.

A segurança e eficácia da alogliptina, quando utilizada em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia, não foram totalmente estabelecidas.

Populações especiais

Idosos (idade ≥ 65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico com base na idade. No entanto, o regime posológico da alogliptina deve ser conservador nos doentes com idade avançada devido ao potencial para função renal diminuída nesta população.

Compromisso renal

Nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina > 50 a ≤ 80 ml/min), não é necessário qualquer ajuste de dose da alogliptina (ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30 a ≤ 50 ml/min), deve ser administrada metade da dose recomendada de alogliptina (12,5 mg uma vez ao dia; ver secção 5.2).

Nos doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que necessitem de diálise, deve ser administrado um quarto da dose recomendada de alogliptina (6,25 mg uma vez ao dia). A alogliptina pode ser administrada independentemente do horário da diálise. A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.4 e 5.2).

Recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Vipidia em crianças e adolescentes com idade < 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Vipidia deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou história de uma reação grave de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Vipidia não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética. Vipidia não é um substituto da insulina nos doentes insulino-dependentes.

Utilização com outros medicamentos antihiperglicémicos e hipoglicemia

Devido ao risco acrescido de hipoglicemia em associação com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina, pode considerar-se a utilização de uma dose inferior destes fármacos para reduzir o risco de hipoglicemia quando estes medicamentos são utilizados em associação com a alogliptina (ver secção 4.2).

Associações não estudadas

A alogliptina não foi estudada em associação com inibidores do cotransportador de sódio e glucose-2 (SGLT-2) ou análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) nem formalmente em terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia.

Compromisso renal

Como há necessidade de ajuste posológico nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise, recomenda-se uma avaliação adequada da função renal antes do início da terapêutica com alogliptina e periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.2).

A experiência em doentes que requerem diálise renal é limitada. A alogliptina não foi estudada em doentes que estão a ser submetidos a diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh) e, por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Existe experiência limitada da utilização de alogliptina em ensaios clínicos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva nas classes funcionais III e IV da New York Heart Association (NYHA), portanto é recomendada precaução nestes doentes.

Reações de hipersensibilidade

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome Stevens-Johnson e eritema multiforme, com os inibidores da DPP-4, as quais foram notificadas espontaneamente para a alogliptina no período pós- comercialização. Nos estudos clínicos da alogliptina, foram notificadas reações anafiláticas com uma baixa incidência.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Numa análise combinada de dados de 13 estudos, as taxas globais de casos de pancreatite em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo foram 2, 1, 1 ou 0 acontecimentos por 1.000 doentes-anos, respetivamente. No estudo de resultados cardiovasculares, a taxa de notificações de pancreatite em doentes tratados com alogliptina ou placebo

foi de 3 ou 2 eventos por 1.000 doentes-ano, respetivamente. Foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda no período pós-comercialização. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente, que pode irradiar para as costas. Se houver suspeita de pancreatite, deve interromper-se o tratamento com Vipidia. Caso se confirme a pancreatite aguda, não se deve recomeçar o tratamento com Vipidia. Devem ser tomadas precauções em doentes com historial de pancreatite.

Efeitos hepáticos

Foram recebidas notificações de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática, durante o período de pós-comercialização. Não foi estabelecida uma relação causal. Os doentes devem ser observados atentamente para a deteção de possíveis anomalias hepáticas. Devem ser efetuados imediatamente testes à função hepática em doentes com sintomas sugestivos de lesão hepática. Se for detetada uma anomalia e não for estabelecida uma etiologia alternativa, considerar a descontinuação do tratamento com alogliptina.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre a alogliptina

A alogliptina é principalmente excretada sob a forma inalterada na urina e o metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo (CYP) P450 é desprezável (ver secção 5.2). Por conseguinte, não são esperadas nem foram observadas interações com os inibidores do CYP.

Os resultados dos estudos de interação clínica também demonstraram que não há efeitos clinicamente relevantes do gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8/9), fluconazol (um inibidor do CYP2C9), cetoconazol (um inibidor do CYP3A4), ciclosporina (um inibidor da glicoproteína-P), voglibose (um inibidor da alfa-glucosidase), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona ou atorvastatina na farmacocinética da alogliptina.

Efeitos da alogliptina sobre outros medicamentos

Estudos in vitro sugerem que a alogliptina não inibe nem induz as isoformas do CYP 450 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina (ver secção 5.2). Por conseguinte, não é esperada nem foi observada interação com substratos das isoformas do CYP 450. Em estudos in vitro, constatou-se que a alogliptina não é um substrato nem um inibidor dos principais transportadores associados à disposição do fármaco no rim: transportador aniónico orgânico 1, transportador aniónico orgânico 3 ou transportador catiónico orgânico 2 (OCT2). Além disso, os dados clínicos não sugerem interação com os inibidores ou substratos da glicoproteína-P.

Em estudos clínicos, a alogliptina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da cafeína, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, um contracetivo oral (noretindrona e etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ou cimetidina, proporcionando assim provas in vivo de uma baixa tendência para causar interação com substratos do CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, da glicoproteína-P e do OCT2.

Em indivíduos saudáveis, a alogliptina não tem qualquer efeito no tempo da protrombina ou Razão Normalizada Internacional (INR) quando administrada concomitantemente com a varfarina.

Associação com outros medicamentos antidiabéticos

Os resultados dos estudos com metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibose (inibidor da alfa-glucosidase) e gliburida (sulfonilureia) não demonstraram quaisquer interações farmacocinéticas clinicamente relevantes.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de alogliptina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de alogliptina durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a alogliptina é excretada no leite humano. Os estudos em animais mostraram excreção de alogliptina no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com alogliptina tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com alogliptina para a mulher.

Fertilidade

Não foi estudado o efeito da alogliptina na fertilidade dos seres humanos. Nos estudos em animais não foram observados quaisquer efeitos adversos na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vipidia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia especialmente quando associado com uma sulfonilureia, insulina ou terapêutica de associação com tiazolidinediona mais metformina.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A informação fornecida baseia-se num total de 9.405 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 3.750 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, que participaram em estudos clínicos de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa,

mais especificamente num de fase 2 ou em 12 de fase 3. Adicionalmente, foi realizado um estudo de resultados cardiovasculares com 5.380 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e um evento de síndrome coronário agudo recente, tendo sido distribuídos aleatoriamente 2.701 doentes à alogliptina e

2.679 doentes ao placebo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

Numa análise combinada dos dados obtidos a partir de 13 estudos, as incidências globais de acontecimentos adversos, acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que resultam em descontinuação da terapêutica foram comparáveis em doentes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

A reação adversa mais frequente em doentes tratados com 25 mg de alogliptina foi cefaleia.

A segurança da alogliptina entre os idosos (idade ≥ 65 anos) e não idosos (idade < 65 anos) foi semelhante.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas encontram-se listadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como muito frequentes (1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Nos ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3 com alogliptina em monoterapia e como terapêutica adjuvante de associação envolvendo 5.659 doentes, observaram-se as reações adversas abaixo listadas (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas observadas em ensaios clínicos pivô combinados e controlados de fase 3

Classes de sSistemas de Órgãos

Frequência das reações adversas

Reação adversa

 

Infeções e infestações

 

Infeções no trato respiratório superior

Frequentes

Nasofaringite

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Cefaleia

Frequentes

Doenças gastrointestinais

 

Dor abdominal

Frequentes

Doença de refluxo gastroesofágico

Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido

Frequentes

Erupção cutânea

Frequentes

Experiência pós-comercialização

A tabela 2 apresenta as reações adversas adicionais que foram notificadas espontaneamente durante o período pós-comercialização.

Tabela 2: Reações adversas da alogliptina notificadas espontaneamente no período pós-comercialização

Classes de Sistemas de Órgãos

Frequência das reações adversas

Reação adversa

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade

Desconhecida

Doenças gastrointestinais

 

Pancreatite aguda

Desconhecida

Afeções hepatobiliares

 

Disfunção hepática, incluindo

Desconhecida

insuficiência hepática

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Doenças esfoliativas de pele, incluindo

 

Síndrome de Stevens-Johnson

Desconhecida

Eritema multiforme

Desconhecida

Angioedema

Desconhecida

Urticária

Desconhecida

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

As doses mais elevadas de alogliptina administradas nos ensaios clínicos foram doses únicas de 800 mg a indivíduos saudáveis e doses de 400 mg, administradas uma vez por dia, durante 14 dias, a

doentes com diabetes mellitus tipo 2 (equivalente a 32 e 16 vezes a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina, respetivamente).

Tratamento

Em caso de sobredosagem, devem aplicar-se as medidas de suporte adequadas, de acordo com o estado clínico do doente.

São removidas quantidades mínimas de alogliptina através de hemodiálise (aproximadamente 7% da substância foi removida durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, a hemodiálise representa um benefício clínico pequeno em caso de sobredosagem. Desconhece-se se a alogliptina é removível por diálise peritoneal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes; inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

Código ATC: A10BH04.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A alogliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da DPP-4 ,>10.000 vezes mais seletiva para a DPP-4 do que para outras enzimas relacionadas, incluindo a DPP-8 e DPP-9. A DPP-4 é a principal enzima envolvida na degradação rápida das hormonas incretinas, peptídeo-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose), que são libertados pelo intestino e cujos níveis aumentam em resposta a uma refeição. O GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese da insulina e a secreção das células beta pancreáticas, sendo que o GLP-1 também inibe a secreção de glucagom e a produção hepática de glucose. Por conseguinte, a alogliptina melhora o controlo glicémico através de um mecanismo dependente da glucose, pelo que a libertação de insulina é potenciada e os níveis de glucagom são suprimidos quando os níveis de glucose estão altos.

Eficácia clínica

A alogliptina foi estudada em monoterapia, como terapêutica inicial de associação com a metformina ou uma tiazolidinediona, e como terapêutica adjuvante da metformina, ou uma sulfonilureia, ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina).

A administração de 25 mg de alogliptina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 produziu inibição máxima da DPP-4 em 1 a 2 horas e excedeu 93% desta, tanto depois de uma dose única de 25 mg, como depois de 14 dias de tomas únicas diárias. A inibição da DPP-4 permaneceu acima dos 81% às 24 horas, após 14 dias de tratamento. Depois de ter sido obtida a média das concentrações de glucose às 4 horas pós-prandiais, e englobando o pequeno-almoço, o almoço e o jantar, 14 dias de tratamento com 25 mg de alogliptina resultaram numa redução média corrigida por placebo face ao valor basal de -35,2 mg/dl.

Uma dose de 25 mg de alogliptina, tanto em monoterapia como em associação com 30 mg de pioglitazona, demonstrou reduções significativas na glucose e no glucagom pós-prandiais, enquanto aumentou significativamente os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial na Semana 16, comparativamente ao placebo (p<0,05). Além disso, 25 mg de alogliptina em monoterapia e em associação com 30 mg de pioglitazona produziu reduções estatisticamente significativas (p<0,001) nos triglicéridos totais na Semana 16, medido pela alteração de aumento pós-prandial da AUC(0-8) desde o início do estudo, comparativamente ao placebo.

Um total de 14.779 doentes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 6.448 doentes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, participou num estudo clínico de fase 2 ou em 13 estudos clínicos de fase 3, de dupla ocultação, controlado por placebo ou substância ativa (incluindo o estudo de resultados cardiovasculares), para avaliar os efeitos da alogliptina no controlo glicémico e a sua segurança. Nestes estudos, 2.257 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 65 anos e 386 doentes tratados com alogliptina tinham idade ≥ 75 anos. Os estudos incluíram 5.744 doentes com compromisso renal ligeiro, 1.290 doentes com compromisso renal moderado e

82 doentes com compromisso renal grave/doença renal em fase terminal tratados com alogliptina.

De um modo geral, o tratamento com a dose diária recomendada de 25 mg de alogliptina administrada em monoterapia e como terapêutica de associação inicial ou adjuvante, melhorou o controlo glicémico. Isto foi determinado por reduções estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na hemoglobina glicosilada (HbA1c) e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo desde o início ao fim do estudo. As reduções na HbA1c foram semelhantes nos diferentes subgrupos, incluindo compromisso renal, idade, género e índice de massa corporal, enquanto as diferenças entre as raças (p. ex., caucasiana e não-caucasiana) foram pequenas. Foram observadas também reduções clinicamente significativas na HbA1c, com 25 mg de alogliptina, comparativamente ao controlo, independentemente do tratamento de base no início do estudo. Uma HbA1c basal mais elevada esteve associada a uma maior redução na HbA1c. Geralmente, os efeitos da alogliptina no peso corporal e nos lípidos foram neutros.

Alogliptina em monoterapia

O tratamento com 25 mg de alogliptina, administrada uma vez por dia, resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, comparativamente ao controlo por placebo na Semana 26 (Tabela 3).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da metformina

A adição de 25 mg de alogliptina uma vez por dia à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.847 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum, na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (44,4%) atingiram

os níveis alvo de HbA1c de ≤7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,3%) na Semana 26 (p<0,001).

A adição de alogliptina 25 mg, uma vez por dia, à terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.835 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52 e na Semana 104. Na semana 52, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,76%, Tabela 4) foi semelhante à produzida pela glipizida (dose média = 5,2 mg) mais terapêutica com cloridrato de metformina (dose média = 1.824 mg; -0,73%). Na semana104, a redução de HbA1c pela alogliptina 25 mg mais metformina (-0,72%, Tabela 4) foi superior à produzida pela glipizida mais metformina (-0,59%). Na semana 52, a alteração média, desde o início do estudo, nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi significativamente maior do que a da glipizida e metformina (p<0,001). Na Semana 104, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum para a alogliptina 25 mg e metformina foi de - 3,2 mg/dl relativamente a 5,4 mg/dl para a gliptizida e metformina. Mais doentes que receberam

alogliptina 25 mg e metformina (48,5%) atingiram o objetivo dos níveis de HbA1c de ≤ 7,0% em comparação com os que receberam gliptizida e metformina (42,8%) (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma sulfonilureia

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com gliburida (dose

média = 12,2 mg) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). A alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26 para a dose de 25 mg de alogliptina revelou uma redução de 8,4 mg/dl, comparativamente a um aumento de 2,2 mg/dl com o placebo. Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina (34,8%) atingiram os níveis

alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (18,2%) na Semana 26 (p=0,002).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com pioglitazona (dose média = 35,0 mg, com ou sem metformina ou uma sulfonilureia) resultou em melhorias

estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas da HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina ou uma sulfonilureia. Significativamente mais doentes a receber 25 mg

de alogliptina (49,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (34,0%) na Semana 26 (p=0,004).

Alogliptina como terapêutica adjuvante de uma tiazolidinediona com metformina

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com 30 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose média = 1.867,9 mg) resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c, na Semana 52, que foram, simultaneamente não inferiores, e estatisticamente superiores às produzidas pela terapêutica com 45 mg de pioglitazona e cloridrato de metformina (dose

média = 1.847,6 mg; Tabela 4). As reduções significativas na HbA1c, observadas com 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina, foram consistentes durante todo o período de tratamento de 52 semanas, comparativamente a 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001 em todos os pontos temporais). Além disso, a alteração média desde o início do estudo nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 52 para a dose de 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona e metformina foi significativamente superior à de 45 mg de pioglitazona e metformina (p<0,001). Significativamente mais doentes a receber 25 mg de alogliptina mais 30 mg de pioglitazona

e metformina (33,2%) atingiram os níveis alvo de HbA1c de 7,0%, comparativamente aos que receberam 45 mg de pioglitazona e metformina (21,3%) na Semana 52 (p<0,001).

Alogliptina como terapêutica adjuvante da insulina (com ou sem metformina)

A adição de 25 mg de alogliptina, uma vez por dia, à terapêutica com insulina (dose média = 56,5 UI, com ou sem metformina) resultou em melhorias estatisticamente significativas desde o início do estudo na HbA1c e nos níveis plasmáticos de glucose em jejum na Semana 26, em comparação com a adição de placebo (Tabela 3). Foram também observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c, comparativamente ao placebo, com 25 mg de alogliptina, independentemente de os doentes estarem a receber ou não uma terapêutica concomitante com metformina. Mais doentes a receber

25 mg de alogliptina (7,8%) atingiram os níveis alvo de HbA1c 7,0%, comparativamente aos que receberam placebo (0,8%) na Semana 26.

Tabela 3: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina na Semana 26 num estudo controlado por placebo (FAS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração média

Alteração corrigida

 

(%) (DP)

desde o início do

para o placebo desde

 

 

estudo na HbA1c

o início do estudo na

 

 

(%)(EP)

HbA1c (%)(IC

 

 

 

bilateral a 95%

 

 

 

)

Estudo controlado por placebo em monoterapia

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

Estudos controlados por placebo como terapêutica adjuvante de associação

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

7,93

-0,59

-0,48*

com metformina

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,09

-0,52

-0,53*

com uma sulfonilureia

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

8,01

-0,80

-0,61*

com uma tiazolidinediona ±

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

metformina ou uma sulfunilureia

 

 

 

(n=195)

 

 

 

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia,

9,27

-0,71

-0,59*

com insulina ± metformina

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = análise de todo o conjunto

LOCF = última observação realizada

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais

* p<0,001 comparado com placebo ou placebo+tratamento de associação

Tabela 4: Alteração na HbA1c (%) desde o início do estudo com 25 mg de alogliptina num estudo controlado por substância ativa (PPS, LOCF)

Estudo

HbA1c basal média

Alteração

Alteração corrigida para o

 

(%) (DP)

média desde o

tratamento desde o início do

 

 

início do estudo

estudo na HbA1c (%)(IC

 

 

na HbA1c (%)

unilateral)

 

 

(EP)

 

Estudos com terapêutica adjuvante de associação

25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, com metformina versus uma sulfonilureia + metformina

Alteração na Semana 52

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-infinito, 0,059)

Alteração na Semana 104

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-infinito; -0,006)

25 mg de alogliptina, uma vez

 

 

 

ao dia, com uma

 

 

 

tiazolidinediona + metformina

 

 

 

versus uma tiazolidinediona

 

 

 

titulada + metformina

 

 

 

Alteração na Semana 26

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-infinito; -0,35)

Alteração na Semana 52

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-infinito; -0,28)

PPS = conjunto segundo o protocolo

 

 

 

LOCF = última observação realizada

 

 

 

* Não inferioridade e superioridade estatisticamente demonstradas

Média dos mínimos quadrados ajustada para estado de tratamento anti hiperglicémico prévio e valores basais

Doentes com compromisso renal

A eficácia e segurança das doses recomendadas de alogliptina foram investigadas separadamente num subgrupo de doentes com diabetes mellitus tipo 2 e compromisso renal grave/ doença renal em fase terminal, num estudo controlado por placebo (59 doentes com alogliptina e 56 doentes com placebo durante 6 meses) tendo sido consideradas como sendo consistentes com o perfil obtido nos doentes com função renal normal.

Idosos (idade ≥ 65 anos)

A eficácia da alogliptina nos doentes com diabetes mellitus tipo 2 e idade ≥ 65 anos durante uma análise combinada de cinco estudos controlados por placebo de 26 semanas foi consistente com a eficácia observada nos doentes com idade < 65 anos.

Além disso, o tratamento com 25 mg de alogliptina, uma vez ao dia, resultou em melhorias desde o início do estudo na HbA1c na Semana 52, que foram semelhantes às produzidas por glipizida (dose média = 5,4 mg). De uma forma importante, apesar de a alogliptina e glipizida registarem alterações semelhantes de HbA1c e níveis plasmáticos de glucose em jejum desde o início do estudo, os episódios de hipoglicemia foram consideravelmente menos frequentes nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina (5,4%), comparativamente com os que receberam glipizida (26,0%).

Segurança clínica

Segurança cardiovascular

Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal foram comparáveis nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo.

Além disso, foi realizado um estudo de segurança, prospetivo e aleatorizado, de resultados cardiovasculares, que contou com a participação de 5.380 doentes com elevado risco cardiovascular subjacente, para examinar o efeito da alogliptina comparativamente ao placebo (quando adicionada de acordo com o padrão de cuidados) sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em doentes com um evento coronário agudo recente (15 a 90 dias). No início do estudo,, a idade média dos doentes era de 61 anos, a duração média da diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c era de 8,0%.

O estudo demonstrou que a alogliptina não fez aumentar o risco de desenvolver MACE relativamente ao placebo [Razão de risco: 0,96; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,16]. No grupo da alogliptina, 11,3% dos doentes sofreram um MACE relativamente a 11,8% dos doentes no grupo do placebo.

Tabela 5. Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares

 

Número de doentes (%)

 

Alogliptina

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Parâmetro de avaliação secundário

 

 

 

de composto principal [Primeiro

305 (11,3)

(11,8)

evento de morte CV, EM não fatal e

 

 

 

AVC não fatal]

 

 

 

Morte cardiovascular*

89 (3,3)

(4,1)

Enfarte do miocárdio não fatal

187 (6,9)

(6,5)

AVC não fatal

29 (1,1)

32 (1,2)

*No geral participaram 153 indivíduos (5,7%) no grupo da alogliptina e

173 indivíduos (6,5%) no grupo do placebo que morreram (mortalidade por todo o tipo de causas)

Houve 703 doentes que registaram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário composto MACE (primeiro evento de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, AVC não fatal e revascularização urgente devido a situação instável de angina de peito). No grupo da alogliptina, 12,7% (344 indivíduos) sofreram um evento até ao parâmetro de avaliação secundário MACE relativamente a 13,4% (359 indivíduos) no grupo do placebo [Razão de risco =0,95; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,14].

Hipoglicemia

Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi inferior nos doentes tratados com 25 mg de alogliptina do que nos doentes tratados com 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% e 6,2%, respetivamente). A maioria destes episódios foi de intensidade ligeira a moderada. A incidência global de episódios de hipoglicemia grave foi comparável nos doentes tratados com 25 mg ou 12,5 mg de alogliptina e menor que a incidência nos doentes tratados com controlo ativo ou placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% e 0,4%, respetivamente). No estudo prospetivo aleatorizado e controlado de resultados cardiovasculares, os eventos de hipoglicemia referidos pelo investigador foram semelhantes em doentes que receberam placebo (6,5%) e nos doentes que receberam alogliptina (6,7%) além de cuidados-padrão.

Num ensaio clínico da alogliptina em monoterapia, a incidência de hipoglicemia foi semelhante à do placebo e inferior à do placebo noutro ensaio como adjuvante de uma sulfonilureia.

Foram observadas taxas mais elevadas de hipoglicemia com uma terapêutica tripla com tiazolidinediona e metformina e em associação com insulina, conforme observado com outros inibidores da DPP-4.

Os doentes (idade ≥ 65 anos) com diabetes mellitus tipo 2 são considerados mais suscetíveis a episódios de hipoglicemia do que os doentes com idade < 65 anos. Numa análise combinada dos dados de 12 estudos, a incidência global de qualquer episódio de hipoglicemia foi semelhante nos doentes com idade ≥ 65 anos tratados com 25 mg de alogliptina (3,8%) e nos doentes com idade < 65 anos (3,6%).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vipidia em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da alogliptina demonstrou ser semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é aproximadamente 100%.

A administração com uma refeição com elevado teor de gordura não resultou em qualquer alteração na exposição total e máxima à alogliptina. Por conseguinte, Vipidia pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração de doses orais únicas até 800 mg em indivíduos saudáveis, a alogliptina foi absorvida rapidamente com concentrações plasmáticas máximas a ocorrer 1 a 2 horas (Tmax mediana) após a administração.

Não foi observada qualquer acumulação clinicamente relevante após administração múltipla quer em indivíduos saudáveis quer em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

A exposição total e máxima à alogliptina aumentou proporcionalmente com doses únicas de 6,25 mg até 100 mg de alogliptina (cobrindo o intervalo posológico terapêutico). O coeficiente de variação interindividual da AUC da alogliptina foi baixo (17%).

Distribuição

Após uma dose intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição durante a fase terminal foi 417 litros, o que indica que o fármaco foi bem distribuído nos tecidos.

Aalogliptina liga-se em 20-30% às proteínas plasmáticas. Biotransformação

Aalogliptina não sofre metabolismo extenso; 60-70% da dose é excretada como fármaco inalterado na urina.

Foram detetados dois metabolitos menores após administração de uma dose oral de alogliptina [14C]: alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto de origem), e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto de origem). O M-I é um metabolito ativo e é um inibidor altamente seletivo da DPP-4 semelhante à alogliptina; o M-II não apresenta qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a

outras enzimas relacionadas com a DPP. Os dados in vitro indicam que os CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não induz os CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9 e não inibe os CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 em concentrações obtidas com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina. Estudos in vitro demonstraram que a alogliptina é um indutor ligeiro de CYP3A4, mas a alogliptina não demonstrou induzir o CYP3A4 em estudos

in vivo.

Em estudos in vitro, a alogliptina não foi um inibidor dos seguintes transportadores renais: OAT1, OAT3 e OCT2.

A alogliptina existe predominantemente como enantiómero-(R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o enantiómero-(S). O enantiómero-(S) não é detetável a doses terapêuticas.

Eliminação

A alogliptina foi eliminada com uma semivida (T1/2) terminal média de aproximadamente 21 horas.

Após administração de uma dose oral de alogliptina [14C], 76% da radioatividade total foi eliminada na urina e 13% foi recuperada nas fezes.

A depuração renal média da alogliptina (170 ml/min) foi maior que a taxa média de filtração glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/min), sugerindo alguma excreção renal ativa.

Dependência temporal

A exposição total (AUC(0-inf)) à alogliptina após administração de uma dose única foi semelhante à exposição durante o intervalo de uma dose (AUC(0-24)) após 6 dias de uma administração única diária. Isto indica não-dependência temporal na cinética da alogliptina após administração múltipla.

Populações especiais

Compromisso renal

Uma dose única de 50 mg de alogliptina foi administrada a 4 grupos de doentes com diversos níveis de compromisso renal (depuração da creatinina (CrCL) utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault):

ligeiro (CrCl >50 a ≤80 ml/min), moderado (CrCl ≥30 a ≤50 ml/min), grave (CrCl <30 ml/min) e doença renal em fase terminal sujeita a hemodiálise.

Foi observado um aumento aproximado de 1,7 vezes na AUC da alogliptina nos doentes com compromisso renal ligeiro. No entanto, como a distribuição dos valores da AUC da alogliptina nestes doentes situou-se no mesmo intervalo que nos indivíduos de controlo, não é necessário qualquer ajuste posológico para os doentes com compromisso renal ligeiro (ver secção 4.2).

Nos doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal em hemodiálise, observou-se um aumento na exposição sistémica à alogliptina de aproximadamente 2 e 4 vezes, respetivamente. (Os doentes com doença renal em fase terminal foram sujeitos a

hemodiálise imediatamente após a administração da alogliptina. Com base nas concentrações médias do dialisado, aproximadamente 7% do fármaco foi removido durante uma sessão de hemodiálise de 3 horas). Por conseguinte, para manter as exposições sistémicas à alogliptina semelhantes às observadas nos doentes com função renal normal, devem ser utilizadas doses inferiores de alogliptina em doentes com compromisso renal moderado ou grave, ou doença renal em fase terminal que necessitam de diálise (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A exposição total a alogliptina foi aproximadamente 10% inferior e a exposição máxima foi aproximadamente 8% inferior nos doentes com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos de controlo. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente relevante. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (de 5 a 9 na escala de Child-Pugh). A alogliptina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (> 9 na escala de Child-Pugh, ver secção 4.2).

Idade, género, raça, peso corporal

A idade (65-81 anos), o género, a raça (caucasiana, negra e asiática) e peso corporal não tiveram qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da alogliptina. Não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 4.2).

População pediátrica

A farmacocinética da alogliptina em crianças e adolescentes com idade <18 anos não foi ainda estabelecida. Não existem dados disponíveis (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicologia.

O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) nos estudos de toxicidade de dose repetida, realizados em ratos e cães, até 26 e 39 semanas de duração, respetivamente, produziu margens de exposição que foram aproximadamente 147 e 227 vezes maiores, respetivamente, que a exposição no ser humano com a dose recomendada de 25 mg de alogliptina.

A alogliptina não foi genotóxica numa bateria padrão de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo.

A alogliptina não foi carcinogénica em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, realizados em ratos e ratinhos. Foi observada hiperplasia das células de transição mínima a ligeira na bexiga de ratos do sexo masculino, na dose mais baixa utilizada (27 vezes a exposição humana) sem que se estabelecesse um NOEL (nível de efeitos não observados) definido.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos da alogliptina na fertilidade, desempenho reprodutivo ou desenvolvimento embrionário precoce nos ratos até uma exposição sistémica muito acima da exposição humana na dose recomendada. Apesar de a fertilidade não ter sido afetada, foi observado um aumento estatístico ligeiro no número de espermatozoides anómalos nos machos, numa exposição muito acima da exposição humana na dose recomendada.

Ocorreu transferência de alogliptina através da placenta nos ratos.

A alogliptina não foi teratogénica nos ratos ou nos coelhos com uma exposição sistémica no NOAEL muito acima da exposição humana na dose recomendada. As doses mais elevadas de alogliptina não foram teratogénicas, mas resultaram em toxicidade materna e estiveram associadas a atraso e/ou falta de ossificação dos ossos e a redução do peso corporal dos fetos.

Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal nos ratos, as exposições muito acima da exposição humana na dose recomendada não prejudicaram o embrião em desenvolvimento nem afetaram o crescimento e desenvolvimento da cria. As doses mais elevadas de alogliptina reduziram o peso corporal da cria e causaram alguns efeitos no desenvolvimento, considerados secundários ao baixo peso corporal.

Os estudos realizados em ratos lactantes indicam que a alogliptina é excretada no leite.

Não foram observados quaisquer efeitos relacionados com a alogliptina nos ratos jovens após administração de doses repetidas durante 4 e 8 semanas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Manitol

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Película de revestimento

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Macrogol 8000

Tinta de impressão

Goma laca

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

4 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloreto de polivinil (PVC) com película de alumínio destacável. Apresentações: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de setembro de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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