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ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Resumo das características do medicamento - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoViraferonPeg
Código ATCL03AB10
Substânciapeginterferon alfa-2b
FabricanteMerck Sharp

1.NOME DO MEDICAMENTO

ViraferonPeg 50 microgramas pó e solvente para solução injetável

ViraferonPeg 80 microgramas pó e solvente para solução injetável

ViraferonPeg 100 microgramas pó e solvente para solução injetável

ViraferonPeg 120 microgramas pó e solvente para solução injetável

ViraferonPeg 150 microgramas pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ViraferonPeg 50 microgramas pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 50 microgramas de peginterferão alfa-2b, sendo esta determinação efetuada com base na proteína.

Cada frasco para injetáveis fornece 50 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 80 microgramas pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 80 microgramas de peginterferão alfa-2b, sendo esta determinação efetuada com base na proteína.

Cada frasco para injetáveis fornece 80 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 100 microgramas pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 100 microgramas de peginterferão alfa-2b, sendo esta determinação efetuada com base na proteína.

Cada frasco para injetáveis fornece 100 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 120 microgramas pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 120 microgramas de peginterferão alfa-2b, sendo esta determinação efetuada com base na proteína.

Cada frasco para injetáveis fornece 120 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 150 microgramas pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 150 microgramas de peginterferão alfa-2b, sendo esta determinação efetuada com base na proteína.

Cada frasco para injetáveis fornece 150 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.

A substância ativa é um conjugado covalente de interferão alfa-2b* recombinante com monometoxi- polietilenoglicol. A potência deste produto não deve ser comparada à de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica (ver secção 5.1).

*produzido por tecnologia de ADN recombinante em células de E. coli contendo um plasmídeo híbrido geneticamente modificado incluindo um gene de interferão alfa-2b proveniente de leucócitos humanos.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis contém 40 mg de sacarose por 0,5 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó branco.

Solvente límpido e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Adultos (tratamento triplo)

ViraferonPeg, em associação com ribavirina e boceprevir (tratamento triplo), é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (HCC) genótipo 1, em doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com doença hepática compensada, não tratados previamente ou com falência do tratamento prévio (ver secção 5.1).

Consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) da ribavirina e do boceprevir quando o ViraferonPeg for utilizado em associação com estes medicamentos.

Adultos (tratamento duplo e monoterapia)

ViraferonPeg é indicado para o tratamento de doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com HCC que são positivos para o ARN do vírus da hepatite C (ARN-VHC), incluindo doentes com cirrose compensada e/ou coinfetados com VIH clinicamente estável (ver secção 4.4).

ViraferonPeg, em associação com ribavirina (tratamento duplo), é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da Hepatite C em doentes adultos não tratados previamente, incluindo doentes com coinfeção por VIH clinicamente estável e em doentes adultos com falência ao tratamento prévio com tratamento combinado de interferão alfa (peguilado ou não peguilado) com ribavirina ou com interferão alfa em monoterapia (ver secção 5.1).

A monoterapia com interferão, incluindo ViraferonPeg, está indicada principalmente em caso de intolerância ou contraindicação à ribavirina.

Consultar o RCM da ribavirina quando o ViraferonPeg for utilizado em associação com ribavirina.

População pediátrica (tratamento duplo)

ViraferonPeg é indicado, num regime de associação com ribavirina, para o tratamento de crianças com 3 ou mais anos de idade e adolescentes com hepatite C crónica, não tratados previamente, sem descompensação hepática e que são positivos para o ARN-VHC.

Quando se toma a decisão de não adiar o tratamento até à idade adulta, é importante considerar que o tratamento combinado induziu uma inibição do crescimento que pode ser irreversível em alguns doentes. A decisão de tratar deve ser ponderada caso a caso (ver secção 4.4.).

Consultar também o RCM da ribavirina cápsulas ou solução oral quando ViraferonPeg for utilizado em associação com ribavirina.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento só deverá ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com hepatite C.

Posologia

ViraferonPeg deve ser administrado numa injeção subcutânea, uma vez por semana. A dose administrada em adultos depende do facto de ser utilizado em tratamento de combinação (tratamento duplo ou tratamento triplo) ou em monoterapia.

Tratamento combinado com ViraferonPeg (tratamento duplo ou tratamento triplo)

Tratamento duplo (ViraferonPeg com ribavirina): refere-se a todos os doentes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 3 anos.

Tratamento triplo (ViraferonPeg com ribavirina e boceprevir): refere-se a doentes adultos com HCC genótipo 1.

Adultos – Dose a administrar

ViraferonPeg 1,5 microgramas/kg/semana em associação com ribavirina cápsulas.

A dose pretendida de 1,5 g/kg de ViraferonPeg, para ser utilizada em associação com ribavirina, pode ser administrada em categorias de peso com as concentrações de ViraferonPeg, de acordo com a Tabela 1. As cápsulas de ribavirina devem ser administradas por via oral, diariamente, em duas doses repartidas em conjunto com os alimentos (de manhã e à noite).

Tabela 1

Posologia no tratamento combinado*

 

 

Peso corporal

ViraferonPeg

Cápsulas de ribavirina

(kg)

 

 

 

 

 

 

Concentração de

Administrar

Dose diária

Número de

 

 

ViraferonPeg

uma vez por

total de

cápsulas

 

 

( g/0,5ml)

semana

ribavirina

(200 mg)

 

 

 

(ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 de manhã, 2 à noite

b:2 de manhã, 3 à noite

c:3 de manhã, 3 à noite

d:3 de manhã, 4 à noite

* Consultar o RCM do boceprevir para informação sobre a dose de boceprevir a administrar no tratamento triplo.

Adultos - Duração do tratamento - Doentes não submetidos a tratamento prévio Tratamento triplo: Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo: Previsibilidade da resposta virológica mantida - É altamente improvável que os doentes infetados com o genótipo 1 do vírus que não atingem ARN-VHC indetetável ou demonstrem a resposta virológica adequada na semana 4 ou 12 venham a apresentar resposta virológica mantida e deve ser avaliada a suspensão do tratamento (ver também secção 5.1).

Genótipo 1:

-Para doentes que têm ARN-VHC indetetável na semana 12 de tratamento, o tratamento deverá ser prolongado durante um período adicional de nove meses (ou seja, um total de 48 semanas).

-Doentes com nível de ARN-VHC detetável mas com uma diminuição ≥2 log a partir do valor base na semana 12 devem ser reavaliados na semana 24 de tratamento e, se o ARN-VHC for indetetável, devem continuar com o tratamento completo (ou seja, um total de 48 semanas). Contudo, se o ARN-VHC for ainda detetável na semana 24 de tratamento, deve ser considerada a suspensão do tratamento.

-No subgrupo de doentes com infeção pelo genótipo 1 e baixa carga vírica ( 600.000 UI ml), que negativaram para o ARN-VHC na semana 4 de tratamento e se mantiveram negativos para o ARN-VHC na semana 24, o tratamento podia ser interrompido após este período de 24 semanas ou continuado por mais 24 semanas (ou seja, um tratamento com duração global de 48 semanas). No entanto, um tratamento com duração global de 24 semanas pode estar associado a um maior risco de recidiva, do que um tratamento com duração de 48 semanas (ver secção 5.1).

Genótipos 2 ou 3:

Recomenda-se que todos os doentes sejam tratados com tratamento duplo durante 24 semanas, exceto os doentes coinfetados com VHC/VIH que devem receber 48 semanas de tratamento.

Genótipo 4:

De um modo geral, os doentes infetados com o genótipo 4 são considerados mais difíceis de tratar e dados limitados de estudos (n = 66) indicam que são compatíveis com uma duração de tratamento com tratamento duplo igual à do genótipo 1.

Adultos - Duração do tratamento - Coinfeção VHC/VIH

Tratamento duplo: A duração de tratamento recomendada para os doentes coinfetados com VHC/VIH é de 48 semanas com tratamento duplo, independentemente do genótipo.

Previsibilidade da resposta e da não-resposta na coinfeção VHC/VIH - A resposta virológica precoce na semana 12, definida como uma redução de 2 log na carga vírica ou níveis indetetáveis de ARN- VHC, tem demonstrado ser preditiva da resposta mantida. O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes coinfetados com VHC/VIH tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina foi de 99 % (67/68; Estudo 1) (ver secção 5.1). Foi observado um valor preditivo positivo de 50 % (52/104; Estudo 1) para os doentes coinfetados com VHC/VIH a receber tratamento duplo.

Adultos - Duração do tratamento – Repetição do tratamento

Tratamento triplo: Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo: Previsibilidade da resposta virológica mantida - Todos os doentes, independentemente do genótipo, que tenham demonstrado ARN-VHC séricos abaixo dos limites de deteção na semana 12 deverão receber 48 semanas de tratamento duplo. Para doentes que recomeçaram o tratamento, que não tenham obtido resposta virológica (ou seja, ARN-VHC abaixo dos limites de deteção) na semana 12 é improvável que obtenham resposta virológica mantida depois de 48 semanas de tratamento (ver também secção 5.1).

Não foi estudada a duração de tratamento, após repetição, superior a 48 semanas, em doentes com o genótipo 1, que não responderam ao tratamento, com tratamento combinado de interferão alfa-2b peguilado e ribavirina.

População pediátrica (apenas tratamento duplo) - Dose a administrar

A dose destinada a crianças com idade igual ou superior a 3 anos e adolescentes é determinada pela área de superfície corporal para o ViraferonPeg e pelo peso corporal para a ribavirina. A dose recomendada de ViraferonPeg é 60 g/m2/semana por via subcutânea em associação com ribavirina 15 mg/kg/dia por via oral, dividida em duas doses com alimentos (de manhã e à noite).

População pediátrica (apenas tratamento duplo) - Duração do tratamento

Genótipo 1:

A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 1 ano. Através de extrapolação de dados clínicos de tratamento combinado com interferão convencional em doentes pediátricos (valor preditivo negativo de 96 % para interferão alfa-2b/ribavirina), é altamente improvável que os doentes que não atingem a resposta virológica às 12 semanas, venham a apresentar resposta virológica mantida. Assim, recomenda-se que o tratamento combinado de ViraferonPeg/ribavirina seja suspenso em crianças e doentes adolescentes se, na

semana 12, os seus níveis de ARN-VHC tiverem baixado < 2 log10 em comparação com o pré-tratamento, ou se tiverem ARN-VHC detetável na semana 24 de tratamento.

Genótipos 2 ou 3:

A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 24 semanas.

Genótipo 4:

Apenas 5 crianças e adolescentes com Genótipo 4 foram tratados no ensaio clínico ViraferonPeg/ribavirina. A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 1 ano. É recomendado que doentes adolescentes e crianças que recebam a associação

ViraferonPeg/ribavirina suspendam o tratamento se, na semana 12, os seus níveis de ARN-VHC

tiverem baixado < 2 log10 em comparação com o pré-tratamento, ou se tiverem ARN-VHC detetável na semana 24 de tratamento.

ViraferonPeg em monoterapia – Adultos Dose a administrar

Em monoterapia, o regime de ViraferonPeg é de 0,5 ou 1,0 μg/kg/semana. A menor concentração de ViraferonPeg disponível é de 50 g/0,5 ml; assim sendo, para doentes aos quais são prescritos

0,5 g/kg/semana, as doses têm de ser ajustadas por volume, tal como demonstrado na Tabela 2. Para a dose de 1,0 g/kg, podem ser efetuados ajustes de volume similares ou podem ser utilizadas concentrações alternativas, tal como demonstrado na Tabela 2. O ViraferonPeg em monoterapia não foi estudado em doentes coinfetados com VHC/VIH.

Tabela 2

Posologia na Monoterapia

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Peso corporal

Concentração

Administrar

Concentração

Administrar

(kg)

 

de

uma vez por

de

uma vez por

 

 

ViraferonPeg

semana

ViraferonPeg

semana

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

 

50*

0,15

0,2

36-45

 

0,2

0,4

46-56

 

0,25

0,5

57-72

 

0,2

0,4

73-88

 

0,4

0,5

89-106

 

0,5

0,5

107-120**

 

0,4

0,5

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Duração do tratamento

Para os doentes que apresentam resposta virológica na semana 12, o tratamento deverá ser prolongado durante um período adicional de pelo menos três meses (i.e., um total de seis meses). A decisão de prolongar a terapêutica até um ano de tratamento deverá basear-se noutros fatores de prognóstico (p.ex., genótipo, idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte).

Modificação da dose em todos os doentes (em monoterapia e em tratamento combinado)

Caso se observe desenvolvimento de reações adversas graves ou alterações laboratoriais no decurso do tratamento com ViraferonPeg em monoterapia ou em tratamento combinado, as doses de ViraferonPeg e/ou ribavirina têm de ser modificadas, conforme apropriado, até ao desaparecimento das reações adversas. Não é recomendada a redução de dose de boceprevir. Boceprevir não pode ser administrado sem a associação com ViraferonPeg e ribavirina.

Como a adesão pode ser importante para o resultado do tratamento, a dose de ViraferonPeg e ribavirina deve ser mantida tão próxima quanto possível da dose padrão recomendada. Foram desenvolvidas, no âmbito dos ensaios clínicos, normas orientadoras sobre alterações posológicas.

Normas orientadoras sobre redução da dose relativas ao tratamento combinado

Tabela 2a Normas orientadoras sobre alterações posológicas relativas ao tratamento combinado baseadas nos parâmetros laboratoriais

Valores laboratoriais

Reduzir apenas a

Reduzir apenas a dose

Suspender o

 

dose diária de

de ViraferonPeg (ver

tratamento

 

ribavirina (ver

nota 2) se:

combinado se:

 

nota 1) se:

 

 

Hemoglobina

≥ 8,5 g/dl, e

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Adultos:

redução 2 g/dl da hemoglobina durante qualquer

 

Hemoglobina em

< 12 g/dl após

Doentes com

período de 4 semanas durante o

4 semanas com a

antecedentes de

 

tratamento

dose reduzida

doença cardíaca

(redução permanente da dose)

 

estável

 

 

 

Crianças e

 

 

 

adolescentes: não

 

 

 

aplicável

 

 

 

Leucócitos

-

≥ 1,0 x 109/l, e

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrófilos

-

≥ 0,5 x 109/l, e

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Plaquetas

-

≥ 25 x 109/l, e

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (adultos)

(adultos)

 

 

≥ 50 x 109/l, e

< 50 x 109/l

 

 

< 70 x 109/l (crianças e

(crianças e

 

 

adolescentes)

adolescentes)

Bilirrubina – direta

-

-

2,5 x LSN*

Bilirrubina - indireta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(durante

 

 

 

> 4 semanas)

Creatinina sérica

-

-

> 2,0 mg/dl

Clearance da

-

-

Suspender

creatinina

 

 

ribavirina se

 

 

 

ClCr < 50 ml/min

Alanina

-

-

2 x valores basais e

aminotransferase

 

 

> 10 x LSN*

(ALT)

 

 

 

ou

 

 

2 x valores basais e

Aspartataminotransfer

 

 

> 10 x LSN*

ase (AST)

 

 

 

*Limite superior do normal

Nota 1: Em doentes adultos, a 1ª redução da dose de ribavirina é de 200 mg/dia (exceto em doentes que recebem 1.400 mg, em que a redução da dose deve ser de 400 mg/dia). Se necessário, a 2ª redução da dose é de 200 mg/dia adicionais. Doentes cuja dose de ribavirina seja reduzida para 600 mg por dia recebem uma cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite. Em doentes adolescentes e crianças, a 1ª redução da dose de ribavirina é para 12 mg/kg/dia, a 2ª redução da dose de ribavirina é para 8 mg/kg/dia.

Nota 2: Em doentes adultos, a 1ª redução da dose de ViraferonPeg é para 1 g/kg/semana. Se necessário, a 2ª redução da dose de ViraferonPeg é para 0,5 g/kg/semana. Para doentes em monoterapia com ViraferonPeg: consulte a secção das Normas Orientadoras sobre Redução da Dose Relativas à Monoterapia para redução da dose.

Em doentes adolescentes e crianças, a 1ª redução da dose de ViraferonPeg é para 40 g/m2/semana, a 2ª redução da dose de ViraferonPeg é para 20 g/m2/semana.

A redução da dose de ViraferonPeg em adultos pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito ou utilizando uma concentração menor, tal como demonstrado na Tabela 2b. A redução da dose de ViraferonPeg em crianças e adolescentes é alcançada alterando a dose recomendada em dois passos a partir da dose inicial original de 60 g/m2/semana para 40 g/m2/semana e depois para

20 g/m2/semana, se necessário.

Tabela 2b

Redução da dose de ViraferonPeg em dois passos no tratamento combinado em adultos

 

Primeira redução da dose para ViraferonPeg

Segunda redução da dose para ViraferonPeg

 

1 µg/kg

 

 

 

0,5 µg/kg

 

 

 

 

 

Concentr

 

 

 

Concen

Quantidade

 

 

 

Quantidade

Volume de

 

tração

Volume de

 

Peso

ação de

Peso

de

 

de

ViraferonP

de

ViraferonPe

 

corporal

Viraferon

corporal

ViraferonPe

 

ViraferonPeg

eg a

Virafer

g a

 

(kg)

Peg

(kg)

g a

 

a administrar

administra

onPeg

administrar

 

 

( g/0,5 ml

 

administrar

 

 

( g)

r (ml)

 

( g/0,5

(ml)

 

 

)

 

(µg)

 

 

 

 

 

ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

 

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

 

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

 

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

 

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Normas orientadoras sobre redução da dose relativas a ViraferonPeg em monoterapia em adultos

As normas orientadoras sobre alterações da dose nos doentes adultos que utilizam ViraferonPeg em monoterapia estão descritas na Tabela 3a.

Tabela 3a

Normas orientadoras sobre alterações posológicas relativas a ViraferonPeg em

 

monoterapia em adultos baseadas nos parâmetros laboratoriais

Valores laboratoriais

Reduzir a dose de ViraferonPeg

Suspender o tratamento com

 

 

para metade se:

ViraferonPeg se:

Neutrófilos

 

≥ 0,5 x 109/l, e < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquetas

 

≥ 25 x 109/l, e < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Para doentes adultos que utilizam 0,5 g/kg de ViraferonPeg em monoterapia, a redução da dose pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade, tal como demonstrado na Tabela 3b.

Tabela 3b Dose reduzida de ViraferonPeg no regime de 0,5 g/kg (0,25 g/kg) em monoterapia em adultos

Peso corporal (kg)

Concentração de

Quantidade de

Volume de

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg a

ViraferonPeg a

 

( g/0,5 ml)

administrar

administrar (ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Para doentes adultos que utilizam 1,0 g/kg de ViraferonPeg em monoterapia, a redução da dose pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade ou utilizando uma concentração menor, tal como demonstrado na Tabela 3c.

Tabela 3c

Dose

reduzida de ViraferonPeg

no regime de

1,0 g/kg

(0,5 g/kg) em

 

monoterapia em adultos

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

Concentração de

 

Quantidade de

 

Volume de

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

ViraferonPeg a

 

ViraferonPeg a

 

 

 

 

( g/0,5 ml)

 

administrar

 

administrar (ml)

 

 

 

 

 

 

( g)

 

 

 

 

30-35

 

 

50*

 

 

 

0,15

 

36-45

 

 

 

 

 

0,20

 

46-56

 

 

 

 

 

0,25

 

57-72

 

 

 

 

 

0,2

 

73-88

 

 

 

 

 

0,4

 

89-106

 

 

 

 

 

0,5

 

107-120**

 

 

 

 

0,4

 

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Populações especiais

Compromisso renal Monoterapia

ViraferonPeg deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado a grave. Em doentes com disfunção renal moderada (clearance da creatinina 30-50 ml/minuto), a dose inicial de ViraferonPeg deve ser reduzida em 25 %. Doentes com disfunção renal grave (clearance da creatinina 15- 29 ml/minuto) devem ter a dose inicial de ViraferonPeg reduzida em 50 %. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de ViraferonPeg em doentes com clearance da creatinina < 15 ml/minuto (ver secção 5.2). Os doentes com compromisso renal grave, incluindo os hemodialisados, devem ser mantidos sob rigorosa observação. Se a função renal diminuir durante o tratamento, a terapêutica com ViraferonPeg deve ser suspensa.

Tratamento combinado

Doentes com clearance da creatinina < 50 ml/minuto não podem ser tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina (ver o RCM da ribavirina). Quando administrado em tratamento combinado, os doentes com insuficiência da função renal devem ser vigiados mais cuidadosamente relativamente ao desenvolvimento de anemia.

Compromisso hepático

Não se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da terapêutica com ViraferonPeg em doentes com disfunção hepática grave, pelo que ViraferonPeg não deve ser utilizado nestes doentes.

Idosos ( 65 anos de idade)

Não parecem existir efeitos relacionados com a idade ao nível da farmacocinética do ViraferonPeg. Os dados obtidos em doentes idosos tratados com uma dose única de ViraferonPeg sugerem não ser necessário proceder a qualquer alteração da dose de ViraferonPeg em função da idade (ver secção 5.2).

População pediátrica

ViraferonPeg pode ser usado em associação com a ribavirina em doentes pediátricos com idade igual e superior a 3 anos.

Modo de administração

ViraferonPeg deve ser administrado por injeção subcutânea. Para informação sobre manuseamento ver secção 6.6. Os doentes podem autoadministrar o ViraferonPeg se o seu médico assim determinar apropriado e com acompanhamento médico se necessário.

4.3Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer interferão ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1;

-Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não controlada nos seis meses prévios (ver secção 4.4);

-Patologias médicas debilitantes e graves;

-Hepatite autoimune ou antecedentes de doença autoimune;

-Disfunção hepática grave ou cirrose hepática descompensada;

-Patologia da tiroide preexistente salvo se for controlável com um tratamento convencional;

-Epilepsia e/ou comprometimento da função do sistema nervoso central (SNC).

-Doentes com VHC/VIH com cirrose e uma pontuação de Child-Pugh ≥ 6.

-Tratamento combinado de ViraferonPeg com telbivudina.

População pediátrica

-Existência de, ou antecedentes de, perturbação grave do foro psiquiátrico, particularmente depressão grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.

Tratamento combinado

Ver também o RCM da ribavirina e boceprevir se o ViraferonPeg se destinar a ser administrado em tratamento combinado em doentes com hepatite C crónica.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Sistema Nervoso Central (SNC) e Psiquiatria

Têm sido observados em alguns doentes efeitos graves sobre o SNC, particularmente depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento com ViraferonPeg, e após a suspensão do tratamento, maioritariamente durante o período de acompanhamento de 6 meses. Têm sido observados outros efeitos sobre o SNC com os interferões alfa, incluindo comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outras pessoas, tal como ideação homicida), perturbações bipolares, mania, confusão e alterações do estado mental. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados para deteção de quaisquer sinais ou sintomas de perturbações do foro psiquiátrico. Face a esta sintomatologia, o médico assistente deverá ter em conta a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis e ponderar a necessidade de tratamento apropriado. Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida ou homicida, recomenda-se a suspensão do tratamento com ViraferonPeg e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.

Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico

Se é considerado necessário um tratamento com o peginterferão alfa-2b em doentes adultos com antecedentes ou perturbações graves do foro psiquiátrico, este apenas deve ser iniciado após ter sido assegurado um diagnóstico individualizado apropriado e o tratamento da perturbação do foro psiquiátrico. - O uso de ViraferonPeg em crianças e adolescentes com perturbações graves do foro psíquico, ou antecedentes das mesmas, é contraindicado (ver secção 4.3). Nas crianças e adolescentes tratados com interferão alfa-2b em associação com ribavirina, a ideação ou tentativa de suicídio foram notificadas mais frequentemente comparativamente com os doentes adultos (2,4 % vs 1 %) durante o tratamento e durante um período de seguimento de 6 meses após tratamento. Tal como os doentes adultos, as crianças e adolescentes sofreram outros acontecimentos adversos do foro psiquiátrico (p. ex.: depressão, labilidade emocional e sonolência).

Doentes com consumo/abuso de substâncias

Doentes infetados com VHC que apresentam concomitantemente perturbações associadas ao consumo de substâncias (álcool, canabis, etc.) têm um risco aumentado de desenvolver perturbações do foro psiquiátrico ou exacerbação das perturbações do foro psiquiátrico pré-existentes, quando tratados com interferão alfa. Caso o tratamento com interferão alfa seja considerado necessário nestes doentes, a presença de comorbilidades psiquiátricas e potencial para consumo de outras substâncias devem ser cuidadosamente avaliados e adequadamente geridos antes de iniciar a terapêutica. Se necessário, deve ser considerada uma abordagem interdisciplinar, incluindo um profissional de saúde mental ou

especialista em dependências, para avaliar, tratar e seguir o doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante e mesmo após a descontinuação do tratamento.

Recomenda-se a intervenção precoce em caso de recidiva ou desenvolvimento de perturbações do foro psiquiátrico e consumo de substâncias.

Crescimento e desenvolvimento (crianças e adolescentes)

Durante o tratamento num período até 48 semanas em doentes com idades compreendidas entre os 3 e os 17 anos, foram frequentes a perda de peso e a inibição do crescimento. Os dados a longo prazo disponíveis em crianças tratadas com o tratamento combinado de interferão peguilado/ribavirina são indicativos de um atraso substancial do crescimento. Trinta e dois por cento (30/94) dos indivíduos demonstraram diminuição no percentil de altura para a idade > 15, 5 anos após completar o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Avaliação do benefício/ risco em crianças caso a caso

O benefício esperado do tratamento deve ser cuidadosamente avaliado contra os dados de segurança observados em crianças e adolescentes, nos ensaios clínicos (ver secções 4.8 e 5.1).

É importante considerar que o tratamento combinado induziu uma inibição do crescimento que resultou em altura reduzida para alguns doentes.

O risco deve ser avaliado face às características da doença da criança, tais como a evidência da progressão da doença (principalmente fibrose), comorbilidades que podem influenciar negativamente a progressão da doença (tal como a coinfeção por VIH), assim como fatores de prognóstico de resposta (genótipo do VHC e carga vírica).

Sempre que possível, a criança deve ser tratada após a fase de maior crescimento da puberdade, com vista a reduzir o risco de inibição de crescimento. Ainda que os dados sejam limitados, no estudo de seguimento a 5-anos não se notou evidência de efeitos a longo prazo na maturação sexual.

Têm sido observados obnubilação e coma com maior significado, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com doses mais elevadas para indicações oncológicas. Embora estes efeitos sejam geralmente reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de interferão alfa.

Foi efetuada uma biópsia hepática em todos os doentes dos estudos selecionados na hepatite C crónica, antes da sua inclusão, mas em certos casos (p.ex. doentes com genótipos 2 e 3) o tratamento poderá ser possível sem confirmação histológica. Deverão ser consultadas as orientações atuais de tratamento no sentido de determinar a necessidade de uma biópsia hepática antes de iniciar o tratamento.

Hipersensibilidade aguda

Têm sido observados casos raros de hipersensibilidade aguda (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) durante a terapêutica com interferão alfa-2b. Caso se verifique o desenvolvimento de uma reação deste tipo durante o tratamento com ViraferonPeg, dever-se-á interromper a medicação e instituir imediatamente uma terapêutica médica apropriada. Os casos de erupção cutânea transitória não justificam a interrupção do tratamento.

Sistema cardiovascular

Tal como se verifica com o interferão alfa-2b, deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes adultos com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou patologias arrítmicas anteriores ou atuais, que estejam a ser submetidos a uma terapêutica com ViraferonPeg. Recomenda-se que os doentes com perturbações cardíacas preexistentes sejam submetidos a eletrocardiogramas antes e no decurso do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a suspensão da terapêutica com ViraferonPeg. Não existem dados em crianças ou adolescentes com antecedentes de doença cardíaca.

Insuficiência hepática

ViraferonPeg aumenta o risco de descompensação hepática e morte em doentes com cirrose. À semelhança do que se verifica com todos os interferões, o tratamento com ViraferonPeg deve ser suspenso em doentes que desenvolvem um prolongamento dos marcadores da coagulação, que poderá indicar uma descompensação hepática. Em doentes cirróticos, deve ser feita uma monitorização cuidadosa das enzimas hepáticas e da função hepática.

Pirexia

Embora a pirexia possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante o tratamento com interferão, dever-se-ão excluir outras causas de pirexia persistente.

Hidratação

Deve manter-se uma hidratação adequada nos doentes submetidos a uma terapêutica com ViraferonPeg, visto que tem sido observada hipotensão relacionada com uma depleção de líquidos em alguns doentes tratados com interferões alfa. Poderá ser necessário proceder-se a reidratação.

Alterações pulmonares

Em doentes tratados com interferão alfa, têm sido observados casos raros e ocasionalmente fatais de infiltrações pulmonares, pneumonite e pneumonia. Deve efetuar-se uma radiografia ao tórax a qualquer doente que desenvolva pirexia, tosse, dispneia ou quaisquer outros sintomas respiratórios. Se a radiografia ao tórax revelar infiltrações pulmonares ou se existirem provas de insuficiência funcional pulmonar, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado; caso se revele apropriado, deverá suspender-se o tratamento com interferão alfa. A interrupção imediata da administração de interferão alfa e o tratamento com corticosteroides parecem estar associados à resolução dos acontecimentos adversos a nível pulmonar.

Doença autoimune

Tem sido referido o desenvolvimento de autoanticorpos e doenças autoimunes durante o tratamento com interferões alfa. Os doentes com predisposição para o desenvolvimento de doenças autoimunes podem ter um risco mais elevado. Os doentes com sinais e sintomas compatíveis com doenças autoimunes devem ser monitorizados cuidadosamente, e a relação benefício-risco da terapêutica prolongada com interferão deverá ser reavaliada (ver também secção 4.4 Alterações da tiroide e secção 4.8).

Foram relatados casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) em doentes com Hepatite C crónica tratados com interferão. Este síndrome é uma doença inflamatória granulomatosa que afeta os olhos, sistema auditivo, meninges, e pele. Se há suspeita de síndrome de VKH, o tratamento antivírico deverá ser interrompido e considerado o tratamento corticosteroides (ver secção 4.8).

Alterações oculares

Após o tratamento com interferões alfa têm sido referidos casos raros de patologias oftalmológicas, incluindo hemorragias da retina, exsudados retinianos, descolamento seroso da retina e oclusão das artérias ou veias da retina (ver secção 4.8). Todos os doentes devem ser submetidos a um exame oftalmológico antes de iniciar o tratamento. Doentes que refiram sintomas oculares, incluindo perda da acuidade visual ou do campo visual devem ser imediatamente submetidos a um exame oftalmológico completo. Recomendam-se exames periódicos da acuidade visual durante o tratamento com ViraferonPeg, particularmente em doentes com patologias que podem estar associadas à retinopatia, tais como diabetes mellitus ou hipertensão. Deve ser ponderada a suspensão do tratamento com ViraferonPeg em doentes que desenvolvem novas patologias oftalmológicas, ou agravamento de patologias existentes.

Alterações da tiroide

Em casos raros, os doentes adultos aos quais foi administrado interferão alfa para o tratamento da hepatite C crónica desenvolveram alterações da tiroide, tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo. Aproximadamente 21 % das crianças tratadas com ViraferonPeg em associação com ribavirina desenvolveram um aumento na tirotropina (TSH). Outros 2 %, aproximadamente, tiveram uma diminuição transitória abaixo do limite inferior do normal. Antes do início da terapêutica com ViraferonPeg, tem que se proceder à avaliação dos níveis da TSH e qualquer alteração na tiroide detetada na altura tem que ser tratada com terapêutica convencional. Deverão determinar-se os níveis séricos de TSH se, no decurso da terapêutica, um doente desenvolver sintomas compatíveis com possível

disfunção tiroideia. Na presença de disfunção tiroideia, poder-se-á manter o tratamento com ViraferonPeg se for possível manter os níveis de TSH dentro dos limites normais com medicamentos. As crianças e os adolescentes devem ser monitorizados em cada 3 meses para despiste de disfunção da tiroide (p.ex. TSH).

Alterações metabólicas

Têm sido observadas hipertrigliceridemia e agravamento da hipertrigliceridemia, por vezes grave. Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.

Coinfeção VHC/VIH

Toxicidade mitocondrial e acidose láctica

Os doentes coinfetados com VIH e tratados com terapêutica antirretrovírica de alta atividade (HAART) podem estar em maior risco de desenvolver acidose láctica. A adição de ViraferonPeg e ribavirina à terapêutica HAART deve ser efetuada com cuidado (ver o RCM da ribavirina).

Descompensação hepática em doentes coinfetados com VHC/VIH com cirrose avançada

Doentes coinfetados com cirrose avançada que recebem HAART podem ter um risco maior de descompensação hepática e morte. Adicionar o tratamento com interferões alfa em monoterapia ou em combinação com ribavirina pode aumentar o risco neste subgrupo populacional. Outros fatores basais em doentes coinfetados que podem estar associados a um risco maior de descompensação hepática incluem o tratamento com didanosina e a concentração sérica de bilirrubina elevada.

Os doentes coinfetados que recebem os tratamentos antirretrovíricos (ARV) e anti-hepatite devem ser cuidadosamente vigiados, avaliando a sua pontuação de Child-Pugh durante o tratamento. Os doentes que progredirem para descompensação hepática devem suspender imediatamente o tratamento anti-hepatite e o tratamento ARV deve ser reavaliado.

Alterações hematológicas em doentes coinfetados com VHC/VIH

Doentes coinfetados com VHC/VIH que recebem tratamento com peginterferão alfa-2b/ribavirina e HAART poderão estar em maior risco de desenvolver alterações hematológicas (tais como neutropenia, trombocitopenia e anemia) quando comparados com doentes mono-infetados com VHC. Embora a maioria deles possa ser controlada pela redução da dose, deve ser efetuada a monitorização cuidadosa dos valores hematológicos nesta população de doentes (ver secção 4.2 e “Testes laboratoriais” em baixo e secção 4.8).

Os doentes tratados com a combinação terapêutica de ViraferonPeg e ribavirina e zidovudina apresentam maior risco de desenvolver anemia e deste modo não é recomendada a utilização concomitante desta associação com zidovudina (ver secção 4.5).

Doentes com contagens CD4 baixas

Em doentes coinfetados com VHC/VIH, estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança (N = 25) em doentes com contagens CD4 inferiores a 200 células/µl. Consequentemente é necessária precaução no tratamento de doentes com contagens CD4 baixas.

Por favor consulte os respetivos RCMs dos medicamentos antirretrovíricos que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades específicas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o ViraferonPeg e a ribavirina.

Coinfeção VHC/VHB

Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (alguns deles com consequências graves) em doentes coinfetados com o vírus da hepatite B e C tratados com interferão. A frequência desta reativação é aparentemente baixa.

Antes do início do tratamento da hepatite C com interferão, deve ser efetuada a pesquisa de hepatite B em todos os doentes. Os doentes coinfetados com hepatite B e C devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

Afeções dentais e periodontais

Têm sido notificadas afeções dentais e periodontais, que podem levar a perda de dentição, em doentes que recebem tratamento combinado de ViraferonPeg com a ribavirina. Adicionalmente, a xerostomia pode danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de ViraferonPeg e ribavirina. Os doentes devem lavar cuidadosamente os dentes duas vezes por dia e ser submetidos a exames dentários regulares. Adicionalmente, alguns doentes podem ter vómitos. Se ocorrer esta reação, os doentes devem ser aconselhados a lavar a boca cuidadosamente após o vómito.

Indivíduos recetores de transplantes de órgãos

Não foram realizados estudos sobre a segurança e a eficácia de ViraferonPeg em monoterapia ou em associação com a ribavirina no tratamento de indivíduos com hepatite C recetores de transplantes de fígado ou de outros órgãos. Os dados preliminares indicam que a terapêutica com o interferão alfa pode estar associada com um aumento da taxa de rejeição de enxertos de rim. Foram também notificadas rejeições de enxertos de fígado.

Outros

Dada a referência a casos de exacerbação de doença psoriática preexistente e sarcoidose devido ao tratamento com interferão alfa, ViraferonPeg só deverá ser utilizado em doentes com psoríase ou sarcoidose se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Exames laboratoriais

Recomenda-se que todos os doentes sejam submetidos a análises hematológicas e de bioquímica padrão e a provas da função tiroideia antes do início da terapêutica. Indicam-se seguidamente os valores basais admissíveis que podem ser considerados como valores de referência antes do início da terapêutica com ViraferonPeg:

 

Plaquetas

100.000/mm3

 

Número de neutrófilos

1.500/mm3

 

Nível da TSH

devem situar-se dentro dos limites normais

As avaliações laboratoriais deverão ser efetuadas nas semanas 2 e 4 da terapêutica e, em seguida, periodicamente conforme clinicamente apropriado. Os níveis de ARN-VHC devem ser monitorizados periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.2).

Monoterapia de manutenção de longa duração

Foi demonstrado num estudo clínico que o peginterferão alfa-2b numa dose baixa (0,5 μg/kg/semana) não é eficaz em monoterapia como manutenção a longo prazo (para uma duração média de 2,5 anos) para a prevenção da progressão da doença em não respondedores com cirrose compensada. Não foi observado qualquer efeito estatisticamente significativo no tempo para desenvolvimento do primeiro acontecimento clínico (descompensação hepática, carcinoma hepatocelular, morte e/ou transplante de fígado) quando comparado com a ausência de tratamento. ViraferonPeg não deve por isso ser utilizado em monoterapia como manutenção a longo prazo.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de ViraferonPeg

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose- galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 0,7 ml, ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Telbivudina

Um ensaio clínico que avaliou a associação de telbivudina, 600 mg por dia, com interferão alfa-2a peguilado, uma administração subcutânea semanal de 180 microgramas, revelou que esta combinação está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de neuropatia periférica. O mecanismo

destes eventos é desconhecido (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5 do RCM da telbivudina). A segurança e eficácia de telbivudina em associação com interferões para o tratamento de hepatite B crónica não foram demonstradas, pelo que a associação de PegIntron com telbivudina é contraindicada (ver secção 4.3).

Metadona

Em doentes com hepatite C crónica que estavam a receber uma terapêutica de manutenção estável com metadona e não previamente expostos ao peginterferão alfa-2b, a adição de PegIntron

1,5 microgramas/kg/semana por via subcutânea durante 4 semanas aumentou a AUC da R-metadona em aproximadamente 15 % (IC de 95 % para uma estimativa de razão AUC de 103-128 %). Desconhece-se o significado clínico desta observação; no entanto, os doentes devem ser vigiados em relação ao aparecimento de sinais e sintomas de efeito sedativo aumentado, bem como de depressão respiratória. Deve ser considerado o risco de prolongamento do intervalo QTc, especialmente em doentes a receber uma dose elevada de metadona.

Efeito do Peginterferão alfa-2b nos Medicamentos Administrados Concomitantemente

A potencial interação do peginterferão alfa-2b (PegIntron) com os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 3 estudos clínicos de farmacologia em dose múltipla. Nestes estudos, os efeitos de regimes de tratamento em dose múltipla com peginterferão alfa-2b (PegIntron) foram estudados em indivíduos com Hepatite C (1,5 mcg/semana) ou indivíduos saudáveis (1 mcg/semana ou

3 mcg/semana) (Tabela 4). Não foi observada uma interação farmacocinética clinicamente relevante entre o peginterferão alfa-2b (PegIntron) e a tolbutamida, o midazolam ou a dapsona; desta forma, não é necessário qualquer ajuste posológico quando o peginterferão alfa-2b (PegIntron) é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferase. A administração concomitante de peginterferão alfa-2b (PegIntron) com cafeína ou desipramina aumentou moderadamente a exposição à cafeína e à desipramina. Quando se administra PegIntron com medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, não é provavel que a diminuição da atividade do citocromo P 450 tenha impacto clínico, exceto com medicamentos que tenham uma estreita margem terapêutica (Tabela 5).

Tabela 4 Efeito do Peginterferão alfa-2b nos Medicamentos Administrados Concomitantemente

 

 

 

Razão Geométrica Média

 

 

 

(Razão com/sem

Medicamento

Dose de

População em

peginterferão alfa-2b)

administrado

peginterferão

estudo

AUC

Cmax

concomitantemente

alfa-2b

 

(90% IC)

(90% IC)

Cafeína

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,39

1,02

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

CYP1A2)

 

Crónica (N=22)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,18

1,12

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,36

1,16

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamida

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,1#

NA

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(0,94; 1,28)

 

CYP2C9)

 

Crónica (N=22)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

0,90#

NA

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

0,95

0,99

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Bromidrato de

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

0,96##

NA

dextrometorfano

(4 semanas)

Hepatite C

(0,73; 1,26)

 

(substrato do

 

Crónica (N=22)

 

 

CYP2D6 e CYP3A)

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

2,03#

NA

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(1,55; 2,67)

 

 

 

 

Razão Geométrica Média

 

 

 

(Razão com/sem

Medicamento

Dose de

População em

peginterferão alfa-2b)

administrado

peginterferão

estudo

AUC

Cmax

concomitantemente

alfa-2b

 

(90% IC)

(90% IC)

Desipramina

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,30

1,08

(substrato do

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

CYP2D6)

 

 

 

 

Midazolam

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,07

1,12

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

CYP3A4)

 

Crónica (N=24)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,07

1,33

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,18

1,24

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapsona

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,05

1,03

(substrato da N-

(4 semanas)

Hepatite C

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

acetiltransferase)

 

Crónica (N=24)

 

 

# Calculado a partir de dados de urina colhida durante um intervalo de 48 horas. ## Calculado a partir de dados de urina colhida durante um intervalo de 24 horas.

Tabela 5 Precauções para administração concomitante (PegIntron deve ser administrado com precaução quando administrado concomitantemente com os seguintes medicamentos)

Medicamentos

Sinais, Sintomas e Tratamento

Mecanismo e Fatores de Risco

Teofilina

A administração concomitante de

O metabolismo da teofilina é

 

teofilina com o medicamento

suprimido por ação inibitória do

 

(PegIntron) pode aumentar a

medicamento (PegIntron) no

 

concentração sanguínea de teofilina.

CYP1A2.

 

É recomendada precaução na

 

 

administração concomitante com o

 

 

medicamento (PegIntron). Deve ser

 

 

consultado o folheto informativo da

 

 

teofilina quando administrado

 

 

concomitantemente com o

 

 

medicamento (PegIntron).

 

 

 

 

Tioridazina

A administração concomitante de

O metabolismo da tioridazina é

 

tioridazina com o medicamento

suprimido por ação inibitória do

 

(PegIntron) pode aumentar a

medicamento (PegIntron) no

 

concentração sanguínea de

CYP2D6.

 

tioridazina. É recomendada

 

 

precaução na administração

 

 

concomitante com o medicamento

 

 

(PegIntron). Deve ser consultado o

 

 

folheto informativo da tioridazina

 

 

quando administrado

 

 

concomitantemente com o

 

 

medicamento (PegIntron).

 

Teofilina, Antipirina,

Tem sido notificado o aumento da

O metabolismo hepático dos outros

Varfarina

concentração sanguínea destes

medicamentos pode estar

 

medicamentos quando

suprimido.

 

administrados em combinação com

 

 

outras preparações de interferão,

 

 

pelo que deve ser tida precaução.

 

 

 

 

Medicamentos

Sinais, Sintomas e Tratamento

Mecanismo e Fatores de Risco

Zidovudina

Quando administrado em

O mecanismo de ação não é

 

combinação com outras preparações

conhecido, mas considera-se que

 

de interferão pode ser reforçado o

ambos os medicamentos têm efeito

 

efeito supressor na medula óssea e

depressor da medula óssea.

 

pode ocorrer agravamento da

 

 

redução das células sanguíneas, tal

 

 

como diminuição dos glóbulos

 

 

brancos.

 

Terapêutica

Quando administrada em

Considera-se que podem ser

imunossupressora

combinação com outras preparações

induzidas reações de rejeição de

 

de interferão, o efeito da terapêutica

enxerto.

 

imunossupressora pode ser

 

 

diminuído em doentes

 

 

transplantados (rim, medula óssea,

 

 

etc.).

 

 

 

 

Num estudo farmacocinético de doses múltiplas não se verificaram interações farmacocinéticas entre ViraferonPeg e ribavirina.

Coinfeção VHC/VIH

Análogos nucleósidos

A utilização de análogos nucleósidos, em monoterapia ou em associação com outros nucleósidos, tem originado acidose láctica. Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabolitos fosforilados dos nucleósidos purina in vitro. Esta atividade pode potenciar o risco de acidose láctica induzida pelos análogos dos nucleósidos purina (p. ex. didanosina ou abacavir). Não se recomenda a administração concomitante da ribavirina e da didanosina. Têm sido relatados casos de toxicidade mitocondrial, em particular acidose láctica e pancreatite, por vezes fatal (ver o RCM da ribavirina).

Têm sido notificados casos de exacerbação de anemia devido a ribavirina quando a zidovudina faz parte do regímen utilizado no tratamento de VIH, contudo o mecanismo exato permanece por esclarecer. Não é recomendado o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devido a um aumento do risco de anemia (ver secção 4.4). Deve ser considerada a possibilidade de substituição de zidovudina num tratamento antirretrovírico (ARV) combinado, se este regímen já estiver estabelecido. Esta medida seria particularmente importante em doentes com antecedentes de anemia induzida por zidovudina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção masculina e feminina

ViraferonPeg só deverá ser utilizado em mulheres em idade fértil se estas estiverem a utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento.

Tratamento combinado com ribavirina

Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino ou em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que tomam ViraferonPeg em associação com a ribavirina. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar têm que utilizar um método contracetivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 4 meses após a conclusão do mesmo. Os doentes do sexo masculino ou as suas parceiras sexuais têm que utilizar um método contracetivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 7 meses após a conclusão do mesmo (ver o RCM da ribavirina).

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de interferão alfa-2b em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O interferão alfa-2b tem demonstrado ser abortivo em primatas. ViraferonPeg é também passível de provocar esse efeito.

Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. ViraferonPeg deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.

Tratamento combinado com ribavirina

A ribavirina causa graves anomalias congénitas quando administrada durante a gravidez, assim sendo a terapêutica com ribavirina é contraindicada em mulheres grávidas.

Amamentação

Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno. Devido ao potencial de indução de reações adversas em lactentes, deve interromper-se a amamentação antes do início do tratamento.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre os potenciais efeitos do tratamento com ViraferonPeg na fertilidade feminina ou masculina.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes que desenvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com ViraferonPeg devem ser aconselhados a evitar a condução de veículos e o uso de máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Adultos

Tratamento triplo

Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo e monoterapia Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas, relacionadas com o tratamento, durante os ensaios clínicos com ViraferonPeg em associação com ribavirina em adultos, verificadas em mais de metade dos sujeitos do estudo, foram fadiga, cefaleias e reação no local da injeção. Adicionalmente as reações adversas notificadas em mais de 25 % dos indivíduos incluíram, náuseas, arrepios, insónia, anemia, pirexia, mialgia, astenia, dor, alopecia, anorexia, perda de peso, depressão, erupção cutânea e irritabilidade. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram na sua maioria de gravidade ligeira a moderada e foram resolvidas sem a necessidade de alteração da dose ou interrupção do tratamento. Fadiga, alopecia, prurido, náusea, anorexia, diminuição de peso, irritabilidade e insónia ocorreram numa taxa notavelmente mais baixa em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia em comparação com os tratados com tratamento combinado (ver Tabela 6).

Resumo tabular das reações adversas

As seguintes reações adversas relacionadas com o tratamento foram notificadas em adultos em ensaios clínicos ou através de farmacovigilância pós-comercialização em doentes tratados com peginterferão alfa-2b, incluindo ViraferonPeg em monoterapia ou ViraferonPeg/ribavirina. Estas reações encontram- se listadas na Tabela 6 por sistema de classes de órgãos e frequências (muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 6 Reações adversas notificadas em adultos em ensaios clínicos ou através de farmacovigilância pós-comercialização em doentes tratados com peginterferão alfa-2b, incluindo ViraferonPeg em monoterapia ou ViraferonPeg + ribavirina

Infeções e Infestações

Muito frequentes:

Infeção vírica*, faringite*

Frequentes:

Infeção bacteriana (incluindo sepsia), infeção fúngica, gripe, infeção

 

das vias respiratórias superiores, bronquite, herpes simplex, sinusite,

 

otite média, rinite

Pouco frequentes:

Infeção no local de injeção, infeção das vias respiratórias inferiores

Desconhecido:

Reativação da hepatite B em doentes coinfetados com VHC/VHB

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes:

Anemia, neutropenia

Frequentes:

Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia

Muito raros:

Anemia aplásica

Desconhecido:

Aplasia dos glóbulos vermelhos puros

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes:

Hipersensibilidade a fármacos

Raros:

Sarcoidose

Desconhecido:

Reações de hipersensibilidade agudas incluindo angioedema, anafilaxia

 

e reações anafiláticas incluindo choque anafilático, púrpura

 

trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica,

 

lúpus eritematoso sistémico

Doenças endócrinas:

 

Frequentes:

Hipotiroidismo, hipertiroidismo

Doenças do metabolismo e da nutrição:

Muito frequentes:

Anorexia

Frequentes:

Hipocalcemia, hiperuricemia, desidratação, apetite aumentado

Pouco frequentes:

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia

Raros:

Cetoacidose diabética

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes:

Depressão, ansiedade*, labilidade emocional*, concentração alterada,

 

insónia

Frequentes:

Agressão, agitação, fúria, humor modificado, comportamento anormal,

 

nervosismo, perturbações do sono, libido diminuída, apatia, sonhos

 

anormais, choro

Pouco frequentes:

Suicídio, tentativa de suicídio, ideação suicida, psicose, alucinações,

 

ataques de pânico

 

 

Raros:

Perturbações bipolares

Desconhecido:

Ideação homicida, mania

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes:

Cefaleias, tonturas

Frequentes:

Amnésia, memória alterada, síncope, enxaqueca, ataxia, confusão,

 

nevralgia, parestesia, hipostesia, hiperestesia, hipertonia, sonolência,

 

atenção alterada, tremor, disgeusia

Pouco frequentes:

Neuropatia, neuropatia periférica

Raros:

Convulsões

Muito raros:

Hemorragia vascular cerebral, isquémia vascular cerebral, encefalopatia

 

 

Desconhecido:

Paralisia facial, mononeuropatias

Afeções oculares

 

Frequentes:

Perturbações visuais, visão turva, fotofobia, conjuntivite, irritação ocular,

 

alterações lacrimais, dor ocular, olho seco

Pouco frequentes:

Exsudados retinianos

Raros:

Perda de acuidade visual ou dos campos visuais, hemorragia na retina,

 

retinopatia, oclusão da artéria da retina, oclusão da veia da retina,

 

nevrite ótica, edema papilar, edema macular

Desconhecido:

Descolamento seroso da retina

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes:

Deficiência auditiva/perda da audição, acufenos, vertigens

Pouco frequentes:

Dor de ouvidos

Cardiopatias

 

Frequentes:

Palpitações, taquicardia

Pouco frequentes:

Enfarte do miocárdio

Raros:

Insuficiência cardíaca congestiva, miocardiopatia, arritmia, pericardite

Muito raros:

Isquémia cardíaca

Desconhecido:

Derrame pericárdico

Vasculopatias

 

Frequentes:

Hipotensão, hipertensão, afrontamentos

Raros:

Vasculite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes:

Dispneia*, tosse*

Frequentes:

Disfonia, epistaxe, perturbação respiratória, congestão das vias

 

respiratórias, congestão sinusal, congestão nasal, rinorreia, secreção

 

aumentada das vias respiratórias superiores, dor faringolaríngea

Muito raros:

Doença pulmonar intersticial

Desconhecido:

Fibrose pulmonar, hipertensão arterial pulmonar#

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

Vómitos*, náuseas, dor abdominal, diarreia, xerostomia*

Frequentes:

Dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico, estomatite, ulceração da

 

boca, glossodinia, hemorragia gengival, obstipação, flatulência,

 

hemorroidas, queilite, distensão abdominal, gengivite, glossite, anomalia

 

dentária

Pouco frequentes:

Pancreatite, dor na boca

Raros:

Colite isquémica

Muito raros:

Colite ulcerosa

Desconhecido:

Pigmentação da língua

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes:

Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes:

Alopécia, prurido*, pele seca*, erupção cutânea*

Frequentes:

Psoríase, reação de fotossensibilidade, erupção cutânea maculopapular,

 

dermatite, erupção eritematosa, eczema, suores noturnos, hiperidrose,

 

acne, furúnculos, eritema, urticária, textura capilar anormal, anomalia das

 

unhas

Raros:

Sarcoidose cutânea

Muito raros:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, eritema

 

multiforme

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes:

Mialgia, artralgia, dor musculosquelética

 

 

Frequentes:

Artrite, dorsalgia, espasmos musculares, dor nas extremidades

Pouco frequentes:

Dor óssea, fraqueza muscular

Raros:

Rabdomiólise, miosite, artrite reumatoide

Doenças renais e urinárias

Frequentes:

Frequência na micção, poliúria, alterações urinárias

Raros:

Falência renal, insuficiência renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Amenorreia, dor mamária, menorragia, perturbações menstruais, anomalia

 

do ovário, afeção vaginal, disfunção sexual, prostatite, disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Reação no local da injeção*, inflamação no local da injeção, fadiga,

 

astenia, irritabilidade, arrepios, pirexia, estado gripal , dor

 

 

Frequentes:

Dor torácica, desconforto torácico, dor no local de injeção, mal-estar,

 

edema facial, edema periférico, sensação anormal, sede

Raros:

Necrose no local de injeção

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes:

Diminuição de peso

*Estas reações adversas, nos ensaios clínicos, eram frequentes (≥1/100, <1/10) em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia.

#Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

Descrição de determinadas reações adversas em adultos

A maioria dos casos de neutropenia e trombocitopenia foi de natureza ligeira (graus 1 ou 2 da OMS). Foram notificados alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com as doses recomendadas de ViraferonPeg em associação com ribavirina (grau 3 da OMS: 39 de 186 [21 %] e grau 4 da OMS: 13 de 186 [7 %]).

Num ensaio clínico, aproximadamente 1,2 % dos doentes tratados com ViraferonPeg ou interferão alfa-2b em associação com ribavirina reportaram acontecimentos psiquiátricos potencialmente fatais durante o tratamento. Entre estes acontecimentos incluíram-se ideação suicida e tentativa de suicídio (ver secção 4.4).

Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4.4). Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão alfa, sobretudo em doentes com fatores de risco para HAP (como hipertensão portal, infeção por VIH e cirrose). Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, habitualmente vários meses após o início do tratamento com o interferão alfa.

Patologias oftalmológicas relatadas raramente com interferões alfa incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias da retina, oclusão das artérias ou veias da retina, exsudados retinianos, perda da acuidade visual ou do campo visual, nevrite ótica e edema papilar (ver secção 4.4).

Tem sido notificada com a utilização de interferões alfa uma grande variedade de patologias autoimunes e com mediação imunitária incluindo alterações da tiroide, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide (início ou agravamento), púrpura idiopática e trombocitopénica trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver também secção 4.4).

Doentes coinfetados com VHC/VIH

Resumo do perfil de segurança

Para os doentes coinfetados com VHC/VIH que recebem ViraferonPeg em associação com a ribavirina, outros efeitos indesejáveis (que não foram notificados em doentes mono-infetados) que têm sido notificados nos estudos com uma frequência > 5 % foram: candidíase oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), linfócitos CD4 diminuídos (8 %), apetite diminuído (8 %), gama-glutamiltransferase aumentada (9 %), dorsalgia (5 %), amilasemia aumentada (6 %), lactacidemia aumentada (5 %), hepatite citolítica (6 %), lípase aumentada (6 %) e dor nos membros (6 %).

Descrição de determinadas reações adversas Toxicidade mitocondrial

Foram notificadas toxicidade mitocondrial e acidose láctica em doentes seropositivos para o VIH a receber um regime de INTR em associação com a ribavirina para a coinfeção por VHC (ver secção 4.4).

Valores laboratoriais para os doentes coinfetados com VHC/VIH

Embora as toxicidades hematológicas neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorressem mais frequentemente em doentes coinfetados com VHC/VIH, a maioria pode ser controlada pela alteração da dose e raramente foi necessária a suspensão prematura do tratamento (ver secção 4.4). As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber ViraferonPeg em associação com a ribavirina, em comparação com os doentes a receber o interferão alfa-2b em associação com a ribavirina. No Estudo 1 (ver secção 5.1), foi observada uma diminuição no número absoluto de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3 em 4 % (8/194) dos doentes e foi observada uma diminuição nas plaquetas abaixo de 50.000/mm3 em 4 % (8/194) dos doentes a receber ViraferonPeg em associação com a ribavirina. Foi notificada anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) em 12 % (23/194) dos doentes tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina.

Diminuição dos linfócitos CD4

O tratamento com ViraferonPeg em associação com a ribavirina foi associado a diminuições nas contagens absolutas das células CD4+ no período das primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4+. A diminuição nas contagens das células CD4+ foi reversível após redução da dose ou cessação da terapêutica. A utilização de ViraferonPeg em associação com a ribavirina não teve qualquer impacto negativo observável no controlo da viremia do VIH durante a terapêutica e o período de acompanhamento. Estão disponíveis dados de segurança limitados (N = 25) em doentes coinfetados com contagens das células CD4+ < 200/µl (ver secção 4.4).

Por favor consulte os respetivos RCMs dos medicamentos antirretrovíricos que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades específicas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o ViraferonPeg e a ribavirina.

População pediátrica

Resumo do perfil de segurança

Num ensaio clínico com 107 crianças e adolescentes (3 a 17 anos de idade) tratados com a associação de ViraferonPeg e ribavirina, foram necessários ajustes na dose em 25 % dos doentes, mais frequentemente em caso de anemia, neutropenia e perda de peso. No geral, o perfil de reações adversas em crianças e adolescentes foi semelhante ao observado em adultos, apesar de existir uma preocupação pediátrica específica relativa à inibição do crescimento. Durante o tratamento combinado até

48 semanas com ViraferonPeg e ribavirina foi observada inibição do crescimento que resultou em altura reduzida em alguns doentes (ver secção 4.4). A perda de peso e a inibição do crescimento foram muito frequentes durante o tratamento (no final do tratamento, a diminuição média, a partir do valor base, nos percentis de peso e altura foi de 15 percentis e 8 percentis, respetivamente) e houve uma redução da velocidade de crescimento (< 3º percentil em 70 % dos doentes).

No final das 24 semanas de seguimento pós-tratamento, a diminuição média, a partir do valor base, nos percentis de peso e altura foi ainda de 3 percentis e 7 percentis, respetivamente, e 20 % das crianças continuaram a ter inibição do crescimento (velocidade de crescimento < 3º percentil). Dos

107 indivíduos noventa e quatro foram recrutados para o estudo de seguimento a longo prazo de

5 anos. Os efeitos no crescimento foram menores nos indivíduos tratados durante 24 semanas do que nos tratados durante 48 semanas. De entre os indivíduos tratados durante 24 ou 48 semanas os percentis de altura por idade diminuíram 1.3 e 9.0 respetivamente, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento a longo prazo. Vinte e quatro por cento dos indivíduos (11/46) tratados durante

24 semanas e 40% dos indivíduos (19/48) tratados durante 48 semanas tiveram uma diminuição do percentil de altura para a idade > 15 desde o pré-tratamento até ao fim do seguimento de longo prazo de 5 anos em comparação com os percentis de base no pré-tratamento. Observou-se que onze por cento dos indivíduos (5/46) tratados durante 24 semanas e 13% dos indivíduos (6/48) tratados durante

48 semanas tiveram uma diminuição no percentil de altura para a idade de base >30 no final dos 5 anos de seguimento a longo prazo. Para o peso, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento de longo prazo, o percentil de peso para a idade diminui 1.3 e 5.5 nos indivíduos tratados durante 24 semanas e 48 semanas respetivamente. Para o IMC, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento de longo prazo, o percentil de IMC para a idade diminui 1.8 e 7.5 nos indivíduos tratados durante 24 semanas e

48 semanas respetivamente. A diminuição no percentil de altura médio no primeiro ano de acompanhamento a longo-prazo foi mais proeminente em crianças em idade pré-pubertal. A diminuição nos valores de altura, peso e IMC observados durante a fase de tratamento não recuperou totalmente no final do período de seguimento a longo prazo nas crianças tratadas durante 48 semanas, quando comparados com a população normativa (ver secção 4.4).

Na fase de tratamento deste estudo, as reações adversas mais prevalentes em todos os indivíduos foram pirexia (80 %), cefaleias (62 %), neutropenia (33 %), fadiga (30 %), anorexia (29 %) e eritema no local de injeção (29 %). Apenas 1 indivíduo suspendeu a terapêutica devido a uma reação adversa (trombocitopenia). A maior parte das reações adversas notificadas foi de gravidade ligeira ou moderada. Foram notificadas reações adversas graves em 7 % (8/107) do total de indivíduos, incluindo dor no local de injeção (1 %), dor nas extremidades (1 %), cefaleias (1 %), neutropenia (1 %) e pirexia (4 %). As reações adversas importantes decorrentes do tratamento que ocorreram nesta população de doentes foram nervosismo (8 %), agressividade (3 %), fúria (2 %), depressão/humor depressivo (4 %) e hipotiroidismo (3 %) e 5 indivíduos fizeram tratamento com levotiroxina para hipotiroidismo/TSH aumentada.

Resumo tabular das reações adversas

As seguintes reações adversas relacionadas com o tratamento foram notificadas em estudos em crianças e adolescentes tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina. Estas reações estão listadas na Tabela 7 por sistema de classes de órgãos e frequências (muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 7 Reações adversas notificadas muito frequentemente, frequentemente ou pouco frequentemente em ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina

Infeções e infestações

Frequentes:

Infeção fúngica, gripe, herpes oral, otite média, faringite

 

estreptocócica, nasofaringite, sinusite

Pouco frequentes:

Pneumonia, ascaríase, enterobíase, herpes zoster, celulite,

 

infeção do trato urinário, gastroenterite

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes:

Anemia, leucopenia, neutropenia

Frequentes:

Trombocitopenia, linfadenopatia

Doenças endócrinas

 

Frequentes:

Hipotiroidismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes:

Anorexia, apetite diminuído

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes:

Ideação suicida§, tentativa de suicídio§, depressão,

 

agressividade, labilidade emocional, fúria, agitação, ansiedade,

 

humor modificado, irrequietude, nervosismo, insónia

Pouco frequentes:

Comportamento anormal, humor depressivo, perturbação

 

emocional, medo, pesadelos

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias, tonturas

Frequentes:

Disgeusia, síncope, atenção alterada, sonolência, pouca

 

qualidade no sono

Pouco frequentes:

Nevralgia, letargia, parestesia, hipoestesia, hiperatividade

 

psicomotora, tremores

Afeções oculares

 

Frequentes:

Dor ocular

Pouco frequentes:

Hemorragia conjuntival, prurido ocular, queratite, visão turva,

 

fotofobia

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes:

Vertigens

Cardiopatias

 

Frequentes:

Palpitações, taquicardia

Vasculopatias

 

Frequentes:

Afrontamentos

Pouco frequentes:

Hipotensão, palidez

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

Tosse, epistaxe, dor faringolaríngea

Pouco frequentes:

Sibilos, desconforto nasal, rinorreia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Dor abdominal, dor abdominal alta, vómitos, náuseas

Frequentes:

Diarreia, estomatite aftosa, quilose, ulceração da boca, mal-estar

 

do estômago, dor na boca

Pouco frequentes:

Dispepsia, gengivite

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes:

Hepatomegália

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes:

Alopécia, xerose cutânea

Frequentes:

Prurido, erupção cutânea, erupção eritematosa, eczema, acne,

 

eritema

Pouco frequentes:

Reações de fotossensibilidade, erupção maculopapulosa,

 

exfoliação cutânea, alteração da pigmentação, dermatite atópica,

 

descoloração da pele

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes:

Mialgia, artralgia

Frequentes:

Dor musculosquelética, dor nas extremidades, dorsalgia

Pouco frequentes:

Contractura muscular, fasciculação e fibrilhação muscular

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes:

Proteinuria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

Sexo feminino: Dismenorreia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Eritema no local de injeção, fadiga, pirexia, rigidez, estado

 

gripal, astenia, dor, mal-estar geral, irritabilidade

Frequentes:

Reação no local de injeção, prurido no local de injeção, erupção

 

cutânea no local de injeção, secura no local de injeção, dor no

 

local de injeção, sensação de frio

Pouco frequentes:

Dor torácica, mal-estar torácico, dor facial

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes:

Taxa de crescimento diminuída (altura e/ou peso diminuído para

 

a idade)

Frequentes:

Tirotropina no sangue aumentada, tiroglobulina aumentada

Pouco Frequentes:

Anticorpo antitiróide positivo

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Pouco Frequentes:

Contusão

§efeito da classe dos medicamentos contendo interferão-alfa – notificado com terapêutica convencional com interferão em doentes adultos e pediátricos; com ViraferonPeg notificado em doentes adultos.

Descrição de determinadas reações adversas em crianças e adolescentes

A maior parte das alterações dos valores laboratoriais no ensaio clínico com ViraferonPeg/ribavirina foram ligeiras a moderadas. Algumas diminuições na hemoglobina, leucócitos, plaquetas, neutrófilos e aumentos da bilirrubina podem requerer uma redução da dose ou suspensão permanente da terapêutica (ver secção 4.2). Embora se tenha observado alterações dos valores laboratoriais em alguns doentes no

ensaio clínico quando tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina, os valores voltaram aos níveis basais algumas semanas após o fim da terapêutica.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificadas doses até 10,5 vezes superiores à dose prevista. A dose diária máxima notificada é de 1.200 g para um dia. Em geral, os acontecimentos adversos verificados em casos de sobredosagem envolvendo o ViraferonPeg são consistentes com o seu perfil de segurança conhecido; no entanto, a gravidade dos acontecimentos pode aumentar. Os métodos habitualmente utilizados para aumentar a eliminação de fármacos, por ex.: diálise, não demonstraram utilidade. Não se encontra disponível, nenhum antídoto para o ViraferonPeg; assim sendo, recomenda-se em casos de sobredosagem, o tratamento sintomático e vigilância apertada do doente. Se disponível, aconselha-se que os prescritores consultem um centro antiveneno (CIAV).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, Interferões, código ATC: L03AB10.

O interferão alfa-2b recombinante encontra-se conjugado através de uma ligação covalente com monometoxi-polietilenoglicol, num grau de substituição médio de 1 mole de polímero/mole de proteína. A massa molecular média é de aproximadamente 31.300 daltons, dos quais aproximadamente 19.300 são constituídos pela fração proteica.

Mecanismo de ação

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica do ViraferonPeg provém do seu componente interferão alfa-2b.

Os interferões exercem as suas atividades celulares pela ligação a recetores específicos de membrana na superfície celular. Estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade de espécie. Todavia, algumas espécies de macacos, como por ex., o macaco Rhesus, são suscetíveis a estímulos farmacodinâmicos após exposição a interferões humanos tipo 1.

Após a ligação à membrana celular, o interferão inicia uma complexa sequência de mecanismos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável por várias respostas celulares ao interferão, incluindo inibição da replicação vírica em células infetadas pelo vírus, supressão da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, tais como intensificação da atividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos relativamente a células alvo. Qualquer destas atividades ou todas elas poderão contribuir para os efeitos terapêuticos do interferão.

O interferão alfa-2b recombinante inibe também a replicação vírica in vitro e in vivo. Embora se desconheça o mecanismo exato de ação antivírica do interferão alfa-2b recombinante, este parece alterar o metabolismo da célula hospedeira. Esta ação inibe a replicação vírica ou, se ocorrer replicação, os viriões da progénie serão incapazes de deixar a célula.

Efeitos farmacodinâmicos

A farmacodinamia do ViraferonPeg foi avaliada num ensaio de doses únicas crescentes, realizado em indivíduos saudáveis, em que se procedeu à determinação de alterações da temperatura oral, das

concentrações de proteínas efetoras, tal como a neopterina sérica e a 2’5’-oligoadenilato sintetase (2’5’-OAS), para além das contagens de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com ViraferonPeg apresentaram pequenas elevações, relacionadas com a dose, da temperatura corporal. Após a utilização de doses únicas de ViraferonPeg compreendidas

entre 0,25 e 2,0 microgramas/kg/semana, registou-se um aumento das concentrações séricas de neopterina em função da dose administrada. As descidas das contagens de neutrófilos e leucócitos observadas no final da semana 4 apresentavam uma correlação com a dose de ViraferonPeg.

Eficácia e segurança clínicas – Adultos

Tratamento triplo com ViraferonPeg, ribavirina e boceprevir

Consultar o RCM do boceprevir.

Monoterapia com ViraferonPeg e tratamento duplo com ViraferonPeg e ribavirina Doentes não submetidos a tratamento prévio

Realizaram-se dois ensaios pivô, um (C/I97-010) com ViraferonPeg em monoterapia e o outro (C/I98- 580) com ViraferonPeg em associação com ribavirina. Os doentes elegíveis para estes ensaios apresentavam hepatite C crónica confirmada por uma análise por reação de polimerização em cadeia (PCR) positiva para o ARN-VHC (> 30 UI/ml), uma biópsia hepática consistente com um diagnóstico histológico de hepatite Crónica sem qualquer outra causa para hepatite Crónica e níveis séricos alterados de ALT.

No ensaio de ViraferonPeg em monoterapia (0,5, 1,0 ou 1,5 microgramas/kg/semana), tratou-se um total de 916 doentes com hepatite C crónica, não previamente expostos ao fármaco, durante um ano com um período de acompanhamento de seis meses. Além disso, 303 doentes receberam interferão alfa-2b (3 milhões de Unidades Internacionais [MUI] três vezes por semana [3xsem.]) como fármaco de referência. Este estudo demonstrou que ViraferonPeg foi superior ao interferão alfa-2b (Tabela 8).

No ensaio sobre ViraferonPeg em associação, trataram-se 1.530 doentes não previamente expostos ao fármaco, durante um ano, com um dos seguintes regimes combinados:

-ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana durante um mês seguido de

0,5 micrograma/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).

-Interferão alfa-2b (3 MUI 3 x sem.) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia) (n = 505).

Neste ensaio, a associação de ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana) e ribavirina foi significativamente mais eficaz do que a associação de interferão alfa-2b e ribavirina (Tabela 8), particularmente em doentes infetados com o Genótipo 1 (Tabela 9). A resposta mantida foi avaliada pela taxa de resposta registada seis meses após a suspensão do tratamento.

O genótipo do VHC e a carga vírica basal são fatores de prognóstico que afetam, reconhecidamente, as taxas de resposta. Contudo, as taxas de resposta neste ensaio demonstraram ser também dependentes da dose de ribavirina administrada em associação com ViraferonPeg ou interferão alfa-2b. Nos doentes que receberam > 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em doentes típicos com um peso corporal de 75 kg ), independentemente do genótipo ou da carga vírica, as taxas de resposta foram significativamente mais elevadas do que nos doentes que receberam 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 9), enquanto as taxas de resposta registadas nos doentes que receberam > 13,2 mg/kg de ribavirina foram ainda mais elevadas.

Tabela 8

Resposta virológica mantida (% de doentes negativos para o VHC)

 

 

 

ViraferonPeg em monoterapia

ViraferonPeg + ribavirina

Regime terapêutico

P 1,5

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Número de doentes

Resposta no final do

49 %

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

Resposta mantida

23 %*

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 microgramas/kg

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 micrograma/kg

I

Interferão alfa-2b 3 MUI

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 a 0,5 micrograma/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R

Interferão alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

*P < 0,001 P 1,5 vs. I

**P = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabela 9 Taxas de resposta mantida com ViraferonPeg + ribavirina (por dose de ribavirina, genótipo e carga vírica)

Genótipo de VHC

Dose de

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

ribavirina

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Todos os Genótipos

Todos

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genótipo 1

Todos

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genótipo 1

Todos

73 %

 

51 %

45 %

600.000 UI/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genótipo 1

Todos

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 UI/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Todos

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

microgramas/kg) + ribavirina (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 a 0,5 micrograma/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferão alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

No estudo de ViraferonPeg em monoterapia, a Qualidade de Vida foi geralmente menos afetada por 0,5 micrograma/kg de ViraferonPeg do que por 1,0 micrograma/kg de ViraferonPeg uma vez por semana ou 3 MUI de interferão alfa-2b três vezes por semana.

Num ensaio separado, 224 doentes com genótipo 2 ou 3 receberam ViraferonPeg, 1,5 microgramas/kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com ribavirina 800 mg – 1.400 mg por via oral durante 6 meses (com base no peso corporal, apenas três doentes com um peso > 105 kg receberam a dose de 1.400 mg) (Tabela 10). Vinte e quatro % tinham fibrose em ponte ou cirrose (3/4 no índice de Knodell).

Tabela 10 Resposta virológica no final do tratamento, Resposta Virológica Mantida e recidiva por Genótipo do VHC e carga vírica*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg uma vez por semana mais ribavirina

 

 

800-1.400 mg/dia

 

 

Resposta no final do

Resposta Virológica Mantida

Recidiva

 

tratamento

 

 

Todos os doentes

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

VHC 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 UI/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 UI/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

VHC 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600.000 UI/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 UI/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Qualquer doente com um nível de ARN-VHC não detetável na visita de acompanhamento da semana 12 e sem dados na visita de acompanhamento da semana 24 foi considerado um respondedor com resposta mantida. Qualquer doente sem dados na janela de acompanhamento da semana 12 e após a mesma foi considerado como sendo não-respondedor no Acompanhamento da semana 24.

A duração de tratamento de 6 meses neste ensaio foi melhor tolerada do que o tratamento de um ano no ensaio pivô sobre a associação; para a suspensão do tratamento 5 % vs. 14 %, para a alteração da dose 18 % vs. 49 %.

Num ensaio não comparativo, 235 doentes com genótipo 1 e baixa carga vírica ( 600.000 UI ml) receberam ViraferonPeg, 1,5 microgramas Kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com uma dose de ribavirina ajustada ao peso. A taxa de resposta mantida global após um tratamento de 24 semanas de duração foi de 50 %. Quarenta e um por cento dos indivíduos (97 235 ) apresentaram níveis plasmáticos de ARN-VHC não detetáveis, na semana 4 e na semana 24 da terapêutica. Neste subgrupo, houve uma taxa de resposta virológica mantida de 92% (89 97). A elevada taxa de resposta mantida neste subgrupo de doentes foi identificada numa análise interina (n 49) e confirmada prospetivamente (n 48). Dados históricos limitados indicam que o tratamento durante 48 semanas pode estar associado a uma taxa de resposta mantida elevada (11 11) e com um risco baixo de recidiva (0 11 em comparação com 7 96 após 24 semanas de tratamento).

Um grande ensaio aleatorizado comparou a segurança e eficácia do tratamento de 48 semanas com dois regimes de ViraferonPeg/ribavirina [ViraferonPeg 1,5 g/kg e 1 g/kg por via subcutânea uma vez por semana ambos em associação com ribavirina 800 a 1.400 mg, por via oral por dia (dividido em duas doses)] e peginterferão alfa-2a 180 g por via subcutânea uma vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral diariamente (dividido em duas doses) em 3.070 doentes adultos não previamente submetidos a tratamento, com o genótipo 1 da Hepatite C crónica. A resposta ao tratamento foi medida pela Resposta Virológica Mantida (RVM) que é definida por ARN-VHC indetetável na semana 24 pós tratamento (ver Tabela 11).

Tabela 11 Resposta virológica na semana 12 de tratamento, resposta no final do tratamento, taxa de recidiva* e Resposta Virológica Mantida (RVM)

Grupo de tratamento

 

% (número) de doentes

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 g/kg

peginterferão alfa-2a

 

1,5 g/kg +

 

+ ribavirina

180 g + ribavirina

 

ribavirina

 

 

 

ARN-VHC indetetável

 

 

 

na semana 12 de

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

tratamento

 

 

 

Resposta no final do

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

tratamento

 

 

 

Recidiva

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

RVM

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

RVM em doentes com

 

 

 

ARN-VHC indetetável

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

na semana 12 de

 

 

 

tratamento

 

 

 

* (doseamento de ARN-VHC por PCR, com limite mínimo de quantificação de 27 UI/ml)

Falta de resposta virológica precoce à semana 12 de tratamento (ARN-VHC detetável com redução do valor base <2log10) foi um critério para suspender o tratamento.

As taxas de resposta virológica mantida foram semelhantes nos três grupos de tratamento. Em doentes de origem Afro-Americana (que é conhecido como sendo um fraco fator de prognóstico para a erradicação do VHC), o tratamento combinado ViraferonPeg (1,5 g/kg)/ribavirina, resultou numa taxa de resposta virológica mantida superior quando comparado com a dose de ViraferonPeg 1 g/kg. Na dose de ViraferonPeg 1,5 g/kg mais ribavirina, a taxa de resposta virológica mantida foi inferior em doentes com cirrose, em doentes com níveis de ALT normais, em doentes com carga vírica basal

>600.000 UI/ml e em doentes > 40 anos de idade. Doentes caucasianos tiveram taxas de resposta virológica mantida superiores quando comparados com doentes Afro-Americanos. Entre os doentes com ARN-VHC indetetável no final do tratamento, a taxa de recidiva foi 24%.

Previsibilidade da resposta virológica mantida – Doentes não submetidos a tratamento prévio

Resposta virológica na semana 12, definida como uma diminuição na carga vírica de pelo menos 2-log ou níveis indetetáveis de ARN-VHC. Resposta virológica na semana 4, definida como uma diminuição na carga vírica de pelo menos 1 log ou níveis de ARN-VHC indetetáveis. Estes pontos no tempo (semana 4 de tratamento e semana 12 de tratamento) têm demonstrado ser preditivos da resposta mantida (Tabela 12).

Tabela 12 Valor preditivo da Resposta virológica durante o tratamento enquanto em tratamento combinado de ViraferonPeg 1,5 g/kg/ribavirina 800-1.400 mg

 

 

Negativo

 

 

Positivo

 

 

Sem

 

 

 

 

 

 

resposta

 

 

Resposta

 

 

 

na semana

Sem

Valor

na semana

 

Valor

 

de

resposta

preditivo

de

Resposta

preditivo

 

tratamento

mantida

negativo

tratamento

mantida

positivo

Genótipo 1*

 

 

 

 

 

 

Na semana 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

ARN-VHC negativo

95%

54%

ou

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 1 log

 

 

 

 

 

 

Na semana 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

ARN-VHC negativo

N/A

57%

ou

 

 

 

 

 

(402/709)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 2 log

 

 

 

 

 

 

Genótipo 2,3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Na semana 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

50%

83%

ou

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genótipo 1 recebeu tratamento de 48 semanas

**Genótipo 2, 3 receberam tratamento de 24 semanas

***Os resultados apresentados são de um ponto temporal único. Um doente pode não ter um resultado ou ter um resultado

diferente para a semana 4 ou semana 12.

Os seguintes critérios foram usados no protocolo: Os doentes devem suspender o tratamento se ARN-VHC na semana 12 é

positivo e diminuição do valor basal é < 2log10. Os doentes devem suspender o tratamento se ARN-VHC na semana 12 é positivo e diminuição do valor basal é ≥ 2log10 e reanálise de ARN-VHC na semana 24 positiva.

O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia foi 98%.

Doentes coinfetados com VHC/VIH

Foram realizados dois ensaios em doentes coinfetados com VIH e VHC. A resposta ao tratamento em ambos estes ensaios é apresentada na Tabela 13. O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017) foi um estudo aleatorizado, multicêntrico, que incluiu 412 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio, que estavam coinfetados com VIH. Os doentes foram aleatorizados para receber ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou interferão alfa-2b (3 MUI três vezes por semana) mais ribavirina (800 mg/dia) durante 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses. O Estudo 2 (P02080) foi um estudo aleatorizado, monocêntrico, que incluiu 95 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio que estavam coinfetados com VIH. Os doentes foram aleatorizados para receber ViraferonPeg (100 ou 150 µg/semana com base no peso) mais ribavirina (800-1.200 mg/dia com base no peso) ou interferão alfa-2b (3 MUI três vezes por semana) mais ribavirina (800-1.200 mg/dia com base no peso). A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, com exceção dos doentes infetados pelos genótipos 2 ou 3 e carga vírica < 800.000 UI/ml (Amplicor), que foram tratados durante 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.

Tabela 13 Resposta virológica mantida com base no genótipo após ViraferonPeg em associação com a ribavirina em doentes coinfetados com VHC/VIH

 

 

Estudo 11

 

 

Estudo 22

 

 

 

 

 

 

Interferão

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

alfa-2b

 

 

ViraferonPeg

Interferão alfa-

 

(100 ou

(3 MUI

 

 

(1,5 µg/kg/

2b (3 MUI

 

150cµg/seman

3x/semana)

 

 

semana) +

3x/semana) +

 

a) + ribavirina

+ ribavirina

 

 

ribavirina

ribavirina

Valor

(800-

(800-

Valor

 

(800 mg)

(800 mg)

de pa

1.200 mg) d

1.200 mg)d

de pb

Todos

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genótipo 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genótipo 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MUI = milhões de unidades internacionais; 3x/semana = três vezes por semana.

a:valor de p baseado no teste de Chi quadrado Cochran-Mantel Haenszel.

b:valor de p baseado no teste de Chi quadrado.

c:indivíduos < 75 kg receberam 100 µg/semana de ViraferonPeg e indivíduos ≥ 75 kg receberam 150 µg/semana de ViraferonPeg.

d:a dose de ribavirina foi 800 mg para doentes < 60 kg, 1.000 mg para doentes 60-75 kg, e 1.200 mg para doentes > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Resposta histológica: Foram obtidas biopsias hepáticas antes e após o tratamento no Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 412 doentes (51 %). Tanto a pontuação Metavir como o grau Ishak diminuíram entre os doentes tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina. Esta diminuição foi significativa entre os respondedores (-0,3 para o Metavir e -1,2 para o Ishak) e estável (-0,1 para o Metavir e -0,2 para o Ishak) entre os não-respondedores. Em termos de atividade, cerca de um terço dos respondedores mantidos demonstraram melhoria e nenhum demonstrou agravamento. Neste estudo não foi observada melhoria em termos de fibrose. A esteatose foi significativamente melhorada em doentes infetados com VHC do Genótipo 3.

Repetição do tratamento com ViraferonPeg/ribavirina em falências ao tratamento prévio

Num estudo não comparativo, 2.293 doentes com fibrose moderada a grave com falência prévia ao tratamento com a combinação interferão alfa/ribavirina, foram tratados de novo com

1,5 microgramas/Kg de ViraferonPeg, uma vez por semana por via subcutânea em combinação com ribavirina ajustada ao peso. A falência prévia ao tratamento foi definida como recidiva ou ausência de resposta (positivo para ARN-VHC ao fim de um mínimo de 12 semanas de tratamento).

Os doentes que eram negativos para ARN-VHC na semana 12 de tratamento mantiveram o tratamento durante 48 semanas e foram seguidos durante 24 semanas pós-tratamento. A resposta à semana 12 foi definida como ARN-VHC não detetável após 12 semanas de tratamento. A Resposta Virológica Mantida (RVM) é definida como ARN-VHC não detetável às 24 semanas pós-tratamento (Tabela 14).

Tabela 14

Taxas de resposta à repetição do tratamento em falências ao tratamento prévio

 

 

Doentes com ARN-VHC não detetável na semana 12 de tratamento e

 

 

 

 

 

RVM após repetição do tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População

 

 

interferão alfa/ribavirina

peginterferão alfa/ribavirina

 

global*

 

 

Resposta

 

RVM % (n/N)

Resposta

RVM % (n/N)

RVM % (n/N)

 

 

semana 12%

 

99% IC

semana 12 %

99% IC

99% IC

 

 

(n/N)

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Global

 

38,6 (549/1.423)

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2.293)

 

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Resposta prévia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiva

 

67,7 (203/300)

 

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

 

51,2

(66/129)

48,6 (122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

 

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

 

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

 

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

 

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genótipo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1.135)

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1 (185/240)

 

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

 

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Pontuação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR para

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

 

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

 

38,0 (163/429)

 

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

 

33,6 (192/572)

 

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Carga vírica basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVE

 

32,4 (280/864)

 

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

(>600.000 UI/ml)

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

CVB

 

48,3 (269/557)

 

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600.000 UI/ml)

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Ausência de resposta definida como ARN-VHC sérico/plasmático positivo ao fim de um mínimo de 12 semanas de tratamento.

O ARN-VHC sérico é determinado por reação de polimerização em cadeia quantitativa baseada num método investigacional realizado por um laboratório central.

* A população com intenção de tratar inclui 7 doentes para os quais, pelo menos 12 semanas de tratamento prévio não conseguiram ser confirmadas.

De um modo geral, aproximadamente 36 % (821/2.286) dos doentes tinham níveis indetetáveis para ARN-VHC plasmático na semana 12 do tratamento, determinado por um teste investigacional (limite de deteção 125 UI/ml). Neste subgrupo havia uma taxa de resposta virológica mantida de 56 % (463/823). Para os doentes com falência prévia ao tratamento com interferão não peguilado ou interferão peguilado e negativos à semana 12, as taxas de resposta mantidas foram respetivamente de 59 % e 50 %. Entre 480 doentes com redução > 2 log na carga vírica mas vírus detetáveis na Semana 12, ao todo 188 doentes continuaram a terapêutica. Nesses doentes a RVM foi 12 %.

Os que não responderam ao tratamento prévio com interferão alfa peguilado/ribavirina tinham menor probabilidade de alcançar uma resposta à repetição do tratamento na semana 12 do que os que não responderam ao tratamento com interferão alfa não peguilado/ribavirina (12,4 % vs 28,6 %). Contudo, se fosse alcançada uma resposta na semana 12, haveria uma diferença pequena na RVM , independentemente do tratamento prévio ou resposta prévia.

Dados de eficácia a longo prazo – Adultos

Um grande estudo de acompanhamento a longo prazo envolveu 567 doentes após o tratamento num estudo prévio com ViraferonPeg (com ou sem ribavirina). O objetivo do estudo foi o de avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e o impacto da negatividade vírica prolongada nos resultados clínicos. 327 doentes completaram pelo menos 5 anos de seguimento a longo prazo e apenas 3 dos 366 doentes com resposta mantida, sofreram recidiva durante o estudo.

A estimativa de Kaplan-Meier para a resposta mantida prolongada durante os 5 anos foi de 99 % (95 % IC: 98-100 %) para todos os doentes. A RVM após tratamento da VHC crónica com ViraferonPeg (com ou sem ribavirina) resulta numa eliminação do vírus a longo prazo, proporcionando a resolução da infeção hepática e a “cura” clínica da VHC crónica. No entanto, este facto não previne a ocorrência de acontecimentos hepáticos em doentes com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Eficácia e segurança clínicas – população pediátrica

Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 17 anos com hepatite C crónica compensada e ARN-VHC detetável foram incluídos num ensaio multicêntrico e tratados com ribavirina 15 mg/kg por dia e ViraferonPeg 60 µg/m2 uma vez por semana durante 24 ou 48 semanas com base no genótipo do VHC e na carga vírica basal. Todos os doentes foram seguidos durante 24 semanas pós-tratamento. Um total de 107 doentes receberam tratamento, dos quais 52 % eram do sexo feminino, 89 % eram caucasianos, 67 % tinham Genótipo 1 do VHC e 63 % tinham < 12 anos de idade. A população envolvida era constituída, essencialmente, por crianças com hepatite C ligeira a moderada. Devido à falta de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial risco de efeitos adversos, o benefício/risco da associação ViraferonPeg com ribavirina tem de ser cuidadosamente considerado nesta população de doentes (ver secção 4.1, 4.4 e 4.8). Os resultados do estudo estão resumidos na

Tabela 15.

Tabela 15 Taxas da resposta virológica mantida (na,b (%)) em crianças e adolescentes não tratados previamente por genótipo e duração de tratamento – Todos os indivíduos n = 107

 

24 semanas

48 semanas

Todos os

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genótipos

 

 

Genótipo 1

-

38/72 (53 %)

Genótipo 2

14/15 (93 %)

-

Genótipo 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genótipo 4

-

4/5 (80 %)

a:A resposta ao tratamento foi definida como ARN-VHC indetetável às 24 semanas após tratamento, limite inferior de deteção = 125 UI/ml.

b:n = número de respondedores/número de indivíduos com um dado genótipo e da duração de tratamento designado.

c:Doentes com genótipo 3 e carga vírica baixa (< 600.000 UI/ml) deviam receber 24 semanas de tratamento enquanto aqueles com genótipo 3 e carga vírica elevada (≥ 600.000 UI/ml) deviam receber 48 semanas de tratamento.

Dados de eficácia a longo-prazo – população pediátrica

Um estudo observacional, de seguimento a longo prazo de 5 anos recrutou 94 doentes pediátricos com hepatite C crónica após tratamento num ensaio multicêntrico. Destes, 63 responderam ao tratamento de forma sustentada. O objetivo do estudo era avaliar anualmente a durabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e avaliar o impacto da manutenção da negatividade vírica sobre os resultados clínicos em doentes que tinham resposta virológica mantida 24 semanas após 24 ou 48 semanas de tratamento com peginterferão alfa-2b e ribavirina. No final de 5 anos, 85% (80/94) dos indivíduos recrutados e 86% (54/63) dos respondedores de forma sustentada completaram os ensaio. Nenhum doente pediátrico com RVM recidivou durante os 5 anos de seguimento.

5.2Propriedades farmacocinéticas

ViraferonPeg é um polietilenoglicol modificado (“peguilado”) bem caracterizado, derivado do interferão alfa-2b e predominantemente composto por espécies monopeguiladas. A semivida plasmática do ViraferonPeg é prolongada em comparação com a do interferão alfa-2b não peguilado. ViraferonPeg possui a capacidade de se despeguilar em interferão alfa-2b livre. A atividade biológica dos isómeros peguilados é qualitativamente similar mas inferior à do interferão alfa-2b livre.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15-44 horas após a dose, e são mantidas durante 48-72 horas após a dose.

Os parâmetros Cmax e AUC do ViraferonPeg aumentam em função da dose administrada. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 l/kg.

Após a administração de doses múltiplas, verifica-se uma acumulação de interferões imunorreativos. Observa-se, no entanto, apenas um pequeno aumento da atividade biológica, avaliada por bioensaio.

A semivida de eliminação média (DP) do ViraferonPeg é de, aproximadamente, 40 horas (13,3 horas), com uma clearance aparente de 22,0 ml/hr/kg. Os mecanismos envolvidos na clearance dos interferões no homem não foram ainda completamente elucidados. Contudo, a eliminação renal poderá ser responsável por uma parte minor (aproximadamente 30 %) da clearance aparente do ViraferonPeg.

Compromisso renal

A clearance renal parece consistir em 30 % da clearance total de ViraferonPeg. Num estudo de doses únicas (1,0 micrograma/kg) efetuado em doentes com compromisso renal, a Cmax, a AUC, e a semivida aumentaram em função do grau de compromisso renal.

Após a administração de doses múltiplas de ViraferonPeg (1,0 micrograma/kg por via subcutânea uma vez por semana durante quatro semanas), a clearance de ViraferonPeg diminui em média 17% em doentes com compromisso renal moderado (clearance da creatinina 30-49 ml/minuto), e em média 44 % em doentes com compromisso renal grave (clearance da creatinina 15-29 ml/minuto), em comparação com doentes com função renal normal. Com base em dados de dose única, a clearance foi semelhante em doentes com compromisso renal grave não sujeitos a diálise e em doentes hemodialisados. A dose de ViraferonPeg em monoterapia deve ser reduzida em doentes com compromisso renal moderado a grave (ver secções 4.2 e 4.4). Doentes com clearance da creatinina < 50 ml/minuto não podem ser tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina (tratamento duplo ou tratamento triplo) (ver secção 4.3).

Devido à elevada variabilidade inter-individual na farmacocinética do interferão, recomenda-se que os doentes com compromisso renal grave sejam mantidos sob rigorosa observação durante o tratamento com ViraferonPeg (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Não foram realizadas avaliações da farmacocinética do ViraferonPeg em doentes com disfunção hepática grave.

Idosos ( 65 anos de idade)

A farmacocinética do ViraferonPeg após uma dose subcutânea única de 1,0 micrograma/kg não foi afetada pela idade. Os dados obtidos sugerem que não é necessário efetuar qualquer ajuste posológico do ViraferonPeg no idoso.

População pediátrica

As propriedades farmacocinéticas do ViraferonPeg e ribavirina (cápsulas e solução oral) em crianças e adolescentes com hepatite C crónica com administração de doses múltiplas foram avaliadas durante um ensaio clínico. Em crianças e adolescentes recebendo ViraferonPeg com posologia ajustada à superfície corporal, de 60 µg/m2/semana, prevê-se que a estimativa da taxa de exposição no intervalo posológico após transformação logarítmica, seja de 58 % (90 % IC: 141-177 %), superior á observada em adultos que recebiam 1,5 µg/kg/semana.

Fatores de neutralização do interferão

Os doseamentos do fator de neutralização do interferão foram realizados em amostras de soro de doentes que receberam ViraferonPeg no ensaio clínico. Os fatores de neutralização do interferão são anticorpos que neutralizam a atividade antivírica do interferão. A incidência clínica de fatores de neutralização em doentes que receberam 0,5 micrograma/kg de ViraferonPeg foi de 1,1 %.

Transferência para o líquido seminal

Foi estudada a transferência de ribavirina para o líquido seminal. A concentração de ribavirina no fluido seminal é aproximadamente duas vezes maior quando comparada com o soro. No entanto, a exposição sistémica de uma parceira do sexo feminino após uma relação sexual com um doente em tratamento foi estimada, permanecendo extremamente limitada em comparação com a concentração plasmática terapêutica de ribavirina.

5.3Dados de segurança pré-clínica

ViraferonPeg

Os acontecimentos adversos não observados nos ensaios clínicos, não foram comprovados nos estudos de toxicidade realizados no macaco. Estes estudos limitaram-se a quatro semanas devido ao aparecimento de anticorpos anti-interferão na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos do ViraferonPeg na reprodução. O interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos em primatas. O ViraferonPeg é igualmente passível de causar esse efeito. Não foram determinados efeitos sobre a fertilidade. Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano, ou no leite de animais experimentais (ver secção 4.6 sobre os dados em humanos relevantes na gravidez e no aleitamento). O ViraferonPeg não demonstrou potencial genotoxicidade.

A relativa inexistência de toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é libertado pelo ViraferonPeg pelo metabolismo in vivo, foi demonstrada em estudos pré-clínicos de toxicidade aguda e de toxicidade subcrónica realizados em roedores e macacos, em estudos padrão de desenvolvimento embrionário-fetal e em estudos de mutagenicidade realizados in vitro.

ViraferonPeg em associação com ribavirina

Quando utilizado em associação com ribavirina, ViraferonPeg não provocou quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias ativas isoladamente. A principal alteração relacionada com o tratamento consistiu numa anemia ligeira a moderada, reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias ativas isoladamente.

Não foram conduzidos estudos em animais jovens para avaliar os efeitos do tratamento de ViraferonPeg no crescimento, desenvolvimento, maturação sexual e comportamento. Resultados pré-clínicos de toxicidade juvenil demonstraram um pequeno decréscimo no crescimento global relacionado com a dose, em ratos neonatais tratados com ribavirina (ver secção 5.3 do RCM do Rebetol se o ViraferonPeg for administrado em associação com a ribavirina).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Fosfato dissódico anidro

Fosfato monossódico di-hidratado

Sacarose

Polissorbato 80

Solvente

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento deve ser reconstituído apenas com o solvente fornecido (ver secção 6.6). Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

Antes da reconstituição 3 anos.

Após reconstituição

Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período de 24 horas a 2°C-8ºC. Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2°C-8°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC).

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O pó está contido num frasco para injetáveis de 2 ml (vidro flint tipo I), com rolha de borracha de butilo e vedante flip-off de alumínio com tampa de polipropileno. O solvente está contido numa ampola de 2 ml (vidro flint tipo I).

ViraferonPeg apresenta-se sob a forma de:

-1 frasco para injetáveis de pó para solução injetável e 1 ampola de solvente para uso parentérico;

-1 frasco para injetáveis de pó para solução injetável, 1 ampola de solvente para uso parentérico, 1 seringa para injetáveis, 2 agulhas para injeção e 1 toalhete de limpeza;

-4 frascos para injetáveis de pó para solução injetável e 4 ampolas de solvente para uso parentérico;

-4 frascos para injetáveis de pó para solução injetável, 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 4 seringas para injetáveis, 8 agulhas para injeção e 4 toalhetes de limpeza;

-6 frascos para injetáveis de pó para solução injetável e 6 ampolas de solvente para uso parentérico.

-12 frascos para injetáveis de pó para solução injetável, 12 ampolas de solvente para uso parentérico, 12 seringas para injetáveis, 24 agulhas para injeção e 12 toalhetes de limpeza.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ViraferonPeg 50 microgramas pó e solvente para solução injetável

O conteúdo de cada frasco para injetáveis é para ser reconstituído com 0,7 ml de água para preparações injetáveis para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada, pelo que cada frasco para injetáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 50 microgramas/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgramas pó e solvente para solução injetável

O conteúdo de cada frasco para injetáveis é para ser reconstituído com 0,7 ml de água para preparações injetáveis para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada, pelo que cada frasco para injetáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 80 microgramas/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgramas pó e solvente para solução injetável

O conteúdo de cada frasco para injetáveis é para ser reconstituído com 0,7 ml de água para preparações injetáveis para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada, pelo que cada frasco para injetáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 100 microgramas/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgramas pó e solvente para solução injetável

O conteúdo de cada frasco para injetáveis é para ser reconstituído com 0,7 ml de água para preparações injetáveis para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada, pelo que cada frasco para injetáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 120 microgramas/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgramas pó e solvente para solução injetável

O conteúdo de cada frasco para injetáveis é para ser reconstituído com 0,7 ml de água para preparações injetáveis para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada, pelo que cada frasco para injetáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 150 microgramas/0,5 ml.

Utilizando uma seringa para injetáveis e agulha para injeção esterilizadas, 0,7 ml de água para preparações injetáveis são injetados no frasco para injetáveis contendo ViraferonPeg. A dissolução do pó é completa agitando suavemente. A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injetáveis esterilizada, e injetada. São fornecidas instruções completas no Anexo ao Folheto Informativo.

À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser objeto de uma inspeção visual antes da administração. A solução reconstituída deve apresentar-se límpida e incolor. Se estiverem presentes alterações da coloração ou partículas, a solução reconstituída não deve ser usada. Deve rejeitar-se toda a solução não utilizada.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViraferonPeg 50 microgramas pó e solvente para solução injetável

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 microgramas pó e solvente para solução injetável

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 microgramas pó e solvente para solução injetável

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 microgramas pó e solvente para solução injetável

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 microgramas pó e solvente para solução injetável

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 maio 2000

Data da última renovação: 29 maio 2010

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ViraferonPeg 50 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia ViraferonPeg 80 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia ViraferonPeg 100 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia ViraferonPeg 120 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia ViraferonPeg 150 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ViraferonPeg 50 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 50 microgramas de peginterferão alfa-2b, determinada com base na proteína.

Cada caneta pré-cheia contém 50 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b, quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 80 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 80 microgramas de peginterferão alfa-2b, determinada com base na proteína.

Cada caneta pré-cheia contém 80 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b, quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 100 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 100 microgramas de peginterferão alfa-2b, determinada com base na proteína.

Cada caneta pré-cheia contém 100 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b, quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 120 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 120 microgramas de peginterferão alfa-2b, determinada com base na proteína.

Cada caneta pré-cheia contém 120 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b, quando reconstituído de acordo com as recomendações.

ViraferonPeg 150 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 150 microgramas de peginterferão alfa-2b, determinada com base na proteína.

Cada caneta pré-cheia contém 150 microgramas/0,5 ml de peginterferão alfa-2b, quando reconstituído de acordo com as recomendações.

A substância ativa é um conjugado covalente de interferão alfa-2b* recombinante com monometoxi- polietilenoglicol. A potência deste produto não deve ser comparada à de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica (ver secção 5.1).

*produzido por tecnologia de ADN recombinante em células de E. coli contendo um plasmídeo híbrido geneticamente modificado incluindo um gene de interferão alfa-2b proveniente de leucócitos humanos.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada caneta pré-cheia contém 40 mg de sacarose por 0,5 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia.

Pó branco.

Solvente límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Adultos (tratamento triplo)

ViraferonPeg, em associação com ribavirina e boceprevir (tratamento triplo), é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (HCC) genótipo 1, em doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com doença hepática compensada, não tratados previamente ou com falência do tratamento prévio (ver secção 5.1).

Consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) da ribavirina e do boceprevir quando o ViraferonPeg for utilizado em associação com estes medicamentos.

Adultos (tratamento duplo e monoterapia)

ViraferonPeg é indicado para o tratamento de doentes adultos (18 anos de idade ou mais) com HCC que são positivos para o ARN do vírus da hepatite C (ARN-VHC), incluindo doentes com cirrose compensada e/ou coinfetados com VIH clinicamente estável (ver secção 4.4).

ViraferonPeg, em associação com ribavirina (tratamento duplo), é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da Hepatite C em doentes adultos não tratados previamente, incluindo doentes com coinfeção por VIH clinicamente estável e em doentes adultos com falência ao tratamento prévio com tratamento combinado de interferão alfa (peguilado ou não peguilado) com ribavirina ou com interferão alfa em monoterapia (ver secção 5.1).

A monoterapia com interferão, incluindo ViraferonPeg, está indicada principalmente em caso de intolerância ou contraindicação à ribavirina.

Consultar o RCM da ribavirina quando o ViraferonPeg for utilizado em associação com ribavirina.

População pediátrica (tratamento duplo)

ViraferonPeg é indicado, num regime de associação com ribavirina, para o tratamento de crianças com 3 ou mais anos de idade e adolescentes com hepatite C crónica, não tratados previamente, sem descompensação hepática e que são positivos para o ARN-VHC.

Quando se toma a decisão de não adiar o tratamento até à idade adulta, é importante considerar que o tratamento combinado induziu uma inibição do crescimento que pode ser irreversível em alguns doentes. A decisão de tratar deve ser ponderada caso a caso (ver secção 4.4.).

Consultar também o RCM da ribavirina cápsulas ou solução oral quando ViraferonPeg for utilizado em associação com ribavirina.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento só deverá ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com hepatite C.

Posologia

ViraferonPeg deve ser administrado numa injeção subcutânea, uma vez por semana. A dose administrada em adultos depende do facto de ser utilizado em tratamento de combinação (tratamento duplo ou tratamento triplo) ou em monoterapia.

Tratamento combinado com ViraferonPeg (tratamento duplo ou tratamento triplo)

Tratamento duplo (ViraferonPeg com ribavirina): refere-se a todos os doentes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 3 anos.

Tratamento triplo (ViraferonPeg com ribavirina e boceprevir): refere-se a doentes adultos com HCC genótipo 1.

Adultos – Dose a administrar

ViraferonPeg 1,5 microgramas/kg/semana em associação com ribavirina cápsulas.

A dose pretendida de 1,5 g/kg de ViraferonPeg, para ser utilizada em associação com ribavirina, pode ser administrada em categorias de peso com as concentrações de ViraferonPeg, de acordo com a Tabela 1. As cápsulas de ribavirina devem ser administradas por via oral, diariamente, em duas doses repartidas em conjunto com os alimentos (de manhã e à noite).

Tabela 1

Posologia no tratamento combinado*

 

 

Peso corporal

ViraferonPeg

Cápsulas de ribavirina

(kg)

 

 

 

 

 

 

Concentração de

Administrar

Dose diária

Número de

 

 

ViraferonPeg

uma vez por

total de

cápsulas

 

 

( g/0,5ml)

semana

ribavirina

(200 mg)

 

 

 

(ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 de manhã, 2 à noite

b:2 de manhã, 3 à noite

c:3 de manhã, 3 à noite

d:3 de manhã, 4 à noite

* Consultar o RCM do boceprevir para informação sobre a dose de boceprevir a administrar no tratamento triplo.

Adultos - Duração do tratamento - Doentes não submetidos a tratamento prévio Tratamento triplo: Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo: Previsibilidade da resposta virológica mantida - É altamente improvável que os doentes infetados com o genótipo 1 do vírus que não atingem ARN-VHC indetetável ou demonstrem a resposta virológica adequada na semana 4 ou 12 venham a apresentar resposta virológica mantida e deve ser avaliada a suspensão do tratamento (ver também secção 5.1).

Genótipo 1:

-Para doentes que têm ARN-VHC indetetável na semana 12 de tratamento, o tratamento deverá ser prolongado durante um período adicional de nove meses (ou seja, um total de 48 semanas).

-Doentes com nível de ARN-VHC detetável mas com uma diminuição ≥2 log a partir do valor base na semana 12 devem ser reavaliados na semana 24 de tratamento e, se o ARN-VHC for indetetável, devem continuar com o tratamento completo (ou seja, um total de 48 semanas). Contudo, se o ARN-VHC for ainda detetável na semana 24 de tratamento, deve ser considerada a suspensão do tratamento.

-No subgrupo de doentes com infeção pelo genótipo 1 e baixa carga vírica ( 600.000 UI ml), que negativaram para o ARN-VHC na semana 4 de tratamento e se mantiveram negativos para o ARN-VHC na semana 24, o tratamento podia ser interrompido após este período de 24 semanas ou continuado por mais 24 semanas (ou seja, um tratamento com duração global de 48 semanas). No entanto, um tratamento com duração global de 24 semanas pode estar associado a um maior risco de recidiva, do que um tratamento com duração de 48 semanas (ver secção 5.1).

Genótipos 2 ou 3:

Recomenda-se que todos os doentes sejam tratados com tratamento duplo durante 24 semanas, exceto os doentes coinfetados com VHC/VIH que devem receber 48 semanas de tratamento.

Genótipo 4:

De um modo geral, os doentes infetados com o genótipo 4 são considerados mais difíceis de tratar e dados limitados de estudos (n = 66) indicam que são compatíveis com uma duração de tratamento com tratamento duplo igual à do genótipo 1.

Adultos - Duração do tratamento - Coinfeção VHC/VIH

Tratamento duplo: A duração de tratamento recomendada para os doentes coinfetados com VHC/VIH é de 48 semanas com tratamento duplo, independentemente do genótipo.

Previsibilidade da resposta e da não-resposta na coinfeção VHC/VIH - A resposta virológica precoce na semana 12, definida como uma redução de 2 log na carga vírica ou níveis indetetáveis de ARN- VHC, tem demonstrado ser preditiva da resposta mantida. O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes coinfetados com VHC/VIH tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina foi de 99 % (67/68; Estudo 1) (ver secção 5.1). Foi observado um valor preditivo positivo de 50 % (52/104; Estudo 1) para os doentes coinfetados com VHC/VIH a receber tratamento duplo.

Adultos - Duração do tratamento – Repetição do tratamento

Tratamento triplo: Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo: Previsibilidade da resposta virológica mantida - Todos os doentes, independentemente do genótipo, que tenham demonstrado ARN-VHC séricos abaixo dos limites de deteção na semana 12 deverão receber 48 semanas de tratamento duplo. Para doentes que recomeçaram o tratamento, que não tenham obtido resposta virológica (ou seja, ARN-VHC abaixo dos limites de deteção) na semana 12 é improvável que obtenham resposta virológica mantida depois de 48 semanas de tratamento (ver também secção 5.1).

Não foi estudada a duração de tratamento, após repetição, superior a 48 semanas, em doentes com o genótipo 1, que não responderam ao tratamento, com tratamento combinado de interferão alfa-2b peguilado e ribavirina.

População pediátrica (apenas tratamento duplo) – Dose a administrar

A dose destinada a crianças com idade igual ou superior a 3 anos e adolescentes é determinada pela área de superfície corporal para o ViraferonPeg e pelo peso corporal para a ribavirina. A dose recomendada de ViraferonPeg é 60 g/m2/semana por via subcutânea em associação com ribavirina 15 mg/kg/dia por via oral, dividida em duas doses com alimentos (de manhã e à noite).

População pediátrica (apenas tratamento duplo) - Duração do tratamento

Genótipo 1:

A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 1 ano. Através de extrapolação de dados clínicos de tratamento combinado com interferão convencional em doentes pediátricos (valor preditivo negativo de 96 % para interferão alfa-2b/ribavirina), é altamente improvável que os doentes que não atingem a resposta virológica às 12 semanas, venham a apresentar resposta virológica mantida. Assim, recomenda-se que o tratamento combinado de ViraferonPeg/ribavirina seja suspenso em crianças e doentes adolescentes se, na

semana 12, os seus níveis de ARN-VHC tiverem baixado < 2 log10 em comparação com o pré-tratamento, ou se tiverem ARN-VHC detetável na semana 24 de tratamento.

Genótipos 2 ou 3:

A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 24 semanas.

Genótipo 4:

Apenas 5 crianças e adolescentes com Genótipo 4 foram tratados no ensaio clínico ViraferonPeg/ribavirina. A duração de tratamento recomendada com tratamento duplo é de 1 ano. É recomendado que doentes adolescentes e crianças que recebam a associação

ViraferonPeg/ribavirina suspendam o tratamento se, na semana 12, os seus níveis de ARN-VHC

tiverem baixado < 2 log10 em comparação com o pré-tratamento, ou se tiverem ARN-VHC detetável na semana 24 de tratamento.

ViraferonPeg em monoterapia - Adultos

Dose a administrar

Em monoterapia, o regime de ViraferonPeg é de 0,5 ou 1,0 μg/kg/semana. A menor concentração de ViraferonPeg disponível é de 50 g/0,5 ml; assim sendo, para doentes aos quais são prescritos

0,5 g/kg/semana, as doses têm de ser ajustadas por volume, tal como demonstrado na Tabela 2. Para a dose de 1,0 g/kg, podem ser efetuados ajustes de volume similares ou podem ser utilizadas concentrações alternativas, tal como demonstrado na Tabela 2. O ViraferonPeg em monoterapia não foi estudado em doentes coinfetados com VHC/VIH.

Tabela 2

Posologia na Monoterapia

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Peso corporal

Concentração

Administrar

Concentração

Administrar

(kg)

 

de

uma vez por

de

uma vez por

 

 

ViraferonPeg

semana

ViraferonPeg

semana

 

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

 

50*

0,15

0,2

36-45

 

0,2

0,4

46-56

 

0,25

0,5

57-72

 

0,2

0,4

73-88

 

0,4

0,5

89-106

 

0,5

0,5

107-120**

 

0,4

0,5

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Duração do tratamento

Para os doentes que apresentam resposta virológica na semana 12, o tratamento deverá ser prolongado durante um período adicional de pelo menos três meses (i.e., um total de seis meses). A decisão de prolongar a terapêutica até um ano de tratamento deverá basear-se noutros fatores de prognóstico (p.ex., genótipo, idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte).

Modificação da dose em todos os doentes (em monoterapia e em tratamento combinado)

Caso se observe desenvolvimento de reações adversas graves ou alterações laboratoriais no decurso do tratamento com ViraferonPeg em monoterapia ou em tratamento combinado, as doses de ViraferonPeg e/ou ribavirina têm de ser modificadas, conforme apropriado, até ao desaparecimento das reações adversas. Não é recomendada a redução de dose de boceprevir. Boceprevir não pode ser administrado sem a associação com ViraferonPeg e ribavirina.

Como a adesão pode ser importante para o resultado do tratamento, a dose de ViraferonPeg e ribavirina deve ser mantida tão próxima quanto possível da dose padrão recomendada. Foram desenvolvidas, no âmbito dos ensaios clínicos, normas orientadoras sobre alterações posológicas.

Normas orientadoras sobre redução da dose relativas ao tratamento combinado

Tabela 2a Normas orientadoras sobre alterações posológicas relativas ao tratamento combinado baseadas nos parâmetros laboratoriais

Valores laboratoriais

Reduzir apenas a

Reduzir apenas a dose

Suspender o

 

dose diária de

de ViraferonPeg (ver

tratamento

 

ribavirina (ver

nota 2) se:

combinado se:

 

nota 1) se:

 

 

Hemoglobina

≥ 8,5 g/dl, e

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Adultos:

redução 2 g/dl da hemoglobina durante qualquer

 

Hemoglobina em:

< 12 g/dl após

Doentes com

período de 4 semanas durante o

4 semanas com a

antecedentes de

 

tratamento

dose reduzida

doença cardíaca

(redução permanente da dose)

 

estável

 

 

 

Crianças e

 

 

 

adolescentes: não

 

 

 

aplicável

 

 

 

Leucócitos

-

≥ 1,0 x 109/l, e

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrófilos

-

≥ 0,5 x 109/l, e

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Plaquetas

-

≥ 25 x 109/l, e

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (adultos)

(adultos)

 

 

≥ 50 x 109/l, e

< 50 x 109/l

 

 

< 70 x 109/l (crianças e

(crianças e

 

 

adolescentes)

adolescentes)

Bilirrubina – direta

-

-

2,5 x LSN*

Bilirrubina - indireta

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(durante

 

 

 

> 4 semanas)

Creatinina sérica

-

-

> 2,0 mg/dl

Clearance da

-

-

Suspender

creatinina

 

 

ribavirina se

 

 

 

ClCr < 50 ml/min

Alanina

-

-

2 x valores basais e

aminotransferase

 

 

> 10 x LSN*

(ALT)

 

 

 

ou

 

 

2 x valores basais e

Aspartataminotransfer

 

 

> 10 x LSN*

ase (AST)

 

 

 

*Limite superior do normal

Nota 1: Em doentes adultos, a 1ª redução da dose de ribavirina é de 200 mg/dia (exceto em doentes que recebem 1.400 mg, em que a redução da dose deve ser de 400 mg/dia). Se necessário, a 2ª redução da dose é de 200 mg/dia adicionais. Doentes cuja dose de ribavirina seja reduzida para 600 mg por dia recebem uma cápsula de 200 mg de manhã e duas cápsulas de 200 mg à noite. Em doentes adolescentes e crianças, a 1ª redução da dose de ribavirina é para 12 mg/kg/dia, a 2ª redução da dose de ribavirina é para 8 mg/kg/dia.

Nota 2: Em doentes adultos, a 1ª redução da dose de ViraferonPeg é para 1 g/kg/semana. Se necessário, a 2ª redução da dose de ViraferonPeg é para 0,5 g/kg/semana. Para doentes em monoterapia com ViraferonPeg: consulte a secção das Normas Orientadoras sobre Redução da Dose Relativas à Monoterapia para redução da dose.

Em doentes adolescentes e crianças, a 1ª redução da dose de ViraferonPeg é para 40 g/m2/semana, a 2ª redução da dose de ViraferonPeg é para 20 g/m2/semana.

A redução da dose de ViraferonPeg em adultos pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito ou utilizando uma concentração menor, tal como demonstrado na Tabela 2b. A redução da dose de ViraferonPeg em crianças e adolescentes é alcançada alterando a dose recomendada em dois passos a partir da dose inicial original de 60 g/m2/semana para 40 g/m2/semana e depois para

20 g/m2/semana, se necessário.

Tabela 2b

Redução da dose de ViraferonPeg em dois passos no tratamento combinado em adultos

 

Primeira redução da dose para ViraferonPeg

Segunda redução da dose para ViraferonPeg

 

1 µg/kg

 

 

 

0,5 µg/kg

 

 

 

 

 

Concentr

Quantidade

Volume de

Peso

Concentra

Quantidade

Volume de

 

Peso

ação de

de

 

de

ViraferonP

corpora

ção de

ViraferonPe

 

corporal

Viraferon

ViraferonPe

 

ViraferonPeg

eg a

l

Viraferon

g a

 

kg

Peg

g a

 

a administrar

administra

(kg)

Peg

administrar

 

 

( g/0,5 ml

administrar

 

 

(µg)

r (ml)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

 

 

)

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

 

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

 

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

 

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

 

86 - 105

0,4

86 –

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Normas orientadoras sobre redução da dose relativas a ViraferonPeg em monoterapia em adultos

As normas orientadoras sobre alterações da dose nos doentes adultos que utilizam ViraferonPeg em monoterapia estão descritas na Tabela 3a.

Tabela 3a Normas orientadoras sobre alterações posológicas relativas a ViraferonPeg em monoterapia em adultos baseadas nos parâmetros laboratoriais

Valores laboratoriais

Reduzir a dose de ViraferonPeg

Suspender o tratamento com

 

para metade se:

ViraferonPeg se:

Neutrófilos

≥ 0,5 x 109/l, e < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquetas

≥ 25 x 109/l, e < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Para doentes adultos que utilizam 0,5 g/kg de ViraferonPeg em monoterapia, a redução da dose pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade, tal como demonstrado na Tabela 3b.

Tabela 3b Dose reduzida de ViraferonPeg no regime de 0,5 g/kg (0,25 g/kg) em monoterapia em adultos

Peso corporal (kg)

Concentração de

Quantidade de

Volume de

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg a

ViraferonPeg a

 

( g/0,5 ml)

administrar

administrar (ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Para doentes adultos que utilizam 1,0 g/kg de ViraferonPeg em monoterapia, a redução da dose pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade ou utilizando uma concentração menor, tal como demonstrado na Tabela 3c.

Tabela 3c Dose reduzida de ViraferonPeg no regime de 1,0 g/kg (0,5 g/kg) em monoterapia em adultos

Peso corporal (kg)

Concentração de

Quantidade de

Volume de

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg a

ViraferonPeg a

 

( g/0,5 ml)

administrar

administrar (ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

O volume mínimo administrável da caneta é de 0,2 ml.

*É necessário utilizar o frasco para injetáveis.

**Para doentes > 120 kg, a dose de ViraferonPeg deve ser calculada com base no peso individual do doente. Para tal, poderá ser necessário utilizar uma combinação de várias concentrações e volumes de ViraferonPeg.

Populações especiais

Compromisso renal Monoterapia

ViraferonPeg deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado a grave. Em doentes com disfunção renal moderada (clearance da creatinina 30-50 ml/minuto), a dose inicial de ViraferonPeg deve ser reduzida em 25 %. Doentes com disfunção renal grave (clearance da creatinina 15- 29 ml/minuto) devem ter a dose inicial de ViraferonPeg reduzida em 50 %. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de ViraferonPeg em doentes com clearance da creatinina < 15 ml/minuto (ver secção 5.2). Os doentes com compromisso renal grave, incluindo os hemodialisados, devem ser mantidos sob rigorosa observação. Se a função renal diminuir durante o tratamento, a terapêutica com ViraferonPeg deve ser suspensa.

Tratamento combinado

Doentes com clearance da creatinina < 50 ml/minuto não podem ser tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina (ver o RCM da ribavirina). Quando administrado em tratamento combinado, os doentes com insuficiência da função renal devem ser vigiados mais cuidadosamente relativamente ao desenvolvimento de anemia.

Compromisso hepático

Não se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da terapêutica com ViraferonPeg em doentes com disfunção hepática grave, pelo que ViraferonPeg não deve ser utilizado nestes doentes.

Idoso ( 65 anos de idade)

Não parecem existir efeitos relacionados com a idade ao nível da farmacocinética do ViraferonPeg. Os dados obtidos em doentes idosos tratados com uma dose única de ViraferonPeg sugerem não ser necessário proceder a qualquer alteração da dose de ViraferonPeg em função da idade (ver secção 5.2).

População pediátrica

ViraferonPeg pode ser usado em associação com a ribavirina em doentes pediátricos com idade igual e superior a 3 anos.

Modo de administração

ViraferonPeg deve ser administrado por injeção subcutânea. Para informação sobre manuseamento ver secção 6.6. Os doentes podem autoadministrar o ViraferonPeg se o seu médico assim determinar apropriado e com acompanhamento médico se necessário.

4.3 Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer interferão ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1;

-Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não controlada nos seis meses prévios (ver secção 4.4);

-Patologias médicas debilitantes e graves;

-Hepatite autoimune ou antecedentes de doença autoimune;

-Disfunção hepática grave ou cirrose hepática descompensada;

-Patologia da tiroide preexistente salvo se for controlável com um tratamento convencional;

-Epilepsia e/ou comprometimento da função do sistema nervoso central (SNC).

-Doentes com VHC/VIH com cirrose e uma pontuação de Child-Pugh ≥ 6.

-Tratamento combinado de ViraferonPeg com telbivudina.

População pediátrica

-Existência de, ou antecedentes de, perturbação grave do foro psiquiátrico, particularmente depressão grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.

Tratamento combinado

Ver também o RCM da ribavirina e boceprevir se o ViraferonPeg se destinar a ser administrado em tratamento combinado em doentes com hepatite C crónica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Sistema Nervoso Central (SNC) e Psiquiatria

Têm sido observados em alguns doentes efeitos graves sobre o SNC, particularmente depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento com ViraferonPeg, e após a suspensão do tratamento, maioritariamente durante o período de acompanhamento de 6 meses. Têm sido observados outros efeitos sobre o SNC com os interferões alfa, incluindo comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outras pessoas, tal como ideação homicida), perturbações bipolares, mania, confusão e alterações do estado mental. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados para deteção de quaisquer sinais ou sintomas de perturbações do foro psiquiátrico. Face a esta sintomatologia, o médico assistente deverá ter em conta a gravidade potencial destes efeitos indesejáveis e ponderar a necessidade de tratamento apropriado. Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida ou homicida, recomenda-se a suspensão do tratamento com ViraferonPeg e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.

Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico

Se é considerado necessário um tratamento com o peginterferão alfa-2b em doentes adultos com antecedentes ou perturbações graves do foro psiquiátrico, este apenas deve ser iniciado após ter sido assegurado um diagnóstico individualizado apropriado e o tratamento da perturbação do foro psiquiátrico. - O uso de ViraferonPeg em crianças e adolescentes com perturbações graves do foro psíquico, ou antecedentes das mesmas, é contraindicado (ver secção 4.3). Nas crianças e adolescentes tratados com interferão alfa-2b em associação com ribavirina, a ideação ou tentativa de suicídio foram notificadas mais frequentemente comparativamente com os doentes adultos (2,4 % vs 1 %) durante o tratamento e durante um período de seguimento de 6 meses após tratamento. Tal como os doentes adultos, as crianças e adolescentes sofreram outros acontecimentos adversos do foro psiquiátrico (p. ex.: depressão, labilidade emocional e sonolência).

Doentes com consumo/abuso de substâncias

Doentes infetados com VHC que apresentam concomitantemente perturbações associadas ao consumo de substâncias (álcool, canabis, etc.) têm um risco aumentado de desenvolver perturbações do foro psiquiátrico ou exacerbação das perturbações do foro psiquiátrico pré-existentes, quando tratados com interferão alfa. Caso o tratamento com interferão alfa seja considerado necessário nestes doentes, a presença de comorbilidades psiquiátricas e potencial para consumo de outras substâncias devem ser cuidadosamente avaliados e adequadamente geridos antes de iniciar a terapêutica. Se necessário, deve ser considerada uma abordagem interdisciplinar, incluindo um profissional de saúde mental ou

especialista em dependências, para avaliar, tratar e seguir o doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante e mesmo após a descontinuação do tratamento.

Recomenda-se a intervenção precoce em caso de recidiva ou desenvolvimento de perturbações do foro psiquiátrico e consumo de substâncias.

Crescimento e desenvolvimento (crianças e adolescentes)

Durante o tratamento num período até 48 semanas em doentes com idades compreendidas entre os 3 e os 17 anos, foram frequentes a perda de peso e a inibição do do crescimento. Os dados a longo prazo disponíveis em crianças tratadas com o tratamento combinado de interferão peguilado/ribavirina são indicativos de um atraso substancial do crescimento. Trinta e dois por cento (30/94) dos indivíduos demonstraram diminuição no percentil de altura para a idade > 15, 5 anos após completar o tratamento (ver secções 4.8 e 5.1).

Avaliação do benefício/ risco em crianças caso a caso

O benefício esperado do tratamento deve ser cuidadosamente avaliado contra os dados de segurança observados em crianças e adolescentes, nos ensaios clínicos (ver secções 4.8 e 5.1).

É importante considerar que o tratamento combinado induziu uma inibição do crescimento que resultou em altura reduzida para alguns doentes.

O risco deve ser avaliado face às características da doença da criança, tais como a evidência da progressão da doença (principalmente fibrose), comorbilidades que podem influenciar negativamente a progressão da doença (tal como a coinfeção por VIH), assim como fatores de prognóstico de resposta (genótipo do VHC e carga vírica).

Sempre que possível, a criança deve ser tratada após a fase de maior crescimento da puberdade, com vista a reduzir o risco de inibição de crescimento. Ainda que os dados sejam limitados, no estudo de seguimento a 5-anos não se notou evidência de efeitos a longo prazo na maturação sexual.

Têm sido observados obnubilação e coma com maior significado, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com doses mais elevadas para indicações oncológicas. Embora estes efeitos sejam geralmente reversíveis, em alguns doentes, a resolução completa poderá demorar até três semanas. Em casos muito raros, ocorreram crises convulsivas com doses elevadas de interferão alfa.

Foi efetuada uma biópsia hepática em todos os doentes dos estudos selecionados na hepatite C crónica, antes da sua inclusão, mas em certos casos (p.ex. doentes com genótipos 2 e 3) o tratamento poderá ser possível sem confirmação histológica. Deverão ser consultadas as orientações atuais de tratamento no sentido de determinar a necessidade de uma biópsia do fígado antes de iniciar o tratamento.

Hipersensibilidade aguda

Têm sido observados casos raros de hipersensibilidade aguda (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) durante a terapêutica com interferão alfa-2b. Caso se verifique o desenvolvimento de uma reação deste tipo durante o tratamento com ViraferonPeg, dever-se-á interromper a medicação e instituir imediatamente uma terapêutica médica apropriada. Os casos de erupção cutânea transitória não justificam a interrupção do tratamento.

Sistema cardiovascular

Tal como se verifica com o interferão alfa-2b, deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes adultos com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ou patologias arrítmicas anteriores ou atuais, que estejam a ser submetidos a uma terapêutica com ViraferonPeg. Recomenda-se que os doentes com perturbações cardíacas preexistentes sejam submetidos a eletrocardiogramas antes e no decurso do tratamento. As arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) respondem geralmente à terapêutica convencional, mas podem requerer a suspensão da terapêutica com ViraferonPeg. Não existem dados em crianças ou adolescentes com antecedentes de doença cardíaca.

Insuficiência hepática

ViraferonPeg aumenta o risco de descompensação hepática e morte em doentes com cirrose. À semelhança do que se verifica com todos os interferões, o tratamento com ViraferonPeg deve ser suspenso em doentes que desenvolvem um prolongamento dos marcadores da coagulação, que poderá indicar uma descompensação hepática. Em doentes cirróticos, deve ser feita uma monitorização cuidadosa das enzimas hepáticas e da função hepática.

Pirexia

Embora a pirexia possa estar associada a síndrome tipo gripal referida habitualmente durante o tratamento com interferão, dever-se-ão excluir outras causas de pirexia persistente.

Hidratação

Deve manter-se uma hidratação adequada nos doentes submetidos a uma terapêutica com ViraferonPeg, visto que tem sido observada hipotensão relacionada com uma depleção de líquidos em alguns doentes tratados com interferões alfa. Poderá ser necessário proceder-se a reidratação.

Alterações pulmonares

Em doentes tratados com interferão alfa, têm sido observados casos raros e ocasionalmente fatais de infiltrações pulmonares, pneumonite e pneumonia. Deve efetuar-se uma radiografia ao tórax a qualquer doente que desenvolva pirexia, tosse, dispneia ou quaisquer outros sintomas respiratórios. Se a radiografia ao tórax revelar infiltrações pulmonares ou se existirem provas de insuficiência funcional pulmonar, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado; caso se revele apropriado, deverá suspender-se o tratamento com interferão alfa. A interrupção imediata da administração de interferão alfa e o tratamento com corticosteroides parecem estar associados à resolução dos acontecimentos adversos a nível pulmonar.

Doença autoimune

Tem sido referido o desenvolvimento de autoanticorpos e doenças autoimunes durante o tratamento com interferões alfa. Os doentes com predisposição para o desenvolvimento de doenças autoimunes podem ter um risco mais elevado. Os doentes com sinais e sintomas compatíveis com doenças autoimunes devem ser monitorizados cuidadosamente, e a relação benefício-risco da terapêutica prolongada com interferão deverá ser reavaliada (ver também secção 4.4 Alterações da tiroide e secção 4.8).

Foram relatados casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) em doentes com Hepatite C crónica tratados com interferão. Este síndrome é uma doença inflamatória granulomatosa que afeta os olhos, sistema auditivo, meninges, e pele. Se há suspeita de síndrome de VKH, o tratamento antivírico deverá ser interrompido e considerado o tratamento corticosteroides (ver secção 4.8).

Alterações oculares

Após o tratamento com interferões alfa têm sido referidos casos raros de patologias oftalmológicas, incluindo hemorragias da retina, exsudados retinianos, descolamento seroso da retina e oclusão das artérias ou veias da retina (ver secção 4.8). Todos os doentes devem ser submetidos a um exame oftalmológico antes de iniciar o tratamento. Doentes que refiram sintomas oculares, incluindo perda da acuidade visual ou do campo visual devem ser imediatamente submetidos a um exame oftalmológico completo. Recomendam-se exames periódicos da acuidade visual durante o tratamento com ViraferonPeg, particularmente em doentes com patologias que podem estar associadas à retinopatia, tais como diabetes mellitus ou hipertensão. Deve ser ponderada a suspensão do tratamento com ViraferonPeg em doentes que desenvolvem novas patologias oftalmológicas, ou agravamento de patologias existentes.

Alterações da tiroide

Em casos raros, os doentes adultos aos quais foi administrado interferão alfa para o tratamento da hepatite C crónica desenvolveram alterações da tiroide, tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo. Aproximadamente 21 % das crianças tratadas com ViraferonPeg em associação com ribavirina desenvolveram um aumento na tirotropina (TSH). Outros 2 %, aproximadamente, tiveram uma diminuição transitória abaixo do limite inferior do normal. Antes do início da terapêutica com ViraferonPeg, tem que se proceder à avaliação dos níveis da TSH e qualquer alteração na tiroide detetada na altura tem que ser tratada com terapêutica convencional. Deverão determinar-se os níveis séricos de TSH se, no decurso da terapêutica, um doente desenvolver sintomas compatíveis com possível disfunção tiroideia. Na presença de disfunção tiroideia, poder-se-á manter o tratamento com ViraferonPeg

se for possível manter os níveis de TSH dentro dos limites normais com medicamentos. As crianças e os adolescentes devem ser monitorizados em cada 3 meses para despiste de disfunção da tiroide (p.ex. TSH).

Alterações metabólicas

Têm sido observadas hipertrigliceridemia e agravamento da hipertrigliceridemia, por vezes grave. Consequentemente, recomenda-se a monitorização dos níveis lipídicos.

Coinfeção VHC/VIH

Toxicidade mitocondrial e acidose láctica

Os doentes coinfetados com VIH e tratados com terapêutica antirretrovírica de alta atividade (HAART) podem estar em maior risco de desenvolver acidose láctica. A adição de ViraferonPeg e ribavirina à terapêutica HAART deve ser efetuada com cuidado (ver o RCM da ribavirina).

Descompensação hepática em doentes coinfetados com VHC/VIH com cirrose avançada

Doentes coinfetados com cirrose avançada que recebem HAART podem ter um risco maior de descompensação hepática e morte. Adicionar o tratamento com interferões alfa em monoterapia ou em combinação com ribavirina pode aumentar o risco neste subgrupo populacional. Outros fatores basais em doentes coinfetados que podem estar associados a um risco maior de descompensação hepática incluem o tratamento com didanosina e a concentração sérica de bilirrubina elevada.

Os doentes coinfetados que recebem os tratamentos antirretrovíricos (ARV) e anti-hepatite devem ser cuidadosamente vigiados, avaliando a sua pontuação de Child-Pugh durante o tratamento. Os doentes que progredirem para descompensação hepática devem suspender imediatamente o tratamento anti-hepatite e o tratamento ARV deve ser reavaliado.

Alterações hematológicas em doentes coinfetados com VHC/VIH

Doentes coinfetados com VHC/VIH que recebem tratamento com peginterferão alfa-2b/ribavirina e HAART poderão estar em maior risco de desenvolver alterações hematológicas (tais como neutropenia, trombocitopenia e anemia) quando comparados com doentes mono-infetados com VHC. Embora a maioria deles possa ser controlada pela redução da dose, deve ser efetuada a monitorização cuidadosa dos valores hematológicos nesta população de doentes (ver secção 4.2 e “Testes laboratoriais” em baixo e secção 4.8).

Os doentes tratados com a combinação terapêutica de ViraferonPeg e ribavirina e zidovudina apresentam maior risco de desenvolver anemia e deste modo não é recomendada a utilização concomitante desta associação com zidovudina (ver secção 4.5).

Doentes com contagens CD4 baixas

Em doentes coinfetados com VHC/VIH, estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança (N = 25) em doentes com contagens CD4 inferiores a 200 células/µl. Consequentemente é necessária precaução no tratamento de doentes com contagens CD4 baixas.

Por favor consulte os respetivos RCMs dos medicamentos antirretrovíricos que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades específicas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o ViraferonPeg e a ribavirina.

Coinfeção VHC/VHB

Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (alguns deles com consequências graves) em doentes coinfetados com o vírus da hepatite B e C tratados com interferão. A frequência desta reativação é aparentemente baixa.

Antes do início do tratamento da hepatite C com interferão, deve ser efetuada a pesquisa de hepatite B em todos os doentes. Os doentes coinfetados com hepatite B e C devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

Afeções dentais e periodontais

Têm sido notificadas afeções dentais e periodontais, que podem levar a perda de dentição, em doentes que recebem tratamento combinado de ViraferonPeg com a ribavirina. Adicionalmente, a xerostomia pode

danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de ViraferonPeg e ribavirina. Os doentes devem lavar cuidadosamente os dentes duas vezes por dia e ser submetidos a exames dentários regulares. Adicionalmente, alguns doentes podem ter vómitos. Se ocorrer esta reação, os doentes devem ser aconselhados a lavar a boca cuidadosamente após o vómito.

Indivíduos recetores de transplantes de órgãos

Não foram realizados estudos sobre a segurança e a eficácia de ViraferonPeg em monoterapia ou em associação com a ribavirina no tratamento de indivíduos com hepatite C recetores de transplantes de fígado ou de outros órgãos. Os dados preliminares indicam que a terapêutica com o interferão alfa pode estar associada com um aumento da taxa de rejeição de enxertos de rim. Foram também notificadas rejeições de enxertos de fígado.

Outros

Dada a referência a casos de exacerbação de doença psoriática preexistente e sarcoidose devido ao tratamento com interferão alfa, ViraferonPeg só deverá ser utilizado em doentes com psoríase ou sarcoidose se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Exames laboratoriais

Recomenda-se que todos os doentes sejam submetidos a análises hematológicas e de bioquímica padrão e a provas da função tiroideia antes do início da terapêutica. Indicam-se seguidamente os valores basais admissíveis que podem ser considerados como valores de referência antes do início da terapêutica com ViraferonPeg:

 

Plaquetas

100.000/mm3

 

Número de neutrófilos

1.500/mm3

 

Nível da TSH

devem situar-se dentro dos limites normais

As avaliações laboratoriais deverão ser efetuadas nas semanas 2 e 4 da terapêutica e, em seguida, periodicamente conforme clinicamente apropriado. Os níveis de ARN-VHC devem ser monitorizados periodicamente durante o tratamento (ver secção 4.2).

Monoterapia de manutenção de longa duração

Foi demonstrado num estudo clínico que o peginterferão alfa-2b numa dose baixa (0,5 μg/kg/semana) não é eficaz em monoterapia como manutenção a longo prazo (para uma duração média de 2,5 anos) para a prevenção da progressão da doença em doentes não respondedores com cirrose compensada. Não foi observado qualquer efeito estatisticamente significativo no tempo para desenvolvimento do primeiro acontecimento clínico (descompensação hepática, carcinoma hepatocelular, morte e/ou transplante de fígado) quando comparado com a ausência de tratamento. ViraferonPeg não deve por isso ser utilizado em monoterapia como manutenção a longo prazo.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de ViraferonPeg

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose- galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 0,7 ml, ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Telbivudina

Um ensaio clínico que avaliou a associação de telbivudina, 600 mg por dia, com interferão alfa-2a peguilado, uma administração subcutânea semanal de 180 microgramas, revelou que esta combinação está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de neuropatia periférica. O mecanismo destes eventos é desconhecido (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5 do RCM da telbivudina). A segurança e eficácia de telbivudina em associação com interferões para o tratamento de hepatite B crónica não

foram demonstradas, pelo que a associação de PegIntron com telbivudina é contraindicada (ver secção 4.3).

Metadona

Em doentes com hepatite C crónica que estavam a receber uma terapêutica de manutenção estável com metadona e não previamente expostos ao peginterferão alfa-2b, a adição de PegIntron

1,5 microgramas/kg/semana por via subcutânea durante 4 semanas aumentou a AUC da R-metadona em aproximadamente 15 % (IC de 95 % para uma estimativa de razão AUC de 103-128 %). Desconhece-se o significado clínico desta observação; no entanto, os doentes devem ser vigiados em relação ao aparecimento de sinais e sintomas de efeito sedativo aumentado, bem como de depressão respiratória. Deve ser considerado o risco de prolongamento do intervalo QTc, especialmente em doentes a receber uma dose elevada de metadona.

Efeito do Peginterferão alfa-2b nos Medicamentos Administrados Concomitantemente

A potencial interação do peginterferão alfa-2b (PegIntron) com os substratos de enzimas metabólicas foi avaliada em 3 estudos clínicos de farmacologia em dose múltipla. Nestes estudos, os efeitos de regimes de tratamento em dose múltipla com peginterferão alfa-2b (PegIntron) foram estudados em indivíduos com Hepatite C (1,5 mcg/semana) ou indivíduos saudáveis (1 mcg/semana ou

3 mcg/semana) (Tabela 4). Não foi observada uma interação farmacocinética clinicamente relevante entre o peginterferão alfa-2b (PegIntron) e a tolbutamida, o midazolam ou a dapsona; desta forma, não é necessário qualquer ajuste posológico quando o peginterferão alfa-2b (PegIntron) é administrado com medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 e N-acetiltransferase. A administração concomitante de peginterferão alfa-2b (PegIntron) com cafeína ou desipramina aumentou moderadamente a exposição à cafeína e à desipramina. Quando se administra PegIntron com medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 ou CYP2D6, não é provavel que a diminuição da atividade do citocromo P 450 tenha impacto clínico, exceto com medicamentos que tenham uma estreita margem terapêutica (Tabela 5).

Tabela 4 Efeito do Peginterferão alfa-2b nos Medicamentos Administrados Concomitantemente

 

 

 

Razão Geométrica Média

 

 

 

(Razão com/sem

Medicamento

Dose de

População em

peginterferão alfa-2b)

administrado

peginterferão

estudo

AUC

Cmax

concomitantemente

alfa-2b

 

(90% IC)

(90% IC)

Cafeína

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,39

1,02

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

CYP1A2)

 

Crónica (N=22)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,18

1,12

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,36

1,16

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamida

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,1#

NA

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(0,94; 1,28)

 

CYP2C9)

 

Crónica (N=22)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

0,90#

NA

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

0,95

0,99

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Bromidrato de

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

0,96##

NA

dextrometorfano

(4 semanas)

Hepatite C

(0,73; 1,26)

 

(substrato do

 

Crónica (N=22)

 

 

CYP2D6 e CYP3A)

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

2,03#

NA

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(1,55; 2,67)

 

 

 

 

Razão Geométrica Média

 

 

 

(Razão com/sem

Medicamento

Dose de

População em

peginterferão alfa-2b)

administrado

peginterferão

estudo

AUC

Cmax

concomitantemente

alfa-2b

 

(90% IC)

(90% IC)

Desipramina

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,30

1,08

(substrato do

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

CYP2D6)

 

 

 

 

Midazolam

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,07

1,12

(substrato do

(4 semanas)

Hepatite C

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

CYP3A4)

 

Crónica (N=24)

 

 

 

1 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,07

1,33

 

(4 semanas)

Saudáveis (N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 mcg/kg/semana

Indivíduos

1,18

1,24

 

(2 semanas)

Saudáveis (N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapsona

1,5 mcg/kg/semana

Indivíduos com

1,05

1,03

(substrato da N-

(4 semanas)

Hepatite C

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

acetiltransferase)

 

Crónica (N=24)

 

 

# Calculado a partir de dados de urina colhida durante um intervalo de 48 horas. ## Calculado a partir de dados de urina colhida durante um intervalo de 24 horas.

Tabela 5 Precauções para administração concomitante (PegIntron deve ser administrado com precaução quando administrado concomitantemente com os seguintes medicamentos)

Medicamentos

Sinais, Sintomas e Tratamento

Mecanismo e Fatores de Risco

Teofilina

A administração concomitante de

O metabolismo da teofilina é

 

teofilina com o medicamento

suprimido por ação inibitória do

 

(PegIntron) pode aumentar a

medicamento (PegIntron) no

 

concentração sanguínea de teofilina.

CYP1A2.

 

É recomendada precaução na

 

 

administração concomitante com o

 

 

medicamento (PegIntron). Deve ser

 

 

consultado o folheto informativo da

 

 

teofilina quando administrado

 

 

concomitantemente com o

 

 

medicamento (PegIntron).

 

 

 

 

Tioridazina

A administração concomitante de

O metabolismo da tioridazina é

 

tioridazina com o medicamento

suprimido por ação inibitória do

 

(PegIntron) pode aumentar a

medicamento (PegIntron) no

 

concentração sanguínea de

CYP2D6.

 

tioridazina. É recomendada

 

 

precaução na administração

 

 

concomitante com o medicamento

 

 

(PegIntron). Deve ser consultado o

 

 

folheto informativo da tioridazina

 

 

quando administrado

 

 

concomitantemente com o

 

 

medicamento (PegIntron).

 

Teofilina, Antipirina,

Tem sido notificado o aumento da

O metabolismo hepático dos outros

Varfarina

concentração sanguínea destes

medicamentos pode estar

 

medicamentos quando

suprimido.

 

administrados em combinação com

 

 

outras preparações de interferão,

 

 

pelo que deve ser tida precaução.

 

 

 

 

Medicamentos

Sinais, Sintomas e Tratamento

Mecanismo e Fatores de Risco

Zidovudina

Quando administrado em

O mecanismo de ação não é

 

combinação com outras preparações

conhecido, mas considera-se que

 

de interferão pode ser reforçado o

ambos os medicamentos têm efeito

 

efeito supressor na medula óssea e

depressor da medula óssea.

 

pode ocorrer agravamento da

 

 

redução das células sanguíneas, tal

 

 

como diminuição dos glóbulos

 

 

brancos.

 

Terapêutica

Quando administrada em

Considera-se que podem ser

imunossupressora

combinação com outras preparações

induzidas reações de rejeição de

 

de interferão, o efeito da terapêutica

enxerto.

 

imunossupressora pode ser

 

 

diminuído em doentes

 

 

transplantados (rim, medula óssea,

 

 

etc.).

 

 

 

 

Num estudo farmacocinético de doses múltiplas não se verificaram interações farmacocinéticas entre ViraferonPeg e ribavirina.

Coinfeção VHC/VIH

Análogos nucleósidos

A utilização de análogos nucleósidos, em monoterapia ou em associação com outros nucleósidos, tem originado acidose láctica. Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabolitos fosforilados dos nucleósidos purina in vitro. Esta atividade pode potenciar o risco de acidose láctica induzida pelos análogos dos nucleósidos purina (p. ex. didanosina ou abacavir). Não se recomenda a administração concomitante da ribavirina e da didanosina. Têm sido relatados casos de toxicidade mitocondrial, em particular acidose láctica e pancreatite, por vezes fatal (ver o RCM da ribavirina).

Têm sido notificados casos de exacerbação de anemia devido a ribavirina quando a zidovudina faz parte do regímen utilizado no tratamento de VIH, contudo o mecanismo exato permanece por esclarecer. Não é recomendado o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devido a um aumento do risco de anemia (ver secção 4.4). Deve ser considerada a possibilidade de substituição de zidovudina num tratamento antirretrovírico (ARV) combinado, se este regímen já estiver estabelecido. Esta medida seria particularmente importante em doentes com antecedentes de anemia induzida por zidovudina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção masculina e feminina

ViraferonPeg só deverá ser utilizado em mulheres em idade fértil se estas estiverem a utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento.

Tratamento combinado com ribavirina

Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino ou em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que tomam ViraferonPeg em associação com a ribavirina. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar têm que utilizar um método contracetivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 4 meses após a conclusão do mesmo. Os doentes do sexo masculino ou as suas parceiras sexuais têm que utilizar um método contracetivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 7 meses após a conclusão do mesmo (ver o RCM da ribavirina).

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de interferão alfa-2b em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O interferão alfa-2b tem demonstrado ser abortivo em primatas. ViraferonPeg é também passível de provocar esse efeito.

Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. ViraferonPeg deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.

Tratamento combinado com ribavirina

A ribavirina causa graves anomalias congénitas quando administrada durante a gravidez, assim sendo a terapêutica com ribavirina é contraindicada em mulheres grávidas.

Amamentação

Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno. Devido ao potencial de indução de reações adversas em lactentes, deve interromper-se a amamentação antes do início do tratamento.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre os potenciais efeitos do tratamento com ViraferonPeg na fertilidade feminina ou masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes que desenvolvam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com ViraferonPeg devem ser aconselhados a evitar a condução de veículos e o uso de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Adultos

Tratamento triplo

Consultar o RCM do boceprevir.

Tratamento duplo e monoterapia Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas, relacionadas com o tratamento, durante os ensaios clínicos com ViraferonPeg em associação com ribavirina em adultos, verificadas em mais de metade dos sujeitos do estudo, foram fadiga, cefaleias e reação no local da injeção. Adicionalmente as reações adversas notificadas em mais de 25 % dos indivíduos incluíram, náuseas, arrepios, insónia, anemia, pirexia, mialgia, astenia, dor, alopecia, anorexia, perda de peso, depressão, erupção cutânea e irritabilidade. As reações adversas mais frequentemente notificadas foram na sua maioria de gravidade ligeira a moderada e foram resolvidas sem a necessidade de alteração da dose ou interrupção do tratamento. Fadiga, alopecia, prurido, náusea, anorexia, diminuição de peso, irritabilidade e insónia ocorreram numa taxa notavelmente mais baixa em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia em comparação com os tratados com tratamento combinado (ver Tabela 6).

Resumo tabular das reações adversas

As seguintes reações adversas relacionadas com o tratamento foram notificadas em adultos em ensaios clínicos ou através de farmacovigilância pós-comercialização em doentes tratados com peginterferão alfa-2b, incluindo ViraferonPeg em monoterapia ou ViraferonPeg/ribavirina. Estas reações encontram- se listadas na Tabela 6 por sistema de classes de órgãos e frequências (muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 6

Reações adversas notificadas em adultos em ensaios clínicos ou através de

 

farmacovigilância pós-comercialização em doentes tratados com peginterferão

 

alfa-2b, incluindo ViraferonPeg em monoterapia ou ViraferonPeg + ribavirina

Infeções e Infestações

 

 

Muito frequentes:

Infeção vírica*, faringite*

 

Frequentes:

 

Infeção bacteriana (incluindo sepsia), infeção fúngica, gripe, infeção

 

 

 

das vias respiratórias superiores, bronquite, herpes simplex, sinusite,

 

 

 

otite média, rinite

 

Pouco frequentes:

Infeção no local de injeção, infeção das vias respiratórias inferiores

 

Desconhecido:

 

Reativação da hepatite B em doentes coinfetados com VHC/VHB

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes:

Anemia, neutropenia

 

Frequentes:

 

Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia

 

Muito raros:

 

Anemia aplásica

 

Desconhecido:

 

Aplasia dos glóbulos vermelhos puros

 

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

Hipersensibilidade a fármacos

 

Raros:

 

Sarcoidose

 

Desconhecido:

 

Reações de hipersensibilidade agudas incluindo angioedema, anafilaxia

 

 

 

e reações anafiláticas incluindo choque anafilático, púrpura

 

 

 

trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica,

 

 

 

lúpus eritematoso sistémico

 

Doenças endócrinas:

 

 

Frequentes:

 

Hipotiroidismo, hipertiroidismo

 

Doenças do metabolismo e da nutrição:

 

Muito frequentes:

Anorexia

 

Frequentes:

 

Hipocalcemia, hiperuricemia, desidratação, apetite aumentado

 

Pouco frequentes:

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia

 

Raros:

 

Cetoacidose diabética

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Muito frequentes:

Depressão, ansiedade*, labilidade emocional*, concentração alterada,

 

 

 

insónia

 

Frequentes:

 

Agressão, agitação, fúria, humor modificado, comportamento anormal,

 

 

 

nervosismo, perturbações do sono, libido diminuída, apatia, sonhos

 

 

 

anormais, choro

 

Pouco frequentes:

Suicídio, tentativa de suicídio, ideação suicida, psicose, alucinações,

 

 

 

ataques de pânico

 

 

 

 

 

Raros:

 

Perturbações bipolares

Desconhecido:

 

Ideação homicida, mania

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias, tonturas

 

Frequentes:

 

Amnésia, memória alterada, síncope, enxaqueca, ataxia, confusão,

 

 

 

nevralgia, parestesia, hipostesia, hiperestesia, hipertonia, sonolência,

 

 

 

atenção alterada, tremor, disgeusia

 

Pouco frequentes:

Neuropatia, neuropatia periférica

 

Raros:

 

Convulsões

 

Muito raros:

 

Hemorragia vascular cerebral, isquémia vascular cerebral, encefalopatia

 

 

 

 

 

Desconhecido:

 

Paralisia facial, mononeuropatias

Afeções oculares

 

 

Frequentes:

 

Perturbações visuais, visão turva, fotofobia, conjuntivite, irritação ocular,

 

 

 

alterações lacrimais, dor ocular, olho seco

 

Pouco frequentes:

Exsudados retinianos

 

Raros:

Perda de acuidade visual ou dos campos visuais, hemorragia na retina,

 

retinopatia, oclusão da artéria da retina, oclusão da veia da retina,

 

nevrite ótica, edema papilar, edema macular

Desconhecido:

Descolamento seroso da retina

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes:

Deficiência auditiva/perda da audição, acufenos, vertigens

Pouco frequentes:

Dor de ouvidos

Cardiopatias

 

Frequentes:

Palpitações, taquicardia

Pouco frequentes:

Enfarte do miocárdio

Raros:

Insuficiência cardíaca congestiva, miocardiopatia, arritmia, pericardite

Muito raros:

Isquémia cardíaca

Desconhecido:

Derrame pericárdico

Vasculopatias

 

Frequentes:

Hipotensão, hipertensão, afrontamentos

Raros:

Vasculite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes:

Dispneia*, tosse*

Frequentes:

Disfonia, epistaxe, perturbação respiratória, congestão das vias

 

respiratórias, congestão sinusal, congestão nasal, rinorreia, secreção

 

aumentada das vias respiratórias superiores, dor faringolaríngea

Muito raros:

Doença pulmonar intersticial

Desconhecido:

Fibrose pulmonar, hipertensão arterial pulmonar#

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes:

Vómitos*, náuseas, dor abdominal, diarreia, xerostomia*

Frequentes:

Dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico, estomatite, ulceração da

 

boca, glossodinia, hemorragia gengival, obstipação, flatulência,

 

hemorroidas, queilite, distensão abdominal, gengivite, glossite, anomalia

 

dentária

Pouco frequentes:

Pancreatite, dor na boca

Raros:

Colite isquémica

Muito raros:

Colite ulcerosa

Desconhecido:

Pigmentação da língua

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes:

Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes:

Alopécia, prurido*, pele seca*, erupção cutânea*

Frequentes:

Psoríase, reação de fotossensibilidade, erupção cutânea maculopapular,

 

dermatite, erupção eritematosa, eczema, suores noturnos, hiperidrose,

 

acne, furúnculos, eritema, urticária, textura capilar anormal, anomalia das

 

unhas

Raros:

Sarcoidose cutânea

Muito raros:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, eritema

 

multiforme

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes:

Mialgia, artralgia, dor musculosquelética

 

 

Frequentes:

Artrite, dorsalgia, espasmos musculares, dor nas extremidades

Pouco frequentes:

Dor óssea, fraqueza muscular

Raros:

Rabdomiólise, miosite, artrite reumatoide

Doenças renais e urinárias

Frequentes:

Frequência na micção, poliúria, alterações urinárias

Raros:

Falência renal, insuficiência renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Amenorreia, dor mamária, menorragia, perturbações menstruais, anomalia

 

do ovário, afeção vaginal, disfunção sexual, prostatite, disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Reação no local da injeção*, inflamação no local da injeção, fadiga,

 

astenia, irritabilidade, arrepios, pirexia, estado gripal , dor

 

 

Frequentes:

Dor torácica, desconforto torácico, dor no local de injeção, mal-estar,

 

edema facial, edema periférico, sensação anormal, sede

Raros:

Necrose no local de injeção

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes:

Diminuição de peso

*Estas reações adversas, nos ensaios clínicos, eram frequentes (≥1/100, <1/10) em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia.

#Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

Descrição de determinadas reações adversas em adultos

A maioria dos casos de neutropenia e trombocitopenia foi de natureza ligeira (graus 1 ou 2 da OMS). Foram notificados alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com as doses recomendadas de ViraferonPeg em associação com ribavirina (grau 3 da OMS: 39 de 186 [21 %] e grau 4 da OMS: 13 de 186 [7 %]).

Num ensaio clínico, aproximadamente 1,2 % dos doentes tratados com ViraferonPeg ou interferão alfa-2b em associação com ribavirina reportaram acontecimentos psiquiátricos potencialmente fatais durante o tratamento. Entre estes acontecimentos incluíram-se ideação suicida e tentativa de suicídio (ver secção 4.4).

Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré-existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4.4). Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão alfa, sobretudo em doentes com fatores de risco para HAP (como hipertensão portal, infeção por VIH e cirrose). Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, habitualmente vários meses após o início do tratamento com o interferão alfa.

Patologias oftalmológicas relatadas raramente com interferões alfa incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias da retina, oclusão das artérias ou veias da retina, exsudados retinianos, perda da acuidade visual ou do campo visual, nevrite ótica e edema papilar (ver secção 4.4).

Tem sido notificada com a utilização de interferões alfa uma grande variedade de patologias autoimunes e com mediação imunitária incluindo alterações da tiroide, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide (início ou agravamento), púrpura idiopática e trombocitopénica trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver também secção 4.4).

Doentes coinfetados com VHC/VIH

Resumo do perfil de segurança

Para os doentes coinfetados com VHC/VIH que recebem ViraferonPeg em associação com a ribavirina, outros efeitos indesejáveis (que não foram notificados em doentes mono-infetados) que têm sido notificados nos estudos com uma frequência > 5 % foram: candidíase oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), linfócitos CD4 diminuídos (8 %), apetite diminuído (8 %), gama-glutamiltransferase aumentada (9 %), dorsalgia (5 %), amilasemia aumentada (6 %), lactacidemia aumentada (5 %), hepatite citolítica (6 %), lípase aumentada (6 %) e dor nos membros (6 %).

Descrição de determinadas reações adversas

Toxicidade mitocondrial

Foram notificadas toxicidade mitocondrial e acidose láctica em doentes seropositivos para o VIH a receber um regime de INTR em associação com a ribavirina para a coinfeção por VHC (ver secção 4.4).

Valores laboratoriais para os doentes coinfetados com VHC/VIH

Embora as toxicidades hematológicas neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorressem mais frequentemente em doentes coinfetados com VHC/VIH, a maioria pode ser controlada pela alteração da dose e raramente foi necessária a suspensão prematura do tratamento (ver secção 4.4). As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber ViraferonPeg em associação com a ribavirina, em comparação com os doentes a receber o interferão alfa-2b em associação com a ribavirina. No Estudo 1 (ver secção 5.1), foi observada uma diminuição no número absoluto de neutrófilos abaixo de 500 células/mm3 em 4 % (8/194) dos doentes e foi observada uma diminuição nas plaquetas abaixo de 50.000/mm3 em 4 % (8/194) dos doentes a receber ViraferonPeg em associação com a ribavirina. Foi notificada anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) em 12 % (23/194) dos doentes tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina.

Diminuição dos linfócitos CD4

O tratamento com ViraferonPeg em associação com a ribavirina foi associado a diminuições nas contagens absolutas das células CD4+ no período das primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4+. A diminuição nas contagens das células CD4+ foi reversível após redução da dose ou cessação da terapêutica. A utilização de ViraferonPeg em associação com a ribavirina não teve qualquer impacto negativo observável no controlo da viremia do VIH durante a terapêutica e o período de acompanhamento. Estão disponíveis dados de segurança limitados (N = 25) em doentes coinfetados com contagens das células CD4+ < 200/µl (ver secção 4.4).

Por favor consulte os respetivos RCMs dos medicamentos antirretrovíricos que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades específicas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o ViraferonPeg e a ribavirina.

População pediátrica

Resumo do perfil de segurança

Num ensaio clínico com 107 crianças e adolescentes (3 a 17 anos de idade) tratados com a associação de ViraferonPeg e ribavirina, foram necessários ajustes na dose em 25 % dos doentes, mais frequentemente em caso de anemia, neutropenia e perda de peso. No geral, o perfil de reações adversas em crianças e adolescentes foi semelhante ao observado em adultos, apesar de existir uma preocupação pediátrica específica relativa à inibição do crescimento. Durante o tratamento combinado até

48 semanas com ViraferonPeg e ribavirina foi observada inibição do crescimento que resultou em altura reduzida em alguns doentes (ver secção 4.4). A perda de peso e a inibição do crescimento foram muito frequentes durante o tratamento (no final do tratamento, a diminuição média, a partir do valor base, nos percentis de peso e altura foi de 15 percentis e 8 percentis, respetivamente) e houve uma redução da velocidade de crescimento (< 3º percentil em 70 % dos doentes).

No final das 24 semanas de seguimento pós-tratamento, a diminuição média, a partir do valor base, nos percentis de peso e altura foi ainda de 3 percentis e 7 percentis, respetivamente, e 20 % das crianças continuaram a ter inibição do crescimento (velocidade de crescimento < 3º 3º percentil). Dos

107 indivíduos noventa e quatro foram recrutados para o estudo de seguimento a longo prazo de

5 anos. Os efeitos no crescimento foram menores nos indivíduos tratados durante 24 semanas do que nos tratados durante 48 semanas. De entre os indivíduos tratados durante 24 ou 48 semanas os percentis de altura por idade diminuíram 1.3 e 9.0 respetivamente, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento a longo prazo. Vinte e quatro por cento dos indivíduos (11/46) tratados durante

24 semanas e 40% dos indivíduos (19/48) tratados durante 48 semanas tiveram uma diminuição do percentil de altura para a idade > 15 desde o pré-tratamento até ao fim do seguimento de longo prazo de 5 anos em comparação com os percentis de base no pré-tratamento. Observou-se que onze por cento dos indivíduos (5/46) tratados durante 24 semanas e 13% dos indivíduos (6/48) tratados durante

48 semanas tiveram uma diminuição no percentil de altura para a idade de base >30 no final dos 5 anos de seguimento a longo prazo. Para o peso, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento de longo prazo, o percentil de peso para a idade diminui 1.3 e 5.5 nos indivíduos tratados durante 24 semanas e 48 semanas respetivamente. Para o IMC, desde o pré-tratamento ao fim do seguimento de longo prazo, o percentil de IMC para a idade diminui 1.8 e 7.5 nos indivíduos tratados durante 24 semanas e

48 semanas respetivamente. A diminuição no percentil de altura médio no primeiro ano de acompanhamento a longo-prazo foi mais proeminente em crianças em idade pré-pubertal. A diminuição nos valores de altura, peso e IMC observados durante a fase de tratamento não recuperou totalmente no final do período de seguimento a longo prazo nas crianças tratadas durante 48 semanas, quando comparados com a população normativa (ver secção 4.4).

Na fase de tratamento deste estudo, as reações adversas mais prevalentes em todos os indivíduos foram pirexia (80 %), cefaleias (62 %), neutropenia (33 %), fadiga (30 %), anorexia (29 %) e eritema no local de injeção (29 %). Apenas 1 indivíduo suspendeu a terapêutica devido a uma reação adversa (trombocitopenia). A maior parte das reações adversas notificadas foi de gravidade ligeira ou moderada. Foram notificadas reações adversas graves em 7 % (8/107) do total de indivíduos, incluindo dor no local de injeção (1 %), dor nas extremidades (1 %), cefaleias (1 %), neutropenia (1 %) e pirexia (4 %). As reações adversas importantes decorrentes do tratamento que ocorreram nesta população de doentes foram nervosismo (8 %), agressividade (3 %), fúria (2 %), depressão/humor depressivo (4 %) e hipotiroidismo (3 %) e 5 indivíduos fizeram tratamento com levotiroxina para hipotiroidismo/TSH aumentada.

Resumo tabular das reações adversas

As seguintes reações adversas relacionadas com o tratamento foram notificadas em estudos em crianças e adolescentes tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina. Estas reações estão listadas na Tabela 7 por sistema de classes de órgãos e frequências (muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 7 Reações adversas notificadas muito frequentemente, frequentemente ou pouco frequentemente em ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina

Infeções e infestações

Frequentes:

Infeção fúngica, gripe, herpes oral, otite média, faringite

 

estreptocócica, nasofaringite, sinusite

Pouco frequentes:

Pneumonia, ascaríase, enterobíase, herpes zoster, celulite,

 

infeção do trato urinário, gastroenterite

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes:

Anemia, leucopenia, neutropenia

Frequentes:

Trombocitopenia, linfadenopatia

Doenças endócrinas

 

Frequentes:

Hipotiroidismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes:

Anorexia, apetite diminuído

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes:

Ideação suicida§, tentativa de suicídio§, depressão,

 

agressividade, labilidade emocional, fúria, agitação, ansiedade,

 

humor modificado, irrequietude, nervosismo, insónia

Pouco frequentes:

Comportamento anormal, humor depressivo, perturbação

 

emocional, medo, pesadelos

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Cefaleias, tonturas

Frequentes:

Disgeusia, síncope, atenção alterada, sonolência, pouca

 

qualidade no sono

Pouco frequentes:

Nevralgia, letargia, parestesia, hipoestesia, hiperatividade

 

psicomotora, tremores

Afeções oculares

 

Frequentes:

Dor ocular

Pouco frequentes:

Hemorragia conjuntival, prurido ocular, queratite, visão turva,

 

fotofobia

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes:

Vertigens

Cardiopatias

 

Frequentes:

Palpitações, taquicardia

Vasculopatias

 

Frequentes:

Afrontamentos

Pouco frequentes:

Hipotensão, palidez

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

Tosse, epistaxe, dor faringolaríngea

Pouco frequentes:

Sibilos, desconforto nasal, rinorreia

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Dor abdominal, dor abdominal alta, vómitos, náuseas

Frequentes:

Diarreia, estomatite aftosa, quilose, ulceração da boca, mal-estar

 

do estômago, dor na boca

Pouco frequentes:

Dispepsia, gengivite

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes:

Hepatomegália

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes:

Alopécia, xerose cutânea

Frequentes:

Prurido, erupção cutânea, erupção eritematosa, eczema, acne,

 

eritema

Pouco frequentes:

Reações de fotossensibilidade, erupção maculopapulosa,

 

exfoliação cutânea, alteração da pigmentação, dermatite atópica,

 

descoloração da pele

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes:

Mialgia, artralgia

Frequentes:

Dor musculosquelética, dor nas extremidades, dorsalgia

Pouco frequentes:

Contractura muscular, fasciculação e fibrilhação muscular

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes:

Proteinuria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

Sexo feminino: Dismenorreia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Eritema no local de injeção, fadiga, pirexia, rigidez, estado

 

gripal, astenia, dor, mal-estar geral, irritabilidade

Frequentes:

Reação no local de injeção, prurido no local de injeção, erupção

 

cutânea no local de injeção, secura no local de injeção, dor no

 

local de injeção, sensação de frio

Pouco frequentes:

Dor torácica, mal-estar torácico, dor facial

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes:

Taxa de crescimento diminuída (altura e/ou peso diminuído para

 

a idade)

Frequentes:

Tirotropina no sangue aumentada, tiroglobulina aumentada

Pouco Frequentes:

Anticorpo antitiróide positivo

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Pouco Frequentes:

Contusão

§efeito da classe dos medicamentos contendo interferão-alfa – notificado com terapêutica convencional com interferão em doentes adultos e pediátricos; com ViraferonPeg notificado em doentes adultos.

Descrição de determinadas reações adversas em crianças e adolescentes

A maior parte das alterações dos valores laboratoriais no ensaio clínico com ViraferonPeg/ribavirina foram ligeiras a moderadas. Algumas diminuições na hemoglobina, leucócitos, plaquetas, neutrófilos e aumentos da bilirrubina podem requerer uma redução da dose ou suspensão permanente da terapêutica (ver secção 4.2). Embora se tenha observado alterações dos valores laboratoriais em alguns doentes no ensaio clínico quando tratados com ViraferonPeg em associação com ribavirina, os valores voltaram aos níveis basais algumas semanas após o fim da terapêutica.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram notificadas doses até 10,5 vezes superiores à dose prevista. A dose diária máxima notificada é de 1.200 g para um dia. Em geral, os acontecimentos adversos verificados em casos de sobredosagem envolvendo o ViraferonPeg são consistentes com o seu perfil de segurança conhecido; no entanto, a gravidade dos acontecimentos pode aumentar. Os métodos habitualmente utilizados para aumentar a eliminação de fármacos, por ex.: diálise, não demonstraram utilidade. Não se encontra disponível, nenhum antídoto para o ViraferonPeg; assim sendo, recomenda-se em casos de sobredosagem, o tratamento sintomático e vigilância apertada do doente. Se disponível, aconselha-se que os prescritores consultem um centro antiveneno (CIAV).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, Interferões, código ATC: L03AB10.

O interferão alfa-2b recombinante encontra-se conjugado através de uma ligação covalente com monometoxi-polietilenoglicol, num grau de substituição médio de 1 mole de polímero/mole de proteína. A massa molecular média é de aproximadamente 31.300 daltons, dos quais aproximadamente 19.300 são constituídos pela fração proteica.

Mecanismo de ação

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica do ViraferonPeg provém do seu componente interferão alfa-2b.

Os interferões exercem as suas atividades celulares pela ligação a recetores específicos de membrana na superfície celular. Estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade de espécie. Todavia, algumas espécies de macacos, como por ex., o macaco Rhesus, são suscetíveis a estímulos farmacodinâmicos após exposição a interferões humanos tipo 1.

Após a ligação à membrana celular, o interferão inicia uma complexa sequência de mecanismos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Pensa-se que este processo é, pelo menos em parte, responsável por várias respostas celulares ao interferão, incluindo inibição da replicação vírica em células infetadas pelo vírus, supressão da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, tais como intensificação da atividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos relativamente a células alvo. Qualquer destas atividades ou todas elas poderão contribuir para os efeitos terapêuticos do interferão.

O interferão alfa-2b recombinante inibe também a replicação vírica in vitro e in vivo. Embora se desconheça o mecanismo exato de ação antivírica do interferão alfa-2b recombinante, este parece

alterar o metabolismo da célula hospedeira. Esta ação inibe a replicação vírica ou, se ocorrer replicação, os viriões da progénie serão incapazes de deixar a célula.

Efeitos farmacodinâmicos

A farmacodinamia do ViraferonPeg foi avaliada num ensaio de doses únicas crescentes, realizado em indivíduos saudáveis, em que se procedeu à determinação de alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras, tal como a neopterina sérica e a 2’5’-oligoadenilato sintetase (2’5’-OAS), para além das contagens de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com ViraferonPeg apresentaram pequenas elevações, relacionadas com a dose, da temperatura corporal. Após a utilização de doses únicas de ViraferonPeg compreendidas

entre 0,25 e 2,0 microgramas/kg/semana, registou-se um aumento das concentrações séricas de neopterina em função da dose administrada. As descidas das contagens de neutrófilos e leucócitos observadas no final da semana 4 apresentavam uma correlação com a dose de ViraferonPeg.

Eficácia e segurança clínicas– Adultos

Tratamento triplo com ViraferonPeg, ribavirina e boceprevir

Consultar o RCM do boceprevir.

Monoterapia com ViraferonPeg e tratamento duplo com ViraferonPeg e ribavirina Doentes não submetidos a tratamento prévio

Realizaram-se dois ensaios pivô, um (C/I97-010) com ViraferonPeg em monoterapia e o outro (C/I98- 580) com ViraferonPeg em associação com ribavirina. Os doentes elegíveis para estes ensaios apresentavam hepatite C crónica confirmada por uma análise por reação de polimerização em cadeia (PCR) positiva para o ARN-VHC (> 30 UI/ml), uma biópsia hepática consistente com um diagnóstico histológico de hepatite Crónica sem qualquer outra causa para hepatite Crónica e níveis séricos alterados de ALT.

No ensaio de ViraferonPeg em monoterapia (0,5, 1,0 ou 1,5 microgramas/kg/semana), tratou-se um total de 916 doentes com hepatite C crónica, não previamente expostos ao fármaco, durante um ano com um período de acompanhamento de seis meses. Além disso, 303 doentes receberam interferão alfa-2b (3 milhões de Unidades Internacionais [MUI] três vezes por semana [3xsem.]) como fármaco de referência. Este estudo demonstrou que ViraferonPeg foi superior ao interferão alfa-2b (Tabela 8).

No ensaio sobre ViraferonPeg em associação, trataram-se 1.530 doentes não previamente expostos ao fármaco, durante um ano, com um dos seguintes regimes combinados:

-ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana durante um mês seguido de

0,5 micrograma/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).

-Interferão alfa-2b (3 MUI 3 x sem.) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia) (n = 505).

Neste ensaio, a associação de ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg/semana) e ribavirina foi significativamente mais eficaz do que a associação de interferão alfa-2b e ribavirina (Tabela 8), particularmente em doentes infetados com o Genótipo 1 (Tabela 9). A resposta mantida foi avaliada pela taxa de resposta registada seis meses após a suspensão do tratamento.

O genótipo do VHC e a carga vírica basal são fatores de prognóstico que afetam, reconhecidamente, as taxas de resposta. Contudo, as taxas de resposta neste ensaio demonstraram ser também dependentes da dose de ribavirina administrada em associação com ViraferonPeg ou interferão alfa-2b. Nos doentes que receberam > 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em doentes típicos com um peso corporal de 75 kg ), independentemente do genótipo ou da carga vírica, as taxas de resposta foram significativamente mais elevadas do que nos doentes que receberam 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 9), enquanto as taxas de resposta registadas nos doentes que receberam > 13,2 mg/kg de ribavirina foram ainda mais elevadas.

Tabela 8

Resposta virológica mantida (% de doentes negativos para o VHC)

 

 

 

ViraferonPeg em monoterapia

ViraferonPeg + ribavirina

Regime terapêutico

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Número de doentes

 

Resposta no final do

49 %

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resposta mantida

23 %*

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg

1,5 microgramas/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 micrograma/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 micrograma/kg

 

 

 

 

 

 

I

Interferão alfa-2b 3 MUI

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgramas/kg) + ribavirina (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 a 0,5 micrograma/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferão alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*

P < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

**P = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabela 9 Taxas de resposta mantida com ViraferonPeg + ribavirina (por dose de ribavirina, genótipo e carga vírica)

Genótipo de VHC

Dose de

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

ribavirina

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Todos os Genótipos

Todos

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genótipo 1

Todos

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genótipo 1

Todos

73 %

 

51 %

45 %

600.000 UI/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genótipo 1

Todos

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 UI/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Todos

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

microgramas/kg) + ribavirina (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 a 0,5 micrograma/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferão alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

 

 

No estudo de ViraferonPeg em monoterapia, a Qualidade de Vida foi geralmente menos afetada por 0,5 micrograma/kg de ViraferonPeg do que por 1,0 micrograma/kg de ViraferonPeg uma vez por semana ou 3 MUI de interferão alfa-2b três vezes por semana.

Num ensaio separado, 224 doentes com genótipo 2 ou 3 receberam ViraferonPeg, 1,5 microgramas/kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com ribavirina 800 mg – 1.400 mg por via oral durante 6 meses (com base no peso corporal, apenas três doentes com um peso > 105 kg receberam a dose de 1.400 mg) (Tabela 10). Vinte e quatro % tinham fibrose em ponte ou cirrose (3/4 no índice de Knodell).

Tabela 10 Resposta virológica no final do tratamento, Resposta Virológica Mantida e recidiva por Genótipo do VHC e carga vírica*

ViraferonPeg 1,5 g/kg uma vez por semana mais ribavirina 800-1.400 mg/dia

 

Resposta no final do

Resposta Virológica Mantida

Recidiva

 

tratamento

 

 

Todos os doentes

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

VHC 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 UI/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 UI/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

VHC 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

600.000 UI/ml

 

 

(24/166)

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 UI/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Qualquer doente com um nível de ARN-VHC não detetável na visita de acompanhamento da semana 12 e sem dados na visita de acompanhamento da semana 24 foi considerado um respondedor com resposta mantida. Qualquer doente sem dados na janela de acompanhamento da semana 12 e após a mesma foi considerado como sendo não-respondedor no Acompanhamento da semana 24.

A duração de tratamento de 6 meses neste ensaio foi melhor tolerada do que o tratamento de um ano no ensaio pivô sobre a associação; para a suspensão do tratamento 5 % vs. 14 %, para a alteração da dose 18 % vs. 49 %.

Num ensaio não comparativo, 235 doentes com genótipo 1 e baixa carga vírica ( 600.000 UI ml) receberam ViraferonPeg, 1,5 microgramas Kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com uma dose de ribavirina ajustada ao peso. A taxa de resposta mantida global após um tratamento de 24 semanas de duração foi de 50 %. Quarenta e um por cento dos indivíduos (97 235 ) apresentaram níveis plasmáticos de ARN-VHC não detetáveis, na semana 4 e na semana 24 da terapêutica. Neste subgrupo, houve uma taxa de resposta virológica mantida de 92% (89 97). A elevada taxa de resposta mantida neste subgrupo de doentes foi identificada numa análise interina (n 49) e confirmada

prospetivamente (n 48). Dados históricos limitados indicam que o tratamento durante 48 semanas pode estar associado a uma taxa de resposta mantida elevada (11 11) e com um risco baixo de recidiva (0 11 em

comparação com 7 96 após 24 semanas de tratamento).

Um grande ensaio aleatorizado comparou a segurança e eficácia do tratamento de 48 semanas com dois regimes de ViraferonPeg/ribavirina [ViraferonPeg 1,5 g/kg e 1 g/kg por via subcutânea uma vez por semana ambos em associação com ribavirina 800 a 1.400 mg, por via oral por dia (dividido em duas doses)] e peginterferão alfa-2a 180 g por via subcutânea uma vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral diariamente (dividido em duas doses) em 3.070 doentes adultos não previamente submetidos a tratamento, com o genótipo 1 da Hepatite C crónica. A resposta ao tratamento foi medida pela Resposta Virológica Mantida (RVM) que é definida por ARN-VHC indetetável na semana 24 pós tratamento (ver Tabela 11).

Tabela 11 Resposta virológica na semana 12 de tratamento, resposta no final do tratamento, taxa de recidiva* e Resposta Virológica Mantida (RVM)

Grupo de tratamento

 

% (número) de doentes

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 g/kg +

peginterferão alfa-2a

 

1,5 g/kg + ribavirina

ribavirina

180 g + ribavirina

ARN-VHC indetetável

 

 

 

na semana 12 de

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

tratamento

 

 

 

Resposta no final do

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

tratamento

 

 

 

Recidiva

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

RVM

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

 

RVM em doentes com

 

 

 

ARN-VHC

 

 

 

indetetável na

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

semana 12 de

 

 

 

tratamento

 

 

 

* (doseamento de ARN-VHC por PCR, com limite mínimo de quantificação de 27 UI/ml) Falta de resposta virológica precoce à semana 12 de tratamento (ARN-VHC detetável com redução do valor base <2log10) foi um critério para suspender o tratamento.

As taxas de resposta virológica mantida foram semelhantes nos três grupos de tratamento. Em doentes de origem Afro-Americana (que é conhecido como sendo um fraco fator de prognóstico para a erradicação do VHC), o tratamento combinado ViraferonPeg (1,5 g/kg)/ribavirina, resultou numa taxa de resposta virológica mantida superior quando comparado com a dose de ViraferonPeg 1 g/kg. Na dose de ViraferonPeg 1,5 g/kg mais ribavirina, a taxa de resposta virológica mantida foi inferior em doentes com cirrose, em doentes com níveis de ALT normais, em doentes com carga vírica basal >600.000 UI/ml e em doentes > 40 anos de idade. Doentes caucasianos tiveram taxas de resposta virológica mantida superiores quando comparados com doentes Afro-Americanos. Entre os doentes com ARN-VHC indetetável no final do tratamento, a taxa de recidiva foi 24%.

Previsibilidade da resposta virológica mantida – Doentes não submetidos a tratamento prévio

Resposta virológica na semana 12, definida como uma diminuição na carga vírica de pelo menos 2-log ou níveis indetetáveis de ARN-VHC. Resposta virológica na semana 4, definida como uma diminuição na carga vírica de pelo menos 1 log ou níveis de ARN-VHC indetetáveis. Estes pontos no tempo (semana 4 de tratamento e semana 12 de tratamento) têm demonstrado ser preditivos da resposta mantida (Tabela 12).

Tabela 12 Valor preditivo da Resposta virológica durante o tratamento enquanto em tratamento combinado de ViraferonPeg 1,5 g/kg/ribavirina 800-1.400 mg

 

 

Negativo

 

 

Positivo

 

 

Sem

 

 

 

 

 

 

resposta

 

 

Resposta

 

 

 

na semana

Sem

Valor

na semana

 

Valor

 

de

resposta

preditivo

de

Resposta

preditivo

 

tratamento

mantida

negativo

tratamento

mantida

positivo

Genótipo 1*

 

 

 

 

 

 

Na semana 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

ARN-VHC negativo

95%

54%

ou

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 1 log

 

 

 

 

 

 

Na semana 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

ARN-VHC negativo

N/A

57%

ou

 

 

 

 

 

(402/709)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 2 log

 

 

 

 

 

 

Genótipo 2,3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Na semana 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

ARN-VHC negativo

50%

83%

ou

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

diminuição

 

 

 

 

 

 

na carga vírica

 

 

 

 

 

 

> 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genótipo 1 recebeu tratamento de 48 semanas

**Genótipo 2, 3 receberam tratamento de 24 semanas

***Os resultados apresentados são de um ponto temporal único. Um doente pode não ter um resultado ou ter um resultado diferente para a semana 4 ou semana 12.

Os seguintes critérios foram usados no protocolo: Os doentes devem suspender o tratamento se ARN-VHC na semana 12 é

positivo e diminuição do valor basal é < 2log10. Os doentes devem suspender o tratamento se ARN-VHC na semana 12 é positivo e diminuição do valor basal é ≥ 2log10 e reanálise de ARN-VHC na semana 24 positiva.

O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes tratados com ViraferonPeg em monoterapia foi 98 %.

Doentes coinfetados com VHC/VIH

Foram realizados dois ensaios em doentes coinfetados com VIH e VHC. A resposta ao tratamento em ambos estes ensaios é apresentada na Tabela 13. O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017) foi um estudo aleatorizado, multicêntrico, que incluiu 412 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio, que estavam coinfetados com VIH. Os doentes foram aleatorizados para receber ViraferonPeg (1,5 µg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou interferão alfa-2b (3 MUI três vezes por semana) mais ribavirina (800 mg/dia) durante 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses. O Estudo 2 (P02080) foi um estudo aleatorizado, monocêntrico, que incluiu 95 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio que estavam coinfetados com VIH. Os doentes foram aleatorizados para receber ViraferonPeg (100 ou 150 µg/semana com base no peso) mais ribavirina (800-1.200 mg/dia com base no peso) ou interferão alfa-2b (3 MUI três vezes por semana) mais ribavirina (800-1.200 mg/dia com base no peso). A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, com exceção dos doentes infetados pelos genótipos 2 ou 3 e carga vírica < 800.000 UI/ml (Amplicor), que foram tratados durante 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.

Tabela 13 Resposta virológica mantida com base no genótipo após ViraferonPeg em associação com a ribavirina em doentes coinfetados com VHC/VIH

 

 

Estudo 11

 

 

Estudo 22

 

 

 

 

 

 

Interferão

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

alfa-2b

 

 

ViraferonPeg

Interferão alfa-

 

(100 ou

(3 MUI

 

 

(1,5 µg/kg/

2b (3 MUI

 

150cµg/seman

3x/semana)

 

 

semana) +

3x/semana) +

 

a) + ribavirina

+ ribavirina

 

 

ribavirina

ribavirina

Valor

(800-

(800-

Valor

 

(800 mg)

(800 mg)

de pa

1.200 mg) d

1.200 mg)d

de pb

Todos

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genótipo 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genótipo 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MUI = milhões de unidades internacionais; 3x/semana = três vezes por semana.

a:valor de p baseado no teste de Chi quadrado Cochran-Mantel Haenszel.

b:valor de p baseado no teste de Chi quadrado.

c:indivíduos < 75 kg receberam 100 µg/semana de ViraferonPeg e indivíduos ≥ 75 kg receberam 150 µg/semana de ViraferonPeg.

d:a dose de ribavirina foi 800 mg para doentes < 60 kg, 1.000 mg para doentes 60-75 kg, e 1.200 mg para doentes > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Resposta histológica: Foram obtidas biopsias hepáticas antes e após o tratamento no Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 412 doentes (51 %). Tanto a pontuação Metavir como o grau Ishak diminuíram entre os doentes tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina. Esta diminuição foi significativa entre os respondedores (-0,3 para o Metavir e -1,2 para o Ishak) e estável (-0,1 para o Metavir e -0,2 para o Ishak) entre os não-respondedores. Em termos de atividade, cerca de um terço dos respondedores mantidos demonstraram melhoria e nenhum demonstrou agravamento. Neste estudo não foi observada melhoria em termos de fibrose. A esteatose foi significativamente melhorada em doentes infetados com VHC do Genótipo 3.

Repetição do tratamento com ViraferonPeg/ribavirina em falências ao tratamento prévio

Num estudo não comparativo, 2.293 doentes com fibrose moderada a grave com falência prévia ao tratamento com a combinação interferão alfa/ribavirina, foram tratados de novo com

1,5 microgramas/Kg de ViraferonPeg, uma vez por semana por via subcutânea em combinação com ribavirina ajustada ao peso. A falência prévia ao tratamento foi definida como recidiva ou ausência de resposta (positivo para ARN-VHC ao fim de um mínimo de 12 semanas de tratamento).

Os doentes que eram negativos para ARN-VHC na semana 12 de tratamento mantiveram o tratamento durante 48 semanas e foram seguidos durante 24 semanas pós-tratamento. A resposta à semana 12 foi definida como ARN-VHC não detetável após 12 semanas de tratamento. A Resposta Virológica Mantida (RVM) é definida como ARN-VHC não detetável às 24 semanas pós-tratamento (Tabela 14).

Tabela 14

Taxas de resposta à repetição do tratamento em falências ao tratamento prévio

 

 

Doentes com ARN-VHC não detetável na semana 12 de tratamento e

 

 

 

 

 

RVM após repetição do tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População

 

 

interferão alfa/ribavirina

peginterferão alfa/ribavirina

 

global*

 

 

Resposta

 

RVM % (n/N)

Resposta

RVM % (n/N)

RVM % (n/N)

 

 

semana 12%

 

99% IC

semana 12 %

99% IC

99% IC

 

 

(n/N)

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Global

 

38,6 (549/1.423)

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2.293)

 

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Resposta prévia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidiva

 

67,7 (203/300)

 

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

 

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

 

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

 

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1.385)

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

 

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

 

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genótipo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1.135)

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1.846)

 

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

 

77,1 (185/240)

 

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

42,5 (17/40)

 

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

Pontuação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR para

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5 (159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Carga vírica basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVE

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1.441)

(>600.000 UI/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

CVB

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600.000 UI/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Ausência de resposta definida como ARN-VHC sérico/plasmático positivo ao fim de um mínimo de 12 semanas de tratamento.

O ARN-VHC sérico é determinado por reação de polimerização em cadeia quantitativa baseada num método investigacional realizado por um laboratório central.

* A população com intenção de tratar inclui 7 doentes para os quais, pelo menos 12 semanas de tratamento prévio não conseguiram ser confirmadas.

De um modo geral, aproximadamente 36 % (821/2.286) dos doentes tinham níveis indetetáveis para ARN-VHC plasmático na semana 12 do tratamento, determinado por um teste investigacional (limite de deteção 125 UI/ml). Neste subgrupo havia uma taxa de resposta virológica mantida de 56 % (463/823). Para os doentes com falência prévia ao tratamento com interferão não peguilado ou interferão peguilado e negativos à semana 12, as taxas de resposta mantidas foram respetivamente de 59 % e 50 %. Entre 480 doentes com redução > 2 log na carga vírica mas vírus detetáveis na Semana 12, ao todo 188 doentes continuaram a terapêutica. Nesses doentes a RVM foi 12 %.

Os que não responderam ao tratamento prévio com interferão alfa peguilado/ribavirina tinham menor probabilidade de alcançar uma resposta à repetição do tratamento na semana 12 do que os que não responderam ao tratamento com interferão alfa não peguilado/ribavirina (12,4 % vs 28,6 %). Contudo, se fosse alcançada uma resposta na semana 12, haveria uma diferença pequena na RVM , independentemente do tratamento prévio ou resposta prévia.

Dados de eficácia a longo prazo – Adultos

Um grande estudo de acompanhamento a longo prazo envolveu 567 doentes após o tratamento num estudo prévio com ViraferonPeg (com ou sem ribavirina). O objetivo do estudo foi o de avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e o impacto da negatividade vírica prolongada nos resultados clínicos. 327 doentes completaram pelo menos 5 anos de seguimento a longo prazo e apenas 3 dos 366 doentes com resposta mantida, sofreram recidiva durante o estudo.

A estimativa de Kaplan-Meier para a resposta mantida prolongada durante os 5 anos foi de 99 % (95 % IC: 98-100 %) para todos os doentes. A RVM após tratamento da VHC crónica com ViraferonPeg (com ou sem ribavirina) resulta numa eliminação do vírus a longo prazo, proporcionando a resolução da infeção hepática e a “cura” clínica da VHC crónica. No entanto, este facto não previne a ocorrência de acontecimentos hepáticos em doentes com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Eficácia e segurança clínicas – população pediátrica

Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 17 anos com hepatite C crónica compensada e ARN-VHC detetável foram incluídos num ensaio multicêntrico e tratados com ribavirina 15 mg/kg por dia e ViraferonPeg 60 µg/m2 uma vez por semana durante 24 ou 48 semanas com base no genótipo do VHC e na carga vírica basal. Todos os doentes foram seguidos durante 24 semanas pós-tratamento. Um total de 107 doentes receberam tratamento, dos quais 52 % eram do sexo feminino, 89 % eram caucasianos, 67 % tinham Genótipo 1 do VHC e 63 % tinham < 12 anos de idade. A população envolvida era constituída, essencialmente, por crianças com hepatite C ligeira a moderada. Devido à falta de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial risco de efeitos adversos, o benefício/risco da associação ViraferonPeg com ribavirina tem de ser cuidadosamente considerado nesta população de doentes (ver secção 4.1, 4.4 e 4.8). Os resultados do estudo estão resumidos na

Tabela 15.

Tabela 15 Taxas da resposta virológica mantida (na,b (%)) em crianças e adolescentes não tratados previamente por genótipo e duração de tratamento – Todos os indivíduos n = 107

 

24 semanas

48 semanas

Todos os

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genótipos

 

 

Genótipo 1

-

38/72 (53 %)

Genótipo 2

14/15 (93 %)

-

Genótipo 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genótipo 4

-

4/5 (80 %)

a:A resposta ao tratamento foi definida como ARN-VHC indetetável às 24 semanas após tratamento, limite inferior de deteção = 125 UI/ml.

b:n = número de respondedores/número de indivíduos com um dado genótipo e da duração de tratamento designado.

c:Doentes com genótipo 3 e carga vírica baixa (< 600.000 UI/ml) deviam receber 24 semanas de tratamento enquanto aqueles com genótipo 3 e carga vírica elevada (≥ 600.000 UI/ml) deviam receber 48 semanas de tratamento.

Dados de eficácia a longo-prazo – população pediátrica

Um estudo observacional, de seguimento a longo prazo de 5 anos recrutou 94 doentes pediátricos com hepatite C crónica após tratamento num ensaio multicêntrico. Destes, 63 responderam ao tratamento de forma sustentada. O objetivo do estudo era avaliar anualmente a durabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e avaliar o impacto da manutenção da negatividade vírica sobre os resultados clínicos em doentes que tinham resposta virológica mantida 24 semanas após 24 ou 48 semanas de tratamento com peginterferão alfa-2b e ribavirina. No final de 5 anos, 85% (80/94) dos indivíduos recrutados e 86% (54/63) dos respondedores de forma sustentada completaram o ensaio. Nenhum doente pediátrico com RVM recidivou durante os 5 anos de seguimento.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

ViraferonPeg é um polietilenoglicol modificado (“peguilado”) bem caracterizado, derivado do interferão alfa-2b e predominantemente composto por espécies monopeguiladas. A semivida plasmática do ViraferonPeg é prolongada em comparação com a do interferão alfa-2b não peguilado. ViraferonPeg possui a capacidade de se despeguilar em interferão alfa-2b livre. A atividade biológica dos isómeros peguilados é qualitativamente similar mas inferior à do interferão alfa-2b livre.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15-44 horas após a dose, e são mantidas durante 48-72 horas após a dose.

Os parâmetros Cmax e AUC do ViraferonPeg aumentam em função da dose administrada. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 l/kg.

Após a administração de doses múltiplas, verifica-se uma acumulação de interferões imunorreativos. Observa-se, no entanto, apenas um pequeno aumento da atividade biológica, avaliada por bioensaio.

A semivida de eliminação média (DP) do ViraferonPeg é de, aproximadamente, 40 horas (13,3 horas), com uma clearance aparente de 22,0 ml/hr/kg. Os mecanismos envolvidos na clearance dos interferões no homem não foram ainda completamente elucidados. Contudo, a eliminação renal poderá ser responsável por uma parte minor (aproximadamente 30 %) da clearance aparente do ViraferonPeg.

Compromisso renal

A clearance renal parece consistir em 30 % da clearance total de ViraferonPeg. Num estudo de doses únicas (1,0 micrograma/kg) efetuado em doentes com compromisso renal, a Cmax, a AUC, e a semivida aumentaram em função do grau de compromisso renal.

Após a administração de doses múltiplas de ViraferonPeg (1,0 micrograma/kg por via subcutânea uma vez por semana durante quatro semanas), a clearance de ViraferonPeg diminui em média 17% em

doentes com compromisso renal moderado (clearance da creatinina 30-49 ml/minuto), e em média 44 % em doentes com compromisso renal grave (clearance da creatinina 15-29 ml/minuto), em comparação com doentes com função renal normal. Com base em dados de dose única, a clearance foi semelhante em doentes com compromisso renal grave não sujeitos a diálise e em doentes hemodialisados. A dose de ViraferonPeg em monoterapia deve ser reduzida em doentes com compromisso renal moderado a grave (ver secções 4.2 e 4.4). Doentes com clearance da creatinina < 50 ml/minuto não podem ser tratados com ViraferonPeg em associação com a ribavirina (tratamento duplo ou tratamento triplo) (ver secção 4.3).

Devido à elevada variabilidade inter-individual na farmacocinética do interferão, recomenda-se que os doentes com compromisso renal grave sejam mantidos sob rigorosa observação durante o tratamento com ViraferonPeg (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Não foram realizadas avaliações da farmacocinética do ViraferonPeg em doentes com disfunção hepática grave.

Idosos ( 65 anos de idade)

A farmacocinética do ViraferonPeg após uma dose subcutânea única de 1,0 micrograma/kg não foi afetada pela idade. Os dados obtidos sugerem que não é necessário efetuar qualquer ajuste posológico do ViraferonPeg no idoso.

População pediátrica

As propriedades farmacocinéticas do ViraferonPeg e ribavirina (cápsulas e solução oral) em crianças e adolescentes com hepatite C crónica com administração de doses múltiplas foram avaliadas durante um ensaio clínico. Em crianças e adolescentes recebendo ViraferonPeg com posologia ajustada à superfície corporal, de 60 µg/m2/semana, prevê-se que a estimativa da taxa de exposição no intervalo posológico após transformação logarítmica, seja de 58 % (90 % IC: 141-177 %), superior á observada em adultos que recebiam 1,5 µg/kg/semana.

Fatores de neutralização do interferão

Os doseamentos do fator de neutralização do interferão foram realizados em amostras de soro de doentes que receberam ViraferonPeg no ensaio clínico. Os fatores de neutralização do interferão são anticorpos que neutralizam a atividade antivírica do interferão. A incidência clínica de fatores de neutralização em doentes que receberam 0,5 micrograma/kg de ViraferonPeg foi de 1,1 %.

Transferência para o líquido seminal

Foi estudada a transferência de ribavirina para o líquido seminal. A concentração de ribavirina no fluido seminal é aproximadamente duas vezes maior quando comparada com o soro. No entanto, a exposição sistémica de uma parceira do sexo feminino após uma relação sexual com um doente em tratamento foi estimada, permanecendo extremamente limitada em comparação com a concentração plasmática terapêutica de ribavirina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

ViraferonPeg

Os acontecimentos adversos não observados nos ensaios clínicos, não foram comprovados nos estudos de toxicidade realizados no macaco. Estes estudos limitaram-se a quatro semanas devido ao aparecimento de anticorpos anti-interferão na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos do ViraferonPeg na reprodução. O interferão alfa-2b demonstrou exercer efeitos abortivos em primatas. O ViraferonPeg é igualmente passível de causar esse efeito. Não foram determinados efeitos sobre a fertilidade. Desconhece-se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano, ou no leite de animais experimentais (ver secção 4.6 sobre os dados em humanos relevantes na gravidez e no aleitamento). O ViraferonPeg não demonstrou potencial genotoxicidade.

A relativa inexistência de toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é libertado pelo ViraferonPeg pelo metabolismo in vivo, foi demonstrada em estudos pré-clínicos de toxicidade aguda e de toxicidade subcrónica realizados em roedores e macacos, em estudos padrão de desenvolvimento embrionário-fetal e em estudos de mutagenicidade realizados in vitro.

ViraferonPeg em associação com ribavirina

Quando utilizado em associação com ribavirina, ViraferonPeg não provocou quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias ativas isoladamente. A principal alteração relacionada com o tratamento consistiu numa anemia ligeira a moderada, reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias ativas isoladamente.

Não foram conduzidos estudos em animais jovens para avaliar os efeitos do tratamento de ViraferonPeg no crescimento, desenvolvimento, maturação sexual e comportamento. Resultados pré-clínicos de toxicidade juvenil demonstraram um pequeno decréscimo no crescimento global relacionado com a dose, em ratos neonatais tratados com ribavirina (ver secção 5.3 do RCM do Rebetol se o ViraferonPeg for administrado em associação com a ribavirina).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico anidro

Fosfato monossódico di-hidratado

Sacarose

Polissorbato 80

Solvente

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

Antes da reconstituição 3 anos.

Após reconstituição

Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período de 24 horas a 2°C-8ºC. Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2°C-8°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC). Não congelar.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O pó e o solvente estão ambos contidos num cartucho de duas câmaras, (vidro flint Tipo I), separadas por um pistão de borracha de bromobutilo. O cartucho está selado numa das extremidades por uma cápsula de

fecho de polipropileno contendo um revestimento de borracha de bromobutilo e na outra extremidade por um pistão de borracha de bromobutilo.

ViraferonPeg apresenta-se sob a forma de:

-1 caneta pré-cheia (CLEARCLICK) contendo pó e solvente para solução injetável, 1 agulha (“Push-On Needle”),

2 toalhetes de limpeza;

-4 canetas pré-cheias (CLEARCLICK) contendo pó e solvente para solução injetável, 4 agulhas (“Push-On Needle”),

8 toalhetes de limpeza;

-12 canetas pré-cheias (CLEARCLICK) contendo pó e solvente para solução injetável, 12 agulhas (“Push-On Needle”),

24 toalhetes de limpeza.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ViraferonPeg caneta pré-cheia deve ser retirado do frigorífico antes da administração para permitir que o solvente atinja a temperatura ambiente (não superior a 25ºC).

ViraferonPeg 50 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia (CLEARCLICK) deve ser reconstituída com o solvente fornecido no cartucho de duas câmaras (água para preparações injetáveis) para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada. Assim, cada caneta pré-cheia contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg, solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 50 microgramas em 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia (CLEARCLICK) deve ser reconstituída com o solvente fornecido no cartucho de duas câmaras (água para preparações injetáveis) para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada. Assim, cada caneta pré-cheia contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg, solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 80 microgramas em 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia (CLEARCLICK) deve ser reconstituída com o solvente fornecido no cartucho de duas câmaras (água para preparações injetáveis) para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada. Assim, cada caneta pré-cheia contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg, solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 100 microgramas em 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia (CLEARCLICK) deve ser reconstituída com o solvente fornecido no cartucho de duas câmaras (água para preparações injetáveis) para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e injetada. Assim, cada caneta pré-cheia contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg, solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 120 microgramas em 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia (CLEARCLICK) deve ser reconstituída com o solvente fornecido no cartucho de duas câmaras (água para preparações injetáveis) para administrar até 0,5 ml da solução. Um pequeno volume perde-se durante a preparação de ViraferonPeg injetável quando a dose é medida e

injetada. Assim, cada caneta pré-cheia contém uma quantidade excessiva de solvente e de ViraferonPeg pó para assegurar a administração da dose declarada em 0,5 ml de ViraferonPeg, solução injetável. A solução reconstituída apresenta uma concentração de 150 microgramas em 0,5 ml.

ViraferonPeg é injetado por via subcutânea após reconstituição do pó de acordo com as recomendações, colocando uma agulha e ajustando a dose prescrita. No anexo ao Folheto Informativo são fornecidas instruções completas e ilustradas.

À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser objeto de uma inspeção visual antes da administração. A solução reconstituída deve apresentar-se límpida e incolor. Se estiverem presentes alterações da coloração ou partículas, a solução reconstituída não deve ser usada. Após administração da dose, a caneta pré-cheia de ViraferonPeg e toda a solução não utilizada nela contida devem ser eliminadas de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViraferonPeg 50 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 microgramas, pó e solvente para solução injetável em caneta pré-cheia EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 maio 2000

Data da última renovação: 29 maio 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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