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Wakix (pitolisant) – Resumo das características do medicamento - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoWakix
Código ATCN07XX11
Substânciapitolisant
FabricanteBioprojet Pharma

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Wakix 4,5 mg comprimidos revestidos por película

Wakix 18 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Wakix 4,5 mg comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 5 mg de cloridrato de pitolisant, equivalente a 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg comprimido revestido por película

Cada comprimido contém 20 mg de cloridrato de pitolisant, equivalente a 17,8 mg de pitolisant.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Wakix 4,5 mg comprimido revestido por película

Comprimido revestido por película, branco, redondo, biconvexo, com um diâmetro de 3,7 mm e com “5“ gravado num dos lados.

Wakix 18 mg comprimido revestido por película

Comprimido revestido por película, branco, redondo, biconvexo, com um diâmetro de 7,5 mm e com “20“ gravado num dos lados.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Wakix é indicado em adultos para o tratamento da narcolepsia com ou sem cataplexia (ver também secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de distúrbios do sono.

Posologia

O Wakix deve ser utilizado na dose efetiva mais baixa, dependendo da resposta e da tolerância de cada doente, de acordo com um regime de aumento da dose, sem exceder a dose de 36 mg/dia:

-Semana 1: dose inicial de 9 mg (dois comprimidos de 4,5 mg) por dia.

-Semana 2: a dose pode ser aumentada para 18 mg (um comprimido de 18 mg) por dia ou diminuída para 4,5 mg (um comprimido de 4,5 mg) por dia.

-Semana 3: a dose pode ser aumentada para 36 mg (dois comprimidos de 18 mg) por dia.

A dose pode ser diminuída (até 4,5 mg por dia) ou aumentada (até 36 mg por dia) em qualquer momento, de acordo com a avaliação do médico e a resposta do doente.

A dose diária total deve ser administrada como uma dose única de manhã, ao pequeno-almoço.

Manutenção da eficácia

Uma vez que os dados sobre a eficácia a longo prazo são limitados (ver secção 5.1), o médico deve avaliar periodicamente a eficácia contínua do tratamento.

Populações especiais

Idosos

Os dados disponíveis nos idosos são limitados. Por conseguinte, a dosagem deve ser ajustada de acordo com o seu estado renal e hepático.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, a dose diária máxima deve ser de 18 mg.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) duas semanas após o início do tratamento, a dose diária pode ser aumentada, sem exceder uma dose máxima de 18 mg (ver secção 5.2).

Pitolisant é contraindicado em doentes com compromisso hepática grave (classe C de Child-Pugh) (ver secção 4.3).

Não é necessário qualquer ajuste da dosagem em doentes com compromisso hepático ligeiro.

População pediátrica

A segurança e eficácia de pitolisant em crianças com 0 meses a 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Para administração por via oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).

Amamentação (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Perturbações do foro psiquiátrico

Pitolisant deve ser administrado com precaução nos doentes com antecedentes de perturbações do foro psiquiátrico como ansiedade grave ou depressão grave com risco de ideação suicida.

Compromisso hepático ou renal

Pitolisant deve ser administrado com precaução nos doentes com compromisso renal ou compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e o regime posológico deve ser adaptado de acordo com a secção 4.2.

Doenças gastrointestinais

Foi notificada a ocorrência de reações de distúrbios gástricos utilizando o pitolisant, pelo que o medicamento deve ser administrado com precaução nos doentes com distúrbios gástricos relacionados com a acidez (ver secção 4.8) ou quando administrado concomitantemente com irritantes gástricos como corticosteroides ou AINE.

Doenças da nutrição

Pitolisant deve ser administrado com precaução nos doentes com obesidade grave ou anorexia grave (ver secção 4.8). No caso de alteração significativa do peso, o tratamento deve ser reavaliado pelo médico.

Cardiopatias

Em dois estudos dedicados do intervalo QT, doses supraterapêuticas de pitolisant (3-6 vezes a dose terapêutica, que é de 108 mg a 216 mg) produziram um prolongamento ligeiro a moderado do intervalo QT (10-13 ms). Em ensaios clínicos, não foram identificados sinais de segurança cardíaca específicos com doses terapêuticas de pitolisant. Não obstante, os doentes com doença cardíaca, que tomam concomitantemente outros medicamentos que prolongam o intervalo QT ou que apresentem aumento do risco de distúrbios de repolarização, ou que tomam concomitantemente outros medicamentos que aumentam significativamente os rácios da Cmax e da AUC do pitolisant (ver secção 4.5), ou doentes com compromisso renal grave ou compromisso hepático moderado (ver secção 4.4) devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.5).

Epilepsia

Em modelos animais, foram notificadas convulsões com doses altas (ver secção 5.3). Em ensaios clínicos, foi notificado um agravamento da epilepsia em um doente epilético. Devem ser tomadas precauções em doentes com epilepsia grave.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e até pelo menos 21 dias após descontinuação do tratamento (com base na semivida do pitolisant/metabolitos). O Pitolisant pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais. Por conseguinte, se a doente estiver a utilizar contracetivos hormonais, deve ser utilizado um método contracetivo alternativo eficaz (ver secções 4.5 e 4.6).

Interações medicamentosas

Deve ser evitada a associação de pitolisant com substratos da CYP3A4 e uma margem terapêutica estreita (ver secção 4.5).

Efeito rebound

Não foi notificado nenhum efeito rebound (agravamento dos sintomas em comparação com a linha de base) durante os ensaios clínicos. No entanto, a descontinuação do tratamento deve ser monitorizada.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Antidepressivos

Os antidepressivos tri ou tetracíclicos (por exemplo, imipramina, clomipramina, mirtazapina) podem afetar a eficácia do pitolisant porque apresentam atividade antagonista para os recetores H1 da histamina e possivelmente cancelam o efeito da histamina endógena libertada no cérebro pelo tratamento.

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos (antagonistas dos recetores H1) que atravessam a barreira hematoencefálica (por exemplo, maleato de feniramina, clorofeniramina, difenidramina, prometazina e mepiramina) podem afetar a eficácia do pitolisant.

Substâncias que prolongam o intervalo QT ou que apresentem aumento do risco de distúrbios de repolarização

A associação com pitolisant deve ser feita sob cuidadosa monitorização (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas

Medicamentos que afetam o metabolismo do pitolisant

-Indutores enzimáticos

A administração concomitante de pitolisant com rifampicina em doses múltiplas diminui significativamente a Cmax média e o rácio da AUC do pitolisant em cerca de 39% e 50%, respetivamente. Por conseguinte, a administração concomitante de pitolisant com indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) deve ser feita com precaução. Quando o hipericão (Hypericum Perforatum) é tomado concomitantemente com pitolisant, devem ser tomadas precauções, devido ao seu potente efeito de indução da CYP3A4. Quando ambas as substâncias ativas são associadas, deve ser feita uma monitorização clínica e, eventualmente, um ajuste da dosagem durante a associação e uma semana após o tratamento com o indutor.

-Inibidores da CYP2D6

A administração concomitante de pitolisant com paroxetina aumenta significativamente a Cmax média e o rácio da AUC0-72h do pitolisant, em cerca de 47% e 105%, respetivamente. Considerando a exposição duas vezes superior ao pitolisant, a sua administração concomitante com inibidores da CYP2D6 (por exemplo, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropiona, quinidina, terbinafina, cinacalcet) deve ser feita com precaução. Pode eventualmente ser considerado um ajuste da dosagem durante a associação.

Medicamentos cujo metabolismo pode ser afetado pelo pitolisant

-Substratos da CYP3A4 e da CYP2B6

Com base nos dados in vitro, o pitolisant e os seus metabolitos principais podem induzir a CYP3A4 e a CYP2B6 em concentrações terapêuticas, e a CYP2C, UGT e glicoproteína-P por extrapolação. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a magnitude desta interação. Por conseguinte, a associação de pitolisant com substratos da CYP3A4 com uma margem terapêutica estreita (por exemplo, imunossupressores, docetaxel, inibidores das quinases, cisaprida, pimozida, halofantrina), deve ser evitada (ver secção 4.4). Com outros substratos da CYP3A4, CYP2B6 (por exemplo, efavirenz, bupropiona), CYP2C (por exemplo, repaglinida, fenitoína, varfarina), glicoproteína-P (por exemplo, dabigatrano, digoxina) e UGT (por exemplo, morfina, paracetamol, irinotecano), é necessária precaução quanto à monitorização clínica da sua eficácia.

Deve ser evitada a associação de contracetivos orais com pitolisant e utilizado um método contracetivo mais fiável.

-Substratos dos OCT1

O pitolisant apresenta uma inibição superior a 50% relativamente aos OCT1 (transportadores catiónicos orgânicos 1) a 1,33 µM, a CI50 extrapolada do pitolisant é 0,795 µM.

Ainda que a relevância clínica deste efeito não esteja estabelecida, aconselha-se precaução quando o pitolisant é administrado com um substrato dos OCT1 (por exemplo, metformina (biguanidas)) (ver secção 5.2).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e até pelo menos 21 dias após descontinuação do tratamento (com base na semivida do pitolisant/metabolitos). O pitolisant/metabolitos podem reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais. Por conseguinte, se a doente estiver a utilizar contracetivos hormonais, deve ser utilizado um método contracetivo alternativo eficaz (ver secção 4.5).

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de pitolisant em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogenicidade. O pitolisant/metabolitos demonstraram atravessar a barreira placentária em ratos (ver secção 5.3).

Pitolisant não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o possível benefício ultrapasse o potencial risco para o feto.

Amamentação

Estudos em animais mostraram excreção de pitolisant/metabolitos no leite. Por conseguinte, a amamentação é contraindicada durante o tratamento com pitolisant (ver secção 4.3).

Fertilidade

Estudos realizados em animais evidenciaram efeitos nos parâmetros do sémen, sem um impacto significativo no desempenho reprodutor em machos e redução na percentagem de fetos vivos em fêmeas tratadas (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de pitolisant sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos.

Os doentes com níveis anormais de sonolência que tomam pitolisant devem ser informados de que o seu nível de vigília pode não voltar ao normal. Os doentes com sonolência diurna excessiva, incluindo os doentes que tomam pitolisant, devem ser reavaliados frequentemente quanto ao grau de sonolência e, se aplicável, aconselhados a evitar conduzir ou efetuar qualquer outra atividade potencialmente perigosa.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentes notificadas com a utilização de pitolisant foram insónias (8,4%), dores de cabeça (7,7%), náuseas (4,8%), ansiedade (2,1%), irritabilidade (1,8%), tonturas (1,4%), depressão (1,3%), tremores (1,2%), perturbações do sono (1,1%), fadiga (1,1%), vómitos (1,0%), vertigens (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento de peso (0,9%), dor abdominal superior (0,9%). As RAM mais graves são perda de peso anormal (0,09%) e aborto espontâneo (0,09%).

Lista tabelada de reações adversas

Foi notificada a ocorrência das seguintes reações adversas com pitolisan durante estudos clínicos que incluíram mais de 1094 doentes com narcolepsia e outras indicações, as quais estão enumeradas abaixo de acordo com a terminologia preferencial da MedDRA, por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, <1/100), raros (≥1/10 000, <1/1000), muito raros (<1/10 000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

 

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Infeções e infestações

 

Sudorese

 

Doenças do metabolismo e

 

Apetite diminuído

Anorexia

da nutrição

 

Apetite aumentado

Hiperfagia

 

 

Retenção de líquidos

Distúrbios do apetite

 

 

 

 

Perturbações do foro

Insónias

Agitação

Comportamentos

psiquiátrico

Ansiedade

Alucinações

anormais

 

Irritabilidade

Alucinações visuais,

Estado de confusão

 

Depressão

auditivas

Estado depressivo

 

Perturbações do sono

Instabilidade emocional

Excitabilidade

 

 

Sonhos anormais

Pensamentos obsessivos

 

 

Dissonia

Disforia

 

 

Insónia intermédia

Alucinações

 

 

Insónia inicial

hipnopômpicas

 

 

Insónia terminal

Sintomas depressivos

 

 

Nervosismo

Alucinações

 

 

Tensão

hipnagógicas

 

 

Apatia

Incapacidade mental

 

 

Pesadelos

 

 

 

Inquietude

 

 

 

Ataques de pânico

 

 

 

Diminuição da libido

 

 

 

Aumento da libido

 

Doenças do sistema nervoso

Dores de cabeça

Discinesia

Perda de consciência

 

Tonturas

Distúrbios de equilíbrio

Dor de cabeça tensional

 

Tremores

Cataplexia

Distúrbios de memória

 

 

Perturbação de défice de

Má qualidade do sono

 

 

atenção

 

 

 

Distonia

 

 

 

Flutuações motoras

 

 

 

(fenómeno “on-off”)

 

 

 

Hipersónia

 

 

 

Enxaquecas

 

 

 

Hiperatividade

 

 

 

psicomotora

 

 

 

Síndrome das pernas

 

 

 

inquietas

 

 

 

Sonolência

 

 

 

Epilepsia

 

 

 

Bradicinésia

 

 

 

Parestesia

 

Afeções oculares

 

Acuidade visual

 

 

 

reduzida

 

 

 

Blefarospasmo

 

Afeções do ouvido e do

Vertigens

Zumbidos

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Extrassístoles

 

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipertensão

 

 

 

Hipotensão

 

 

 

Afrontamentos

 

Doenças respiratórias,

 

Bocejo

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas

Boca seca

Distensão abdominal

 

Vómitos

Dor abdominal

Disfagia

 

Dispepsia

Diarreia

Flatulência

 

 

Desconforto abdominal

Odinofagia

 

 

Dor abdominal superior

Enterocolite

 

 

Obstipação

 

 

 

Doença de refluxo

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

Gastrite

 

 

 

Dor gastrointestinal

 

 

 

Hiperacidez

 

 

 

Parestesia oral

 

 

 

Desconforto no

 

 

 

estômago

 

Afeções dos tecidos

 

Eritema

Erupção cutânea tóxica

cutâneos e subcutâneos

 

Prurido

Fotossensibilidade

 

 

Erupção cutânea

 

 

 

Hiperidrose

 

 

 

 

 

Afeções musculosqueléticas

 

Artralgia

Dor de pescoço

e dos tecidos conjuntivos

 

Dor nas costas

Dor torácica

 

 

Rigidez muscular

musculosquelética

 

 

Fraqueza muscular

 

 

 

Dor musculosquelética

 

 

 

Mialgia

 

 

 

Dor nas extremidades

 

Doenças renais e urinárias

 

Polaquiúria

 

 

 

 

 

Patologias na gravidez, no

 

 

Aborto espontâneo

puerpério e perinatais

 

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

 

Metrorragia

 

e da mama

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Fadiga

Astenia

Dor

alterações no local de

 

Dor torácica

Suores noturnos

administração

 

Sensação de algo

Sensação de opressão

 

 

anormal

 

 

 

Mal-estar geral

 

 

 

Edema

 

 

 

Edema periférico

 

Exames complementares de

 

Aumento de peso

Creatina fosfoquinase

diagnóstico

 

Perda de peso

diminuída

 

 

Enzimas hepáticas

 

 

 

aumentadas

 

 

 

Intervalo QT

Estado físico geral

 

 

prolongado no

anormal

 

 

eletrocardiograma

Repolarização anormal

 

 

Frequência cardíaca

no eletrocardiograma

 

 

aumentada

Inversão da onda T no

 

 

Gama-

eletrocardiograma

 

 

glutamiltransferase

 

 

 

aumentada

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Dores de cabeça e insónias

Foi notificada a ocorrência de episódios de dores de cabeça e insónias (7,7 % a 8,4%) durante os estudos clínicos. A maioria destas reações adversas foi ligeira a moderada. Em caso de persistência dos sintomas, deve ser considerada uma redução da dose diária ou a descontinuação.

Distúrbios gástricos

Foi notificada a ocorrência de distúrbios gástricos causados por hiperacidez em 3,5% dos doentes a receberem pitolisant durante estudos clínicos. Estes efeitos foram essencialmente ligeiros a moderados. No caso de persistência dos efeitos, poderá ser iniciado um tratamento corretivo com um inibidor da bomba de protões.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Os sintomas de sobredosagem com Wakix podem incluir dores de cabeça, insónias, irritabilidade, náuseas e dor abdominal.

Controlo

No caso de sobredosagem, recomenda-se internamento e monitorização das funções vitais. Não existe nenhum antídoto específico.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos com ação no sistema nervoso, código ATC: N07XX11.

Mecanismo de ação

Pitolisant é um antagonista/agonista inverso dos recetores H3 da histamina potente e ativo por via oral que, através do bloqueio que exerce nos auto-recetores da histamina aumenta a atividade dos neurónios histaminérgicos do cérebro, um sistema de excitação principal com projeções disseminadas para todo o cérebro. O pitolisant também modula vários sistemas neurotransmissores, aumentando a libertação de acetilcolina, noradrenalina e dopamina no cérebro. No entanto, não foi evidenciado com

o pitolisant qualquer aumento na libertação de dopamina no complexo estriatal, incluindo no núcleo accumbens.

Efeitos farmacodinâmicos

Em doentes com narcolepsia, com ou sem cataplexia, o pitolisant melhora o nível e a duração da vigília e da vigilância diurna avaliada através de medições objetivas da capacidade de manter a vigília (por exemplo, Teste de Manutenção da Vigília (MWT)) e a atenção (por exemplo, Atenção Sustentada à Capacidade de Resposta (SART)).

Eficácia e segurança clínicas

A narcolepsia (com ou sem cataplexia) é uma doença crónica. A eficácia do pitolisant até 36 mg uma vez por dia para o tratamento da narcolepsia com ou sem cataplexia foi estabelecida em dois ensaios principais multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo e com grupos paralelos, com a duração de 8 semanas (Harmony I e Harmony CTP). O estudo Harmony Ibis, estudo com uma conceção semelhante, limitou-se a 18 mg uma vez por dia. Atualmente, está disponível uma quantidade limitada de dados de um estudo aberto sobre a eficácia de longo prazo do Wakix para esta indicação.

O estudo principal (Harmony 1), estudos em dupla ocultação, aleatorizados, versus placebo e modafinil (400 mg/dia), com grupos paralelos com adaptação flexível da dose, incluiu 94 doentes (31 doentes tratados com pitolisant, 30 com placebo e 33 com modafinil). A dosagem foi iniciada com

9 mg uma vez por dia, e foi aumentada, de acordo com a resposta da eficácia e a tolerância, para

18 mg ou 36 mg uma vez por dia, com intervalo de 1 semana. A maioria dos doentes (60%) atingiu a dosagem de 36 mg uma vez por dia. Para avaliar a eficácia do pitolisant na sonolência excessiva diurna (EDS), foi utilizada a pontuação da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) como critério primário de eficácia. Os resultados obtidos com o pitolisant foram significativamente superiores aos obtidos no grupo do placebo (diferença média:-3,33; IC 95% [-5,83 a -0,83]; p < 0,05), mas não diferiram significativamente em relação aos resultados obtidos no grupo do modafinil (diferença média: 0,12; IC 95% [-2,5 a 2,7]). O efeito de vigília das duas substâncias ativas foi estabelecido com taxas semelhantes (Figura 1).

Figura 1. Alterações na Pontuação da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) (média ± SEM) do início do estudo à semana 8 no estudo Harmony 1

Inicio de estudio semana 2

semana 3

semana 7

semana 8

(IE)

 

 

 

 

 

 

 

O efeito na escala de Epworth foi suportado em dois testes laboratoriais de vigilância e atenção (Teste de Manutenção da Vigília (MWT) (p=0,044) e Atenção Sustentada à Capacidade de Resposta (SART) (p=0,053) quase, mas não significativo).

A frequência dos ataques de cataplexia em doentes que apresentavam este sintoma diminuiu significativamente (p=0,034) com o pitolisant (-65%), em comparação com o placebo (-10%). A taxa de cataplexia diária (média geométrica) foi 0,52 no início do tratamento e 0,18 na visita final para o pitolisant, e 0,43 no início do tratamento e 0,39 na visita final para o placebo, com uma razão de risco rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

O segundo estudo principal (Harmony Ibis) incluiu 165 doentes (67 tratados com pitolisant, 33 com placebo e 65 com modafinil). A conceção do estudo foi semelhante à do estudo Harmony I, com exceção de que a dose máxima de pitolisant atingida por 75% dos doentes foi de 18 mg uma vez por dia, em vez dos 36 mg do Harmony I. Uma vez que um desequilíbrio importante levou à comparação dos resultados com ou sem agrupamento dos centros, a abordagem mais conservadora apresentou uma diminuição não significativa na pontuação da ESS com pitolisant em comparação com o placebo (pitolisant-placebo =-1,94 com p=0,065). Os resultados da taxa de cataplexia com 18 mg uma vez por dia não foram consistentes com os do primeiro estudo principal (36 mg uma vez por dia).

A melhoria dos dois testes objetivos de vigília e atenção, MWT e SART, com pitolisant foi significativa versus placebo (p=0,009 e p=0,002, respetivamente) e não foi significativa versus modafinil (p=0,713 e p=0,294, respetivamente).

O Harmony CTP, um estudo de suporte em dupla ocultação, aleatorizado, com grupos paralelos do pitolisant versus placebo, foi concebido para estabelecer a eficácia do pitolisant em doentes com narcolepsia que apresentavam frequência elevada de cataplexia. O parâmetro de avaliação primário da eficácia foi a alteração no número médio de ataques de cataplexia por semana entre as 2 semanas após o início do tratamento e as 4 semanas do período de tratamento estável no final do estudo. Foram incluídos 105 doentes com narcolepsia que apresentavam taxas semanais de frequência elevada de cataplexia no início do tratamento (54 doentes tratados com pitolisant e 51 com placebo). A dosagem foi iniciada com 4,5 mg uma vez por dia, e foi aumentada, de acordo com a resposta da eficácia e tolerância, para 9 mg, 18 mg ou 36 mg uma vez por dia, com intervalo de 1 semana. A maioria dos doentes (65%) atingiu a dosagem de 36 mg uma vez por dia.

No parâmetro de avaliação primário da eficácia, a Taxa Semanal de Episódios de Cataplexia (WRC), os resultados obtidos com o pitolisant foram significativamente superiores aos obtidos no grupo do placebo (p<0,0001), com uma diminuição progressiva de 64% desde o início até ao fim do tratamento (Figura 2). No início do tratamento, a média geométrica da WRC foi 7,31 (mediana=6,5 [4,5; 12]) e 9,15 (mediana=8,5 [5,5; 15,5]) nos grupos placebo e pitolisant, respetivamente. Durante o período de tratamento estável (até final do tratamento), a média geométrica da WRC diminuiu para 6,79 (mediana=6 [3; 15]) e 3,28 (mediana=3 [1,3; 6]) nos grupos placebo e pitolisant, respetivamente em doentes que apresentaram pelo menos um episódio de cataplexia. A WRC observada no grupo pitolisant foi aproximadamente metade da WRC observada no grupo placebo. A dimensão do efeito do pitolisant em comparação com o placebo foi resumida pela razão de risco rR(Pt/Pb), rR=0,512; IC 95% [0,435 a 0,603]; p<0,0001). A dimensão do efeito do pitolisant em comparação com o placebo baseada num modelo para a WRC baseado no BOCF com o centro como um efeito fixo foi 0,581, IC 95% [0,493 a 0,686]; p<0,0001.

Figura 2. Alterações nos episódios semanais de cataplexia (média geométrica) do início do estudo à semana 7 no estudo Harmony CTP

Taxa semanal de cataplexia

Inicio de estudio semana 1 semana 2 semana 3

semana 4

semana 5

semana 6 semana 7

*p<0,0001 versus placebo

O efeito do pitolisant na EDS também foi avaliado nesta população utilizando a pontuação da ESS. No grupo a receber pitolisant, a ESS diminuiu significativamente entre o início e o fim do tratamento, em comparação com o placebo, tendo-se observado uma alteração média de -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (média

± dp) para o placebo e o pitolisant, respetivamente, (p<0,0001) (Figura 3). Este efeito na EDS foi confirmado pelos resultados obtidos no Teste de Manutenção da Vigília (MWT). A média geométrica

das relações (MWTFinal/MWTInicial) foi de 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p=0,005). O valor do MWT no grupo a receber pitolisant foi 80% superior ao obtido no grupo a receber placebo.

Figura 3. Alterações na Pontuação da Escala de Sonolência de Epworth (ESS) (média ± SEM) do início do estudo à semana 7 no estudo Harmony CTP

Início do estudo semana 1

semana 2

semana 3

semana 4

semana 5

semana 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inicio de estudio semana 2

semana 3

semana 6

semana 7

 

 

 

 

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Wakix em um ou mais subgrupos da população pediátrica em narcolepsia com ou sem cataplexia (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A exposição ao pitolisant em voluntários saudáveis foi avaliada em estudos que incluíram mais de 200 sujeitos que receberam doses de pitolisant em administração única até 216 mg e durante um período até 28 dias.

Absorção

O pitolisant é bem e rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima é alcançada aproximadamente três horas após a administração.

Distribuição

O pitolisant apresenta uma elevada ligação às proteínas séricas (> 90%) e demonstra uma distribuição aproximadamente igual entre os glóbulos vermelhos e o plasma.

Biotransformação

A metabolização do pitolisant nos humanos não está totalmente caracterizada. Os dados disponíveis mostram que os principais metabolitos não conjugados são derivados hidroxilados em várias posições. O ácido 5-aminovalérico é o principal metabolito inativo de fase I e é encontrado na urina e no soro. Forma-se por ação da CYP3A4 e da CYP2D6. Foram identificados vários metabolitos conjugados, sendo os principais (inativos) um conjugado glicínico do metabolito ácido do pitolisant O- desalquilado insaturado e um glicuronido de um metabolito cetónico do pitolisant monohidroxi insaturado.

Nos microssomas hepáticos, o pitolisant não inibe significativamente a atividade dos citocromos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ou CYP3A4 e das isoformas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 da uridina difosfato glicuronil transferase até à concentração de 13,3 µM, um nível consideravelmente superior aos níveis alcançados com a dose terapêutica. O pitolisant é um inibidor da CYP2D6 com potência moderada (CI50 = 2,6 µM).

O pitolisant induz a CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. São esperadas interações clinicamente relevantes com os substratos da CYP3A4 e CYP2B6 e com os substratos das UGT, CYP2C e glicoproteína-P por extrapolação (ver secção 4.5).

Estudos in vitro indicam que o pitolisant não é um substrato nem um inibidor da glicoproteína-P humana e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). O pitolisant não é um substrato da OATP1B1 e OATP1B3. O pitolisant não é um inibidor significativo da OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2K na concentração testada. O pitolisant apresenta uma inibição superior a 50% relativamente aos OCT1 (transportadores catiónicos orgânicos 1) a 1,33 µM, a CI50 extrapolada do pitolisant é 0,795 µM (ver secção 4.5).

Eliminação

O pitolisant tem uma semivida plasmática de 10-12 horas. Após administrações repetidas, o estado estacionário é alcançado 5-6 dias após a administração, conduzindo a um aumento no nível sérico de cerca de 100%. A variabilidade entre indivíduos é bastante elevada, com alguns voluntários a apresentarem um perfil elevado atípico (sem problemas de tolerância).

A eliminação é efetuada principalmente através da urina (aproximadamente 63%), através de um metabolito não conjugado inativo (BP2.951) e de um metabolito glicínico conjugado. 25% da dose é excretada através do ar expirado e uma pequena fração (< 3%) é recuperada nas fezes, onde a quantidade de pitolisant ou BP2.951 era negligenciável.

Linearidade/não linearidade

Quando a dose de pitolisant é duplicada de 27 para 54 mg, a AUC0-∞ aumenta cerca de 2,3 vezes.

Populações especiais

Idosos

Não há diferença na farmacocinética do pitolisant em doentes com idades compreendidas entre os 68 e 80, comparativamente com doentes mais jovens (idades compreendidas entre os 18 e 45 anos). Acima dos 80 anos, a farmacocinética apresenta uma ligeira variação, sem relevância clínica. Os dados disponíveis nos idosos são limitados. Por conseguinte, a dosagem deve ser ajustada de acordo com o seu estado renal e hepático (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal (estádio 2 a 4 de acordo com a classificação internacional de doença renal crónica, ou seja, depuração da creatinina entre 15 e 89 ml/min), a Cmax e a AUC tenderam a aumentar 2,5 vezes, sem qualquer impacto na semivida (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh), não foram observadas alterações significativas na farmacocinética, em comparação com voluntários saudáveis normais. Em doentes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), a AUC aumentou 2,4 vezes, enquanto que a semivida duplicou (ver secção 4.2). A farmacocinética do pitolisant após administração repetida em doentes com compromisso hepático ainda não foi avaliada.

Raça

O efeito da raça no metabolismo do pitolisant não foi avaliado.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Após 1 mês em ratinhos, 6 meses em ratos e 9 meses em macacos, o nível sem efeito adverso observável (NOAEL) foi 75, 30 e 12 mg/kg/dia, p.o., respetivamente, fornecendo margens de segurança de 9, 1 e 0,4, respetivamente, em comparação com a exposição ao medicamento na dose terapêutica em humanos. Em ratos, ocorreram episódios convulsivos reversíveis transitórios na Tmax que podem ser atribuíveis a um metabolito abundante nesta espécie, mas não nos seres humanos. Em macacos, com as doses mais elevadas, foram notificados sinais clínicos transitórios relacionados com o SNC, incluindo emese, tremores e convulsões. Com as doses mais elevadas, não foram observadas alterações histopatológicas nos macacos, e os ratos apresentaram algumas alterações histopatológicas limitadas em alguns órgãos (fígado, duodeno, timo, glândula suprarrenal e pulmão).

O pitolisant não foi genotóxico nem carcinogénico.

Foi observado um efeito teratogénico do pitolisant em doses maternas tóxicas (margens de segurança de teratogenicidade < 1 em ratos e em coelhos). Em doses elevadas, o pitolisant induziu anomalias morfológicas no esperma e diminuiu a motilidade, sem qualquer efeito significativo nos índices de fertilidade em ratos macho, tendo diminuído a percentagem de embriões vivos e aumentado a perda pós-implantação em ratos fêmea (margem de segurança de 1). Provocou um atraso no desenvolvimento pós-natal (margem de segurança de 1).

O pitolisant/metabolitos demonstraram atravessar a barreira placentária em animais.

Estudos de toxicidade juvenil realizados em ratos revelaram que a administração de pitolisant em doses elevadas induziu mortalidade relacionada com a dose e episódios convulsivos que podem ser atribuíveis a um metabolito abundante no rato, mas não nos seres humanos.

O pitolisant bloqueou o canal hERG com IC50 a exceder as concentrações terapêuticas, e induziu um prolongamento ligeiro do intervalo QT em cães.

Em estudos pré-clínicos, foram realizados estudos de dependência de fármacos e estudos sobre o risco de abuso de fármacos em ratinhos, macacos e ratos. No entanto, não foi possível obter qualquer conclusão definitiva nos estudos de tolerância, dependência e autoadministração.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina

Crospovidona tipo A

Talco

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Revestimento

Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350

Talco

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Wakix 4,5 mg comprimido 30 meses

Wakix 18 mg comprimido 3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa de rosca inviolável, com fecho de segurança para crianças, em polipropileno com dessecante (sílica gel).

Frasco com 30 comprimidos revestidos por película.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris

França

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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