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Wilzin (zinc) – Resumo das características do medicamento - A16AX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoWilzin
Código ATCA16AX05
Substânciazinc
FabricanteOrphan Europe S.A.R.L.

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Wilzin 25 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 25 mg de zinco (correspondendo a 83,92 mg de acetato de zinco di-hidratado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsula com corpo e tampa em cor azul-água, com a gravação "93-376”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento de doença de Wilson.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Wilzin deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença de Wilson (ver secção 4.4). A terapêutica com Wilzin é para toda a vida.

Não existe qualquer diferença na dose entre doentes sintomáticos e pré-sintomáticos. O Wilzin está disponível na forma de cápsulas de 25 mg ou 50 mg.

Adultos:

A dose habitual é de 50 mg 3 vezes ao dia com uma dose máxima de 50 mg 5 vezes ao dia.

Crianças e adolescentes:

Existem dados muito limitados relativamente a crianças com menos de 6 anos mas, uma vez que a penetração da doença é total, o tratamento profilático deve ser considerado o mais cedo possível. A dose recomendada é a seguinte:

-dos 12 meses aos 6 anos: 25 mg duas vezes ao dia

-dos 6 aos 16 anos com peso corporal inferior a 57 kg: 25 mg três vezes ao dia

-a partir dos 16 anos ou com peso corporal superior de 57 kg: 50 mg três vezes ao dia.

Mulheres grávidas:

Uma dose de 25 mg 3 vezes ao dia é geralmente eficaz, no entanto, esta deve ser ajustada de acordo com os níveis de cobre (ver secção 4.4 e secção 4.6).

Em todos os casos, a dose deve ser ajustada de acordo com a monitorização terapêutica (ver secção 4.4.).

O Wilzin deve ser tomado com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2-3 horas depois das refeições. Em caso de intolerância gástrica, a qual ocorre frequentemente com a dose matinal, esta dose pode ser atrasada até ao meio da manhã, entre o pequeno-almoço e o almoço. É também possível tomar Wilzin com pequenas quantidades de alimentos contendo proteína, tais como a carne (ver secção 4.5).

Em crianças que não conseguem engolir cápsulas, estas devem ser abertas e o seu conteúdo suspenso num pouco de água (eventualmente água adoçada com um pouco de açúcar ou xarope).

Na transição de um doente em tratamento com agentes quelantes para uma terapêutica de manutenção com Wilzin, o tratamento com agentes quelantes deve ser mantido e co-administrado durante 2 a 3 semanas uma vez que este é o tempo que o tratamento com zinco demora a produzir uma indução máxima da metalotioneína e um bloqueamento completo da absorção do cobre. Entre a administração do tratamento com o agente quelante e o Wilzin deve decorrer pelo menos 1 hora.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Não é recomendada a utilização do acetato de zinco di-hidratado na terapêutica inicial de doentes sintomáticos devido ao seu início lento de acção. Os doentes sintomáticos devem inicialmente ser tratados com um agente quelante. O tratamento de manutenção com Wilzin só deve ser considerado quando os níveis de cobre se encontram abaixo dos limiares tóxicos e os doentes clinicamente estáveis. No entanto, enquanto se espera pela produção duodenal de metalotioneína induzida pelo zinco e a consequente inibição efectiva da absorção do cobre, o acetato de zinco di-hidratado pode ser administrado inicialmente em pacientes sintomáticos em conjugação com um agente quelante. Apesar de rara, pode ocorrer uma deterioração clínica no início do tratamento, uma situação que também foi relatada com agentes quelantes. Permanece por esclarecer se este efeito está relacionado com a mobilização do cobre armazenado ou com o decurso natural da doença. Nesta situação recomenda-se uma alteração na terapêutica.

Deve ser tomada precaução na transição de doentes com hipertensão portal de um agente quelante para o Wilzin, quando estes doentes estiverem bem e o tratamento for tolerado. Dois doentes de uma série de 16 morreram por descompensação hepática e hipertensão portal avançada após terem transitado da terapêutica com penicilamina para a de zinco.

Monitorização terapêutica

O objectivo do tratamento é manter os níveis plasmáticos de cobre livre (também conhecido como cobre plasmático não ligado à ceruloplasmina) abaixo de 250 microgramas/l (normal: 100-

150 microgramas/l) e a excreção urinária de cobre abaixo de 125 microgramas/24 h (normal:

< 50 microgramas/24 h). O cobre plasmático não ligado à ceruloplasmina é calculado subtraindo o cobre ligado à ceruloplasmina do cobre plasmático total, sabendo que cada miligrama de ceruloplasmina contém 3 microgramas de cobre.

A excreção urinária de cobre reflecte apenas de forma precisa a sobrecarga de cobre do organismo quando os doentes não se encontram em tratamento com agentes quelantes. Os níveis urinários de cobre encontram-se normalmente aumentados na terapêutica com agentes quelantes tais como a penicilamina ou a trientina.

O nível hepático de cobre não pode ser utilizado para orientar a terapêutica uma vez que este não diferencia entre o cobre livre, potencialmente tóxico, e o cobre ligado à metalotioneína.

Em doentes tratados, determinações do zinco urinário e/ou plasmático podem constituir um método útil na avaliação da adesão ao tratamento. Valores de zinco urinário acima de 2 mg/24 h e de zinco plasmático acima de 1250 microgramas/l indicam geralmente uma adesão apropriada.

Tal como com todos os agentes anti-cobre o sobretratamento acarreta o risco de deficiência em cobre, a qual é especialmente prejudicial em crianças e mulheres grávidas uma vez que o cobre é necessário para o crescimento correcto e o desenvolvimento mental. Nestes grupos de doentes, os níveis urinários de cobre devem ser mantidos um pouco acima do limite superior do normal ou no intervalo normal elevado (ou seja, 40 - 50 microgramas/24 h).

Devem também ser seguidos os parâmetros laboratoriais incluindo uma vigilância hematológica e a determinação de lipoproteínas de forma a detectar manifestações precoces de deficiência em cobre, como a anemia e/ou a leucopenia resultantes de uma depressão da medula óssea, e uma diminuição no colesterol HDL e na fracção HDL/colesterol total.

Tendo em conta que a deficiência em cobre pode provocar tambem mielo neuropatias, os médicos deverão ser alertados para sintomas e sinais a nível sensorial e motor, os quais poderão indicarneuropatias incipientes ou mielopatias em pacientes tratados com Wilzin.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Outros agentes anti-cobre

Foram realizados estudos farmacodinâmicos em doentes com doença de Wilson utilizando uma conjugação de Wilzin (50 mg três vezes ao dia) com ácido ascórbico (1 g uma vez ao dia), penicilamina (250 mg quatro vezes ao dia) e trientina (250 mg quatro vezes ao dia). Os estudos não demonstraram qualquer efeito global significativo no equilíbrio do cobre apesar de ter sido detectada uma ligeira interacção do zinco com os agentes quelantes (penicilamina e trientina) com uma excreção de cobre diminuída pela via fecal, mas aumentada pela via urinária em comparação com uma monoterapia com zinco. Este facto é provavelmente devido a algum grau de complexação do zinco pelo agente quelante, com a consequente redução do efeito de ambas as substâncias activas.

Na transição de um doente em tratamento com agentes quelantes para uma terapêutica de manutenção com Wilzin, o tratamento com agentes quelantes deve ser mantido e co-administrado durante 2 a 3 semanas uma vez que este é o tempo que o tratamento com zinco demora a produzir uma indução máxima da metalotioneína e um bloqueamento completo da absorção do cobre. Entre a administração do tratamento com o agente quelante e o Wilzin deve decorrer pelo menos 1 hora.

Outras especialidades farmacêuticas

A absorção de zinco pode ser reduzida pelos suplementos de ferro e de cálcio, tetraciclinas e compostos que contenham fósforo, enquanto o zinco pode reduzir a absorção de ferro, tetraciclinas e fluoroquinolonas.

Alimentação

Estudos de co-administração de zinco com alimentos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que a absorção de zinco era significativamente retardada por muitos alimentos (incluindo pão, ovos cozidos, café e leite). Substâncias presentes nos alimentos, especialmente fitatos e fibras, ligam zinco impedindo a sua entrada nas células intestinais. No entanto, as proteínas parecem ser as que menos interferem.

4.6Gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas em doentes com doença de Wilson não revelam quaisquer efeitos adversos do zinco sobre o embrião/feto ou a mãe. Foram relatados cinco abortos espontâneos e 2 malformações congénitas (microcefalia e uma anomalia cardíaca tratável) em 42 gravidezes.

Estudos animais realizados com diferentes sais de zinco não indicaram quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que diz respeito a efeitos sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o parto ou o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

É extremamente importante que grávidas com a doença de Wilson mantenham a sua terapêutica durante a gravidez. A decisão sobre qual o tratamento a utilizar, zinco ou agente quelante, deve ser tomada pelo médico. Os necessários ajustes na dose para garantir que o feto não se tornará deficiente em cobre terão que ser efectuados e é obrigatória a monitorização cuidadosa do doente (ver secção 4.4).

Aleitamento

O zinco é excretado no leite materno humano podendo ocorrer deficiência de cobre induzida pelo zinco em bebés amamentados. Desta forma, a amamentação deve ser evitado durante a terapêutica com Wilzin.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

As reacções adversas relatadas encontra-se listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros

(< 1/10.000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Classe de sistema de órgãos

Reacções adversas

 

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

pouco frequentes:

anemia sideroblástica;

 

 

leucopenia

Doenças gastrointestinais

frequentes:

irritação gástrica

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

frequentes:

aumento na amilase, lipase e

 

 

fosfatase alcalina séricas

 

 

 

A anemia pode ser micro-, normo- ou macrocítica e está frequentemente associada com leucopenia. O exame da medula óssea revela geralmente "sideroblastos em anel" característicos (ou seja, eritrócitos em desenvolvimento contendo mitocôndrias paranucleares saturadas em ferro). Estes podem constituir manifestações precoces de deficiência em cobre e podem recuperar rapidamente após a redução na dose de zinco. No entanto, esta situação deve ser distinguida da anemia hemolítica a qual ocorre normalmente quando existe um nível sérico elevado de cobre livre decorrente de uma doença de Wilson não controlada.

O efeito indesejável mais comum é a irritação gástrica. Esta é geralmente mais intensa com a primeira dose matinal e desaparece após os primeiros dias de tratamento. Atrasar a primeira dose para o meio da manhã ou tomar a dose com um pouco de proteína pode geralmente contribuir para aliviar os sintomas.

Podem ocorrer elevações na fosfatase alcalina, amilase e lipase séricas após algumas semanas de tratamento, cujos níveis normalmente retornam aos normais elevados no primeiro ou segundo ano de tratamento.

4.9Sobredosagem

Foram relatados na literatura três casos de sobredosagem oral aguda com sais de zinco (sulfato ou gluconato). Ocorreu a morte de uma mulher com 35 anos de idade no quinto dia após a ingestão de 6 g de zinco (40 vezes a dose terapêutica proposta) a qual foi atribuída a falência renal e pancreatite hemorrágica com coma hiperglicémico. A mesma dose não produziu qualquer sintoma com a excepção de vómitos num adolescente que foi tratado através de irrigação intestinal total. Outro adolescente que ingeriu 4 g de zinco apresentava 5 horas mais tarde níveis séricos de zinco de cerca de 50 mg/l tendo apenas experimentado uma forte náusea, vómitos e tonturas.

O tratamento da sobredosagem deve consistir em lavagem gástrica ou indução de emese tão rapidamente quanto possível de forma a remover o zinco não absorvido. A terapêutica com quelantes de metais pesados deve ser considerada se os níveis plasmáticos de zinco se encontrarem marcadamente elevados (> 10 mg/l).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: produtos diversos do tracto alimentar e metabolismo, código ATC: A16AX05.

A doença de Wilson (degenerescência hepatolenticular) é uma anomalia metabólica autossómica recessiva da excreção hepática de cobre na bílis. A acumulação hepática de cobre leva a danos hepatocelulares e eventualmente cirrose. Quando a capacidade hepática de armazenamento do cobre é excedida, o cobre é libertado na corrente sanguínea sendo captado em locais extra-hepáticos, tais como o cérebro, resultando em afecções motoras e manifestações psiquiátricas. Os doentes podem apresentar-se clinicamente com sintomas predominantemente hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos.

A componente activa do acetato de zinco di-hidratado é o catião zinco o qual bloqueia a absorção intestinal de cobre a partir dos alimentos e a reabsorção do cobre secretado endogenamente. O zinco induz a produção de metalotioneína no enterócito, uma proteína que se liga ao cobre impedindo assim a sua transferência para a corrente sanguínea. O cobre ligado é então eliminado nas fezes após descamação das células intestinais.

Estudos farmacodinâmicos do metabolismo do cobre em doentes com a doença de Wilson incluíram a determinação da variação líquida do cobre e a captação de cobre radiomarcado. Um regime diário de 150 mg de Wilzin em três administrações demonstrou ser eficaz na redução significativa da absorção de cobre e na indução de uma variação negativa sobre o equilíbrio do cobre.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Uma vez que o mecanismo de acção do zinco corresponde a um efeito na absorção de cobre ao nível da célula intestinal, avaliações farmacocinéticas baseadas em níveis sanguíneos de zinco não fornecem informação útil sobre a biodisponibilidade do zinco no seu local de acção.

O zinco é absorvido no intestino delgado e a sua cinética de absorção sugere uma tendência para a saturação com o aumento da dose. A absorção fraccional de zinco está negativamente correlacionada com a quantidade ingerida. Essa fracção varia entre 30 a 60% com a ingestão normal na dieta (7 -

15 mg/d) diminuindo para 7% com doses farmacológicas de 100 mg/d.

No sangue, cerca de 80% do zinco absorvido está distribuído pelos eritrócitos, encontrando-se a maior parte do restante ligado à albumina e outras proteínas plasmáticas. O fígado é o principal local de armazenamento do zinco encontrando-se os níveis hepáticos de zinco aumentados durante a terapêutica de manutenção com zinco.

A semi-vida de eliminação plasmática do zinco em voluntários saudáveis é de cerca de 1 hora após uma dose de 45 mg. A eliminação do zinco decorre principalmente da sua excreção fecal com uma expressão relativamente pequena para a urina e o suor. A excreção fecal é, na sua maioria, devida à passagem de zinco não absorvido apesar de também ser devida a uma secreção endógena intestinal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos pré-clínicos com acetato de zinco e outros sais de zinco. Os dados farmacológicos e toxicológicos disponíveis demonstram grande similaridade entre os diversos sais de zinco e entre as espécies animais.

A LD50 oral é de aproximadamente 300 mg zinco/kg de peso corporal (aproximadamente 100 a 150 vezes a dose terapêutica humana). Estudos de toxicidade com doses repetidas estabeleceram que o Nível sem Qualquer Efeito Observável (NOEL) é de aproximadamente 95 mg zinco/kg de peso corporal (cerca de 48 vezes a dose terapêutica humana).

O volume de provas, provenientes dos testes in vitro e in vivo, sugere que o zinco não apresenta qualquer actividade genotóxica clinicamente relevante.

Estudos de toxicologia reprodutiva realizados com diferentes sais de zinco demonstraram não haver qualquer evidência clinicamente significativa de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade. Não foi efectuado qualquer estudo convencional de carcinogenicidade com o acetato de zinco di- hidratado.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula amido de milho estearato de magnésio

Invólucro da cápsula gelatina

dióxido de titânio (E171) azul brilhante FCF (E133)

Tinta de impressão

óxido de ferro negro (E172) shellac

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco branco em polietileno de alta densidade (HDPE) com um fecho em polipropileno e HDPE e contendo um enchimento (rolo de algodão). Cada frasco contém 250 cápsulas.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/286/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:13 de Outubro 2004

Data da última renovação: 13 de Outubro 2009

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Wilzin 50 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 50 mg de zinco (correspondendo a 167,84 mg de acetato de zinco di-hidratado).

Excipientes:

Cada cápsula contém 1,75 mg de amarelo-sol FCF (E110)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsula com corpo e tampa em cor laranja, com a gravação "93-377”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de doença de Wilson.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Wilzin deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença de Wilson (ver secção 4.4). A terapêutica com Wilzin é para toda a vida.

Não existe qualquer diferença na dose entre doentes sintomáticos e pré-sintomáticos. O Wilzin está disponível na forma de cápsulas de 25 mg ou 50 mg.

Adultos:

A dose habitual é de 50 mg 3 vezes ao dia com uma dose máxima de 50 mg 5 vezes ao dia.

Crianças e adolescentes:

Existem dados muito limitados relativamente a crianças com menos de 6 anos mas, uma vez que a penetração da doença é total, o tratamento profilático deve ser considerado o mais cedo possível. A dose recomendada é a seguinte:

-dos 12 meses aos 6 anos: 25 mg duas vezes ao dia

-dos 6 aos 16 anos com peso corporal inferior a57 kg: 25 mg três vezes ao dia

-a partir dos 16 anos ou com peso corporal superior a 57 kg: 50 mg três vezes ao dia.

Mulheres grávidas:

Uma dose de 25 mg 3 vezes ao dia é geralmente eficaz, no entanto, esta deve ser ajustada de acordo com os níveis de cobre (ver secção 4.4 e secção 4.6).

Em todos os casos, a dose deve ser ajustada de acordo com a monitorização terapêutica (ver secção 4.4.).

O Wilzin deve ser tomado com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2-3 horas depois das refeições. Em caso de intolerância gástrica, a qual ocorre frequentemente com a dose matinal, esta dose pode ser atrasada até ao meio da manhã, entre o pequeno-almoço e o almoço. É também possível tomar Wilzin com pequenas quantidades de alimentos contendo proteína, tais como a carne (ver secção 4.5).

Em crianças que não conseguem engolir cápsulas, estas devem ser abertas e o seu conteúdo suspenso num pouco de água (eventualmente água adoçada com um pouco de açúcar ou xarope).

Na transição de um doente em tratamento com agentes quelantes para uma terapêutica de manutenção com Wilzin, o tratamento com agentes quelantes deve ser mantido e co-administrado durante 2 a 3 semanas uma vez que este é o tempo que o tratamento com zinco demora a produzir uma indução máxima da metalotioneína e um bloqueamento completo da absorção do cobre. Entre a administração do tratamento com o agente quelante e o Wilzin deve decorrer pelo menos 1 hora.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Não é recomendada a utilização do acetato de zinco di-hidratado na terapêutica inicial de doentes sintomáticos devido ao seu início lento de acção. Os doentes sintomáticos devem inicialmente ser tratados com um agente quelante. O tratamento de manutenção com Wilzin só deve ser considerado quando os níveis de cobre se encontram abaixo dos limiares tóxicos e os doentes clinicamente estáveis. No entanto, enquanto se espera pela produção duodenal de metalotioneína induzida pelo zinco e a consequente inibição efectiva da absorção do cobre, o acetato de zinco di-hidratado pode ser administrado inicialmente em pacientes sintomáticos em conjugação com um agente quelante.

Apesar de rara, pode ocorrer uma deterioração clínica no início do tratamento, uma situação que também foi relatada com agentes quelantes. Permanece por esclarecer se este efeito está relacionado com a mobilização do cobre armazenado ou com o decurso natural da doença. Nesta situação recomenda-se uma alteração na terapêutica.

Deve ser tomada precaução na transição de doentes com hipertensão portal de um agente quelante para o Wilzin, quando estes doentes estiverem bem e o tratamento for tolerado. Dois doentes de uma série de 16 morreram por descompensação hepática e hipertensão portal avançada após terem transitado da terapêutica com penicilamina para a de zinco.

Monitorização terapêutica

O objectivo do tratamento é manter os níveis plasmáticos de cobre livre (também conhecido como cobre plasmático não ligado à ceruloplasmina) abaixo de 250 microgramas/l (normal: 100-

150 microgramas/l) e a excreção urinária de cobre abaixo de 125 microgramas/24 h (normal:

< 50 microgramas/24 h). O cobre plasmático não ligado à ceruloplasmina é calculado subtraindo o cobre ligado à ceruloplasmina do cobre plasmático total, sabendo que cada miligrama de ceruloplasmina contém 3 microgramas de cobre.

A excreção urinária de cobre reflecte apenas de forma precisa a sobrecarga de cobre do organismo quando os doentes não se encontram em tratamento com agentes quelantes. Os níveis urinários de cobre encontram-se normalmente aumentados na terapêutica com agentes quelantes tais como a penicilamina ou a trientina.

O nível hepático de cobre não pode ser utilizado para orientar a terapêutica uma vez que este não diferencia entre o cobre livre, potencialmente tóxico, e o cobre ligado à metalotioneína.

Em doentes tratados, determinações do zinco urinário e/ou plasmático podem constituir um método útil na avaliação da adesão ao tratamento. Valores de zinco urinário acima de 2 mg/24 h e de zinco plasmático acima de 1250 microgramas/l indicam geralmente uma adesão apropriada.

Tal como com todos os agentes anti-cobre o sobretratamento acarreta o risco de deficiência em cobre, a qual é especialmente prejudicial em crianças e mulheres grávidas uma vez que o cobre é necessário para o crescimento correcto e o desenvolvimento mental. Nestes grupos de doentes, os níveis urinários de cobre devem ser mantidos um pouco acima do limite superior do normal ou no intervalo normal elevado (ou seja, 40 - 50 microgramas/24 h).

Devem também ser seguidos os parâmetros laboratoriais incluindo uma vigilância hematológica e a determinação de lipoproteínas de forma a detectar manifestações precoces de deficiência em cobre, como a anemia e/ou a leucopenia resultantes de uma depressão da medula óssea, e uma diminuição no colesterol HDL e na fracção HDL/colesterol total.

Tendo em conta que a deficiência em cobre pode provocar tambem mielo neuropatias, os médicos deverão ser alertados para sintomas e sinais a nível sensorial e motor, os quais poderão indicarneuropatias incipientes ou mielopatias em pacientes tratados com Wilzin.

O invólucro da cápsula contém o corante amarelo-sol FCF (E110) o qual pode provocar reacções alérgicas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Outros agentes anti-cobre

Foram realizados estudos farmacodinâmicos em doentes com doença de Wilson utilizando uma conjugação de Wilzin (50 mg três vezes ao dia) com ácido ascórbico (1 g uma vez ao dia), penicilamina (250 mg quatro vezes ao dia) e trientina (250 mg quatro vezes ao dia). Os estudos não demonstraram qualquer efeito global significativo no equilíbrio do cobre apesar de ter sido detectada uma ligeira interacção do zinco com os agentes quelantes (penicilamina e trientina) com uma excreção de cobre diminuída pela via fecal, mas aumentada pela via urinária em comparação com uma monoterapia com zinco. Este facto é provavelmente devido a algum grau de complexação do zinco pelo agente quelante, com a consequente redução do efeito de ambas as substâncias activas.

Na transição de um doente em tratamento com agentes quelantes para uma terapêutica de manutenção com Wilzin, o tratamento com agentes quelantes deve ser mantido e co-administrado durante 2 a 3 semanas uma vez que este é o tempo que o tratamento com zinco demora a produzir uma indução máxima da metalotioneína e um bloqueamento completo da absorção do cobre. Entre a administração do tratamento com o agente quelante e o Wilzin deve decorrer pelo menos 1 hora.

Outras especialidades farmacêuticas

A absorção de zinco pode ser reduzida pelos suplementos de ferro e de cálcio, tetraciclinas e compostos que contenham fósforo, enquanto o zinco pode reduzir a absorção de ferro, tetraciclinas e fluoroquinolonas.

Alimentação

Estudos de co-administração de zinco com alimentos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que a absorção de zinco era significativamente retardada por muitos alimentos (incluindo pão, ovos cozidos, café e leite). Substâncias presentes nos alimentos, especialmente fitatos e fibras, ligam zinco impedindo a sua entrada nas células intestinais. No entanto, as proteínas parecem ser as que menos interferem.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas em doentes com doença de Wilson não revelam quaisquer efeitos adversos do zinco sobre o embrião/feto ou a mãe. Foram relatados cinco abortos espontâneos e 2 malformações congénitas (microcefalia e uma anomalia cardíaca tratável) em 42 gravidezes.

Estudos animais realizados com diferentes sais de zinco não indicaram quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que diz respeito a efeitos sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o parto ou o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

É extremamente importante que grávidas com a doença de Wilson mantenham a sua terapêutica durante a gravidez. A decisão sobre qual o tratamento a utilizar, zinco ou agente quelante, deve ser tomada pelo médico. Os necessários ajustes na dose para garantir que o feto não se tornará deficiente

em cobre terão que ser efectuados e a monitorização cuidadosa do doente é obrigatória (ver secção 4.4).

Aleitamento

O zinco é excretado no leite materno humano podendo ocorrer deficiência de cobre induzida pelo zinco em bebés amamentados. Desta forma, a amamentação deve ser evitado durante a terapêutica com Wilzin.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas relatadas encontra-se listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros

(< 1/10.000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Classe de sistema de órgãos

Reacções adversas

 

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

pouco frequentes:

anemia sideroblástica;

 

 

leucopenia

Doenças gastrointestinais

frequentes:

irritação gástrica

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

frequentes:

aumento na amilase, lipase e

 

 

fosfatase alcalina séricas

 

 

 

A anemia pode ser micro-, normo- ou macrocítica e está frequentemente associada com leucopenia. O exame da medula óssea revela geralmente "sideroblastos em anel" característicos (ou seja, eritrócitos em desenvolvimento contendo mitocôndrias paranucleares saturadas em ferro). Estes podem constituir manifestações precoces de deficiência em cobre e podem recuperar rapidamente após a redução na dose de zinco. No entanto, esta situação deve ser distinguida da anemia hemolítica a qual ocorre normalmente quando existe um nível sérico elevado de cobre livre decorrente de uma doença de Wilson não controlada.

O efeito indesejável mais comum é a irritação gástrica. Esta é geralmente mais intensa com a primeira dose matinal e desaparece após os primeiros dias de tratamento. Atrasar a primeira dose para o meio da manhã ou tomar a dose com um pouco de proteína pode geralmente contribuir para aliviar os sintomas.

Podem ocorrer elevações na fosfatase alcalina, amilase e lipase séricas após algumas semanas de tratamento, cujos níveis normalmente retornam aos normais elevados no primeiro ou segundo ano de tratamento.

4.9 Sobredosagem

Foram relatados na literatura três casos de sobredosagem oral aguda com sais de zinco (sulfato ou gluconato). Ocorreu a morte de uma mulher com 35 anos de idade no quinto dia após a ingestão de 6 g de zinco (40 vezes a dose terapêutica proposta) a qual foi atribuída a falência renal e pancreatite hemorrágica com coma hiperglicémico. A mesma dose não produziu qualquer sintoma com a excepção de vómitos num adolescente que foi tratado através de irrigação intestinal total. Outro

adolescente que ingeriu 4 g de zinco apresentava 5 horas mais tarde níveis séricos de zinco de cerca de 50 mg/l tendo apenas experimentado uma forte náusea, vómitos e tonturas.

O tratamento da sobredosagem deve consistir em lavagem gástrica ou indução de emese tão rapidamente quanto possível de forma a remover o zinco não absorvido. A terapêutica com quelantes de metais pesados deve ser considerada se os níveis plasmáticos de zinco se encontrarem marcadamente elevados (> 10 mg/l).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: produtos diversos do tracto alimentar e metabolismo, código ATC: A16AX05.

A doença de Wilson (degenerescência hepatolenticular) é uma anomalia metabólica autossómica recessiva da excreção hepática de cobre na bílis. A acumulação hepática de cobre leva a danos hepatocelulares e eventualmente cirrose. Quando a capacidade hepática de armazenamento do cobre é excedida, o cobre é libertado na corrente sanguínea sendo captado em locais extra-hepáticos, tais como o cérebro, resultando em afecções motoras e manifestações psiquiátricas. Os doentes podem apresentar-se clinicamente com sintomas predominantemente hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos.

A componente activa do acetato de zinco di-hidratado é o catião zinco o qual bloqueia a absorção intestinal de cobre a partir dos alimentos e a reabsorção do cobre secretado endogenamente. O zinco induz a produção de metalotioneína no enterócito, uma proteína que se liga ao cobre impedindo assim a sua transferência para a corrente sanguínea. O cobre ligado é então eliminado nas fezes após descamação das células intestinais.

Estudos farmacodinâmicos do metabolismo do cobre em doentes com a doença de Wilson incluíram a determinação da variação líquida do cobre e a captação de cobre radiomarcado. Um regime diário de 150 mg de Wilzin em três administrações demonstrou ser eficaz na redução significativa da absorção de cobre e na indução de uma variação negativa sobre o equilíbrio do cobre.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Uma vez que o mecanismo de acção do zinco corresponde a um efeito na absorção de cobre ao nível da célula intestinal, avaliações farmacocinéticas baseadas em níveis sanguíneos de zinco não fornecem informação útil sobre a biodisponibilidade do zinco no seu local de acção.

O zinco é absorvido no intestino delgado e a sua cinética de absorção sugere uma tendência para a saturação com o aumento da dose. A absorção fraccional de zinco está negativamente correlacionada com a quantidade ingerida. Essa fracção varia entre 30 a 60% com a ingestão normal na dieta (7-

15 mg/d) diminuindo para 7% com doses farmacológicas de 100 mg/d.

No sangue, cerca de 80% do zinco absorvido está distribuído pelos eritrócitos, encontrando-se a maior parte do restante ligado à albumina e outras proteínas plasmáticas. O fígado é o principal local de armazenamento do zinco encontrando-se os níveis hepáticos de zinco aumentados durante a terapêutica de manutenção com zinco.

A semi-vida de eliminação plasmática do zinco em voluntários saudáveis é de cerca de 1 hora após uma dose de 45 mg. A eliminação do zinco decorre principalmente da sua excreção fecal com uma expressão relativamente pequena para a urina e o suor. A excreção fecal é, na sua maioria, devida à passagem de zinco não absorvido apesar de também ser devida a uma secreção endógena intestinal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos pré-clínicos com acetato de zinco e outros sais de zinco. Os dados farmacológicos e toxicológicos disponíveis demonstram grande similaridade entre os diversos sais de zinco e entre as espécies animais.

A LD50 oral é de aproximadamente 300 mg zinco/kg de peso corporal (aproximadamente 100 a 150 vezes a dose terapêutica humana). Estudos de toxicidade com doses repetidas estabeleceram que o Nível sem Qualquer Efeito Observável (NOEL) é de aproximadamente 95 mg zinco/kg de peso corporal (cerca de 48 vezes a dose terapêutica humana).

O volume de provas, provenientes dos testes in vitro e in vivo, sugere que o zinco não apresenta qualquer actividade genotóxica clinicamente relevante.

Estudos de toxicologia reprodutiva realizados com diferentes sais de zinco demonstraram não haver qualquer evidência clinicamente significativa de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade. Não foi efectuado qualquer estudo convencional de carcinogenicidade com o acetato de zinco di- hidratado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula amido de milho estearato de magnésio

Invólucro da cápsula gelatina

dióxido de titânio (E171) corante amarelo-sol FCF (E110)

Tinta de impressão

óxido de ferro negro (E172) shellac

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco branco em polietileno de alta densidade (HDPE) com um fecho em polipropileno e HDPE e contendo um enchimento (rolo de algodão). Cada frasco contém 250 cápsulas.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/286/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:13 de Outubro 2004

Data da última renovação: 13 de Outubro 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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