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Xadago (safinamide methanesulfonate) – Resumo das características do medicamento - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoXadago
Código ATCN04B
Substânciasafinamide methanesulfonate
FabricanteZambon SpA

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Xadago 50 mg comprimidos revestidos por película

Xadago 100 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Xadago 50 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém metanossulfonato de safinamida equivalente a 50 mg de safinamida.

Xadago 100 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém metanossulfonato de safinamida equivalente a 100 mg de safinamida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Xadago 50 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo de 7 mm de diâmetro, bicôncavo, revestido por película, de cor laranja a acobreado com brilho metálico, com a dosagem “50” gravada num dos lados do comprimido.

Xadago 100 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido redondo de 9 mm de diâmetro, bicôncavo, revestido por película, de cor laranja a acobreado com brilho metálico, com a dosagem “100” gravada num dos lados do comprimido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Xadago é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Parkinson (DP) idiopática em fase intermédia a tardia com flutuação, enquanto terapêutica adjuvante de uma dose estável de Levodopa (L-dopa) isolada ou em associação com outros medicamentos para a DP.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

O tratamento com Xadago deve ser iniciado com uma dose de 50 mg por dia. Esta dose diária pode ser aumentada até 100 mg/dia com base nas necessidades clínicas individuais.

Caso uma dose seja esquecida, a dose seguinte deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte.

Idosos

Não é necessário qualquer alteração posológica para os doentes idosos.

A experiência de utilização de safinamida em doentes com mais de 75 anos de idade é limitada.

Compromisso hepático

A utilização de Xadago em doentes com compromisso hepático grave é contraindicada (ver secção 4.3). Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro. A dose mais baixa de 50 mg/dia é recomendada para doentes com compromisso hepático

moderado. Se os doentes progredirem de compromisso hepático moderado para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Não é necessária qualquer alteração posológica em doentes com compromisso renal.

População pediátrica

A segurança e eficácia de safinamida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Por via oral.

Xadago deve ser tomado com água.

Xadago pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1).

Tratamento concomitante com outros inibidores da monoaminoxidase (MAO) (ver secções 4.4 e 4.5). Tratamento concomitante com petidina (ver secções 4.4 e 4.5).

Utilização em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.2).

Utilização em doentes com albinismo, degenerescência da retina, uveíte, retinopatia hereditária ou retinopatia diabética progressiva grave (ver secções 4.4 e 5.3).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Advertência geral

Em geral, Xadago pode ser utilizado com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) na dose eficaz mais baixa, com precaução no que diz respeito ao surgimento de sintomas serotoninérgicos. Em particular, a utilização concomitante de Xadago e fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitada ou, caso seja necessário o tratamento concomitante, estes medicamentos devem ser administrados em doses baixas (ver secção 4.5). Deverá ser ponderado um período de suspensão do tratamento correspondente a 5 semividas do ISRS utilizado anteriormente antes do início do tratamento com Xadago.

Deve decorrer um intervalo mínimo de 7 dias entre a descontinuação de Xadago e o início do tratamento com inibidores da MAO ou petidina (ver secções 4.3 e 4.5).

Compromisso hepático

Deverá proceder-se com precaução aquando do início do tratamento com Xadago em doentes com compromisso hepático moderado. Se os doentes progredirem de compromisso hepático moderado para grave, a administração de Xadago deve ser interrompida (ver secção 4.2, 4.3 e 5.2).

Potencial para degenerescência da retina em doentes com presença/antecedentes de doença da retina

Xadago não deve ser administrado a doentes com antecedentes oftalmológicos que os coloquem em risco acrescido de potenciais efeitos de alteração da retina (por ex., doentes albinos, história familiar de doenças hereditárias da retina, retinite pigmentar, qualquer retinopatia ativa ou uveíte), ver secções 4.3 e 5.3.

Perturbações do controlo dos impulsos (PCI)

Podem ocorrer perturbações do controlo dos impulsos em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou tratamentos dopaminérgicos. Foram também observados casos de PCI com outros inibidores da MAO. O tratamento com safinamida não foi associado com qualquer aumento do aparecimento de PCI.

Os doentes e os prestadores de cuidados devem ser alertados acerca dos sintomas comportamentais de PCI que foram observados em doentes tratados com inibidores da MAO, incluindo casos de compulsões, pensamentos obsessivos, jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, comportamento impulsivo e compras ou gastos compulsivos.

Efeitos secundários dopaminérgicos

A safinamida utilizada como terapêutica adjuvante da levodopa pode potenciar os efeitos secundários da levodopa e a discinesia preexistente pode ser exacerbada, necessitando de redução da levodopa. Este efeito não foi observado quando a safinamida foi utilizada como terapêutica adjuvante de agonistas da dopamina em doentes com DP na fase precoce.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações medicamentosas farmacodinâmicas in vivo e in vitro

Inibidores da MAO e petidina

Xadago não deve ser administrado juntamente com outros inibidores da MAO (incluindo a moclobemida) uma vez que poderá existir um risco de inibição não seletiva da MAO que pode resultar numa crise de hipertensão (ver secção 4.3).

Foram notificados casos de reações adversas graves com a utilização concomitante de petidina e inibidores da MAO. Como isto pode ser um efeito de classe, a administração concomitante de Xadago e petidina é contraindicada (ver secção 4.3).

Foram notificados casos de interações medicamentosas com a utilização concomitante de inibidores da MAO e medicamentos simpatomiméticos. Tendo em consideração a atividade inibitória da safinamida, a administração concomitante de Xadago e medicamentos simpatomiméticos, tais como os existentes em descongestionantes nasais e orais ou medicamentos para constipação que contenham efedrina ou pseudoefedrina, requer precaução (ver secção 4.4).

Dextrometorfano

Foram notificados casos de interações medicamentosas com a utilização concomitante de dextrometorfano e inibidores não seletivos da MAO. Tendo em consideração a atividade inibitória da safinamida, a administração concomitante de Xadago e dextrometorfano não é recomendada ou, caso seja necessário tratamento concomitante, deverá ser efetuada com precaução (ver secção 4.4).

Antidepressivos

A utilização concomitante de Xadago e fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitada (ver secção 4.4). Esta precaução baseia-se na ocorrência de reações adversas graves (por ex., síndrome da serotonina), embora raras, aquando da coadministração de ISRS e dextrometorfano com inibidores da MAO. Se necessário, a utilização concomitante destes medicamentos deve ser efetuada com a dose eficaz mais baixa. Deverá ser ponderado um período de suspensão do tratamento correspondente a 5 semividas do ISRS utilizado anteriormente antes do início do tratamento com Xadago.

Foram notificadas reações adversas graves com a utilização concomitante de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da MAO (ver secção 4.4). Tendo em consideração a atividade inibitória seletiva e reversível da MAO-B exercida pela safinamida, poderão ser administrados antidepressivos mas nas doses mínimas necessárias.

Interação tiramina/safinamida

Os resultados de um estudo de estimulação com tiramina por via intravenosa e dois por via oral de curta duração, bem como os resultados da monitorização domiciliária da tensão arterial após as refeições durante dosagem crónica em dois ensaios terapêuticos com doentes com DP, não detetaram qualquer aumento clinicamente importante da tensão arterial. Três estudos terapêuticos realizados com doentes com PD sem qualquer restrição da tiramina também não detetaram qualquer evidência de potenciação da tiramina. Por conseguinte, Xadago pode ser utilizado com segurança, sem quaisquer restrições alimentares relativamente à tiramina.

Interações medicamentosas farmacocinéticas in vivo e in vitro

Não foi observado qualquer efeito na depuração da safinamida em doentes com DP a receber safinamida como terapêutica adjuvante de agonistas da dopamina e/ou L-dopa crónicos e o tratamento com safinamida não alterou o perfil farmacocinético da L-dopa coadministrada.

Num estudo de interações medicamentosas in vivo realizados com cetoconazol, não se verificou qualquer efeito clinicamente relevante nos níveis de safinamida. Os estudos em seres humanos que avaliaram a interação de safinamida com os substratos da CYP1A2 e da CYP3A4 (cafeína e midazolam) não demonstraram quaisquer efeitos clinicamente significativos no perfil farmacocinético da safinamida. Este aspeto está em linha com os resultados dos testes in vitro nos quais não foi observada qualquer indução ou inibição significativa das enzimas CYP pela safinamida e demonstrou- se que as enzimas CYP desempenham um papel menor na biotransformação da safinamida (ver secção 5.2).

A safinamida pode transitoriamente inibir a BCRP in vitro. No entanto, num estudo de interação com diclofenac em humanos, não foram observadas interacções significativas. Por isso, não são necessárias precauções quando a safinamida é administrada com outros medicamentos que sejam substratos da BCRP (por exemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac ou gliburida).

A safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo, principalmente através de amidases de alta capacidade que ainda não foram caracterizadas. A safinamida é principalmente eliminada na urina. Em microssomas hepáticos humanos (Human Liver Microsome, HLM), a etapa de N- desalquilação parece ser catalisada pela CYP3A4, uma vez que a depuração da safinamida nos HLM foi inibida em 90% pelo cetoconazol. Não existem atualmente no mercado quaisquer medicamentos conhecidos por causar interações medicamentosas clinicamente significativas através da inibição ou indução das enzimas amidases.

A safinamida inibe a OCT1 in vitro, em concentrações na veia porta clinicamente relevantes. Portanto, é necessária precaução quando a safinamida é administrada concomitantemente com medicamentos que são substratos de OCT1 e apresentam Tmáx semelhante à safinamida (2 horas) (por exemplo metformina, aciclovir, ganciclovir) uma vez que, como consequência, a exposição a estes substratos podem estar aumentada.

O metabolito NW-1153 é um substrato do OAT3 em concentrações clinicamente relevantes.

Os medicamentos que são inibidores do OAT3 administrados concomitantemente com a safinamida podem reduzir a depuração de NW-1153, e consequentemente, podem aumentar a sua exposição sistémica. A exposição sistémica de NW-1153 é baixa (1/10 da safinamida principal). Este potencial aumento não tem, muito provavelmente, qualquer relevância clínica, dado que o NW-1153, o primeiro produto na via metabólica, é adicionalmente transformado em metabolitos secundários e terciários.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Xadago não deve ser administrado a mulheres em idade fértil, exceto se forem utilizados métodos contracetivos adequados.

Gravidez

Não estão disponíveis dados clínicos sobre a safinamida em casos de exposição durante a gravidez. Os estudos realizados em animais demonstraram reações adversas quando expostos à safinamida durante a gravidez ou o aleitamento (ver secção 5.3). As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a não engravidar durante a terapêutica com safinamida. Xadago não deve ser administrado durante a gravidez.

Amamentação

É de esperar que a safinamida seja excretada no leite, uma vez que foram observados reações adversas em crias de ratos expostas através do leite (ver secção 5.3). Não é possível excluir o risco para os lactentes. Xadago não deve ser administrado a mulheres a amamentar.

Fertilidade

Os estudos realizados em animais indicam que o tratamento com safinamida está associado a reações adversas no desempenho reprodutivo de ratos fêmea e na qualidade do esperma. A fertilidade dos ratos macho não é afetada (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Xadago sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, os doentes devem ser alertados quanto à utilização de máquinas perigosas, incluindo veículos motorizados, até terem uma certeza razoável de que Xadago não os afeta adversamente.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo de perfil de segurança

O perfil de segurança geral de Xadago baseia-se no programa de desenvolvimento clínico efetuado em mais de 3.000 indivíduos, dos quais mais de 500 foram tratados por um período superior a 2 anos.

É conhecida a ocorrência de reações adversas graves com a utilização concomitante de ISRS, ISRN, antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e inibidores da MAO, tal como uma crise hipertensiva (tensão arterial alta, desmaio), síndrome maligno dos neurolépticos (confusão, suores, rigidez muscular, hipertermia, aumento da CPK), síndrome da serotonina (confusão, hipertensão, rigidez muscular, alucinações), e hipotensão. Têm existido notificações, com inibidores da MAO, de interações medicamentosas com a utilização concomitante de medicamentos simpaticomiméticos.

Podem ocorrer distúrbios de controlo de impulsos, desenvolvimento de um comportamento de jogador compulsivo, aumento da libido, hipersexualidade, desenvolvimento de um comportamento de comprador compulsivo, consumo excessivo de alimentos e compulsão alimentar em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos com dopaminérgicos.

Lista tabelada de reações adversas

A tabela seguinte inclui todas as reações adversas notificadas em ensaios clínicos nos quais os eventos adversos foram considerados relacionados.

As reações adversas estão classificadas segundo as designações de frequências utilizando as seguintes convenções: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muito raras (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

sistemas de

frequentes

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Infeção do trato urinário

Broncopneumonia,

infestações

 

 

 

furúnculo,

 

 

 

 

nasofaringite,

 

 

 

 

pioderma,

 

 

 

 

rinite,

 

 

 

 

infeção dentária,

 

 

 

 

infeção vírica

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

Carcinoma das células

Acrocordon,

benignas malignas

 

 

basais

nevo melanocítico,

e não

 

 

 

queratose seborreica,

especificadas

 

 

 

papiloma cutâneo

(incl. quistos e

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Anemia,

Eosinofilia,

sangue e do

 

 

leucopenia,

linfopenia

sistema linfático

 

 

anomalia nos glóbulos

 

 

 

 

vermelhos

 

Doenças do

 

 

Diminuição do apetite,

Caquexia,

metabolismo e da

 

 

hipertrigliceridemia,

hipercalemia

nutrição

 

 

aumento do apetite,

 

 

 

 

hipercolesterolemia,

 

 

 

 

hiperglicemia,

 

Classes de

Muito

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

Raros

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Insónia

 

Alucinação,

 

Compulsões,

foro psiquiátrico

 

 

 

depressão,

 

delírios,

 

 

 

 

sonos anormais,

 

desorientação,

 

 

 

 

ansiedade,

 

ilusões,

 

 

 

 

estado de confusão,

 

comportamento impulsivo,

 

 

 

 

labilidade emocional,

 

perda da libido,

 

 

 

 

aumento da libido,

 

pensamentos obsessivos,

 

 

 

 

distúrbio psicótico,

 

paranóia,

 

 

 

 

agitação,

 

ejaculação precoce,

 

 

 

 

perturbação do sono

 

ataques súbitos de sono,

 

 

 

 

 

 

fobia social,

 

 

 

 

 

 

ideação suicida

Doenças do

 

Discinesia

 

Parestesia,

 

Coordenação anormal,

sistema nervoso

 

sonolência,

 

distúrbio do equilíbrio,

 

distúrbio de atenção,

 

 

tonturas,

 

hipoestesia,

 

disgeusia,

 

 

dor de

 

distonia,

 

hiporeflexia,

 

 

cabeça,

 

desconforto da cabeça,

 

dor radicular,

 

 

doença de

 

disartria,

 

Síndrome das pernas

 

 

Parkinson

 

síncope,

 

inquietas,

 

 

 

 

distúrbio cognitivo

 

sedação

Afeções oculares

 

Cataratas

 

Visão turva,

 

Ambliopia,

 

 

 

 

escotoma,

 

cromatopsia,

 

 

 

 

diplopia,

 

retinopatia diabética,

 

 

 

 

fotofobia,

 

eritropsia,

 

 

 

 

distúrbio da retina,

 

hemorragia ocular,

 

 

 

 

conjuntivite,

 

dor ocular,

 

 

 

 

glaucoma

 

edema da pálpebra,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipermetropia,

 

 

 

 

 

 

queratite,

 

 

 

 

 

 

aumento do

 

 

 

 

 

 

lacrimejamento,

 

 

 

 

 

 

cegueira noturna,

 

 

 

 

 

 

papiloedema,

 

 

 

 

 

 

presbiopia,

 

 

 

 

 

 

estrabismo

Afeções do

 

 

 

Vertigens

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

Palpitações,

 

Enfarte do miocárdio

 

 

 

 

taquicardia,

 

 

 

 

 

 

bradicardia sinusal,

 

 

 

 

 

 

arritmia

 

 

Vasculopatias

 

Hipotensão

 

Hipertensão,

 

Espasmo arterial,

 

 

ortostática

 

hipotensão,

 

arteriosclerose,

 

 

 

 

veias varicosas

 

crise hipertensiva

Doenças

 

 

 

Tosse,

 

Broncoespasmo,

respiratórias,

 

 

 

dispneia,

 

disfonia,

torácicas e do

 

 

 

rinorreia

 

dor orofaríngea,

mediastino

 

 

 

 

 

espasmo orofaríngeo

Doenças

 

Náuseas

 

Obstipação,

 

Úlcera péptica,

gastrointestinais

 

 

 

dispepsia,

 

regurgitação,

 

 

 

 

vómitos,

 

hemorragia gastrointestinal

 

 

 

boca seca,

 

superior

 

 

 

 

diarreia,

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

Raros

 

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dor abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

gastrite,

 

 

 

 

 

 

 

flatulência,

 

 

 

 

 

 

distensão abdominal,

 

 

 

 

 

 

hipersecreção salivar,

 

 

 

 

 

 

doença de refluxo

 

 

 

 

 

 

gastroesofágico,

 

 

 

 

 

 

 

estomatite aftosa

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

 

Hiperbilirrubinemia

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

 

 

 

Hiperhidrose,

 

Alopecia,

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

prurido generalizado,

 

bolhas,

 

subcutâneos

 

 

 

reação de

 

dermatite de contacto,

 

 

 

 

 

fotossensibilidade,

 

dermatose,

 

 

 

 

 

eritema

 

equimose,

 

 

 

 

 

 

 

queratose liquenoide,

 

 

 

 

 

 

suores noturnos,

 

 

 

 

 

 

dor na pele,

 

 

 

 

 

 

distúrbio de pigmentação,

 

 

 

 

 

 

psoríase,

 

 

 

 

 

 

dermatite seborreica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

Dor lombar,

 

Espondilite anquilosante,

 

musculosquelética

 

 

 

artralgia,

 

dor no flanco,

 

s e dos tecidos

 

 

 

espasmos musculares,

 

inchaço articular,

 

conjuntivos

 

 

 

rigidez muscular,

 

dor musculoquelética,

 

 

 

 

 

dor nas extremidades,

 

mialgia,

 

 

 

 

 

fraqueza muscular,

 

dor no pescoço,

 

 

 

 

 

sensação de peso

 

osteoartrite,

 

 

 

 

 

 

 

quisto sinovial

 

Doenças renais e

 

 

 

Noctúria,

 

Micção urgente,

 

urinárias

 

 

 

disúria

 

poliúria,

 

 

 

 

 

 

 

piúria,

 

 

 

 

 

 

 

hesitação urinária

 

Doenças dos

 

 

 

Disfunção erétil

 

Hiperplasia prostática

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

benigna,

 

da mama

 

 

 

 

 

distúrbio mamário,

 

 

 

 

 

 

 

dor mamária

 

Perturbações

 

 

 

Fadiga,

 

Diminuição do efeito do

 

gerais e alterações

 

 

 

astenia,

 

medicamento,

 

no local de

 

 

 

distúrbio da marcha,

 

intolerância

 

administração

 

 

 

edema periférico,

 

medicamentosa,

 

 

 

 

 

dor,

 

sensação de frio,

 

 

 

 

 

sensação de calor

 

mal-estar,

 

 

 

 

 

 

pirexia,

 

 

 

 

 

 

 

xerose

 

Exames

 

 

 

Dimuição do peso,

 

Diminuição do cálcio no

 

complementares

 

 

 

aumento de peso,

 

sangue,

 

de diagnóstico

 

 

 

aumento da creatina-

 

diminuição do potássio no

 

 

 

 

 

fosfoquinase no sangue,

 

sangue,

 

 

 

 

 

aumento dos

 

diminuição do colesterol

 

 

 

 

 

triglicéridos no sangue,

 

no sangue,

 

 

 

 

 

aumento da glicose no

 

aumento da temperatura

 

 

 

 

 

sangue,

 

corporal,

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

 

Raros

 

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento da ureia no

 

sopro cardíaco,

 

 

 

 

sangue,

 

prova de esforço anormal,

 

 

 

 

aumento da fosfatase

 

diminuição do

 

 

 

 

alcalina no sangue,

 

hematócrito,

 

 

 

 

aumento do bicarbonato

 

diminuição da

 

 

 

 

no sangue,

 

hemoglobina,

 

 

 

 

aumento da creatinina

diminuição da relação

 

 

 

 

no sangue,

normalizada internacional,

 

 

 

 

intervalo QT prolongado

diminuição da contagem

 

 

 

 

no electrocardiograma,

de linfócitos,

 

 

 

 

teste da função hepática

diminuição da contagem

 

 

 

 

anormal,

de plaquetas,

 

 

 

 

análise à urina anormal,

aumento das lipoproteínas

 

 

 

 

aumento da tensão

de muito baixa densidade

 

 

 

 

arterial,

 

 

 

 

 

 

diminuição da tensão

 

 

 

 

 

 

arterial,

 

 

 

 

 

 

procedimentos de

 

 

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

oftalmológico anormais

 

 

 

Complicações de

 

Queda

Fratura do pé

 

Contusão,

 

intervenções

 

 

 

 

embolia de gordura,

 

relacionadas com

 

 

 

 

lesão na cabeça,

 

lesões e

 

 

 

 

lesão na boca,

 

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

lesão esquelética

 

 

 

 

 

 

 

 

Circunstâncias

 

 

 

 

Jogo

 

sociais

 

 

 

 

 

Descrição de reações medicamentosas adversas (RMAs) selecionadas

A discinesia foi a reação adversa mais frequente notificada nos doentes tratados com safinamida quando utilizada concomitantemente com a L-dopa como monoterapia ou com outros tratamentos para a DP. A discinesia manifestou-se numa fase precoce do tratamento, foi classificada como “grave”, conduziu à interrupção do tratamento em alguns doentes (aprox. 1,5%) e não requereu a redução da dose em nenhum doente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado noApêndice V.

4.9Sobredosagem

Num doente com suspeita de ter consumido mais do que a dose diária prescrita de 100 mg durante um mês, foram relatados sintomas de confusão mental, sonolência, esquecimento e pupilas dilatadas. Estes sintomas desapareceram sem sequelas, após a descontinuação do medicamento.

O padrão previsto de acontecimentos ou sintomas após uma sobredosagem intencional ou acidental com Xadago deverá ser o relacionado com o respetivo perfil farmacodinâmico: inibição da MAO-B com inibição dependente da atividade dos canais do Na+. Os sintomas de uma inibição excessiva da MAO-B (aumento do nível de dopamina) podem incluir hipertensão, hipotensão postural, alucinações, agitação, náuseas, vómitos e discinesia.

Não existe qualquer antídoto conhecido para a safinamida ou qualquer tratamento específico para a sobredosagem de safinamida. Se ocorrer uma sobredosagem importante, o tratamento com Xadago deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento de suporte, conforme indicado clinicamente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos Anti-Parkinsónicos, Inibidores da Monoamino oxidase-B, código ATC: N04BD03.

Mecanismo de acção

A safinamida atua através de mecanismos de ação dopaminérgicos e não-dopaminérgicos. A safinamida é um inibidor reversível e altamente seletivo da MAO-B, causando um aumento dos níveis extracelulares de dopamina no corpo estriado. A safinamida é associada à inibição estado-dependente dos canais de sódio (Na+) dependentes da voltagem e da modulação da libertação estimulada de glutamato. Em que medida os efeitos não-dopaminérgicos contribuem para o efeito global, é um aspeto que ainda não foi estabelecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Os modelos de farmacocinética (FC) da população desenvolvidos a partir de estudos em doentes com doença de Parkinson indicam que os efeitos farmacodinâmicos da safinamida não eram dependentes da idade, sexo, peso, função renal e exposição à levodopa, indicando que não serão necessários ajustes posológicos com base nestas variáveis.

As análises agrupadas de dados de acontecimentos adversos provenientes de estudos controlados por placebo realizados em doentes com doença de Parkinson indicam que a administração concomitante de safinamida com uma ampla categoria de medicamentos frequentemente utilizados nesta população de doentes (medicamentos anti-hipertensores, bloqueadores beta, antidislipidémicos, anti- inflamatórios não esteroides, inibidores da bomba de protões, antidepressivos, etc.) não foi associada a um risco acrescido de acontecimentos adversos. Os estudos não foram estratificados por co-medicação e não foram efetuados quaisquer estudos de interação aleatorizados para estes medicamentos.

Eficácia clínica

Estudos em doentes com DP na fase intermédia a tardia

A eficácia de Xadago enquanto terapêutica adjuvante em doentes com DP na fase intermédia a tardia com flutuações motoras, que estavam a receber L-dopa isolada ou em associação com outros medicamentos para a DP, foi avaliada em dois estudos em dupla ocultação, controlados por placebo: o estudo SETTLE (estudo 27919; 50-100 mg/dia; 24 semanas) e o estudo 016/018 (50 e 100 mg/dia; estudo em dupla ocultação, controlado por placebo de 2 anos).

O parâmetro da eficácia principal foi a alteração desde o início do estudo até ao endpoint no “tempo ON sem discinesia problemática”.

Os parâmetros de eficácia secundária incluíram Tempo OFF, UPDRS II e III (Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson – secções II e III) e a Impressão Clínica Global (Clinical Global Impression-Change, CGI-C)

Tanto o estudo SETTLE como o estudo 016/018 indicaram uma superioridade significativa da safinamida, em comparação com o placebo, nas doses alvo de 50 e 100 mg/dia para as variáveis de eficácia principal e secundárias selecionadas, conforme resumido na tabela a seguir. O efeito no Tempo ON foi mantido até ao final do período de tratamento em dupla ocultação de 24 meses para as duas doses de safinamida, em comparação com o placebo.

Estudo

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 semanas)

(2 anos)

 

(24 semanas)

Dose (mg/dia) (a)

Placebo

Safinamida

Placebo

Safinamida

Placebo

Safinamida

 

 

 

 

 

50-100 (d)

Aleatorizados

Idade (anos) (b)

59,4

60,1

60,1

59,4

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

Duração DP (anos) (b)

8,4 (3,8)

7,9

8,2

8,4 (3,8)

7,9

8,2

9,0

8,9 (4,4)

 

(3,9)

(3,8)

(3,9)

(3,8)

(4,9)

Tempo ON sem discinesia problemática (horas) (c)

 

 

 

 

 

Início do estudo (b)

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,1

9,3 (2,4)

 

(2,2)

(2,5)

(2,2)

(2,5)

(2,5)

Alteração LSM (EP)

0,5 (0,2)

1,0

1,2

0,8 (0,2)

1,4

1,5

0,6

1,4 (0,1)

 

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,1)

Dif, LS vs.Placebo

 

0,5

0,7

 

0,6

0,7

 

0,9

IC 95%

 

[0,1,

[0,3,

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

 

 

0,9]

1,0]

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

Valor p

 

0,0054

0,0002

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

Tempo OFF (horas) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Início do estudo (b)

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,4

5,3 (2,0)

 

(2,0)

(2,2)

(2,2)

(2,1)

(2,0)

Alteração LSM (EP)

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

Dif, LS vs. Placebo

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

IC 95%

 

[-0,9,

[-1,0,

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

 

 

-0,3]

-0,4]

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

Valor p

 

0,0002

<0,0001

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Início do estudo (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

Alteração LSM (EP)

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

Dif, LS vs. Placebo

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

IC 95%

 

[-3,0,

[-3,7,

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

 

 

-0,2]

-0,9]

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

Valor p

 

0,0207

0,0010

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Início do estudo (b)

12,2

11,8

12,1

12,2

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

Alteração LSM (EP)

-1,2 (0,4)

-1,9

-2,3

-1,4

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

 

(0,4)

(0,4)

(0,3)

(0,3)

(0,3)

(0,2)

Dif, LS vs. Placebo

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

IC 95%

 

[-1,3,

[-1,7,

 

[-1,3,

[-1,8,

 

[-0,9,

 

 

-0,0]

-0,5]

 

0,0]

-0,4]

 

0,0]

Valor p

 

0,0367

0,0007

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Análises (post-hoc) dos respondedores (e) n(%)

Estudo

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 semanas)

(2 anos)

 

(24 semanas)

Dose (mg/dia) (a)

Placebo

Safinamida

Placebo

Safinamida

Placebo

Safinamida

 

 

 

 

 

50-100 (d)

Aumento do tempo ON ≥60

minutos

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

Valor p

 

0,0233

0,0122

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

Aumento do tempo ON e

 

 

 

diminuição do tempo OFF

32 (15,1)

24 (8,8)

49 (18,1)

≥60 minutos e melhoria

(24,0)

(25,9)

(13,2)

(19,8)

(19,4)

≥30% na UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor p

 

0,0216

0,0061

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

CGI-C: doentes que

 

 

 

melhoraram

42 (19,8)

26 (9,5)

66 (24,4)

(33,2)

(36,1)

(21,7)

(28,6)

(29,6)

muito/consideravelmente

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor p (f)

 

0,0017

0,0002

 

0,0962

0,0575

 

<0,0001

(a) Dose alvo diária, (b) Média (DP), (c) população da análise mIT); o modelo MMRM para a alteração desde o Início do estudo até ao Endpoint inclui tratamento, região e consulta como efeitos fixos e o valor no início do estudo como uma covariável; (d) dose alvo de 100 mg/dia; (e) teste do qui-quadrado da razão de probabilidade dos grupos de tratamento comparado com o placebo utilizando o modelo de regressão logística, com efeitos fixos para o tratamento e país;( f) teste do qui-quadrado da razão de probabilidade dos grupos de tratamento comparado com o placebo utilizando o modelo de regressão logística, com efeitos fixos para o tratamento e país.

EP Erro padrão, DP Desvio padrão, LSM Least Square Mean (mínimos quadrados), Dif LS Diferença nos mínimos quadrados vs. Placebo

População mITT: estudo 016/018 - Placebo (n = 212), safinamida 50 mg/dia (n = 217) e 100 mg/dia (n = 216) e SETTLE - Placebo (n = 270), safinamida 50-100 mg/dia (n = 273).

População pediátrica

Os efeitos farmacodinâmicos da safinamida não foram avaliados em crianças e adolescentes.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da safinamida é rápida após uma dosagem oral individual e múltipla, atingindo o Tmáx no intervalo de tempo de 1,8-2,8 h após a dosagem, em jejum. A biodisponibilidade absoluta é elevada (95%), demonstrando que a safinamida é absorvida praticamente na sua totalidade após a administração oral e o metabolismo de primeira passagem é desprezível. A elevada absorção classifica a safinamida como uma substância altamente permeável.

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 165 l, o que é 2,5 vezes o volume corporal, indicando uma distribuição extravascular extensa da safinamida. Determinou-se que a depuração total é de 4,6 l/h, classificando a safinamida como uma substância de baixa depuração.

A ligação às proteínas plasmáticas da safinamida é de 88-90%.

Biotransformação

Nos humanos, a safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo (a excreção urinária de safinamida inalterada foi <10%), mediada principalmente através de amidases de alta capacidade, que ainda não foram caracterizadas. As experiências in vitro indicaram que a inibição de amidases em hepatócitos humanos conduziram a uma supressão completa da formação de NW-1153. A amidase presente no sangue, plasma, soro, fluido gástrico simulado e fluido intestinal simulado, bem como as carboxilesterases humanas hCE-1 e hCE-2 não é responsável pela biotransformação da safinamida em NW-1153. A amidase FAAH consegue catalisar a formação de NW-1153 apenas a baixas taxas. Por conseguinte, é provável que outras amidases estejam envolvidas na conversão em NW-1153. O metabolismo da safinamida não está dependente de enzimas baseadas no Citocromo P450 (CYP).

O estudo do metabolismo revelou três vias metabólicas principais para a safinamida. A principal via envolve a oxidação hidrolítica da fração amida, resultando no metabolito principal “ácido de safinamida” (NW-1153). Outra via envolve a clivagem oxidativa da ligação éter, com formação de “safinamida O-desbenzilada” (NW-1199). Por fim, é formado o “ácido N-desalquilado” (NW-1689) através da clivagem oxidativa da ligação amina da safinamida (minor) ou do metabolito principal, ácido de safinamida (NW-1153) (major). O “ácido N-desalquilado” (NW-1689) é submetido a conjugação com o ácido glucurónico, produzindo o respetivo acilglucuronido. Nenhum destes metabolitos é farmacologicamente ativo.

A safinamida não parece induzir ou inibir significativamente enzimas em concentrações sistémicas clinicamente relevantes. Em estudos do metabolismo in vitro indicaram que não existe qualquer indução ou inibição significativa dos citocromos P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 a concentrações que são relevantes (Cmáx de safinamida livre 0,4 µM a 100 mg/dia) observado no homem. Estudos de interações medicamentosas dedicados realizados com cetoconazol, L-dopa e os substratos da CYP1A2 e CYP3A4 (cafeína e midazolam) não detetaram quaisquer efeitos clinicamente significativos na farmacocinética da safinamida ou da L-dopa, da cafeína ou do midazolam.

Um estudo de equilíbrio de massas demonstrou que a AUC0-24 h plasmática da 14C-safinamida inalterada representou aproximadamente 30% da AUC0-24 h de radioatividade total, indicando a presença de um metabolismo extenso.

Transportadores

Estudos preliminares in vitro demonstraram que a safinamida não é um substrato para os transportadores P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. O metabolito NW-1153 não é um substrato para OCT2 ou OAT1, mas é um substrato para OAT3. Esta interação tem o potencial de reduzir a depuração de NW-1153 e de aumentar a respetiva exposição; contudo, a exposição sistémica de NW-1153 é baixa (1/10 da safinamida principal) e, como é metabolizado em metabolitos secundários e terciários, é pouco provável que tenha qualquer relevância clínica.

A safinamida inibe transitoriamente a BCRP no intestino delgado (ver secção 4.5). Em concentrações de 50 µM, a safinamida inibiu a OATP1A2 e a OATP2P1. As concentrações plasmáticas relevantes da safinamida são substancialmente inferiores, por conseguinte, é pouco provável uma interação clinicamente relevante com substratos coadministrados destes transportadores. O NW-1153 não é um inibidor de OCT2, MATE1, ou MATE2-K em concentrações de até 5 µM.

Linearidade/não-linearidade

A farmacocinética da safinamida é linear após doses únicas e doses repetidas. Não foi observada qualquer dependência do tempo.

Eliminação

A safinamida é submetida a uma transformação metabólica quase total (<10% da dose administrada foi detetada inalterada na urina). A radioatividade relacionada com a substância foi amplamente excretada na urina (76%) e, em menor extensão, nas fezes (1,5%) após 192 horas. A semivida de eliminação terminal da radioatividade total foi de aproximadamente 80 h.

A semivida de eliminação da safinamida é de 20-30 horas. O estado estacionário é alcançado no período de uma semana.

Doentes com compromisso hepático

A exposição à safinamida em doentes com doença hepática ligeira aumentou de forma marginal (30% na AUC), ao passo que em doentes com compromisso hepático moderado a exposição aumentou em, aproximadamente, 80% (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso renal

O compromisso renal moderado ou grave não alterou a exposição à safinamida, em comparação com indivíduos saudáveis (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram observados casos de degenerescência da retina em roedores após a administração repetida de safinamida, resultando numa exposição sistémica inferior à exposição sistémica prevista em doentes a quem foi administrada a dose terapêutica máxima. Não foi observada qualquer degenerescência da retina em macacos, apesar de a exposição sistémica ter sido superior à dos roedores ou em doentes a quem foi administrada a dose máxima humana.

Estudos a longo prazo realizados em animais demonstraram a ocorrência de convulsões (1,6 a 12,8 vezes a exposição clínica em humanos, com base na AUC plasmática). Foi apenas observada

hipertrofia hepática e alterações a nível adiposo nos fígados de roedores, com exposições semelhantes à exposição em humanos. Foi observada fosfolipidose, principalmente nos pulmões de roedores (com exposições semelhantes à exposição em humanos) e em macacos (com uma exposição superior a 12 vezes à exposição em humanos).

A safinamida não apresentou um potencial genotóxico em sistemas in vivo e em vários sistemas in vitro utilizando bactérias ou células de mamíferos.

Os resultados obtidos a partir de estudos de carcinogenicidade em ratinhos e ratos não apresentaram qualquer evidência de potencial tumorigénico relacionado com a safinamida com exposições sistémicas até 2,3 a 4,0 vezes, respetivamente, a exposição sistémica prevista para doentes que receberem a dose terapêutica máxima.

Estudos de fertilidade realizados em ratos fêmea apresentaram um número reduzido de implantações e corpos lúteos em exposições 3 vezes superiores à exposição prevista nos humanos. Ratos macho apresentaram uma morfologia anormal menor e uma redução na velocidade das células do esperma para exposições 1,4 vezes superiores à exposição prevista nos humanos. A fertilidade dos ratos macho não foi afetada.

Em estudos de desenvolvimento embrionário e fetal realizados em ratos e coelhos, ocorreram malformações induzidas pela safinamida para exposições 2 e 3 vezes superiores à exposição clínica em humanos, respetivamente. A associação de safinamida com levodopa/carbidopa resultou em efeitos aditivos nos estudos de desenvolvimento embrionário e fetal, com uma incidência de anomalias no esqueleto fetal superior à observada com ambos os tratamentos administrados isoladamente.

Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal realizado em ratos, foi observada mortalidade das crias, ausência de leite no estômago e hepatotoxicidade neonatal para níveis posológicos semelhantes à exposição clínica prevista. Os efeitos tóxicos no fígado e sintomas que os acompanham, tais como pele e crânio amarelo/laranja em crias expostas à safinamida durante a lactação são mediados principalmente através da exposição no útero, ao passo que a exposição através do leite materno teve apenas um impacto menor.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Crospovidona tipo A

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Revestimento por película

Hipromelose Polietilenoglicol 6000 Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro vermelho (E172)

Mica (E555)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

36 meses

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens “blister” de PVC/PVDC/alumínio com 14, 28, 30, 90 e 100 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Itália Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Xadago 50 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de fevereiro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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