Xagrid (anagrelide) – Resumo das características do medicamento - L01XX35

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Xagrid 0,5 mg cápsulas.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de cloridrato de anagrelida).

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém lactose mono-hidratada (53,7 mg) e lactose anidra (65,8 mg).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsula branca, opaca com a impressão S 063.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Xagrid é indicado na redução de contagens elevadas de plaquetas em doentes de risco com trombocitemia essencial (TE) que são intolerantes à sua terapêutica atual ou cujas contagens elevadas de plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável com a sua terapêutica atual.

Doentes de risco

Um doente com trombocitemia essencial de risco é definido por uma ou mais das seguintes características:

idade superior a 60 anos ou

contagem de plaquetas > 1000 x 109/l ou

história de episódios trombo-hemorrágicos.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Xagrid deve ser iniciado por um clínico com experiência no controlo da trombocitemia essencial.

Posologia

A dose inicial recomendada para anagrelida é de 1 mg/dia, que deve ser administrada por via oral, em duas doses divididas (0,5 mg/dose).

A dose inicial deve ser mantida durante pelo menos uma semana. Após uma semana, a dose pode ser ajustada, individualmente, de modo a atingir a dose eficaz mais baixa necessária para reduzir e/ou manter uma contagem de plaquetas abaixo de 600 x 109/l e idealmente a níveis entre 150 x 109/l e 400 x 109/l. O aumento da dose não deve exceder mais de 0,5 mg/dia numa única semana e a dose individual máxima recomendada não deve exceder 2,5 mg (ver secção 4.9). Durante o desenvolvimento clínico, utilizaram-se doses de 10 mg/dia.

Os efeitos do tratamento com anagrelida têm de ser monitorizados regularmente (ver secção 4.4). Se a dose inicial for > 1 mg/dia, devem efetuar-se contagens das plaquetas de dois em dois dias durante a primeira semana de tratamento e, pelo menos, semanalmente daí em diante, até se atingir uma dose de manutenção estável. Por norma, observar-se-á uma descida na contagem das plaquetas 14 a 21 dias após o início do tratamento e na maior parte dos doentes será observada uma resposta terapêutica adequada que se manterá a uma dose de 1 a 3 mg/dia (para obter informações adicionais sobre os efeitos clínicos consulte a secção 5.1).

Idosos

As diferenças farmacocinéticas observadas entre doentes idosos e doentes jovens com trombocitemia essencial (TE) (ver secção 5.2), não justificam a utilização de um regime terapêutico inicial diferente, ou titulação de dose diferente para se efetuar um regime terapêutico com anagrelida otimizado para um doente indívidual.

Durante o desenvolvimento clínico, aproximadamente 50% dos doentes tratados com anagrelida tinha mais de 60 anos de idade e não foram necessárias quaisquer alterações específicas em termos de idade na dose destes doentes. Contudo, conforme esperado, os doentes deste grupo etário tiveram uma incidência de acontecimentos adversos graves duas vezes superior (principalmente cardíacos).

Compromisso renal

Existem dados farmacocinéticos limitados relativamente a esta população de doentes. Os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função renal devem ser avaliados antes do início do tratamento (ver secção 4.3).

Afeção hepática

Existem dados farmacocinéticos limitados relativamente a esta população de doentes. Contudo, o metabolismo hepático representa a principal via de depuração do anagrelida e, portanto, é de esperar que a função hepática possa influenciar este processo. Portanto, recomenda-se que os doentes com afeção hepática moderada ou grave não sejam tratados com anagrelida. Os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com compromisso hepático ligeiro devem ser avaliados antes do início do tratamento (ver secção 4.3 e 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de anagrelida em crianças não foram ainda estabelecidas. A experiência em crianças e adolescentes é muito limitada; o anagrelida deve ser utilizado com precaução neste grupo etário. Na ausência de diretrizes pediátricas específicas, considera-se que os critérios de diagnóstico da OMS para a TE têm relevância para a população pediátrica. As diretrizes de diagnóstico para a trombocitemia essencial devem ser cuidadosamente seguidas e o diagnóstico deve ser reavaliado periodicamente em casos de incerteza, sendo feito um esforço para distinguir entre trombocitose hereditária ou secundária, o que pode incluir uma análise genética e biopsia da medula óssea.

Tipicamente, considera-se a terapêutica citorredutora em doentes pediátricos de alto risco.

O tratamento com anagrelida só deve ser iniciado quando o doente mostrar sinais de progressão da doença ou sofrer de trombose. Se o tratamento for iniciado, os benefícios e os riscos do tratamento com anagrelida devem ser monitorizados regularmente e a necessidade de continuação do tratamento deve ser avaliada periodicamente.

Os valores alvo das plaquetas são designados com base no doente individual pelo médico assistente.

Deve considerar-se a descontinuação do tratamento em doentes pediátricos que não têm uma resposta satisfatória ao tratamento após aproximadamente 3 meses.

Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Via oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras. Não esmague as cápsulas nem dilua o conteúdo num líquido.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade ao anagrelida ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Doentes com afeção hepática moderada ou grave.

Doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina < 50 ml/min).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Afeção hepática

Os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com afeção hepática ligeira devem ser avaliados antes do início do tratamento. Não é recomendado em doentes com transaminases elevadas (> 5 vezes o limite superior do valor normal) (ver secções 4.2 e 4.3).

Compromisso renal

Os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função renal devem ser avaliados antes do início do tratamento (ver secções 4.2 e 4.3).

Monitorização

A terapêutica exige uma cuidadosa supervisão clínica do doente, o que incluirá uma contagem sanguínea total (hemoglobina e contagem de glóbulos brancos e plaquetas), avaliação da função hepática (ALT e AST), da função renal (creatinina sérica e ureia) e dos eletrólitos (potássio, magnésio e cálcio).

Plaquetas

A contagem das plaquetas aumentará num período de 4 dias após a suspensão do tratamento com anagrelida e voltará aos níveis pré-tratamento em 10 a 14 dias, possivelmente com uma recidiva acima dos valores iniciais. Por conseguinte, as plaquetas devem ser monitorizadas com frequência.

Cardiovascular

Foram notificados acontecimentos adversos cardiovasculares graves incluindo casos de torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatia, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva (ver secção 4.8).

Devem tomar-se precauções quando se utiliza o anagrelida em doentes com fatores de risco conhecidos de prolongamento do intervalo QT, como a síndrome do QT longo congénito, antecedentes conhecidos de prolongamento de QTc adquirido, medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc e hipocaliemia.

Também deve ter-se cuidado em populações que possam ter uma concentração plasmática máxima (Cmax) mais elevada de anagrelida ou do seu metabolito ativo, 3-hidroxianagrelida, p. ex., afeção hepática ou utilização com inibidores das CYP1A2 (ver secção 4.5).

Aconselha-se que seja efetuada a monitorização frequente de um efeito sobre o intervalo QTc.

Recomenda-se a realização de um exame cardiovascular pré-tratamento, incluindo um ECG e ecocardiografia iniciais para todos os doentes, antes do início da terapêutica com anagrelida. Todos os doentes devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento (p. ex. ECG ou ecocardiograma) para se obterem evidências de efeitos cardiovasculares que possam exigir exames e investigações adicionais ao nível cardiovascular. A hipocaliemia ou a hipomagnesiemia devem ser corrigidas antes da administração de anagrelida e devem ser monitorizadas periodicamente durante a terapêutica.

O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica e dados os seus efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos, o anagrelida deve ser utilizado com precaução em doentes de qualquer idade

com doença cardíaca conhecida ou suspeita. Além disso, também ocorreram acontecimentos adversos cardiovasculares graves em doentes sem doença cardíaca suspeita e com exame cardiovascular pré- tratamento normal.

O anagrelida só deve ser utilizado se os potenciais benefícios da terapêutica superarem os potenciais riscos.

Hipertensão pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão pulmonar em doentes tratados com anagrelida. Os doentes devem ser avaliados para despistar sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente antes de se iniciar a terapêutica com anagrelida e durante a mesma.

População pediátrica

Os dados disponíveis sobre a utilização de anagrelida na população pediátrica são muito limitados e, portanto, anagrelida deve ser utilizado com cuidado neste grupo de doentes (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Assim como com a população adulta, deve efetuar-se um hemograma completo e uma avaliação da função cardíaca, hepática e renal antes do tratamento e regularmente durante o tratamento. A doença pode progredir para mielofibrose ou para LMA. Embora se desconheça a taxa da referida progressão, as crianças têm um curso de doença mais longo e podem, por conseguinte, ter um risco aumentado de uma transformação maligna em comparação com os adultos. As crianças devem ser monitorizadas regularmente para verificar se há progressão da doença, de acordo com as práticas clínicas padrão, tais como exames físicos, avaliação dos marcadores de doença relevantes e biopsia da medula óssea.

Quaisquer anomalias devem ser avaliadas de imediato e devem tomar-se medidas apropriadas, que poderão incluir também a redução, interrupção ou descontinuação da dose.

Interações clinicamente relevantes

O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica (PDE III). Não é recomendado o uso concomitante de anagrelida com outros inibidores da PDE III, tais como a milrinona, amrinona, enoximona, olprinona e cilostazol.

A utilização concomitante de anagrelida e ácido acetisalisílico foi associada a acontecimentos hemorrágicos importantes (ver secção 4.5).

Excipientes

Xagrid contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarose- isomaltose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para investigar possíveis interações entre o anagrelida e outros medicamentos.

Efeitos de outras substâncias ativas no anagrelida

Estudos de interação in vivo efetuados em seres humanos demonstraram que a digoxina e a

varfarina não afetam as propriedades farmacocinéticas do anagrelida.

Inibidores do CYP1A2

Anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por

vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina e enoxacina, e os referidos medicamentos poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa a depuração do anagrelida.

Indutores do CYP1A2

Os indutores do CYP1A2 (tais como o omeprazol) podem reduzir a exposição do anagrelida aumentando o seu principal metabolito ativo. As consequências sobre o perfil de segurança e eficácia do anagrelida não estão estabelecidas. Por conseguinte, recomenda-se a monitorização

clínica e biológica em doentes que estejam a tomar concomitantemente indutores do CYP1A2. Se necessário, pode proceder-se a um ajuste da dose de anagrelida.

Efeitos do anagrelida noutras substâncias ativas

O anagrelida demonstra ter uma atividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá constituir um potencial teórico para interação com outros medicamentos coadministrados que partilhem o referido mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina.

O anagrelida é um inibidor da PDE III. Os efeitos de medicamentos com propriedades similares, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida.

Estudos de interação in vivo efetuados em seres humanos demonstraram que o anagrelida não afeta as propriedades farmacocinéticas da digoxina ou da varfarina.

Nas doses recomendadas para utilização no tratamento da trombocitemia essencial, o anagrelida pode potenciar os efeitos de outros medicamentos que inibem ou modificam a função plaquetária, por exemplo, o ácido acetilsalicílico.

Um estudo clínico de interação realizado em indivíduos saudáveis demonstrou que a coadministração de doses múltiplas de 1 mg de anagrelida uma vez por dia e de 75 mg de ácido acetilsalicílico uma vez por dia, pode aumentar os efeitos de antiagregação plaquetária de cada substância ativa em comparação com a administração do ácido acetilsalicílico em monoterapia. Em alguns doentes com trombocitopenia essencial (TE), tratados concomitantemente com ácido acetilsalicílico e anagrelida, ocorreram hemorragias graves. Portanto, deverão ser avaliados os riscos potenciais da utilização concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico, especialmente em doentes com um perfil de alto risco de hemorragia, antes de ser iniciado o tratamento.

O anagrelida pode causar distúrbios intestinais em alguns doentes e comprometer a absorção de contracetivos hormonais orais.

Interações alimentares

Os alimentos atrasam a absorção do anagrelida, mas não alteram de forma significativa a exposição sistémica.

Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade não são considerados clinicamente relevantes para a utilização do anagrelida.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar medidas contracetivas adequadas durante o tratamento com anagrelida.

Gravidez

Não existem dados adequados em relação à utilização de anagrelida em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para os seres humanos. Por conseguinte, Xagrid não é recomendado durante a gravidez.

A doente deve ser avisada dos potenciais riscos para o feto, no caso de anagrelida ser utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a utilização do medicamento.

Amamentação

Desconhece-se se o anagrelida/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais mostraram excreção de anagrelida/metabolitos no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com anagrelida.

Fertilidade

Não existem dados humanos disponíveis sobre o efeito do anagrelida na fertilidade. Em ratos macho, não se verificou qualquer efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo com o anagrelida. Em ratos fêmea, utilizando doses superiores às do intervalo terapêutico, o anagrelida afetou a implantação (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

No desenvolvimento clínico, foram frequentemente comunicadas tonturas. Os doentes são aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se sentirem tonturas enquanto estiverem a tomar anagrelida.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de anagrelida foi examinada em 4 estudos clínicos abertos. Em 3 dos estudos, avaliaram- se 942 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida numa dose média de, aproximadamente, 2 mg/dia. Nestes estudos, 22 doentes receberam anagrelida até 4 anos.

No estudo subsequente, avaliaram-se 3660 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida numa dose média de, aproximadamente, 2 mg/dia. Neste estudo, 34 doentes receberam anagrelida até 5 anos.

As reações adversas mais frequentemente notificadas associadas com o anagrelida foram cefaleias que ocorreram em, aproximadamente 14%, palpitações que ocorreram em, aproximadamente 9%, retenção de líquidos e náuseas, ocorrendo ambas em, aproximadamente 6% e diarreia, que ocorreu em 5%.

Estas reações adversas ao fármaco são esperadas com base na farmacologia do anagrelida (inibição da PDE III). Uma titulação gradual da dose pode ajudar a diminuir estes efeitos (ver secção 4.2).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas decorrentes de estudos clínicos, estudos de segurança após comercialização e notificações espontâneas são apresentadas na tabela abaixo. São indicadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos nas seguintes categorias: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem de gravidade decrescente em cada grupo de frequência.

População pediátrica

Quarenta e oito doentes com 6-17 anos de idade (19 crianças e 29 adolescentes) receberam anagrelida durante 6,5 anos em estudos clínicos ou como parte de um registo de doença (ver secção 5.1).

A maioria dos acontecimentos adversos observados encontravam-se entre aqueles listados no RCM. Contudo, os dados de segurança são limitados e não permitem que se faça uma comparação significativa entre doentes adultos e pediátricos (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram recebidas notificações pós-comercialização de sobredosagem intencional com anagrelida. Os sintomas notificados incluem taquicardia sinusal e vómitos. Os sintomas desapareceram com um tratamento conservador.

O anagrelida, em doses superiores às recomendadas, demonstrou produzir reduções da pressão arterial com instantes ocasionais de hipotensão. Uma única dose de 5 mg de anagrelida pode levar a uma queda da pressão arterial, geralmente acompanhada de tonturas.

Não foi identificado um antídoto específico para o anagrelida. Em caso de sobredosagem, é necessária uma cuidadosa supervisão do doente; isto inclui a monitorização da contagem das plaquetas para pesquisa de trombocitopenia. A dose deve ser diminuída ou suspensa, conforme apropriado, até a contagem das plaquetas voltar aos valores normais.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX35.

Mecanismo de ação

O mecanismo preciso pelo qual o anagrelida reduz a contagem das plaquetas no sangue é desconhecido. Em estudos em cultura celular, o anagrelida suprimiu a expressão de fatores de transcrição incluindo o GATA-1 e FOG-1 necessários para a megacariocitopoiese levando, em última instância, a uma redução na produção de plaquetas.

Estudos in vitro de megacariocitopoiese humana estabeleceram que as ações inibitórias do anagrelida ao nível da formação das plaquetas no homem são mediadas através de um atraso na maturação dos

megacariócitos, e pela redução do seu tamanho e ploidia. Observou-se evidência de ações similares in vivo em amostras de biopsias de medula óssea de doentes tratados.

O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia de anagrelida, enquanto agente redutor das plaquetas, foram avaliadas em quatro ensaios clínicos abertos, não controlados (números dos estudos 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), incluindo mais de 4000 doentes com neoplasias mieloproliferativas (NMPs). Em doentes com trombocitemia essencial, a resposta completa foi definida como sendo uma diminuição na

contagem das plaquetas para 600 x109/l ou uma redução 50% em relação aos valores iniciais e manutenção da redução durante pelo menos 4 semanas. Nos estudos 700-012, 700-014, 700-999 e no estudo 13970-301, o tempo até se atingir a resposta completa variou entre 4 a 12 semanas. Não se demonstrou de forma convincente, haver benefícios clínicos em termos de episódios trombo- hemorrágicos.

Efeitos sobre a frequência cardíaca e o intervalo QTc

O efeito de dois níveis de dose de anagrelida (doses únicas de 0,5 mg e 2,5 mg) sobre a frequência cardíaca e o intervalo QTc foi avaliado num estudo em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo e ativo, com cruzamento, em homens e mulheres adultos saudáveis.

Observou-se um aumento da frequência cardíaca relacionado com a dose durante as primeiras

12 horas, ocorrendo o aumento máximo por volta da altura em que foram atingidas as concentrações máximas. A alteração máxima da frequência cardíaca média ocorreu 2 horas após a administração e foi de +7,8 batimentos por minuto (bpm) com 0,5 mg e de +29,1 bpm com 2,5 mg.

Observou-se um aumento transitório do intervalo QTc com as duas doses durante os períodos de aumento da frequência cardíaca e a alteração máxima do QTcF (correção de Fridericia) médio foi de +0,5 mseg ao fim de 2 horas com 0,5 mg e de +10,0 mseg ao fim de 1 hora com 2,5 mg.

População pediátrica

Num estudo clínico aberto com 8 crianças e 10 adolescentes (incluindo doentes sem exposição anterior ao anagrelida ou que tinham recebido anagrelida até 5 anos pré-estudo), as contagens medianas de plaquetas diminuíram para níveis controlados após 12 semanas de tratamento. A dose diária média teve tendência para ser superior nos adolescentes.

Num estudo de registo pediátrico, as contagens médias de plaquetas baixaram desde o diagnóstico e mantiveram-se durante um período de até 18 meses em 14 doentes pediátricos com TE (4 crianças, 10 adolescentes) a fazerem tratamento com anagrelida. Em estudos anteriores, abertos, observaram-se reduções nas contagens médias de plaquetas em 7 crianças e 9 adolescentes tratados entre 3 meses e 6,5 anos.

A dose diária total média de anagrelida em todos os estudos com doentes pediátricos com TE foi altamente variável, mas em geral, os dados sugerem que os adolescentes poderiam seguir doses de iniciação e de manutenção similares às dos adultos e que uma dose de iniciação mais baixa de

0,5 mg/dia seria mais apropriada para crianças com mais de 6 anos de idade (ver secções 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). É necessário proceder-se a uma titulação cuidadosa da dose diária específica para cada doente, em todos os doentes pediátricos.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de anagrelida no homem, pelo menos 70% é absorvido a partir do trato gastrointestinal. Em indivíduos em jejum, os níveis plasmáticos de pico ocorrem cerca de 1 hora após a administração. Os dados de farmacocinética de indivíduos saudáveis estabeleceram que os alimentos diminuem a Cmax do anagrelida em 14% mas aumentam a AUC em 20%. Os alimentos também diminuíram a Cmax do metabolito ativo, 3-hidroxi-anagrelida em 29%, embora não tenham tido qualquer efeito na AUC.

Biotransformação

O anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2 formando 3-hidroxi anagrelida o qual é metabolizado subsequentemente pelo CYP1A2 dando origem ao metabolito inativo, 2-amino-5,6-dicloro-3,4-di-hidroquinazolina.

Eliminação

A semivida plasmática do anagrelida é curta, aproximadamente 1,3 horas e como seria de esperar da sua semivida, não existe evidência de acumulação de anagrelida no plasma. Menos de 1% é recuperado na urina na forma de anagrelida. A recuperação média de 2-amino-5,6-dicloro-3,4-di-hidroquinazolina na urina é de, aproximadamente, 18-35% da dose administrada.

Adicionalmente, estes resultados não revelam evidência de autoindução da depuração de anagrelida.

Linearidade

Observou-se uma proporcionalidade de doses no intervalo de doses de 0,5 mg a 2 mg.

População pediátrica

Dados farmacocinéticos de crianças e adolescentes (intervalo etário de 7 a 16 anos) expostos, em jejum com trombocitemia essencial indicam que a exposição normalizada à dose, Cmax e AUC, de anagrelida tinham uma tendência para serem superiores em crianças/adolescentes, em comparação com adultos. Também se verificou uma tendência para uma maior exposição normalizada à dose ao metabolito ativo.

Idosos

Os dados farmacocinéticos obtidos em idosos em jejum, com trombocitemia essencial (intervalo etário de 65 a 75 anos) comparados com os de doentes adultos em jejum (intervalo etário de 22 a 50 anos) indicam que a Cmax e a AUC de anagrelida foram respetivamente 36% e 61% mais elevadas nos idosos, mas que a Cmax e a AUC do metabolito ativo 3-hidroxianagrelida, foram respetivamente 42% e 37% mais baixas nos idosos. Estas diferenças foram causadas provavelmente por um metabolismo pré- sistémico menor do anagrelida em 3-hidroxianagrelida, nos idosos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade de dose repetida

Após a administração oral repetida de anagrelida em cães, observou-se hemorragia subendocárdica e necrose focal do miocárdio com doses de 1 mg/kg/dia ou superiores em machos e fêmeas, sendo os machos mais sensíveis. O nível de efeito não observado (NOEL) em cães macho (0,3 mg/kg/dia) corresponde a 0,1; 0,1 e 1,6 vezes a AUC em seres humanos, respetivamente para o anagrelida na dose de 2 mg/dia e para os metabolitos BCH24426 e RL603.

Toxicologia reprodutiva

Fertilidade

Em ratos macho, verificou-se que o anagrelida em doses orais até 240 mg/kg/dia (>1.000 vezes uma dose de 2 mg/dia, com base na área de superfície corporal) não teve qualquer efeito na fertilidade e no desempenho reprodutivo. Em ratos fêmea, observaram-se aumentos das perdas pré e pós-implantação e uma diminuição no número médio de embriões vivos com 30 mg/kg/dia. O NOEL (10 mg/kg/dia)

para este efeito foi 143, 12 e 11 vezes mais elevado do que a AUC em seres humanos, aos quais se administrou uma dose de anagrelida de 2 mg/dia, e os metabolitos BCH24426 e RL603, respetivamente.

Estudos do desenvolvimento embriofetal

Doses de anagrelida tóxicas em termos de maternidade em ratos e coelhos foram associadas a um aumento da reabsorção embrionária e mortalidade fetal.

Num estudo do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos fêmea, o anagrelida em doses orais de ≥10 mg/kg produziu um aumento não adverso na duração gestacional. Na dose do NOEL

(3 mg/kg/dia), as AUC do anagrelida e dos metabolitos BCH24426 e RL603 foram respetivamente 14, 2 e 2 vezes mais elevadas do que a AUC em seres humanos aos quais se administrou uma dose oral de anagrelida de 2 mg/dia.

O anagrelida em doses ≥60 mg/kg aumentou o tempo de duração da trabalho de parto e a mortalidade, respetivamente, nas mães e nos fetos. Na dose do NOEL (30 mg/kg/dia), as AUC do anagrelida e dos metabolitos BCH24426 e RL603 foram respetivamente 425, 31 e 13 vezes mais elevadas do que a AUC em seres humanos, aos quais se administrou uma dose oral de anagrelida de 2 mg/dia.

Potencial mutagénico e carcinogénico

Estudos sobre o potencial genotóxico de anagrelida não identificaram quaisquer efeitos mutagénicos ou clastogénicos.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, com a duração de dois anos, observaram-se achados não neoplásicos e neoplásicos que foram relacionados ou atribuídos a um efeito farmacológico exagerado. Dentre estes, a incidência de feocromocitomas suprarrenais foi aumentada relativamente ao controlo

nos machos a todos os níveis de dosagem ( 3 mg/kg/dia), bem como nas fêmeas que receberam 10 mg/kg/dia ou mais. A dose mais baixa nos machos (3 mg/kg/dia) corresponde a 37 vezes a exposição AUC em seres humanos após uma dose de 1 mg duas vezes ao dia. Os adenocarcinomas

uterinos, de origem epigenética, podiam estaruderam ser relacionados com a indução de uma enzima da família CYP1. Observaram-se em fêmeas a áàs quais foi administrada uma dose dereceber

30 mg/kg/dia, o que corresponde a 572 vezes a exposição AUC em seres humanos após uma dose de 1 mg duas vezes ao dia.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Povidona (E1201)

Lactose anidra

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina (E460)

Crospovidona

Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Tinta para impressão Goma laca

Amónia concentrada Hidróxido de potássio (E525) Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

4 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa resistente à abertura por crianças e exsicante, contendo 100 cápsulas.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Reino Unido

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/295/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de novembro de 2004

Data da última renovação: 16 de novembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

06/2017

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.