Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
XERISTAR 30 mg cápsulas gastrorresistentes
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 30 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato).
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Cada cápsula pode conter até 56 mg de sacarose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3.FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula gastrorresistente.
Corpo branco opaco, impresso com ‘30 mg’ e cabeça azul opaca, impressa com ‘9543’.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Tratamento da perturbação depressiva major.
Tratamento da dor neuropática periférica do diabético.
Tratamento da perturbação da ansiedade generalizada.
Xeristar é indicado em adultos
Para mais informações, ver secção 5.1
4.2Posologia e modo de administração
Posologia
Perturbação depressiva major
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg uma vez por dia, com ou sem alimento. Em ensaios clínicos foi avaliada a segurança de doses superiores a 60 mg, uma vez por dia, até uma dose máxima de 120 mg por dia. Contudo, não existe evidência clínica que sugira que os doentes que não respondem à dose inicial recomendada possam beneficiar de uma titulação de dose superior.
A resposta terapêutica é habitualmente obtida após 2 - 4 semanas de tratamento.
Após consolidação da resposta antidepressiva, deve
Perturbação da ansiedade generalizada
A dose inicial recomendada nos doentes com perturbação da ansiedade generalizada é 30 mg uma vez por dia com ou sem alimentos. Em doentes com resposta insuficiente, a dose deverá ser aumentada para 60 mg, a dose habitual de manutenção na maioria dos doentes.
Em doentes com perturbação depressiva major comórbida, a dose inicial e a dose de manutenção é 60 mg uma vez por dia (ver também a posologia recomendada acima).
Doses até 120 mg por dia demonstraram ser eficazes e foram avaliadas do ponto de vista da segurança
em ensaios clínicos. Em doentes com resposta insuficiente aos 60 mg, pode portanto ser considerado um aumento da dose até aos 90 mg ou 120 mg. O aumento da dose deve ser feito com base na resposta clínica e na tolerabilidade.
Após consolidação da resposta,
Dor neuropática periférica do diabético
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg por dia independentemente das refeições. Em ensaios clínicos, doses superiores a 60 mg uma vez por dia até uma dose máxima de 120 mg por dia administradas em doses divididas uniformemente, foram avaliadas relativamente à segurança. As concentrações de duloxetina no plasma mostraram uma grande variabilidade entre indivíduos (ver secção 5.2). Assim, alguns doentes que não responderam à dose de 60 mg, poderão beneficiar de uma dose mais alta.
A resposta ao tratamento deve ser avaliada após dois meses. Em doentes com uma resposta inicial inadequada, é pouco provável que haja uma resposta após este período de tempo.
O benefício terapêutico deve ser regularmente reavaliado (pelo menos cada três meses) (ver secção 5.1).
Populações especiais
Idosos
Não se recomenda ajuste posológico em doentes idosos apenas com base na idade. No entanto, tal como com qualquer medicamento, o tratamento de idosos deve ser feito com precaução, especialmente com XERISTAR 120 mg por dia, na perturbação depressiva major, ou na perturbação da ansiedade generalizada, para o qual existem dados limitados (ver as secções 4.4 e 5.2).
Compromisso hepático
XERISTAR não pode ser utilizado em doentes com doença hepática que resulte em compromisso hepático (ver secções 4.3 e 5.2).
Compromisso renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina 30 a 80 ml/min). XERISTAR não pode ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min; ver secção 4.3).
População pediátrica
Duloxetina não deve ser utilizada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade no tratamento da perturbação depressiva major, devido a preocupações com a segurança e eficácia (ver seções 4.4, 4.8 e 5.1).
A segurança e eficácia da duloxetina no tratamento da ansiedade generalizada em doentes pediátricos com idade entre os
A segurança e a eficácia da duloxetina no tratamento da dor neuropática periférica do diabético não foram estudadas. Não existem dados disponíveis.
Interrupção do tratamento
Uma interrupção repentina deve ser evitada. Quando se interromper o tratamento com XERISTAR, deve
dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose duma forma mais gradual.
Modo de Administração
Para via oral.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à duloxetina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
XERISTAR não deve ser utilizado em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) não seletivos irreversíveis (ver secção 4.5).
Doença hepática resultante em compromisso hepático (ver secção 5.2).
XERISTAR não deve ser usado em combinação com fluvoxamina, ciprofloxacina ou a enoxacina, (inibidores potentes do CYP1A2) dado que esta combinação resulta em elevadas concentrações plasmáticas de duloxetina (ver secção 4.5).
Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.4).
Em doentes com hipertensão não controlada, iniciar o tratamento com XERISTAR está contraindicado, uma vez que poderá expor os doentes a um risco potencial de crise hipertensiva (ver secção 4.4 e 4.8).
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Mania e convulsões
XERISTAR deve ser usado com precaução em doentes com história de mania ou diagnóstico de doença bipolar e/ou episódios convulsivos.
Midríase
Foi notificada midríase em associação com a duloxetina; por esta razão,
Tensão arterial e ritmo cardíaco
Nalguns doentes a duloxetina tem sido associada a um aumento da tensão arterial e a hipertensão clinicamente significativa. Este facto pode ser devido ao efeito noradrenérgico da duloxetina. Têm sido notificadas crises hipertensivas com duloxetina, principalmente em doentes com hipertensão pré- existente. Assim, em doentes com história de hipertensão e/ou outras doenças cardíacas,
Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal grave em hemodiálise (depuração da creatinina < 30 ml/min),
Síndrome da serotonina
Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma situação clínica com risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com duloxetina, particularmente na utilização concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs, ISRNs antidepressivos tricíclicos ou triptanos), com medicamentos que afetam o metabolismo da serotonina, tais como IMAOs ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos (ver secções 4.3 e 4.5).
Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (p.e. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (i.e. taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (i.e. hiperreflexia, descoordenação motora) e/ou sintomas gastrointestinais (i.e. náuseas, vómitos, diarreia).
Se o tratamento concomitante com duloxetina e outros medicamentos serotoninérgicos que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos e/ou dopaminérgicos for clinicamente justificado,
Hipericão
A frequência de reações adversas pode aumentar durante a utilização concomitante de XERISTAR com preparações à base de plantas que possuam na sua composição hipericão (Hypericum perforatum).
Suicídio
Perturbação Depressiva Major e Perturbação da Ansiedade Generalizada
A depressão está associada a um risco acrescido de pensamentos suicidas, automutilação e suicídio (acontecimentos relacionados com suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa dos sintomas. Dado que pode não ocorrer uma melhoria durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que essa melhoria ocorra. É do conhecimento clínico geral que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros tempos da recuperação.
Outras condições psiquiátricas para as quais XERISTAR é prescrito, podem também estar associadas a um risco aumentado de acontecimentos relacionados com suicídio. Além disso, estas condições podem ser comórbidas com perturbação depressiva major. As mesmas precauções observadas quando se tratam doentes com perturbação depressiva major, devem por isso ser tidas em conta quando se tratarem doentes com outras perturbações psiquiátricas.
Doentes com história de acontecimentos relacionados com suicídio ou doentes que mostram um grau significativo de ideação suicida antes de começarem o tratamento, correm maior risco de terem ideação suicida ou comportamento suicida, devendo por isso receber uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma
Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento (ver secção 4.8).
Deve
Dor Neuropática Periférica do diabético
Tal como com outros medicamentos com uma ação farmacológica semelhante (antidepressivos), foram notificados casos isolados de comportamentos suicidas e ideação suicida durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento. Acerca dos fatores de risco de suicídio durante a depressão, ver acima. Os médicos devem encorajar os seus doentes a comunicarem quaisquer pensamentos ou sentimentos perturbadores que possam ter em qualquer momento do tratamento.
Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade
XERISTAR não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados com suicídio (tentativas de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamentos de oposição e cólera) foram observados com maior frequência em ensaios clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos comparativamente aos tratados com placebo. Se, apesar de tudo, com base na necessidade clínica for tomada a decisão de tratamento, o doente deve ser cuidadosamente vigiado para o aparecimento de sintomas de suicídio (ver seção 5.1). Além disso, não existem dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes relativos ao crescimento, desenvolvimento da maturidade, desenvolvimento cognitivo e comportamental (ver seção 4.8).
Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragias anormais, tais como equimoses, púrpura e hemorragia gastrointestinal com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina/noradrenalina (ISRNs), incluindo duloxetina.
Hiponatremia
Foi notificada hiponatremia quando se administrou XERISTAR, incluindo casos com níveis de sódio inferiores a 110 mmol/l. A hiponatremia pode ser devida a uma síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH). A maioria dos casos de hiponatremia foram notificados em doentes idosos, especialmente quando associados a uma história recente, ou situação de
Interrupção do tratamento
São frequentes sintomas de privação quando o tratamento é interrompido, particularmente se for interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, após a interrupção abrupta do tratamento, ocorreram acontecimentos adversos em aproximadamente 45% dos doentes tratados com XERISTAR e 23% dos doentes tratados com placebo.
O risco de sintomas de privação verificados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (ISRNs), pode estar dependente de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e o grau de redução da dose. As reações mais frequentemente comunicadas estão listadas na secção 4.8. Geralmente estes sintomas são ligeiros a moderados, no entanto, em alguns doentes, podem ser graves em intensidade.
Estes ocorrem habitualmente nos primeiros dias da interrupção do tratamento, mas ocorreram notificações muito raras destes sintomas em doentes que inadvertidamente se esqueceram de tomar uma dose. Estes sintomas são geralmente autolimitativos e
Idosos
Os dados sobre a utilização de XERISTAR 120 mg em doentes idosos com episódios depressivos major e com perturbação da ansiedade generalizada são limitados. Assim,
Acatísia/agitação psicomotora
O tratamento com duloxetina tem estado associado ao aparecimento de acatísia, caracterizada por uma agitação desagradável subjetiva ou perturbadora e por uma necessidade de se mexer com frequência acompanhada por uma incapacidade de se sentar ou manter quieto. Estes sintomas são mais suscetíveis de acontecerem durante as primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolverem estes sintomas, pode ser prejudicial um aumento da dose.
Medicamentos que contêm duloxetina
A duloxetina é usada sob marcas diferentes em várias indicações (tratamento da dor neuropática do diabético, perturbação depressiva major, perturbação da ansiedade generalizada e incontinência urinária de stress). O uso concomitante destes medicamentos deve ser evitado.
Hepatite/Elevação das Enzimas hepáticas
Foram notificados com duloxetina, casos de lesões hepáticas, incluindo elevações graves das enzimas hepáticas (>10 vezes superiores ao limite normal), hepatite e icterícia (ver secção 4.8). Muitos deles ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão de lesões hepáticas foi predominantemente hepatocelular. A duloxetina deve ser usada com precaução em doentes tratados ou a tomarem outros medicamentos que estejam associados a lesões hepáticas.
Sacarose
XERISTAR cápsula gastrorresistente contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs): devido ao risco de síndrome da serotonina, a duloxetina não deve ser usada em combinação com inibidores da monoamina oxidase não seletivos irreversíveis (IMAOs) ou pelo menos, nos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Dada a semivida da duloxetina, devem passar pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento com XERISTAR, antes de começar o tratamento com um IMAO (ver secção 4.3).
Não se recomenda o uso concomitante de XERISTAR com IMAOs seletivos reversíveis, como a moclobemida (ver secção 4.4). O antibiótico linezolida é um IMAO reversível não seletivo e não deve ser administrado a doentes tratados com XERISTAR (ver seção 4.4).
Inibidores do CYP1A2: uma vez que o CYP1A2 está envolvido no metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes do CYP1A2 pode resultar num aumento das concentrações da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg uma vez por dia), um potente inibidor do CYP1A2, diminuiu a depuração plasmática aparente da duloxetina em cerca de 77 % e aumentou 6 vezes a AUC
Medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC): O risco da utilização de duloxetina em combinação com outros medicamentos ativos no SNC não foi sistematicamente avaliado, com exceção dos casos descritos nesta secção. Consequentemente,
Agentes serotoninérgicos:Em casos raros foi notificado a síndrome da serotonina em doentes a tomar ISRSs/ISRNs concomitantemente com agentes serotoninérgicos.
Efeitos da duloxetina sobre outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pelo CYP1A2: a farmacocinética da teofilina, um substracto do CYP1A2, não foi significativamente afetada pela administração concomitante da duloxetina (60 mg duas vezes por dia).
Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: a duloxetina é um inibidor moderado do CYP2D6. Quando se administrou uma dose de 60 mg de duloxetina duas vezes por dia com uma dose única de desipramina, um substrato do CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou 3 vezes. A coadministração de duloxetina (40 mg duas vezes por dia) aumentou em 71 %, a AUC no estado estacionário da tolterodina (2 mg duas vezes por dia), mas não afetou a farmacocinética do seu metabolito ativo 5- hidroxil, não sendo por isso necessário ajuste posológico.
Contracetivos orais e outros agentes esteroides: resultados de estudos in vitro demonstraram que a duloxetina não induz a atividade catalítica do CYP3A. Não foram efetuados estudos in vivo específicos de interação com outros medicamentos.
Anticoagulantes e antiplaquetários: Deve
Efeitos de outros medicamentos na duloxetina
Antiácidos e antagonistas H2: a coadministração de duloxetina com antiácidos que incluam na sua composição alumínio e magnésio ou a coadministração de duloxetina com famotidina não exerceu qualquer efeito significativo na taxa ou na extensão da absorção da duloxetina após a administração de uma dose oral de 40 mg.
Indutores do CYP1A2: análises populacionais de farmacocinética demonstraram que os fumadores possuem concentrações de duloxetina no plasma quase 50 % inferiores às dos não fumadores.
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Fertilidade
Duloxetina não teve efeitos na fertilidade masculina e os efeitos no sexo feminino foram apenas evidentes em doses que causaram toxicidade materna.
Gravidez
Não existem dados suficientes sobre o uso de duloxetina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em níveis de exposição sistémica (AUC) de duloxetina mais baixos do que a exposição clínica máxima (ver secção 5.3).
Dados epidemiológicos sugerem que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) na gravidez, particularmente na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente nos
Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, podem ocorrer sintomas de privação nos
observados com duloxetina podem incluir hipotonia, tremores, nervosismo, dificuldades na alimentação, dificuldade respiratória e convulsões. A maioria dos casos têm ocorrido, quer na altura do nascimento, quer nos primeiros dias de vida.
XERISTAR só deve ser usado na gravidez, se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. As doentes devem ser avisadas para avisarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com duloxetina.
Amamentação
Com base num estudo de 6 doentes lactantes, as quais não amamentaram as suas crianças, a duloxetina é muito pouco excretada no leite materno. A dose diária estimada na criança, numa base de mg/kg é, aproximadamente 0,14% da dose materna (ver secção 5.2). Dado que a segurança da duloxetina não foi estudada em crianças não se recomenda o uso de XERISTAR durante o aleitamento.
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- Yentreve - duloxetine hydrochloride
- Ariclaim - duloxetine
- Duloxetine mylan - duloxetine
- Duloxetine lilly - duloxetine
- Cymbalta - duloxetine
Medicamentos para prescrição listados. Substância: "Duloxetine"
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. XERISTAR pode estar associado a sedação e tonturas. Os doentes devem ser aconselhados a evitarem tarefas potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas no caso de sentirem sedação ou tonturas.
4.8Efeitos indesejáveis
a. Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes com depressão tratados com XERISTAR foram náuseas, cefaleias, xerostomia, sonolência e tonturas. No entanto, a maioria das reações adversas frequentes foram ligeiras a moderadas, começaram pouco após o início do tratamento e a maioria teve tendência a diminuir mesmo com a continuação da terapêutica.
b. Tabela resumo das reações adversas
O Quadro 1 apresenta as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo.
Quadro 1: Reações adversas
Frequência calculada: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10) pouco frequente (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000) a <1/1.000), muito raro (<1/10.000).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Muito frequente |
| Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
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Infeções e infestações |
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| Laringite |
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Doenças do sistema imunitário |
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| Reações |
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| anafiláticas |
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| Perturbação de |
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| hipersensibili- |
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| dade |
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Doenças endócrinas |
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| Hipotiroidismo |
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Doenças do metabolismo e da nutrição |
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| Diminuição do | Hiperglicemia | Desidratação |
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| apetite | (notificada | Hiponatremia |
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| especialmente em | SIADH6 |
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| doentes |
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| diabéticos) |
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Perturbações do foro psiquiátrico |
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| Insónia | Ideação suicida5,7 | Comportamento |
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| Agitação | Perturbações do | suicida5,7 |
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| Diminuição da | sono | Mania |
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| libido | Bruxismo | Alucinações |
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| Ansiedade | Desorientação | Agressão e |
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| Anomalias do | Apatia | raiva4 |
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| orgasmo |
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| Sonhos |
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| Estranhos |
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Doenças do sistema nervoso |
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Cefaleias |
| Tonturas | Mioclonias | Síndrome |
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Sonolência |
| Letargia | Acatísia7 | serotoninérgico6 |
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| Tremor | Nervosismo | Convulsões1 |
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| Parestesia | Perturbações da | Agitação |
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| atenção | psicomotora6 |
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| Disgeusia | Sintomas |
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| Disquinesia | extrapiramidais6 |
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| Síndrome das |
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| pernas inquietas |
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| Perturbações do |
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| sono |
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Afeções oculares |
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| Visão turva | Midríase | Glaucoma |
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| Afeções Visuais |
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| |
Afeções do ouvido e do labirinto |
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| Acufeno1 | Vertigens |
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| Dor auricular |
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Muito frequente | Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
|
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Cardiopatias |
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| Palpitações | Taquicardia |
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|
| Arritmia |
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| supraventricular, |
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| principalmente |
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| fibrilhação |
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|
| auricular |
|
|
Vasculopatias |
|
|
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| Aumento da | Síncope 2 | Crises |
|
| tensão arterial3 | Hipertensão3, 7 | hipertensivas3,6 |
|
| Rubor | Hipotensão |
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|
|
| ortostática 2 |
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| Extremidades |
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| frias |
|
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Doenças respiratórias,torácicas e do mediastino |
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| ||
| Bocejos | Aperto na |
|
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|
| garganta |
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|
|
| Epistaxis |
|
|
Doenças gastrointestinais |
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| |
Náuseas | Obstipação | Hemorragia | Hematoquésia |
|
Xerostomia | Diarreia | gastrointestinal7 | Estomatite |
|
| Dor abdominal | Gastroenterite | Halitose |
|
| Vómitos | Eructação | Colite |
|
| Dispepsia | Gastrite | microscópica9 |
|
| Flatulência | Disfagia |
|
|
|
|
|
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Afeções hepatobiliares |
|
|
| |
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| Hepatite3 | Insuficiência |
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|
| Aumento das | hepática6 |
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|
| enzimas hepáticas | Icterícia6 |
|
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| (ALT, AST, |
|
|
|
| fosfatase alcalina) |
|
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| Lesão hepática |
|
|
|
| aguda |
|
|
|
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Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
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| ||
| Hiperidrose | Sudação noturna | Síndrome de | Vasculite cutânea |
| Erupção cutânea | Urticária |
| |
|
| Dermatite de | Edema |
|
|
| contacto | angioneurótico6 |
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| Suores frios |
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| Reações de |
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| fotosensibilidade |
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| Aumento da |
|
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|
| tendência para |
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| equimoses |
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|
|
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|
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Muito frequente | Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
|
|
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|
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Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos |
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| Dor musculosque- | Rigidez muscular | Trismo |
|
| lética | Contrações |
|
|
| Espasmo | musculares |
|
|
| muscular |
|
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Doenças renais e urinárias |
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| |
| Disúria | Retenção urinária | Odor anormal da |
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| Polaquiúria | Hesitação urinária | urina |
|
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| Nictúria |
|
|
|
| Poliúria |
|
|
|
| Diminuição do |
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|
| fluxo urinário |
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Doenças dos orgãos genitais e da mama |
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| Disfunção eréctil | Hemorragia | Sintomas da |
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| Distúrbios de | ginecológica | menopausa |
|
| ejaculação | Distúrbios | Galactorreia |
|
| Atrasos na | menstruais | Hiperprolactine- |
|
| ejaculação | Disfunção sexual | mia |
|
|
| Dor testicular |
|
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Perturbações gerais e alterações no local de administração |
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| ||
| Quedas8 | Dor torácica7 |
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| Fadiga | Sensação de |
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| desconforto |
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|
|
| Sensação de frio |
|
|
|
| Sede |
|
|
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| Arrepios |
|
|
|
|
|
| |
|
| Sensação de calor |
|
|
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| Alterações da |
|
|
|
| marcha |
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|
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Exames complementares de diagnóstico |
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| Perda de peso | Aumento de peso | Hipercolesterole- |
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|
| Aumento da | mia |
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| creatina |
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| fosfoquinase no |
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|
|
| sangue |
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|
| Aumento de |
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| potássio no |
|
|
|
| sangue |
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|
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|
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1Casos de convulsões e casos de acufenos também foram notificados após a interrupção do tratamento.
2Casos de hipotensão ortostática e síncope foram notificados especialmente no início do tratamento.
3Ver a secção 4.4
4Casos de agressão e raiva têm sido notificados particularmente no início do tratamento ou após a interrupção do tratamento
5Casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

6Frequência estimada de reações adversas notificadas em vigilância de
7Não difere estatisticamente do placebo
8Quedas foram mais frequentes nos idosos (≥ 65 anos de idade).
9Frequência estimada com base nos dados de todos os ensaios clínicos.
c. Descrição de reações adversas selecionadas
A interrupção da duloxetina (particularmente quando abrupta) leva habitualmente a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia ou sensação de choques elétricos, especialmente na cabeça), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), fadiga, sonolência, agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, mialgia, irritabilidade, diarreia, hiperidrose e vertigens são as reações mais frequentemente comunicadas.
Geralmente no caso dos ISRSs e dos ISRNs, estes acontecimentos são ligeiros a moderados e autolimitativos, no entanto, nalguns doentes, podem ser graves e/ou prolongados.
Na semana 12 da fase aguda em três ensaios clínicos com duloxetina em doentes com dor neuropática do diabético,
O intervalo QT corrigido dos doentes tratados com duloxetina não difere do observado na população de doentes tratados com placebo. Não se observaram diferenças clinicamente significativas nas medições QT, PR, QRS ou QTcB entre doentes tratados com duloxetina e doentes tratados com placebo.
d. População pediátrica
Um total de 509 doentes com idades entre os 7 e os 17 anos com perturbação depressiva major e 241 doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com ansiedade generalizada foram tratados com duloxetina em estudos clínicos. De um modo geral, o perfil de reações adversas de duloxetina em crianças e adolescentes foi similar ao do verificado em adultos.
Um total de 467 doentes pediátricos inicialmente aleatorizados para duloxetina em estudos clínicos, tiveram, às 10 semanas, uma diminuição média no peso de 0,1 kg, comparado com um aumento médio de 0,9 kg nos 353 doentes tratados com placebo. Subsequentemente, ao longo do período de extensão de 4 a 6 meses, os doentes, em média, tenderam a recuperar o percentil de peso esperado no início do estudo, com base em dados da população da mesma idade e do mesmo género.
Em estudos até 9 meses de duração, em doentes pediáticos tratados com duloxetina,
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Existem poucos dados clínicos no que respeita a casos de sobredosagem com duloxetina em seres humanos. Foram notificados casos de sobredosagem com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, com doses de duloxetina de 5.400 mg. Ocorreram algumas mortes, principalmente com sobredosagens mistas, mas também com duloxetina tomada isoladamente numa dose aproximada de 1000 mg. Os sinais e sintomas de sobredosagem (com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) incluíram sonolência, síndrome da serotonina, convulsões, vómitos e taquicardia.
Não é conhecido nenhum antídoto específico para a duloxetina, mas se surgir sindrome da serotonina, deve
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressores. Código ATC: N06AX21.
Mecanismo de ação
A duloxetina é um inibidor combinado da recaptação da serotonina
Efeitos farmacodinâmicos
A duloxetina normalizou o limiar da dor em vários modelos
Eficácia e segurança clínica Perturbação Depressiva Major:
XERISTAR foi estudado num programa clínico que envolveu 3158 doentes (1285 doentes - ano de exposição) os quais estavam de acordo com os critérios da escala de depressão major
De um modo geral, a eficácia de XERISTAR ficou demonstrada em doses diárias entre 60 e 120 mg num total de cinco dos sete ensaios randomizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, efetuados com dose fixa em adultos em ambulatório com depressão major.
XERISTAR demonstrou uma superioridade estatística sobre o placebo de acordo com a pontuação total dos 17 critérios da escala de avaliação da depressão de Hamilton
Num estudo de prevenção de recaídas, os doentes que responderam a 12 semanas de tratamento com XERISTAR 60 mg em fase aberta uma vez por dia, foram randomizados ou para XERISTAR 60 mg uma vez por dia ou para placebo, durante mais 6 meses. XERISTAR 60 mg uma vez por dia mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparado com placebo (p=0,004) no parâmetro de avaliação principal: prevenção da recaída da depressão, medido pelo tempo até à recaída. A incidência da recaída durante os 6 meses do período de seguimento em dupla ocultação, foi 17 % e 29 % para a duloxetina e para o placebo, respetivamente.
Durante um tratamento de 52 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, doentes com PDM recorrente tratados com duloxetina, tiveram um período sem sintomas significativamente mais prolongado (p < 0,001) comparativamente com doentes aleatorizados para placebo. Todos os doentes tinham respondido anteriormente à duloxetina durante um tratamento aberto com duloxetina (28 a 34 semanas) numa dose de 60 a 120 mg/dia. Durante a fase de tratamento de 52 semanas em dupla ocultação, controlada com placebo, 14,4% dos doentes tratados com duloxetina e 33,1% dos doentes tratados com placebo, tiveram um reaparecimento dos seus sintomas depressivos (p < 0,001).
O efeito de XERISTAR 60 mg uma vez por dia nos doentes idosos com depressão (≥ 65 anos) foi especificamente examinado num estudo que mostrou uma diferença estatisticamente significativa na redução da pontuação da escala do HAMD 17 nos doentes tratados com duloxetina comparativamente com doentes tratados com placebo. A tolerancia do XERISTAR 60 mg uma vez por dia em doentes idosos foi comparável à que se verificou em jovens adultos. No entanto, dado que não existem dados de doentes idosos expostos a uma dose máxima (120 mg por dia),
Perturbação da Ansiedade Generalizada
XERISTAR mostrou uma superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo em cinco de cinco estudos, incluindo quatro em fase aguda, aleatorizados, duplamente cegos, controlados com placebo e um estudo de prevenção das recaídas em doentes adultos com perturbação da ansiedade generalizada.
XERISTAR mostrou uma superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo, medido em relação à melhoria pela classificação total da escala de Ansiedade de Hamilton
Num estudo aberto de prevenção das recaídas, doentes a responderem a um tratamento agudo de 6 meses com XERISTAR, foram aleatorizados quer para XERISTAR quer para placebo para mais 6 meses.
XERISTAR 60 mg a 120 mg uma vez por dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa em comparação com placebo (p <0,001) na prevenção das recaídas, medida pelo tempo até à recaída. A incidência da recaída durante o período de 6 meses de seguimento duplamente cego foi 14% para XERISTAR e 42% para placebo.
A eficácia de XERISTAR
Dor Neuropática Periférica do diabético
A eficácia de XERISTAR no tratamento da dor neuropática do diabético foi estabelecida em 2 ensaios de doses fixas, de 12 semanas de duração, randomizados, duplamente cegos controlados com placebo em adultos (22 a 88 anos) com dor neuropática do diabético pelo menos há seis meses.
Os doentes cujo diagnóstico esteja de acordo com os critérios de diagnóstico de distúrbios depressivos major, foram excluídos destes ensaios. A principal medição de resultados foi a média semanal da dor média em 24 horas, recolhida num diário do doente com uma escala de Likert de 11 pontos.
Em ambos os estudos, XERISTAR 60 mg, administrada uma vez por dia e duas vezes por dia, reduziu significativamente a dor quando comparada com placebo. O efeito nalguns doentes
Num estudo aberto de longa duração, não controlado, a redução da dor em doentes que responderam a 8 semanas de tratamento agudo com XERISTAR 60 mg uma vez por dia, foi mantida durante mais 6 meses, de acordo com a avaliação do parâmetro “dor média das 24 horas” do Brief Pain Inventory (BPI).
População pediátrica
A duloxetina não foi estudada em doentes com menos de 7 anos de idade. Foram efetuados dois estudos clínicos duplamente cegos, paralelos, aleatorizados em 800 doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com perturbação depressiva major (ver seção 4.2). Estes dois estudos incluíram uma fase aguda de 10 semanas controlada com placebo e um braço de controlo ativo (fluoxetina) seguida dum período de extensão de 6 meses de tratamento ativo. Nem a duloxetina
Foi efetuado um estudo clínico duplamente cego, aleatorizado, controlado com placebo, em 272 doentes com idade
duloxetina e placebo de 2,7 pontos [95% IC
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados de estudos com Xeristar em todos os subgrupos de população pediátrica na perturbação depressiva major, dor neuropática do diabético, perturbação da ansiedade generalizada. Ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico.
5.2Propriedades farmacocinéticas
A duloxetina é administrada como enantiómero único. A duloxetina é amplamente metabolizada por enzimas oxidativos (CYP1A2 e o polimórfico CYP2D6) seguida por conjugação. A farmacocinética da duloxetina demonstrou uma grande variabilidade interindividual (geralmente
Absorção: A duloxetina é bem absorvida após administração oral sendo a Cmáx atingida 6 horas após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta da duloxetina variou entre 32 % e 80 % (média de 50 %). Os alimentos podem aumentar de 6 para 10 horas o tempo médio necessário para atingir a concentração máxima o que faz diminuir marginalmente, a extensão da absorção (em aproximadamente 11 %). Estas alterações não têm qualquer significado clínico.
Distribuição: A duloxetina
Biotransformação: A duloxetina é amplamente metabolizada e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina. Quer os citocrómos
Eliminação: A semivida de eliminação da duloxetina, varia entre 8 a 17 horas (média de 12 horas). Após uma dose intravenosa a depuração plasmática da duloxetina varia entre 22 l/h e 46 l/h (média 36 l/h). Após uma dose oral, a taxa aparente de depuração plasmática da duloxetina varia entre 33 e 261 l/h (média de 101 l/h).
Populações especiais
Sexo: foram identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (aparentemente, a depuração plasmática é 50 % mais baixa nas mulheres). Com base na variação da depuração, as diferenças farmacocinéticas com base no género não justificam a recomendação de utilização de uma dose mais baixa nas mulheres.
Idade: foram identificadas diferenças no perfil farmacocinético entre mulheres jovens e mulheres idosas (≥ 65 anos) (a AUC aumenta em cerca de 25 % e a semivida é cerca de 25 % superior no grupo das idosas); no entanto a magnitude destas alterações não é significativa para justificar ajustes posológicos. Como recomendação geral,
Compromisso renal: em doentes com compromisso renal terminal, submetidas a diálise os valores de Cmáx e AUC foram 2 vezes superiores aos valores encontrados em indivíduos saudáveis. Os dados de
farmacocinética da duloxetina são poucos nas doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.
Compromisso hepático: a doença hepática moderada (Classe B de Child Pugh) afetou a farmacocinética da duloxetina. Comparando com indivíduos saudáveis, a depuração plasmática aparente da duloxetina foi 79 % mais baixa, a semivida terminal aparente foi 2,3 vezes mais longa e a AUC foi 3,7 vezes mais elevada em doentes com doença hepática moderada. A farmacocinética da duloxetina e dos seus metabolitos não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ligeira ou grave.
Mulheres a amamentar: a disposição da duloxetina foi estudada em 6 mulheres a amamentar, com pelo menos 12 semanas de
População pediátrica: A farmacocinética da duloxetina em doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 com perturbação depressiva major após um regime posológico de administração oral de 20 a 120 mg uma vez por dia, foi caracterizada utilizando dados de uma análise duma população modelo de 3 estudos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de duloxetina previstas no modelo em doentes pediátricos, estiveram maioritariamente dentro do intervalo de níveis de concentração observados em adultos.
5.3Dados de segurança pré-clínica
A duloxetina não demonstrou genotoxicidade na bateria de testes realizados e não demonstrou carcinogenicidade em ratos. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, na ausência de outras alterações histopatológicas,
Num estudo de toxicidade pré/pós natal no rato, a duloxetina induziu efeitos comportamentais adversos na prole em níveis de exposição abaixo da exposição clínica máxima (AUC).
Estudos em ratos jovens revelaram efeitos transitórios no
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Hipromelose
Hipromelose, acetato succinato
Sacarose
Esferas de açúcar
Talco
Dióxido de titânio (E171)
Citrato de trietilo
Invólucro capsular:
30 mg: Gelatina,
Laurilsulfato de sódio Dióxido de titânio (E171) Indigotina (E132)
Tinta verde edível
Tinta verde edível contém:
Óxido de ferro negro sintético (E172) Óxido de ferro amarelo sintético (E172) Propilenoglicol
Cor da Cobertura da Cabeça da Cápsula:
30 mg: Azul opaco
Cor da Cobertura do Corpo da Cápsula:
30 mg: Branco opaco
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
3 anos.
6.4Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 30ºC.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de cloreto de polivinilo (PVC), polietileno (PE), e policlorotrifluoroetileno (PCTFE) selados com folha de alumínio.
XERISTAR 30 mg está disponível em embalagens de 7, 28 cápsulas gastrorresistentes.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holanda.
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/04/297/001
EU/1/04/297/006
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 17 de dezembro de 2004
Data da última renovação: 24 de junho de 2009
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/
1. NOME DO MEDICAMENTO
XERISTAR 60 mg cápsulas gastrorresistentes
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- Amyvid - Eli Lilly Nederland B.V.
- Trulicity - Eli Lilly Nederland B.V.
- Cymbalta - Eli Lilly Nederland B.V.
- Liprolog - Eli Lilly Nederland B.V.
- Cyramza - Eli Lilly Nederland B.V.
- Optruma - Eli Lilly Nederland B.V.
Medicamentos para prescrição listados. Fabricante: "Eli Lilly Nederland B.V."
Cada cápsula contém 60 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato).
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Cada cápsula pode conter até 111 mg de sacarose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula gastrorresistente.
Corpo verde Opaco, impresso com ’60 mg’ e cabeça azul opaca, impressa com ‘9542’.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da perturbação depressiva major.
Tratamento da dor neuropática periférica do diabético.
Tratamento da perturbação da ansiedade generalizada.
Xeristar é indicado em adultos
Para mais informações, ver secção 5.1
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Perturbação Depressiva major
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg uma vez por dia, com ou sem alimento. Em ensaios clínicos foi avaliada a segurança de doses superiores a 60 mg, uma vez por dia, até uma dose máxima de 120 mg por dia. Contudo, não existe evidência clínica que sugira que os doentes que não respondem à dose inicial recomendada possam beneficiar de uma titulação de dose superior.
A resposta terapêutica é habitualmente obtida após 2 - 4 semanas de tratamento.
Após consolidação da resposta antidepressiva, deve
Perturbação da ansiedade generalizada
A dose inicial recomendada nos doentes com perturbação da ansiedade generalizada é 30 mg uma vez por dia com ou sem alimentos. Em doentes com resposta insuficiente, a dose deverá ser aumentada para 60 mg, a dose habitual de manutenção na maioria dos doentes.
Em doentes com perturbação depressiva major comórbida, a dose inicial e a dose de manutenção é 60 mg uma vez por dia (ver também a posologia recomendada acima).
Doses até 120 mg por dia demonstraram ser eficazes e foram avaliadas do ponto de vista da segurança em ensaios clínicos. Em doentes com resposta insuficiente aos 60 mg, pode portanto ser considerado um aumento da dose até aos 90 mg ou 120 mg. O aumento da dose deve ser feito com base na resposta
clínica e na tolerabilidade.
Após consolidação da resposta,
Dor neuropática periférica do diabético
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg por dia independentemente das refeições. Em ensaios clínicos, doses superiores a 60 mg uma vez por dia até uma dose máxima de 120 mg por dia administradas em doses divididas uniformemente, foram avaliadas relativamente à segurança. As concentrações de duloxetina no plasma mostraram uma grande variabilidade entre indivíduos (ver secção 5.2). Assim, alguns doentes que não responderam à dose de 60 mg, poderão beneficiar de uma dose mais alta.
A resposta ao tratamento deve ser avaliada após dois meses. Em doentes com uma resposta inicial inadequada, é pouco provável que haja uma resposta após este período de tempo.
O benefício terapêutico deve ser regularmente reavaliado (pelo menos cada três meses) (ver Secção 5.1).
Populações especiais
Idosos
Não se recomenda ajuste posológico em doentes idosos apenas com base na idade. No entanto, tal como com qualquer medicamento, o tratamento de idosos deve ser feito com precaução, especialmente com XERISTAR 120 mg por dia, na perturbação depressiva major ou na perturbação da ansiedade generalizada, para o qual existem dados limitados (ver as secções 4.4 e 5.2).
Compromisso hepático
XERISTAR não pode ser utilizado em doentes com doença hepática que resulte em compromisso hepático (ver secções 4.3 e 5.2).
Compromisso renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina 30 a 80 ml/min). XERISTAR não pode ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min; ver secção 4.3.)
População pediátrica
Duloxetina não deve ser utilizada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade no tratamento da perturbação depressiva major, devido a preocupações com a segurança e eficácia (ver seções 4.4, 4.8 e 5.1.
A segurança e eficácia da duloxetina no tratamento da ansiedade generalizada em doentes pediátricos com idade entre os
A segurança e a eficácia da duloxetina no tratamento da dor neuropática periférica do diabético não foram estudadas. Não existem dados disponíveis.
Interrupção do tratamento:
Uma interrupção repentina deve ser evitada. Quando se interromper o tratamento com XERISTAR, deve
Modo de administração
Para via oral.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à duloxetina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
XERISTAR não deve ser utilizado em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) não seletivos irreversíveis) (ver secção 4.5).
Doença hepática resultante em compromisso hepático (ver secção 5.2).
XERISTAR não deve ser usado em combinação com fluvoxamina, ciprofloxacina ou a enoxacina, (inibidores potentes do CYP1A2) dado que esta combinação resulta em elevadas concentrações plasmáticas de duloxetina (ver secção 4.5).
Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.4).
Em doentes com hipertensão não controlada, iniciar o tratamento com XERISTAR está contraindicado, uma vez que poderá expor os doentes a um risco potencial de crise hipertensiva (ver secção 4.4 e 4.8).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Mania e convulsões
XERISTAR deve ser usado com precaução em doentes com história de mania ou diagnóstico de doença bipolar e/ou episódios convulsivos.
Midríase
Foi notificada midríase em associação com a duloxetina; por esta razão,
Tensão arterial e ritmo cardíaco
Nalguns doentes a duloxetina tem sido associada a um aumento da tensão arterial e a hipertensão clinicamente significativa. Este facto pode ser devido ao efeito noradrenérgico da duloxetina. Têm sido notificadas crises hipertensivas com duloxetina, principalmente em doentes com hipertensão pré- existente. Assim em doentes com história de hipertensão e/ou outras doenças cardíacas,
Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal grave em hemodiálise (depuração da creatinina < 30 ml/min),
Síndrome da serotonina
Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma situação clínica com risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com duloxetina, particularmente na utilização concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs, ISRNs antidepressivos
tricíclicos ou triptanos), com medicamentos que afetam o metabolismo da serotonina, tais como IMAOs ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos (ver secções 4.3 e 4.5).
Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (p.e. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (i.e. taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (i.e. hiperreflexia, descoordenação motora) e/ou sintomas gastrointestinais (i.e. náuseas, vómitos, diarreia).
Se o tratamento concomitante com duloxetina e outros medicamentos serotoninérgicos que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos e/ou dopaminérgicos for clinicamente justificado,
Hipericão
A frequência de reações adversas pode aumentar durante a utilização concomitante de XERISTAR com preparações à base de plantas que possuam na sua composição hipericão (Hypericum perforatum).
Suicídio
Perturbação Depressiva Major e Perturbação da Ansiedade Generalizada
A depressão está associada a um risco acrescido de pensamentos suicidas, automutilação e suicídio (acontecimentos relacionados com suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa dos sintomas. Dado que pode não ocorrer uma melhoria durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que essa melhoria ocorra. É do conhecimento clínico geral que, com todos os antidepressivos, o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros tempos da recuperação.
Outras condições psiquiátricas para as quais XERISTAR é prescrito, podem também estar associadas a um risco aumentado de acontecimentos relacionados com suicídio. Além disso, estas condições podem ser comórbidas com perturbação depressiva major. As mesmas precauções observadas quando se tratam doentes com perturbação depressiva major, devem por isso ser tidas em conta quando se tratarem doentes com outras perturbações psiquiátricas.
Doentes com história de acontecimentos relacionados com suicídio ou doentes que mostram um grau significativo de ideação suicida antes de começarem o tratamento, correm maior risco de terem ideação suicida ou comportamento suicida, devendo por isso receber uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma
Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento (ver secção 4.8).
Deve
pensamentos suicidas e alterações de comportamento pouco habituais e aconselhados a procurar imediatamente a ajuda do médico se estes sintomas aparecerem.
Dor Neuropática Periférica do diabético
Tal como com outros medicamentos com uma ação farmacológica semelhante (antidepressivos), foram notificados casos isolados de comportamentos suicidas e ideação suicida durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento. Acerca dos fatores de risco de suicídio durante a depressão, ver acima. Os médicos devem encorajar os seus doentes a comunicarem
quaisquer pensamentos ou sentimentos perturbadores que possam ter em qualquer momento do tratamento.
Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade
XERISTAR não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados com suicídio (tentativas de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamentos de oposição e cólera) foram observados com maior frequência em ensaios clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos comparativamente aos tratados com placebo. Se, apesar de tudo, com base na necessidade clínica for tomada a decisão de tratamento, o doente deve ser cuidadosamente vigiado para o aparecimento de sintomas de suicídio (ver seção 5.1). Além disso, não existem dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes relativos ao crescimento, desenvolvimento da maturidade, desenvolvimento cognitivo e comportamental (ver seção 4.8).
Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragias anormais, tais como equimoses, púrpura e hemorragia gastrointestinal com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina/noradrenalina (ISRNs), incluindo duloxetina.
Hiponatremia
Foi notificadahiponatremia quando se administrou XERISTAR, incluindo casos com níveis de sódio inferiores a 110 mmol/l. A hiponatremia pode ser devida a uma síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH). A maioria dos casos de hiponatremia foram notificados em doentes idosos, especialmente quando associados a uma história recente, ou situação de
Interrupção do tratamento
São frequentes sintomas de privação quando o tratamento é interrompido, particularmente se for interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, após a interrupção abrupta do tratamento, ocorreram acontecimentos adversos em aproximadamente 45% dos doentes tratados com XERISTAR e 23% dos doentes tratados com placebo.
O risco de sintomas de privação verificados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (ISRNs), pode estar dependente de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e o grau de redução da dose. As reações mais frequentemente comunicadas estão listadas na secção 4.8. Geralmente estes sintomas são ligeiros a moderados, no entanto, em alguns doentes, podem ser graves em intensidade. Estes ocorrem habitualmente nos primeiros dias da interrupção do tratamento, mas ocorreram notificações muito raras destes sintomas em doentes que inadvertidamente se esqueceram de tomar uma dose. Estes sintomas são geralmente autolimitativos e
Idosos
Os dados sobre a utilização de XERISTAR 120 mg em doentes idosos com episódios depressivos major e com perturbação da ansiedade generalizada são limitados. Assim,
Acatísia/agitação psicomotora
O tratamento com duloxetina tem estado associado ao aparecimento de acatísia, caracterizada por uma agitação desagradável subjetiva ou perturbadora e por uma necessidade de se mexer com frequência acompanhada por uma incapacidade de se sentar ou manter quieto. Estes sintomas são mais suscetíveis
de acontecerem durante as primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolverem estes sintomas, pode ser prejudicial um aumento da dose.
Medicamentos que contêm duloxetina
A duloxetina é usada sob marcas diferentes em várias indicações (tratamento da dor neuropática do diabético, perturbação depressiva major, perturbação da ansiedade generalizada e incontinência urinária de stress). O uso concomitante destes medicamentos deve ser evitado.
Hepatite/Elevação das Enzimas hepáticas
Foram notificados com duloxetina, casos de lesões hepáticas, incluindo elevações graves das enzimas hepáticas (>10 vezes superiores ao limite normal), hepatite e icterícia (ver secção 4.8). Muitos deles ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão de lesões hepáticas foi predominantemente hepatocelular. A duloxetina deve ser usada com precaução em doentes tratados ou a tomarem outros medicamentos que estejam associados a lesões hepáticas.
Sacarose
XERISTAR cápsula gastrorresistente contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs): devido ao risco de síndrome da serotonina,a duloxetina não deve ser usada em combinação com inibidores da monoamina oxidase não seletivos irreversíveis (IMAOs) ou pelo menos, nos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Dada a semivida da duloxetina, devem passar pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento com XERISTAR, antes de começar o tratamento com um IMAO (ver secção 4.3).
Não se recomenda o uso concomitante de XERISTAR com IMAOs seletivos reversíveis, como a moclobemida (ver secção 4.4). O antibiótico linezolida é um IMAO reversível não seletivo e não deve ser administrado a doentes tratados com XERISTAR (ver seção 4.4).
Inibidores do CYP1A2: uma vez que o CYP1A2 está envolvido no metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes do CYP1A2 pode resultar num aumento das concentrações da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg uma vez por dia), um potente inibidor do CYP1A2, diminuiu a depuração plasmática aparente da duloxetina em cerca de 77 % e aumentou 6 vezes a AUC
Medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC): O risco da utilização de duloxetina em combinação com outros medicamentos ativos no SNC não foi sistematicamente avaliado, com exceção dos casos descritos nesta secção. Consequentemente,
Agentes serotoninérgicos: Em casos raros foi notificado a síndrome da serotonina em doentes a tomar ISRSs/ ISRNs concomitantemente com agentes serotoninérgicos.
Efeitos da duloxetina sobre outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 a farmacocinética da teofilina, um substracto do CYP1A2, não foi significativamente afetada pela administração concomitante da duloxetina (60 mg duas vezes por dia.
Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: a duloxetina é um inibidor moderado do CYP2D6. Quando se administrou uma dose de 60 mg de duloxetina duas vezes por dia com uma dose única de desipramina, um substrato do CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou 3 vezes. A coadministração de duloxetina (40 mg duas vezes por dia) aumentou em 71 %, a AUC no estado estacionário da tolterodina (2 mg duas vezes por dia), mas não afetou a farmacocinética do seu metabolito ativo
Contracetivos orais e outros agentes esteroides: resultados de estudos in vitro demonstraram que a duloxetina não induz a atividade catalítica do CYP3A. Não foram efetuados estudos in vivo específicos de interação com outros medicamentos.
Anticoagulantes e antiplaquetários: Deve
Efeitos de outros medicamentos na duloxetina
Antiácidos e antagonistas H2: a coadministração de duloxetina com antiácidos que incluam na sua composição alumínio e magnésio ou a coadministração de duloxetina com famotidina não exerceu qualquer efeito significativo na taxa ou na extensão da absorção da duloxetina após a administração de uma dose oral de 40 mg.
Indutores do CYP1A2: análises populacionais de farmacocinética demonstraram que os fumadores possuem concentrações de duloxetina no plasma quase 50 % inferiores às dos não fumadores.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Fertilidade
Duloxetina não teve efeitos na fertilidade masculina e os efeitos no sexo feminino foram apenas evidentes em doses que causaram toxicidade materna.
Gravidez
Não existem dados suficientes sobre o uso de duloxetina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em níveis de exposição sistémica (AUC) de duloxetina mais baixos do que a exposição clínica máxima (ver secção 5.3).
Dados epidemiológicos sugerem que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) na gravidez, particularmente na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente nos
Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, podem ocorrer sintomas de privação nos
XERISTAR só deve ser usado na gravidez, se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. As doentes devem ser avisadas para avisarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com duloxetina.
Amamentação
Com base num estudo de 6 doentes lactantes, as quais não amamentaram as suas crianças, a duloxetina é muito pouco excretada no leite materno. A dose diária estimada na criança, numa base de mg/kg é, aproximadamente 0,14% da dose materna (ver secção 5.2). Dado que a segurança da duloxetina não foi estudada em crianças, não se recomenda o uso de XERISTAR durante o aleitamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. XERISTAR pode estar associado a sedação e tonturas. Os doentes devem ser aconselhados a evitarem tarefas potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas no caso de sentirem sedação ou tonturas.
- Duloxetine zentiva - N06AX21
- Cymbalta - N06AX21
- Duloxetine lilly - N06AX21
- Ariclaim - N06AX21
- Duloxetine boehringer ingelheim - N06AX21
- Yentreve - N06AX21
Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "N06AX21"
4.8 Efeitos indesejáveis
a. Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes com depressão tratados com XERISTAR foram náuseas, cefaleias, xerostomia, sonolência e tonturas. No entanto, a maioria das reações adversas frequentes foram ligeiras a moderadas, começaram pouco após o início do tratamento e a maioria teve tendência a diminuir mesmo com a continuação da terapêutica.
b. Tabela resumo das reações adversas
O Quadro 1 apresenta as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo.
Quadro 1: Reações adversas
Frequência calculada: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10) pouco frequente (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000) a <1/1.000), muito raro (<1/10.000).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Muito frequente |
| Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
|
|
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Infeções e infestações |
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| Laringite |
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Doenças do sistema imunitário |
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| Reações |
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| anafiláticas |
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| Perturbação de |
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| hipersensibilidade |
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Doenças endócrinas |
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| |
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|
| Hipotiroidismo |
|
Doenças do metabolismo e da nutrição |
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| ||
|
| Diminuição do | Hiperglicemia | Desidratação |
|
|
| apetite | (notificada | Hiponatremia |
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|
| especialmente em | SIADH6 |
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|
| doentes |
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| diabéticos) |
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|
Perturbações do foro psiquiátrico |
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|
| ||
|
| Insónia | Ideação suicida5,7 | Comportamento |
|
|
| Agitação | Perturbações do | suicida5,7 |
|
|
| Diminuição da | sono | Mania |
|
|
| libido | Bruxismo | Alucinações |
|
|
| Ansiedade | Desorientação | Agressão e |
|
|
| Anomalias do | Apatia | raiva4 |
|
|
| orgasmo |
|
|
|
|
| Sonhos |
|
|
|
|
| Estranhos |
|
|
|
|
|
|
|
| |
Doenças do sistema nervoso |
|
|
| ||
Cefaleias |
| Tonturas | Mioclonias | Síndrome |
|
Sonolência |
| Letargia | Acatísia7 | serotoninérgico6 |
|
|
| Tremor | Nervosismo | Convulsões1 |
|
|
| Parestesia | Perturbações da | Agitação |
|
|
|
| atenção | psicomotora6 |
|
|
|
| Disgeusia | Sintomas |
|
|
|
| Disquinesia | extrapiramidais6 |
|
|
|
| Síndrome das |
|
|
|
|
| pernas inquietas |
|
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|
| Perturbações do |
|
|
|
|
| sono |
|
|
Afeções oculares |
|
|
|
| |
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| Visão turva | Midríase | Glaucoma |
|
|
|
| AfecçõesVisuais |
|
|
|
|
|
|
| |
Afeções do ouvido e do labirinto |
|
|
| ||
|
| Acufeno1 | Vertigens |
|
|
|
|
| Dor auricular |
|
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Cardiopatias |
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|
|
| |
|
| Palpitações | Taquicardia |
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|
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| Arritmia |
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|
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|
| supraventricular, |
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|
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| principalmente |
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| fibrilhação |
|
|
|
|
| auricular |
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|
|
|
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|
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Muito frequente | Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
|
|
|
|
|
Vasculopatias |
|
|
|
|
| Aumento da | Síncope 2 | Crises |
|
| tensão arterial3 | Hipertensão3, 7 | hipertensivas3,6 |
|
| Rubor | Hipotensão |
|
|
|
| ortostática 2 |
|
|
|
| Extremidades |
|
|
|
| frias |
|
|
|
|
|
|
|
Doenças respiratórias,torácicas e do mediastino |
|
| ||
| Bocejos | Aperto na |
|
|
|
| garganta |
|
|
|
| Epistaxis |
|
|
Doenças gastrointestinais |
|
|
| |
Náuseas | Obstipação | Hemorragia | Estomatite |
|
| Diarreia | gastrointestinal7 | Hematoquésia |
|
Xerostomia | Dor abdominal | Gastroenterite | Halitose |
|
| Vómitos | Eructação | Colite |
|
| Dispepsia | Gastrite | microscópica9 |
|
| Flatulência | Disfagia |
|
|
|
|
|
|
|
Afeções hepatobiliares |
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|
| |
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| Hepatite3 | Insuficiência |
|
|
| Aumento das | hepática6 |
|
|
| enzimas hepáticas | Icterícia6 |
|
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| (ALT, AST, |
|
|
|
| fosfatase alcalina) |
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|
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| Lesão hepática |
|
|
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| aguda |
|
|
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|
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Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
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| ||
| Hiperidrose | Sudação noturna | Síndrome de | Vasculite cutânea |
| Erupção cutânea | Urticária |
| |
|
| Dermatite de | Edema |
|
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| contacto | angioneurótico6 |
|
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| Suores frios |
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| Reações de |
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|
| fotosensibilidade |
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| Aumento da |
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|
|
| tendência para |
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| equimoses |
|
|
|
|
|
|
|
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos |
|
| ||
| Dor musculosque- | Rigidez muscular | Trismo |
|
| lética | Contrações |
|
|
| Espasmo | musculares |
|
|
| muscular |
|
|
|
|
|
|
|
|
Muito frequente | Frequente | Pouco frequente | Raro | Muito raro |
|
|
|
|
|
Doenças renais e urinárias |
|
|
| |
| Disúria | Retenção urinária | Odor anormal da |
|
| Polaquiúria | Hesitação urinária | urina |
|
|
| Nictúria |
|
|
|
| Poliúria |
|
|
|
| Diminuição do |
|
|
|
| fluxo urinário |
|
|
|
|
|
|
|
Doenças dos orgãos genitais e da mama |
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| |
| Disfunção eréctil | Hemorragia | Sintomas da |
|
| Distúrbios de | ginecológica | menopausa |
|
| ejaculação | Distúrbios | Galactorreia |
|
| Atrasos na | menstruais | Hiperprolactine- |
|
| ejaculação | Disfunção sexual | mia |
|
|
| Dor testicular |
|
|
|
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Perturbações gerais e alterações no local de administração |
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| Quedas8 | Dor torácica7 |
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| Fadiga | Sensação de |
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|
| desconforto |
|
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| Sensação de frio |
|
|
|
| Sede |
|
|
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| Arrepios |
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|
|
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|
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| Sensação de calor |
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| Alterações da |
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| marcha |
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Exames complementares de diagnóstico |
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| Perda de peso | Aumento de peso | Hipercolesterole- |
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| Aumento da | mia |
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| creatina |
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| fosfoquinase no |
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| sangue |
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| Aumento de |
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| potássio no |
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| sangue |
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1Casos de convulsões e casos de acufenos também têm sido notificados após a interrupção do tratamento.
2Casos de hipotensão ortostática e síncope foram notificados especialmente no início do tratamento.
3Ver a secção 4.4
4Casos de agressão e raiva têm sido notificados particularmente no início do tratamento ou após a interrupção do tratamento
5Casos de ideação suicida ou comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.4).
6Frequência estimada de reações adversas notificadas em vigilância de
7Não difere estatisticamente do placebo
8Quedas foram mais frequentes nos idosos (≥ 65 anos de idade).
9Frequência estimada com base nos dados de todos os ensaios clínicos.

c. Descrição de reações adversas selecionadas
A interrupção da duloxetina (particularmente quando abrupta) leva habitualmente a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia ou sensação de choques elétricos, especialmente na cabeça), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), fadiga, sonolência, agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, mialgia, irritabilidade, diarreia, hiperidrose e vertigens são as reações mais frequentemente comunicadas.
Geralmente no caso dos ISRSs e dos ISRNs, estes acontecimentos são ligeiros a moderados e autolimitativos, no entanto, nalguns doentes, podem ser graves e/ou prolongados.
Na semana 12 da fase aguda em três ensaios clínicos com duloxetina em doentes com dor neuropática do diabético,
O intervalo QT corrigido dos doentes tratados com duloxetina não difere do observado na população de doentes tratados com placebo. Não se observaram diferenças clinicamente significativas nas medições QT, PR, QRS ou QTcB entre doentes tratados com duloxetina e doentes tratados com placebo.
d. População pediátrica
Um total de 509 doentes com idades entre os 7 e os 17 anos com perturbação depressiva major e 241 doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com ansiedade generalizada foram tratados com duloxetina em estudos clínicos. De um modo geral, o perfil de reações adversas de duloxetina em crianças e adolescentes foi similar ao do verificado em adultos.
Um total de 467 doentes pediátricos inicialmente aleatorizados para duloxetina em estudos clínicos, tiveram, às 10 semanas, uma diminuição média no peso de 0,1 kg, comparado com um aumento médio de 0,9 kg nos 353 doentes tratados com placebo. Subsequentemente, ao longo do período de extensão de 4 a 6 meses, os doentes, em média, tenderam a recuperar o percentil de peso esperado no início do estudo, com base em dados da população da mesma idade e do mesmo género.
Em estudos até 9 meses de duração, em doentes pediáticos tratados com duloxetina,
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9 Sobredosagem
Existem poucos dados clínicos no que respeita a casos de sobredosagem com duloxetina em seres humanos. Foram notificados casos de sobredosagem com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, com doses de duloxetina de 5.400 mg. Ocorreram algumas mortes, principalmente com sobredosagens mistas, mas também com duloxetina tomada isoladamente numa dose aproximada de 1000 mg. Os sinais e sintomas de sobredosagem (tomada isoladamente ou
em combinação com outros medicamentos) incluíram sonolência, coma, síndrome da serotonina, sonolência, convulsões, vómitos e taquicardia.
Não é conhecido nenhum antídoto específico para a duloxetina mas se surgir síndrome da serotonina, deve
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressores. Código ATC: N06AX21.
Mecanismo de ação
A duloxetina é um inibidor combinado da recaptação da serotonina
Efeitos farmacodinâmicos
A duloxetina normalizou o limiar da dor em vários modelos
Eficácia e segurança clínica Perturbação Depressiva Major:
XERISTAR foi estudado num programa clínico que envolveu 3158 doentes (1285 doentes - ano de exposição) os quais estavam de acordo com os critérios da escala de depressão major
De um modo geral, a eficácia de XERISTAR ficou demonstrada em doses diárias entre 60 e 120 mg num total de cinco dos sete ensaios randomizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, efetuados com dose fixa em adultos em ambulatório com depressão major.
XERISTAR demonstrou uma superioridade estatística sobre o placebo de acordo com a pontuação total dos 17 critérios da escala de avaliação da depressão de Hamilton
Num estudo de prevenção de recaídas, os doentes que responderam a 12 semanas de tratamento com XERISTAR 60 mg em fase aberta uma vez por dia, foram randomizados ou para XERISTAR 60 mg uma vez por dia ou para placebo, durante mais 6 meses. XERISTAR 60 mg uma vez por dia mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparado com placebo (p=0,004) no parâmetro de avaliação principal: prevenção da recaída da depressão, medido pelo tempo até à recaída. A incidência da recaída durante os 6 meses do período de seguimento em dupla ocultação, foi 17 % e 29 % para a duloxetina e para o placebo, respetivamente.
Durante um tratamento de 52 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, doentes com PDM recorrente tratados com duloxetina, tiveram um período sem sintomas significativamente mais prolongado (p < 0,001) comparativamente com doentes aleatorizados para placebo. Todos os doentes tinham respondido anteriormente à duloxetina durante um tratamento aberto com duloxetina (28 a 34 semanas) numa dose de 60 a 120 mg/dia. Durante a fase de tratamento de 52 semanas em dupla ocultação, controlada com placebo, 14,4% dos doentes tratados com duloxetina e 33,1% dos doentes tratados com placebo, tiveram um reaparecimento dos seus sintomas depressivos (p < 0,001).
O efeito de XERISTAR 60 mg uma vez por dia nos doentes idosos com depressão (≥ 65 anos) foi especificamente examinado num estudo que mostrou uma diferença estatisticamente significativa na redução da pontuação da escala HAMD 17 nos doentes tratados com duloxetina comparativamente com doentes tratados com placebo. A tolerância do XERISTAR 60 mg uma vez por dia em doentes idosos foi comparável à que se verificou em jovens adultos. No entanto, dado que não existem dados de doentes idosos expostos a uma dose máxima (120 mg por dia),
Perturbação da Ansiedade Generalizada
XERISTAR mostrou uma superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo em cinco de cinco estudos, incluindo quatro em fase aguda, aleatorizados, duplamente cegos, controlados com placebo e um estudo de prevenção das recaídas em doentes adultos com perturbação da ansiedade generalizada.
XERISTAR mostrou uma superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo, medido em relação à melhoria pela classificação total da escala de Ansiedade de Hamilton
Num estudo aberto de prevenção das recaídas, doentes a responderem a um tratamento agudo de 6 meses com XERISTAR, foram aleatorizados quer para XERISTAR quer para placebo para mais 6 meses. XERISTAR 60 mg a 120 mg uma vez por dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa em comparação com placebo ( p <0,001) na prevenção das recaídas, medida pelo tempo até à recaída. A incidência da recaída durante o período de 6 meses de seguimento duplamente cego foi 14% para XERISTAR e 42% para placebo.
A eficácia de XERISTAR
sobre doentes idosos expostos a uma dose máxima (120 mg por dia) são limitados, e, por isso,
Dor Neuropática Periférica do diabético
A eficácia de XERISTAR no tratamento da dor neuropática do diabético foi estabelecida em 2 ensaios de doses fixas, de 12 semanas de duração, randomizados, duplamente cegos controlados com placebo em adultos (22 a 88 anos) com dor neuropática do diabético pelo menos há seis meses. Os doentes cujo diagnóstico esteja de acordo com os critérios de diagnóstico de distúrbios depressivos major, foram excluídos destes ensaios. A principal medição de resultados foi a média semanal da dor média em 24 horas, recolhida num diário do doente com uma escala de Likert de 11 pontos.
Em ambos os estudos, XERISTAR 60 mg, administrada uma vez por dia e duas vezes por dia, reduziu significativamente a dor quando comparada com placebo. O efeito nalguns doentes
Num estudo aberto de longa duração, não controlado, a redução da dor em doentes que responderam a 8 semanas de tratamento agudo com XERISTAR 60 mg uma vez por dia, foi mantida durante mais 6 meses, de acordo com a avaliação do parâmetro “dor média das 24 horas” do Brief Pain Inventory (BPI).
População pediátrica
A duloxetina não foi estudada em doentes com menos de 7 anos de idade. Foram efetuados dois estudos clínicos duplamente cegos, paralelos, aleatorizados em 800 doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com perturbação depressiva major (ver seção 4.2). Estes dois estudos incluíram uma fase aguda de 10 semanas controlada com placebo e um braço de controlo ativo (fluoxetina) seguida dum período de extensão de 6 meses de tratamento ativo. Nem a duloxetina
Foi efetuado um estudo clínico duplamente cego, aleatorizado, controlado com placebo, em 272 doentes com idade
a acontecimentos adversos, entre os grupos tratados com duloxetina e placebo durante as 10 semanas da fase aguda de tratamento. Dois doentes que passaram de placebo para duloxetina após a fase aguda, tiveram comportamentos suicidas quando tomaram duloxetina durante a fase de extensão. Não foi estabelecida uma conclusão acerca do rácio risco/benefício global para esta grupo etário (ver também seções 4.2 e 4.8).
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados de estudos com XERISTAR em todos os subgrupos de população pediátrica na perturbação depressiva major, dor neuropática do diabético, perturbação da ansiedade generalizada. Ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A duloxetina é administrada como enantiómero único. A duloxetina é amplamente metabolizada por enzimas oxidativos (CYP1A2 e o polimórfico CYP2D6) seguida por conjugação. A farmacocinética da duloxetina demonstrou uma grande variabilidade interindividual (geralmente
Absorção: A duloxetina é bem absorvida após administração oral sendo a Cmáx atingida 6 horas após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta da duloxetina variou entre 32 % e 80 % (média de 50 %). Os alimentos podem aumentar de 6 para 10 horas o tempo médio necessário para atingir a concentração máxima o que faz diminuir marginalmente, a extensão da absorção (em aproximadamente 11 %). Estas alterações não têm qualquer significado clínico.
Distribuição: A duloxetina
Biotransformação: A duloxetina é amplamente metabolizada e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina. Quer os citocrómos
Eliminação: A semivida de eliminação da duloxetina, varia entre 8 a 17 horas (média de 12 horas). Após uma dose intravenosa a depuração plasmática da duloxetina varia entre 22 l/h e 46 l/h (média 36 l/h). Após uma dose oral, a taxa aparente de depuração plasmática da duloxetina varia entre 33 e 261 l/h (média de 101 l/h).
Populações especiais:
Sexo: foram identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (aparentemente, a depuração plasmática é 50 % mais baixa nas mulheres). Com base na variação da depuração, as diferenças farmacocinéticas com base no género não justificam a recomendação de utilização de uma dose mais baixa nas mulheres.
Idade: foram identificadas diferenças no perfil farmacocinético entre mulheres jovens e mulheres idosas (≥ 65 anos) (a AUC aumenta em cerca de 25 % e a semivida é cerca de 25 % superior no grupo das idosas); no entanto a magnitude destas alterações não é significativa para justificar ajustes posológicos. Como recomendação geral,
Compromisso renal: em doentes com compromisso renal terminal, submetidas a diálise os valores de Cmáx e AUC foram 2 vezes superiores aos valores encontrados em indivíduos saudáveis. Os dados de farmacocinética da duloxetina são poucos nas doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.
Compromisso hepático: a doença hepática moderada (Classe B de Child Pugh) afetou a farmacocinética da duloxetina. Comparando com indivíduos saudáveis, a depuração plasmática aparente da duloxetina foi 79 % mais baixa, a semivida terminal aparente foi 2,3 vezes mais longa e a AUC foi 3,7 vezes mais elevada em doentes com doença hepática moderada. A farmacocinética da duloxetina e dos seus metabolitos não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ligeira ou grave.
Mulheres a amamentar: a disposição da duloxetina foi estudada em 6 mulheres a amamentar, com pelo menos 12 semanas de
População pediátrica: A farmacocinética da duloxetina em doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 com perturbação depressiva major após um regime posológico de administração oral de 20 a 120 mg uma vez por dia, foi caracterizada utilizando dados de uma análise duma população modelo de 3 estudos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de duloxetina previstas no modelo em doentes pediátricos, estiveram maioritariamente dentro do intervalo de níveis de concentração observados em adultos.
5.3 Dados de segurança
A duloxetina não demonstrou genotoxicidade na bateria de testes realizados e não demonstrou carcinogenicidade em ratos. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, na ausência de outras alterações histopatológicas,
Não se observaram malformações num outro ensaio que testava uma dose mais elevada de um diferente sal de duloxetina. Num estudo de toxicidade pré/pós natal no rato, a duloxetina induziu efeitos comportamentais adversos na prole em níveis de exposição abaixo da exposição clínica máxima (AUC).
Estudos em ratos jovens revelaram efeitos transitórios no
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula:
Hipromelose
Hipromelose, acetato succinato
Sacarose
Esferas de açúcar
Talco
Dióxido de titânio (E171)
Citrato de trietilo
Invólucro capsular:
60 mg: Gelatina
Laurilsulfato de sódio Dióxido de titânio (E171) Indigotina (E132)
Óxido de ferro amarelo (E172) Tinta branca edível.
Tinta branca edível contém:
Dióxido de titânio (E171)
Propilenoglicol
Povidona
Cor da Cobertura da Cabeça da Cápsula:
60 mg: Azul opaco
Cor da Cobertura do Corpo da Cápsula:
60 mg: Verde opaco
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 30ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de cloreto de polivinilo (PVC), polietileno (PE), e policlorotrifluoroetileno (PCTFE) selados com folha de alumínio.
XERISTAR 60 mg está disponível em embalagens de 28, 56, 84, 98, 100 (cada embalagem contém 5 caixas de 20 cápsulas) e 500 cápsulas gastrorresistentes (cada embalagem contém 25 caixas de 20 cápsulas).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holanda.
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/04/297/002
EU/1/04/297/003
EU/1/04/297/004
EU/1/04/297/005
EU/1/04/297/007
EU/1/04/297/008
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 17 de dezembro de 2004
Data da última renovação: 24 de junho de 2009
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
- Selincro
- Pemetrexed accord
- Tadalafil mylan
- Descovy
- Qtern
- Toujeo (optisulin)
Medicamentos para prescrição listados:
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/
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