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Xolair (omalizumab) – Resumo das características do medicamento - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Xolair 75 mg pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis contém 75 mg de omalizumab*.

Após reconstituição, um frasco para injetáveis contém 125 mg/ml de omalizumab (75 mg em 0,6 ml).

*Omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, produzido por tecnologia de DNA recombinante em linhas celulares de ovários de hamsters Chineses mamíferos.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó: liofilizado branco a esbranquiçado

Solvente: solução límpida e incolor

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Xolair é indicado em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

O tratamento com Xolair só deve ser considerado para doentes com asma mediada pela IgE (imunoglobulina E) devidamente estabelecida (ver secção 4.2).

Adultos e adolescentes (12 anos de idade e mais velhos)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aeroalergeno perenial, que tenham a função pulmonar reduzida (FEV1 <80%) assim como sintomas frequentes diurnos e despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa duração inalado.

Crianças (6 a <12 anos de idade)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aerolaergeno perenial e sintomas diurnos frequentes ou despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa ação inalado.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Xolair deve ser iniciado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento da asma grave persistente.

Posologia

A dose apropriada e a frequência de utilização de Xolair são determinadas pela IgE (UI/ml) de base, medida antes do início do tratamento, conjuntamente com o peso corporal (kg). Antes da administração da dose inicial, os doentes devem ter determinado os seus níveis de IgE, por qualquer ensaio de soro comercial de IgE total, para a determinação da sua dosagem. Com base nestas medidas, podem ser necessários 75 a 600 mg de Xolair em 1 a 4 injeções por cada administração.

Doentes com níveis de IgE menores que 76 UI/ml tiveram menores probabilidades de sentir benefícios (ver secção 5.1). Antes de iniciar o tratamento os médicos prescritores devem assegurar-se que os doentes adultos e adolescentes com IgE abaixo de 76 UI/ml e crianças (6 a <12 anos de idade) com IgE abaixo de 200 UI/ml tenham reatividade in-vitro (RAST) inequívoca a um alergeno perenial.

Veja a tabela 1 para um gráfico de conversão e as tabelas 2 e 3 para os gráficos de determinação de dose em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

Os doentes cujos níveis de IgE basal ou peso corporal em quilogramas estejam fora dos limites da tabela de doses não devem utilizar Xolair.

A dose máxima recomendada é de 600 mg de omalizumab cada duas semanas.

Tabela 1: Conversão da dose em número de frascos para injetáveis, número de injeções e volume total de injeção para cada administração

Dose (mg)

Número de frascos

Número de injeções

Volume total de injeção (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = dose máxima disponibilizada por frasco (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = dose máxima disponibilizada por frasco (Xolair 150 mg).

cou use 0,6 ml de um frasco de 150 mg.

Tabela 2: ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 4 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

 

 

(IU/ml)

 

30-100

 

>100-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

VER TABELA 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 3: ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 2 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

 

>125-

(IU/ml)

 

 

30-100

ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>100-20

 

VER TABELA 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NÃO ADMINISTRAR – informação

 

 

 

 

 

 

 

indisponível para recomendação de dose

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração do tratamento, monitorização e ajuste de dose

Xolair destina-se a tratamento de longa duração. Os ensaios clínicos demonstraram que demora pelo menos 12-16 semanas até que o tratamento com Xolair mostre eficácia. Os doentes devem ser avaliados pelo seu médico 16 semanas após o início do tratamento, para verificar a eficácia do mesmo, antes de serem administradas mais injeções. A decisão de continuar Xolair após as

16 semanas, ou em ocasiões subsequentes, deve ser baseada na observação de uma melhoria marcada no controlo geral da asma (ver secção 5.1, Avaliação geral médica da eficácia do tratamento).

A descontinuação do tratamento com Xolair resulta geralmente no regresso a níveis elevados de IgE livre e sintomas associados. Os níveis de IgE total são elevados durante o tratamento e mantêm-se elevados até um ano após a sua descontinuação. Assim, o teste repetido de níveis de IgE durante o tratamento com Xolair não deve ser utilizado como guia para a determinação da dose. A determinação da dose, após as interrupções de tratamento que durem menos de um ano, deve ser baseada em níveis séricos de IgE obtidos aquando da determinação da dose inicial. Os níveis séricos de IgE total podem ser avaliados novamente para determinação da dose se o tratamento com Xolair tiver sido interrompido por um ano ou mais.

As doses devem ser ajustadas para alterações significativas de peso corporal (ver tabelas 2 e 3).

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Os dados disponíveis sobre a utilização de Xolair em doentes com mais de 65 anos são limitados, mas não existe evidência de que os doentes idosos necessitem de uma dose diferente da recomendada em doentes adultos mais jovens.

Compromisso renal ou hepático

Não existem estudos sobre o efeito do compromisso das funções hepática ou renal na farmacocinética de Xolair. Uma vez que a depuração do omalizumab, em doses clínicas, é dominada pelo sistema reticuloendotelial (SRE), é improvável que seja alterada por compromisso renal ou hepático. Enquanto não existem recomendações particulares de ajuste de dose para estes doentes, Xolair deve ser administrado com precaução (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Xolair em crianças com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para administração subcutânea. Não administrar por via intravenosa ou intramuscular.

As injeções são administradas subcutaneamente na região deltoide do braço. Em alternativa, as injeções podem ser administradas na coxa, se existir alguma razão que impeça a administração na zona do deltoide.

Existe uma experiência limitada com a autoadministração de Xolair. Assim, o tratamento destina-se apenas a administração por um profissional de saúde.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6 e também a secção de informação para os profissionais de saúde no folheto informativo.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Xolair não é indicado para o tratamento de exacerbações asmáticas agudas, broncospasmos agudos e estado de mal asmático.

Xolair não foi estudado em doentes com síndrome de hiperimunoglobulina E ou aspergilose broncopulmonar alérgica ou para a prevenção de reações anafiláticas, incluindo aquelas provocadas por alergia a alimentos, dermatite atópica ou rinite alérgica. Xolair não está indicado para o tratamento destas condições.

A terapêutica com Xolair não foi estudada em doentes com doenças autoimunes, condições mediadas por imuno-complexos ou compromisso renal ou hepático pré-existente (ver secção 4.2). Recomenda- se precaução especial quando administrar Xolair a esta população de doentes.

Não é recomendada a descontinuação abrupta de corticoesteroides sistémicos ou inalados após o inicio da terapia com Xolair. A diminuição da dose de corticoesteroides deverá ser realizada sob supervisão direta de um médico e poderá ter que ser efetuada gradualmente.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas de tipo I

Podem ocorrer reações alérgicas de tipo I locais ou sistémicas, incluindo anafilaxia e choque anafilático, aquando da utilização de omalizumab, também com início após tratamento prolongado. A maioria destas reações ocorreram durante as primeiras 2 horas após a primeira e subsequentes administrações de Xolair. Porém algumas iniciaram-se após as 2 horas e até mesmo após as 24 horas que seguiram à injeção. Assim, os medicamentos para o tratamento das reações anafiláticas devem estar sempre disponíveis para utilização imediata após a administração de Xolair. Os doentes devem ser informados de que tais reações são possíveis e de que devem procurar de imediato assistência médica se ocorrerem reações alérgicas. História de anafilaxia não relacionada com omalizumab pode ser um fator de risco para anafilaxia após administração de Xolair.

Em ensaios clínicos foram detetados anticorpos para o omalizumab num número reduzido de doentes (ver secção 4.8). A relevância clínica destes anticorpos anti-Xolair não é bem entendida.

Doença do soro

Foram observados casos de doença do soro e reações tipo-doença do soro, que são reações alérgicas retardadas tipo III, em doentes tratados com anticorpos monoclonais humanizados, incluindo o omalizumab. O mecanismo fisiopatológico sugerido inclui formação e deposição de imunocomplexos devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o omalizumab. O início surge tipicamente 1-5 dias após a administração da primeira injeção ou injeções subsequentes, e também após tratamento de longa duração. Os sintomas sugestivos de doença do soro incluem artrite/artralgias, erupções cutâneas (urticária ou outras formas), febre e linfadenopatia. Os anti-histamínicos e os corticosteroides podem ser úteis na prevenção e tratamento desta doença, e os doentes devem ser advertidos para notificarem quaisquer sintomas suspeitos.

Síndrome de Churg-Strauss e síndrome hipereosinofílico

Os doentes com asma grave podem raramente apresentar síndrome sistémico hipereosinofílico ou vasculite granulomatosa eosinofílica alérgica (síndrome de Churg-Strauss), sendo ambos habitualmente tratados com corticosteroides sistémicos.

Em casos raros, os doentes em terapia com medicamentos antiasmáticos, incluindo omalizumab, podem apresentar ou desenvolver eosinofilia sistémica e vasculite. Estes acontecimentos estão habitualmente associados à redução da terapêutica com corticosteroides orais.

Nestes doentes, os médicos devem estar alerta para o desenvolvimento de eosinofilia marcada, rash vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, anomalias dos seios paranasais, complicações cardíacas e/ou neuropatia.

Deve ser considerada a descontinuação do omalizumab em todos os casos graves com as perturbações do sistema imunitário acima mencionadas.

Infeções parasitárias (helmínticas)

A IgE pode estar envolvido na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas. Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados. A taxa de infeção helmíntica no programa clínico total, que não foi desenhado para detetar estas infeções, foi menor que 1 em 1.000 doentes. No entanto, deve ser garantido cuidado a doentes com alto risco de infeção helmíntica, em particular quando em viagem a áreas onde as infeções helmínticas são endémicas. Se os doentes não responderem ao tratamento anti-helmíntico recomendado, deve ser considerada a descontinuação de Xolair.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Xolair pode, indiretamente, reduzir a eficácia de medicamentos para o tratamento de helmintíases ou outras infeções parasitárias, dado que a IgE pode estar envolvida na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas (ver secção 4.4).

As enzimas do citocromo P450, bombas de efluxo e mecanismos de ligação proteica não estão envolvidos na depuração de omalizumab, assim existe um potencial de interação medicamentosa pequeno. Não foram realizados estudos de interação medicamentosa ou vacinas com Xolair. Não existe nenhuma razão farmacológica para esperar que a medicação normalmente prescrita para o tratamento da asma vá interagir com omalizumab.

Xolair foi frequentemente utilizado em ensaios clínicos conjuntamente com corticoesteróides orais e inalados, agonistas beta de longa e curta duração inalados, modificadores dos leucotrienos, teofilinas e antihistamínicos orais. Não existiu nenhuma indicação que a segurança de Xolair tenha sido alterada com estes medicamentos antiasmáticos de uso comum. Existe informação limitada sobre a utilização de Xolair em associação com a imunoterapia específica (terapia de hipo-sensibilização). Num ensaio clínico em que Xolair foi coadministrado com imunoterapia, a segurança e eficácia de Xolair em associação com imunoterapia específica não foram diferentes das observadas com Xolair isoladamente.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de omalizumab em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção5.3). O omalizumab atravessa a placenta e o potencial nocivo para o feto é desconhecido. O omalizumab tem sido associado a um decréscimo, dependente da idade, de plaquetas sanguíneas em primatas não humanos, com sensibilidade relativa acrescida em animais juvenis (ver secção 5.3). Xolair não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o omalizumab é excretado no leite humano. Os dados disponíveis em primatas não humanos mostraram excreção de omalizumab no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído o risco para os recém-nascidos/lactentes. Omalizumab não deve ser administrado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana para o omalizumab. Em estudos não clínicos de fertilidade especificamente desenhados em primatas não-humanos, incluindo estudos de acasalamento, não foi observada diminuição da fertilidade masculina ou feminina após administração repetida de doses de omalizumab até 75 mg/kg. Adicionalmente, não foram observados efeitos genotóxicos em estudos não clínicos separados de genotoxicidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Xolair sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Durante os ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis observados mais frequentemente em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais foram cefaleias e reações no local de injeção, incluindo dor, inchaço, eritema e prurido. Em ensaios clínicos em crianças com idades entre 6 e <12 anos de idade, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, pirexia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos foram ligeiros a moderados em gravidade.

Resumo tabelado das reações adversas

A tabela 4 lista as reações adversas verificadas nos estudos clínicos, na população total de segurança tratada com Xolair, de acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos e frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As categorias de frequência são definidas como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000). As reações notificadas no âmbito da experiência após comercialização estão listados com frequência desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 4: Reações adversas

Infeções e infestações

Pouco frequentes

Faringite

Raros

Infeções parasitárias

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido

Trombocitopénia idiopática, incluindo casos graves

Doenças do sistema imunitário

 

Raros

Reações anafiláticas, outras condições alérgicas graves,

 

desenvolvimento de anticorpos antiomalizumab

Desconhecidos

Doenças séricas, que podem incluir febre e linfoadenopatia

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias*

Pouco frequentes

Síncope, parestesias, sonolência, fadiga

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão postural, rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Broncospasmo alérgico, tosse

Raros

Edema da laringe

Desconhecido

Vasculite granulomatosa alérgica (i.e. síndrome de Churg-Strauss)

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Dor abdominal superior**

Pouco frequentes

Sinais e sintomas de dispepsia, diarreia, náuseas

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Fotosensibilidade, urticária, erupções cutâneas, prurido

Raros

Angioedema

Desconhecido

Alopécia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Raros

Lúpus eritematoso sistémico (LES)

Desconhecido

Artralgias, mialgias, edema das articulações

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia**

Frequentes

Reações no local da injeção tais como inchaço, eritema, dor,

 

prurido

Pouco frequentes

Condição com características similares à gripe, inchaço nos

 

braços, aumento de peso, fadiga

*Muito frequentes em crianças com 6 a <12 anos de idade

**Em crianças com 6 a <12 anos de idade

Descrição das reações adversas selecionadas

Doenças do sistema imunitário

Para mais informação, ver secção 4.4.

Anafilaxia

As reações anafiláticas foram raras no âmbito dos ensaios clínicos. No entanto, considerando os dados de pós-comercialização após pesquisa cumulativa na base de dados de segurança obtiveram-se 898 casos de anafilaxia. Com base numa exposição estimada de 566.923 doentes tratados por ano verificou-se uma taxa de notificação de aproximadamente 0,20%.

Episódios Tromboembólicos Arteriais (ETA)

Em ensaios clínicos controlados e durante a análise interina de um estudo observacional, observou-se um desequilíbrio numérico quanto a ETA. A definição de objetivo composto ETA incluiu acidente vascular cerebral (AVC), crise isquémica transitória, enfarte do miocárdio, angina instável e morte cardiovascular (incluindo morte por causa desconhecida. Na análise final do estudo observacional, a taxa de ETA por 1.000 doentes anos foi de 7,52 (115/15.286 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e de 5,12 (51/9.963 doentes ano) para os doentes controlo. Numa análise multivariada para controlo dos fatores de risco cardiovasculares iniciais disponíveis, a taxa de risco foi de 1,32 (intervalo de confiança 95% 0,91-1,91). Numa análise separada de ensaios clínicos agrupados, que incluiu todos os ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, com duração igual ou superior a 8 semanas, a taxa de ETA por 1.000 doentes ano foi de 2,69 (5/1.856 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e 2,38 (4/1.680 doentes ano) para os doentes com placebo (razão de incidências 1,13; intervalo de confiança 95% 0,24-5,71).

Plaquetas

Poucos doentes tiveram, nos ensaios clínicos, contagens abaixo do menor limite estabelecido em laboratório. Nenhuma destas alterações foi associada a episódios de hemorragia, ou à diminuição de hemoglobina. Não foram reportados nenhuns padrões de diminuição persistente na contagem de plaquetas em humanos (doentes com mais de 6 anos de idade), como foram observados em primatas não humanos (ver secção 5.3), apesar de terem sido notificados casos isolados de trombocitopenia idiopática, incluindo casos graves, no período de pós-marketing.

Infeções Parasitárias

Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados.

Lúpus eritematoso sistémico

Foram reportados em ensaio clínico e pós-comercialização casos de lúpus eritematoso sistémico (LES) em doentes com asma grave e UCE. A patogénese do LES não está bem compreendida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foi determinada a dose máxima tolerada de Xolair. Foram administradas doses intravenosas unitárias de 4.000 mg em doentes, sem evidência de toxicidade limitativa da dose. A dose cumulativa mais elevada administrada em doentes foi 44.000 mg num período de 20 semanas e esta dose não resultou em efeitos agudos tóxicos.

Se se suspeitar de uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para quaisquer sinais e sintomas anormais. Deve ser procurado e instituído tratamento médico conforme apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros antiasmáticos para uso sistémico, código ATC: R03DX05

O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E humana (IgE). O anticorpo é uma IgG1, k que contém regiões de estrutura humana aliadas a regiões complementares determinantes de um anticorpo original de murino que se ligam à IgE.

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e impede a ligação da IgE ao recetor FcεRI (recetor de elevada afinidade para a IgE), reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para despoletar a cascata alérgica. O tratamento de indivíduos com omalizumab provoca uma marcada diminuição (down- regulation) dos recetores FcεRI nos basófilos.

Efeitos farmacodinâmicos

A libertação in-vitro de histamina de basófilos isolados de indivíduos em tratamento com Xolair foi reduzida em 90% após a estimulação com um alergeno, quando comparada com os valores antes do tratamento.

Nos ensaios clínicos, os níveis de IgE livres no soro foram reduzidos de uma forma dose-dependente numa hora após a administração da primeira dose, e mantidos entre doses. Um ano após a descontinuação da administração de Xolair os níveis de IgE voltaram aos obtidos previamente ao tratamento, sem recidiva nos níveis de IgE após o washout do fármaco.

Eficácia e segurança clínicas

Adultos e adolescentes 12 anos de idade

A eficácia e segurança de Xolair foram demonstradas num estudo duplamanente oculto, controlado por placebo de 28 semanas (estudo 1) envolvendo 419 asmáticos alérgicos graves, com idades compreendidas entre os 12-79 anos, que tinham função pulmonar reduzida (FEV1 prevista de 40-80%) e controlo dos sintomas asmáticos muito deficiente, embora fossem tratados com doses elevadas de corticoesteróides inalados e um beta agonista de longa duração. Doentes aptos experimentaram múltiplas exacerbações asmáticas, que requereram tratamento sistémico com corticoesteróides, ou que tenham sido hospitalizados ou recorreram a uma unidade de emergência devido a exacerbações asmáticas graves, no ano anterior, apesar de estarem sujeitos a um tratamento contínuo com corticoesteróides inalados de doses altas e um agonista beta-2 de longa duração. Xolair subcutâneo, ou placebo, foram administrados como terapêutica complementar a >1.000 microgramas de diproprionato de beclometasona (ou equivalente) concomitantemente com um beta2 agonista de longa duração. Foi permitida a utilização do corticoesteroide oral, teofilina bem como terapias de manutenção com modificadores de leucotrienos (22%, 27% e 35% de doentes respetivamente).

A taxa de exacerbações asmáticas que requereram tratamento com quantidades elevadas de corticoesteróides sistémicos foi o objetivo primário. O omalizumab reduziu a taxa de exacerbações asmáticas em 19% (p=0,153). Avaliações adicionais que mostraram significância estatística (p<0,05) com resultados positivos para Xolair incluíram reduções nas exacerbações graves (em que a função pulmonar dos doentes foi reduzida abaixo de 60% do melhor nível pessoal e requereram corticoesteróides sistémicos) e visitas de emergência relacionadas com asma ( compreendendo hospitalizações, idas às urgências e visitas não planeadas ao médico assistente), e melhorias na avaliação geral médica da eficácia do tratamento, qualidade de vida relacionada com a asma (AQL), sintomas asmáticos e função pulmonar.

Numa análise de um subgrupo, doentes com níveis de IgE 76 UI/ml prévios ao tratamento têm maiores probabilidades de experimentar benefícios clínicos significativos com o Xolair. No estudo 1 o Xolair reduziu, nestes doentes, as exacerbações em 40% (p=0,002). Além deste facto, mais doentes da população que participou no programa global de Xolair para a asma grave com níveis de IgE total ≥76 UI/ml teve respostas clínicas significativas. A tabela 5 inclui os resultados na população do estudo 1.

Tabela 5: Resultados do estudo 1

 

População total do estudo 1

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Exacerbações asmáticas

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,74

0,92

% redução, valor-p por rácio de

19,4%, p = 0,153

 

taxa

 

 

 

 

 

Exacerbações asmáticas graves

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,48

% redução, valor-p por rácio de

50,1%, p = 0,002

 

taxa

 

 

Visitas às urgências

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,43

% redução, valor-p por rácio de

43,9%, p = 0,038

 

taxa

 

 

Avaliação geral médica

 

 

% respostas*

60,5%

42,8%

Valor de p**

<0,001

 

 

 

 

Melhorias na AQL

 

 

% de doentes com melhoria ≥0,5

60,8%

47,8%

Valor de p

0,008

 

*melhorias assinaláveis ou controlo completo

**valor de p para a distribuição geral da avaliação

O estudo 2 mostrou a eficácia e segurança de Xolair numa população de 312 asmáticos alérgicos graves, que assemelhou a população no estudo 1. O tratamento com Xolair neste estudo aberto levou a uma redução de 61% da taxa de exacerbações asmáticas clinicamente significativas, comparada apenas com a terapia utilizada atualmente.

Quatro grandes estudos de suporte controlados por placebo com durações de 28 a 52 semanas, em 1.722 adultos e adolescentes (estudo 3,4,5,6) verificaram a eficácia e segurança de Xolair em doentes com asma grave persistente. A maioria dos doentes estavam inadequadamente controlados, mas estavam a receber menos terapia concomitante para a asma que os doentes nos estudos 1 e 2. Os estudos 3-5 utilizaram a exacerbação como objetivo primário, e o estudo 6 avaliou primeiro a quantidade de corticoesteroides inalados.

Nos estudos 3, 4 e 5 os doentes tratados com Xolair tiveram reduções na taxas de exacerbação da asma de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) respetivamente, comparadas com placebo.

No estudo 6, foi observada uma significativa quantidade de doentes no grupo Xolair que puderam diminuir a sua dose de fluticasona até ≤500 microgramas/dia sem deterioração do controlo da asma (60,3%) comparados com o grupo placebo (45,8%, p<0,05).

Os valores de qualidade de vida foram medidos utilizando o Juniper Asthma-related Quality of Life Questionaire. Para todos os 6 estudos existiram melhorias estatisticamente significativas do valor de base de qualidade de vida para os doentes Xolair versus o grupo placebo ou controlo.

Avaliação geral médica da eficácia do tratamento:

A avaliação geral médica foi realizada em cinco dos estudos acima descritos como uma avaliação geral do controla da asma, realizado pelo médico assistente. O médico foi capaz de levar em conta o PEF (débito expiratório máximo), sintomas diurnos e noturnos, utilização de medicação de emergência, espirometria e exacerbações. Em todos os cinco estudos foi estabelecido que uma proporção significativamente maior de doentes tratados com Xolair conseguiu uma marcada melhoria ou controlo completo da sua asma, comparativamente com os doentes tratados com placebo.

Crianças com 6 a <12 anos de idade

O principal suporte para a segurança e eficácia de Xolair no grupo etário dos 6 a <12 anos provém de um estudo multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo (estudo 7).

O estudo 7 foi um estudo controlado por placebo que incluiu um subgrupo específico (N=235) de doentes conforme definido na atual indicação, que foram tratados com doses elevadas de corticosteroides inalados (equivalente a 500 g/dia de fluticasona) juntamente com um agonista beta de longa duração.

Uma exacerbação clinicamente significativa foi definida como um agravamento dos sintomas da asma avaliado clinicamente pelo investigador, requerendo duplicação da dose basal de corticosteroides inalados durante pelo menos 3 dias e/ou tratamento de recurso com corticosteroides sistémicos (orais ou intravenosos) durante pelo menos 3 dias.

Num subgrupo específico de doentes tratado com doses elevadas de corticosteroides inalados, o grupo omalizumab teve uma taxa de exacerbações da asma com significado clínico estatisticamente inferior à do grupo placebo. Às 24 semanas, as diferenças nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 34% (rácio 0,662, p = 0,047) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab. No segundo período de tratamento de 28 semanas em dupla ocultação, a diferença nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 63% (rácio 0,37, p<0,001) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab.

Durante o período de tratamento em dupla ocultação de 52 semanas (incluíndo a fase fixa de

24 semanas com esteroides e a fase de 28 semanas de ajuste de esteroides), a diferença nas taxas de exacerbação entre os grupos de tratamento representou um decréscimo relativo de 50% (racio 0,504, p<0,001) nas exacerbações para os doentes em omalizumab.

O grupo omalizumab apresentou maiores decréscimos na utilização de agonistas beta como medicação de recurso do que o grupo placebo no final do período de tratamento de 52 semanas, ainda que a diferença entre grupos de tratamento não tenha sido estatisticamente significativa. Para a avaliação global da eficácia do tratamento no final do período de 52 semanas de tratamento em dupla ocultação no subgrupo de doentes graves com doses elevadas de corticosteroides inalados mais agonistas beta de longa duração, a proporção de doentes que classificou a eficácia do tratamento como “excelente” foi superior e as proporções que classificaram a eficácia do tratamento como

“moderada” ou “má” diminuíram no grupo omalizumab comparativamente com o grupo placebo; a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (p<0,001), enquanto não existiram diferenças entre os grupos omalizumab e placebo para as classificações subjetivas de Qualidade de Vida pelos doentes.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do omalizumab foi estudada com doentes adultos e adolescentes que sofrem de asma alérgica

Absorção

Após administração subcutânea, o omalizumab é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 62%. Após uma dose subcutânea única, em doentes adultos e adolescentes com asma, o omalizumab foi absorvido lentamente, chegando a concentrações máximas após uma média de 7-8 dias. A farmacocinética do omalizumab é linear com doses superiores a 0,5 mg/kg. Após a

administração de múltiplas doses de omalizumab, as áreas sob a curva de tempo/concentração, desde o dia 0 ao dia 14 no estado estacionário, foram até 6 vezes maiores que aquelas após a primeira dose.

A administração de Xolair, fabricado como formulação liofilizada ou líquida, resultou em perfis de concentração sérica-tempo de omalizumab semelhantes.

Distribuição

In-vitro, o omalizumab forma complexos de tamanho limitado com as IgE. Não foram observados, in- vitro ou in-vivo, complexos precipitantes ou de peso molecular maiores que um milhão de Daltons. O volume de distribuição aparente, em doentes após a administração subcutânea, foi de 78±32 ml/kg.

Eliminação

A depuração do omalizumab envolve os processos de eliminação das IgG, assim como processos de eliminação via ligações específicas ou formação de complexos com o seu ligando alvo, IgE. A eliminação hepática de IgG inclui a degradação no sistema reticuloendotelial e nas células endoteliais. A IgG intacta também é excretada na bílis. Em doentes com asma o tempo de semivida de eliminação do omalizumab rondou os 26 dias, com a depuração aparente média de 2,4 ± 1,1 ml/kg/dia. Além deste facto, quando se duplica o peso corporal, duplica também a depuração aparente.

Características das populações de doentes

Idade, Raça, Sexo, Índice de Massa Corporal

A farmacocinética da população de Xolair foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. A análise desta informação limitada sugere que não é necessário qualquer ajuste de dose para a idade (6-76 anos), raça/etnia, sexo ou Índice de Massa Corporal (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática ou renal

Não existe informação de farmacocinética ou farmacodinâmica em doentes com insuficiência renal ou hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3Dados de segurança pré-clínica

A segurança do omalizumab foi estudada com o macaco Cynomolgus, uma vez que o omalizumab se liga à IgE do Cynomolgus e humana com a mesma afinidade. Foram detetados anticorpos ao omalizumab em alguns macacos após administração subcutânea repetida ou administração intravenosa. No entanto não foi observada nenhuma toxicidade aparente, como a doença mediada por imunocomplexos ou a citotoxicidade dependente do complemento. Não existiram evidências de uma resposta anafiláticas devido à desgranulação dos mastócitos em macacos Cynomolgus.

A administração crónica de omalizumab em doses até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg, de acordo com a tabela posológica recomendada) foi bem tolerada em primatas não-humanos (animais adultos e jovens), com a exceção de diminuição de plaquetas sanguíneas dose dependente e idade dependente, com maior sensibilidade em animais jovens. A concentração sérica requerida para obter uma diminuição de 50% de plaquetas do valor de base num macaco Cynomolgus adulto foi aproximadamente 4 a 20 vezes mais elevada que a concentração clínica sérica máxima esperada. Adicionalmente, foram observadas nos locais de injeção hemorragias agudas e inflamações, nos macacos Cynomolgus.

Não foram conduzidos estudos padrão de carcionogenicidade com omalizumab.

Em estudos de reprodução com macacos Cynomolgus, doses subcutâneas até 75 mg/kg por semana (pelo menos8 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg durante um período superior a 4 semanas) não mostraram toxicidade maternal, embriotoxicidade ou teratogenicidade quando administrada em toda a organogénese e não demonstraram efeitos adversos no crescimento fetal ou neonatal, quando administradas ao longo do período final da gestação, parto ou aleitamento.

O omalizumab é excretado no leite materno, nos macacos Cynomolgus. As concentrações de omalizumab presentes no leite foram 0,15% da concentração sérica materna.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Sacarose

L-histidina

Cloridrato de L-histidina monohidratado

Polissorbato 20

Solvente

Água para injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

4 anos.

Após reconstituição

Foi demonstrada que a estabilidade física e química do medicamento reconstituído se mantém até 8 horas entre 2°C a 8°C e até 4 horas a 30°C.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado após a reconstituição. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de armazenamento para utilização e as condições anteriores ao uso são da responsabilidade do utilizador e não serão normalmente superiores a 8 horas entre 2°C a 8°C e até 2 horas a 25°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Condições e conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis contendo o pó: Frasco de vidro tipo I, límpido, incolor com rolha de borracha de butilo e tampa protetora cinzenta.

Ampola contendo o solvente: Ampola de vidro tipo I, límpido, incolor contendo 2 ml de água para injetáveis.

Embalagem contendo um frasco para injetáveis de pó para solução injetável e uma ampola de água para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O medicamento liofilizado demora cerca de 15-20 minutos a dissolver, embora algumas vezes possa demorar mais tempo. O medicamento completamente reconstituído será límpido a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido e poderá ter algumas pequenas bolhas ou espuma à volta da abertura o frasco para injetáveis. Devido à viscosidade da solução reconstituída deve-se ter cuidado em retirar toda a solução do frasco para injetáveis antes de expelir algum ar ou excesso de solução da seringa, para obter os 0,6 ml.

Para preparar os frascos para injetáveis de Xolair 75 mg para administração subcutânea, siga por favor as seguintes instruções:

1.Retire 0,9 ml de água para injetáveis da ampola para uma seringa equipada com um agulha de alto débito de 18-gauge.

2.Com o frasco para injetáveis colocado em posição vertical numa superfície plana, insira a agulha e transfira a água para injetáveis para o frasco para injetáveis contendo o pó liofilizado utilizando técnicas asséticas standard, dirigindo a água para injeções dirctamente para o pó.

3.Mantendo o frasco para injetáveis numa posição vertical, mexa-o com um movimento em espiral vigorosamente (não agite) durante aproximadamente 1 minuto, para molhar o pó homogeneamente.

4.Para ajudar a dissolução, após completar o 3º passo, mexa o frasco para injetáveis suavemente durante 5 a 10 segundos aproximadamente cada 5 minutos para dissolver algum sólido remanescente.

Note que em alguns casos poderá levar mais que 20 minutos para o pó se dissolver completamente. Se for este o caso, repita o passo 4 até não existirem partículas tipo-gel visíveis na solução.

Quando o medicamento está completamente dissolvido, não deverão existir partículas tipo-gel na solução. É normal a presença de bolhas pequenas, ou alguma espuma à volta da abertura do frasco para injetáveis. O medicamento reconstituído terá uma aparência límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido. Não utilize se estiverem presentes partículas sólidas.

5.Inverta o frasco para injetáveis por pelo menos 15 segundos para permitir que a solução escorra até à rolha. Utilizando uma nova seringa de 3 ml, equipada com uma agulha de boca larga de 18 gauges, insira a agulha no frasco para injetáveis invertido. Mantendo o frasco para injetáveis nesta posição coloque a agulha no final da solução no frasco para injetáveis quando recolher a solução para a seringa. Antes de remover a agulha do frasco para injetáveis, puxe o êmbolo todo para trás até ao final da seringa para remover toda a solução do frasco para injetáveis invertido.

6.Substitua a agulha de 18 gauge pela de 25 gauge para injeção subcutânea.

7.Expulse o ar, bolhas de grandes dimensões e alguma solução em excesso para obter a dose definida de 0,6 ml. Irá permanecer no topo da solução na seringa uma camada fina de pequenas bolhas. Devido à ligeira viscosidade da solução, poderá levar 5-10 segundos a administrar a solução por administração subcutânea.

O frasco para injetáveis contém 0,6 ml (75 mg) de Xolair.

8.As injeções são administradas subcutaneamente na região do deltoide no braço ou na coxa.

O pó para solução injetável Xolair 75 mg é fornecido num frasco para injetáveis de uso único.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado após a reconstituição (ver secção 6.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/319/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 22 de junho de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Xolair 150 mg pó e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis contém 150 mg de omalizumab*.

Após reconstituição, um frasco para injetáveis contém 125 mg/ml de omalizumab (150 mg em 1,2 ml).

*Omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, produzido por tecnologia de DNA recombinante em linhas celulares de ovários de hamsters Chineses mamíferos.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó: liofilizado branco a esbranquiçado

Solvente: solução límpida e incolor

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Asma alérgica

Xolair é indicado em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

O tratamento com Xolair só deve ser considerado para doentes com asma mediada pela IgE (imunoglobulina E) devidamente estabelecida (ver secção 4.2).

Adultos e adolescentes (12 anos de idade e mais velhos)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aeroalergeno perenial, que tenham a função pulmonar reduzida (FEV1 <80%) assim como sintomas frequentes diurnos e despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa duração inalado.

Crianças (6 a <12 anos de idade)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aerolaergeno perenial e sintomas diurnos frequentes ou despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa ação inalado.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Xolair é indicado, em adição à terapêutica de manutenção, no tratamento da urticária crónica espontânea em doentes adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos) com resposta inadequada ao tratamento anti-histamínico H1.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Xolair deve ser iniciado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento da asma grave persistente ou urticária crónica espontânea.

Asma alérgica

Posologia

A dose apropriada e a frequência de utilização de Xolair são determinadas pela IgE (UI/ml) de base, medida antes do início do tratamento, conjuntamente com o peso corporal (kg). Antes da administração da dose inicial, os doentes devem ter determinado os seus níveis de IgE, por qualquer ensaio de soro comercial de IgE total, para a determinação da sua dosagem. Com base nestas medidas, podem ser necessários 75 a 600 mg de Xolair em 1 a 4 injeções por cada administração.

Doentes com níveis de IgE menores que 76 UI/ml tiveram menores probabilidades de sentir benefícios (ver secção 5.1). Antes de iniciar o tratamento os médicos prescritores devem assegurar-se que os doentes adultos e adolescentes com IgE abaixo de 76 UI/ml e crianças (6 a <12 anos de idade) com IgE abaixo de 200 UI/ml tenham reatividade in-vitro (RAST) inequívoca a um alergeno perenial.

Veja a tabela 1 para um gráfico de conversão e as tabelas 2 e 3 para os gráficos de determinação de dose em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

Os doentes cujos níveis de IgE basal ou peso corporal em quilogramas estejam fora dos limites da tabela de doses não devem utilizar Xolair.

A dose máxima recomendada é de 600 mg de omalizumab cada duas semanas.

Tabela 1: Conversão da dose em número de frascos para injetáveis, número de injeções e volume total de injeção para cada administração

Dose (mg)

Número de frascos

Número de injeções

Volume total de injeção (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = dose máxima disponibilizada por frasco (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = dose máxima disponibilizada por frasco (Xolair 150 mg).

cou use 0,6 ml de um frasco de 150 mg.

Tabela 2: ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 4 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

 

 

(IU/ml)

 

30-100

 

>100-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

VER TABELA 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 3: ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 2 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

 

>125-

(IU/ml)

 

 

30-100

ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>100-20

 

VER TABELA 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NÃO ADMINISTRAR – informação

 

 

 

 

 

 

 

indisponível para recomendação de dose

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração do tratamento, monitorização e ajuste de dose

Xolair destina-se a tratamento de longa duração. Os ensaios clínicos demonstraram que demora pelo menos 12-16 semanas até que o tratamento com Xolair mostre eficácia. Os doentes devem ser avaliados pelo seu médico 16 semanas após o início do tratamento, para verificar a eficácia do mesmo, antes de serem administradas mais injeções. A decisão de continuar Xolair após as

16 semanas, ou em ocasiões subsequentes, deve ser baseada na observação de uma melhoria marcada no controlo geral da asma (ver secção 5.1, Avaliação geral médica da eficácia do tratamento).

A descontinuação do tratamento com Xolair resulta geralmente no regresso a níveis elevados de IgE livre e sintomas associados. Os níveis de IgE total são elevados durante o tratamento e mantêm-se elevados até um ano após a sua descontinuação. Assim, o teste repetido de níveis de IgE durante o tratamento com Xolair não deve ser utilizado como guia para a determinação da dose. A determinação da dose, após as interrupções de tratamento que durem menos de um ano, deve ser baseada em níveis séricos de IgE obtidos aquando da determinação da dose inicial. Os níveis séricos de IgE total podem ser avaliados novamente para determinação da dose se o tratamento com Xolair tiver sido interrompido por um ano ou mais.

As doses devem ser ajustadas para alterações significativas de peso corporal (ver tabelas 2 e 3).

Urticária crónica espontânea (UCE)

Posologia

A dose recomendada é de 300 mg por injeção subcutânea administrada a cada 4 semanas.

Os médicos são aconselhados a reavaliar periodicamente a necessidade de manutenção do tratamento.

A experiência de ensaios clínicos com tratamento de longo prazo para além de 6 meses nesta indicação é limitada.

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Os dados disponíveis sobre a utilização de Xolair em doentes com mais de 65 anos são limitados, mas não existe evidência de que os doentes idosos necessitem de uma dose diferente da recomendada em doentes adultos mais jovens.

Compromisso renal ou hepático

Não existem estudos sobre o efeito do compromisso das funções hepática ou renal na farmacocinética de omalizumab. Uma vez que a depuração do omalizumab, em doses clínicas, é dominada pelo sistema reticuloendotelial (SRE), é improvável que seja alterada por compromisso renal ou hepático. Enquanto não existem recomendações particulares de ajuste de dose para estes doentes, Xolair deve ser administrado com precaução (ver secção 4.4).

População pediátrica

Na asma alérgica, a segurança e eficácia de Xolair em doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Na UCE, a segurança e a eficácia de Xolair em doentes pediátricos com idade inferior a 12 anos de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração

Apenas para administração subcutânea. Não administrar por via intravenosa ou intramuscular.

As injeções são administradas subcutaneamente na região deltoide do braço. Em alternativa, as injeções podem ser administradas na coxa, se existir alguma razão que impeça a administração na zona do deltoide.

Existe uma experiência limitada com a autoadministração de Xolair. Assim, o tratamento destina-se apenas a administração por um profissional de saúde.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6 e também a secção de informação para os profissionais de saúde no folheto informativo.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Xolair não é indicado para o tratamento de exacerbações asmáticas agudas, broncospasmos agudos e estado de mal asmático.

Xolair não foi estudado em doentes com síndrome de hiperimunoglobulina E ou aspergilose broncopulmonar alérgica ou para a prevenção de reações anafiláticas, incluindo aquelas provocadas por alergia a alimentos, dermatite atópica ou rinite alérgica. Xolair não está indicado para o tratamento destas condições.

A terapêutica com Xolair não foi estudada em doentes com doenças autoimunes, condições mediadas por imuno-complexos ou compromisso renal ou hepático pré-existente (ver secção 4.2). Recomenda- se precaução especial quando administrar Xolair a esta população de doentes.

Não é recomendada a descontinuação abrupta de corticoesteroides sistémicos ou inalados após o inicio da terapia com Xolair. A diminuição da dose de corticoesteroides deverá ser realizada sob supervisão direta de um médico e poderá ter que ser efetuada gradualmente.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas de tipo I

Podem ocorrer reações alérgicas de tipo I locais ou sistémicas, incluindo anafilaxia e choque anafilático, aquando da utilização de omalizumab, também com início após tratamento prolongado. A maioria destas reações ocorreram durante as primeiras 2 horas após a primeira e subsequentes administrações de Xolair. Porém algumas iniciaram-se após as 2 horas e até mesmo após as 24 horas que seguiram à injeção. Assim, os medicamentos para o tratamento das reações anafiláticas devem estar sempre disponíveis para utilização imediata após a administração de Xolair. Os doentes devem ser informados de que tais reações são possíveis e de que devem procurar de imediato assistência médica se ocorrerem reações alérgicas. História de anafilaxia não relacionada com omalizumab pode ser um fator de risco para anafilaxia após administração de Xolair.

Em ensaios clínicos foram detetados anticorpos para o omalizumab num número reduzido de doentes (ver secção 4.8). A relevância clínica destes anticorpos anti-Xolair não é bem entendida.

Doença do soro

Foram observados casos de doença do soro e reações tipo-doença do soro, que são reações alérgicas retardadas tipo III, em doentes tratados com anticorpos monoclonais humanizados, incluindo o omalizumab. O mecanismo fisiopatológico sugerido inclui formação e deposição de imunocomplexos devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o omalizumab. O início surge tipicamente 1-5 dias após a administração da primeira injeção ou injeções subsequentes, e também após tratamento de longa duração. Os sintomas sugestivos de doença do soro incluem artrite/artralgias, erupções cutâneas (urticária ou outras formas), febre e linfadenopatia. Os anti-histamínicos e os corticosteroides podem ser úteis na prevenção e tratamento desta doença, e os doentes devem ser advertidos para notificarem quaisquer sintomas suspeitos.

Síndrome de Churg-Strauss e síndrome hipereosinofílico

Os doentes com asma grave podem raramente apresentar síndrome sistémico hipereosinofílico ou vasculite granulomatosa eosinofílica alérgica (síndrome de Churg-Strauss), sendo ambos habitualmente tratados com corticosteroides sistémicos.

Em casos raros, os doentes em terapia com medicamentos antiasmáticos, incluindo omalizumab, podem apresentar ou desenvolver eosinofilia sistémica e vasculite. Estes acontecimentos estão habitualmente associados à redução da terapêutica com corticosteroides orais.

Nestes doentes, os médicos devem estar alerta para o desenvolvimento de eosinofilia marcada, rash vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, anomalias dos seios paranasais, complicações cardíacas e/ou neuropatia.

Deve ser considerada a descontinuação do omalizumab em todos os casos graves com as perturbações do sistema imunitário acima mencionadas.

Infeções parasitárias (helmínticas)

A IgE pode estar envolvido na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas. Um estudo, controlado por placebo em doentes alérgicos, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados. A taxa de infeção helmíntica no programa clínico total, que não foi desenhado para detetar estas infeções, foi menor que 1 em 1.000 doentes. No entanto, deve ser garantido cuidado a doentes com alto risco de infeção helmíntica, em particular quando em viagem a áreas onde as infeções helmínticas são endémicas. Se os doentes não responderem ao tratamento anti-helmíntico recomendado, deve ser considerada a descontinuação de Xolair.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Xolair pode, indiretamente, reduzir a eficácia de medicamentos para o tratamento de helmintíases ou outras infeções parasitárias, dado que a IgE pode estar envolvida na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas (ver secção 4.4).

As enzimas do citocromo P450, bombas de efluxo e mecanismos de ligação proteica não estão envolvidos na depuração de omalizumab, assim existe um potencial de interação medicamentosa pequeno. Não foram realizados estudos de interação medicamentosa ou vacinas com Xolair. Não existe nenhuma razão farmacológica para esperar que a medicação normalmente prescrita para o tratamento da asma ou UCE vá interagir com omalizumab.

Asma alérgica

Xolair foi frequentemente utilizado em ensaios clínicos conjuntamente com corticoesteróides orais e inalados, agonistas beta de longa e curta duração inalados, modificadores dos leucotrienos, teofilinas e antihistamínicos orais. Não existiu nenhuma indicação que a segurança de Xolair tenha sido alterada com estes medicamentos antiasmáticos de uso comum. Existe informação limitada sobre a utilização de Xolair em associação com a imunoterapia específica (terapia de hipo-sensibilização). Num ensaio clínico em que Xolair foi coadministrado com imunoterapia, a segurança e eficácia de Xolair em associação com imunoterapia específica não foram diferentes das observadas com Xolair isoladamente.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Em ensaios clínicos na UCE, Xolair foi utilizado conjuntamente com antihistamínicos (anti-H1, anti- H2) e antagonistas dos recetores dos leucotrienos (LTRAs). Não existe evidência que a segurança de omalizumab tenha alterado quando utilizado com estes medicamentos em relação ao seu perfil de segurança conhecido na asma alérgica. Adicionalmente, uma análise farmacocinética da população não mostrou um efeito relevante dos antihistamínicos H2 e LTRAs na farmacocinética de omalizumab (ver secção 5.2).

População pediátrica

Os ensaios clínicos na UCE incluíram alguns doentes com idades entre 12 e 17 anos a utilizar Xolair em combinação com antihistamínicos (anit-H1, anti-H2) e LTRAs. Não foram efetuados estudos em crianças com idade inferior a 12 anos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de omalizumab em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção5.3). O omalizumab atravessa a placenta e o potencial nocivo para o feto é desconhecido. O omalizumab tem sido associado a um decréscimo, dependente da idade, de plaquetas sanguíneas em primatas não humanos, com sensibilidade relativa acrescida em animais juvenis (ver secção 5.3). Xolair não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o omalizumab é excretado no leite humano. Os dados disponíveis em primatas não humanos mostraram excreção de omalizumab no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído o risco para os recém-nascidos/lactentes. Omalizumab não deve ser administrado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana para o omalizumab. Em estudos não clínicos de fertilidade especificamente desenhados em primatas não-humanos, incluindo estudos de acasalamento, não foi observada diminuição da fertilidade masculina ou feminina após administração repetida de doses de omalizumab até 75 mg/kg. Adicionalmente, não foram observados efeitos genotóxicos em estudos não clínicos separados de genotoxicidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Xolair sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Asma alérgica

Resumo do perfil de segurança

Durante os ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis observados mais frequentemente em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais foram cefaleias e reações no local de injeção, incluindo dor, inchaço, eritema, prurido. Em ensaios clínicos em crianças com idades entre 6 e <12 anos de idade, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, pirexia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos foram ligeiros a moderados em gravidade.

Resumo tabelado das reações adversas

A tabela 4 lista as reações adversas verificadas nos estudos clínicos, na população total de segurança tratada com Xolair, de acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos e frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As categorias de frequência são definidas como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000). As reações notificadas no âmbito da experiência após comercialização estão listados com frequência desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 4: Reações adversas na asma alérgica

Infeções e infestações

Pouco frequentes

Faringite

Raros

Infeções parasitárias

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido

Trombocitopénia idiopática, incluindo casos graves

Doenças do sistema imunitário

 

Raros

Reações anafiláticas, outras condições alérgicas graves,

 

desenvolvimento de anticorpos antiomalizumab

Desconhecidos

Doenças séricas, que podem incluir febre e linfoadenopatia

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias*

Pouco frequentes

Síncope, parestesias, sonolência, fadiga

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão postural, rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Broncospasmo alérgico, tosse

Raros

Edema da laringe

Desconhecido

Vasculite granulomatosa alérgica (i.e. síndrome de Churg-Strauss)

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Dor abdominal superior**

Pouco frequentes

Sinais e sintomas de dispepsia, diarreia, náuseas

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Fotosensibilidade, urticária, erupções cutâneas, prurido

Raros

Angioedema

Desconhecido

Alopécia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Raros

Lúpus eritematoso sistémico (LES)

Desconhecido

Artralgias, mialgias, edema das articulações

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia**

Frequentes

Reações no local da injeção tais como inchaço, eritema, dor,

 

prurido

Pouco frequentes

Condição com características similares à gripe, inchaço nos

 

braços, aumento de peso, fadiga

*Muito frequentes em crianças com 6 a <12 anos de idade

**Em crianças com 6 a <12 anos de idade

Urticária crónica espontânea

Resumo do perfil de segurança

A segurança e a tolerabilidade de omalizumab foram estudadas nas doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg administradas a cada 4 semanas em 975 doentes com UCE, dos quais 242 receberam placebo. No total, 733 doentes foram tratados com omalizumab durante 12 semanas e 490 doentes durante

24 semanas. Destes, 412 doentes foram tratados durante 12 semanas e 333 doentes foram tratados durante 24 semanas na dosagem de 300 mg.

Resumo tabelado das reações adversas

Uma tabela diferente (Tabela 5) mostra as reações adversas para a indicação na UCE resultantes das diferenças nas dosagens e populações de tratamento (com fatores de risco significativamente diferentes, comorbilidades, comedicações e idades (por ex: ensaios clínicos na asma incluíram crianças entre os 6-12 anos de idade).

A tabela 5 lista as reações adversas (acontecimentos que ocorrem em ≥1% dos doentes em qualquer grupo de tratamento e ≥2% mais frequentemente em qualquer grupo de tratamento de omalizumab do que com placebo (após revisão médica)) notificadas com 300 mg no conjunto dos três ensaios clínicos de fase III. As reações adversas apresentadas encontram-se divididas em 2 grupos: as que foram identificadas nos períodos de tratamento da semana 12 e da semana 24.

As reações adversas estão listadasde acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada sistema de órgãos, as reações adversas estão ordenadas pela frequência, com as reações mais frequentes listadas primeiro. A correspondente categoria de frequência para cada reação adversa baseia-se na seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 5: Reações adversas do conjunto de dados de segurança na UCE (do dia 1 até à semana 24) na dose de 300 mg de omalizumab

Semana 12

Conjunto de estudos Omalizumab 1,2 e 3

Categoria de frequência

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Sinusite

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

 

Cefaleias

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

Artralgias

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Reação no local de

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Frequentes

injeção*

 

 

 

 

 

 

 

Semana 24

Conjunto de estudos Omalizumab 1 e 3

Frequency category

Placebo N=163

300 mg N=333

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Infeção no trato

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Frequentes

respiratório superior

 

 

 

* Apesar de não mostrar uma diferença de 2% para placebo, as reações no local de injeção foram incluidas dado que em todos os casos foi avaliada a relação de causalidade.em relação ao tratamento em estudo.

Descrição das reações adversas selecionadas pertinentes para as indicações asma alérgica e UCE Não foram obtidos dados relevantes nos ensaios clínicos da UCE que exigissem a modificação das secções abaixo.

Doenças do sistema imunitário

Para mais informação, ver secção 4.4.

Anafilaxia

As reações anafiláticas foram raras no âmbito dos ensaios clínicos. No entanto, considerando os dados de pós-comercialização após pesquisa cumulativa na base de dados de segurança obtiveram-se 898 casos de anafilaxia. Com base numa exposição estimada de 566.923 doentes tratados por ano verificou-se uma taxa de notificação de aproximadamente 0,20%

Episódios Tromboembólicos Arteriais (ETA)

Em ensaios clínicos controlados e durante a análise interina de um estudo observacional, observou-se um desequilíbrio numérico quanto a ETA. A definição de objetivo compostoETA incluiu acidente vascular cerebral (AVC), crise isquémica transitória, enfarte do miocárdio, angina instável e morte cardiovascular (incluindo morte por causa desconhecida. Na análise final do estudo observacional, a taxa de ETA por 1.000 doentes anos foi de 7,52 (115/15.286 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e de 5,12 (51/9.963 doentes ano) para os doentes controlo. Numa análise multivariada para controlo dos fatores de risco cardiovasculares iniciais disponíveis, a taxa de risco foi de 1,32 (intervalo de confiança 95% 0,91-1,91). Numa análise separada de ensaios clínicos agrupados, que incluiu todos os ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, com duração igual ou superior a 8 semanas, a taxa de ETA por 1.000 doentes ano foi de 2,69 (5/1.856 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e 2,38 (4/1.680 doentes ano) para os doentes com placebo (razão de incidências 1,13; intervalo de confiança 95% 0,24-5,71).

Plaquetas

Poucos doentes tiveram, nos ensaios clínicos, contagens abaixo do menor limite estabelecido em laboratório. Nenhuma destas alterações foi associada a episódios de hemorragia, ou à diminuição de hemoglobina. Não foram reportados nenhuns padrões de diminuição persistente na contagem de plaquetas em humanos (doentes com mais de 6 anos de idade), como foram observados em primatas não humanos (ver secção 5.3), apesar de terem sido notificados casos isolados de trombocitopenia idiopática, incluindo casos graves, no período de pós-marketing.

Infeções Parasitárias

Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes alérgicos com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados (ver secção 4.4).

Lúpus eritematoso sistémico

Foram reportados em ensaio clínico e pós-comercialização casos de lúpus eritematoso sistémico (LES) em doentes com asma grave e UCE. A patogénese do LES não está bem compreendida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foi determinada a dose máxima tolerada de Xolair. Foram administradas doses intravenosas unitárias de 4.000 mg em doentes, sem evidência de toxicidade limitativa da dose. A dose cumulativa mais elevada administrada em doentes foi 44.000 mg num período de 20 semanas e esta dose não resultou em efeitos agudos tóxicos.

Se se suspeitar de uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para quaisquer sinais e sintomas anormais. Deve ser procurado e instituído tratamento médico conforme apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros antiasmáticos para uso sistémico, código ATC: R03DX05

O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E humana (IgE). O anticorpo é uma IgG1, k que contém regiões de estrutura humana aliadas a regiões complementares determinantes de um anticorpo original de murino que se ligam à IgE.

Asma alérgica

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e impede a ligação da IgE ao recetor FcεRI (recetor de elevada afinidade para a IgE) nos basófilos e mastócitos, reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para despoletar a cascata alérgica. O tratamento de indivíduos com omalizumab provoca uma marcada diminuição (down-regulation) dos recetores FcεRI nos basófilos.

Efeitos farmacodinâmicos

A libertação in-vitro de histamina de basófilos isolados de indivíduos em tratamento com Xolair foi reduzida em 90% após a estimulação com um alergeno, quando comparada com os valores antes do tratamento.

Nos ensaios clínicos em doentes com asma alérgica, os níveis de IgE livres no soro foram reduzidos de uma forma dose-dependente numa hora após a administração da primeira dose, e mantidos entre doses. Um ano após a descontinuação da administração de Xolair os níveis de IgE voltaram aos obtidos previamente ao tratamento, sem recidiva nos níveis de IgE após o washout do fármaco.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e diminui os níveis de IgE livre. Subsequentemente, os recetores IgE (FcεRI) baixam a regulação nas células. Não se encontra totalmente esclarecido como este fato resulta numa melhoria dos sintomas na UCE.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos em doentes com UCE, a supressão máxima de IgE livre foi observada 3 dias após a primeira dose subcutânea. Após administração repetida a cada 4 semanas, os níveis de IgE livre sérica pré-dose permaneceram estáveis entre as 12 e as 24 semanas de tratamento. Após descontinuação de Xolair, o níveis de IgE livre aumentaram para os níveis pré-tratamento ao longo de 16 semanas de um período de seguimento sem tratamento.

Eficácia e segurança clínicas na asma alérgica

Adultos e adolescentes 12 anos de idade

A eficácia e segurança de Xolair foram demonstradas num estudo duplamanente oculto, controlado por placebo de 28 semanas (estudo 1) envolvendo 419 asmáticos alérgicos graves, com idades compreendidas entre os 12-79 anos, que tinham função pulmonar reduzida (FEV1 prevista de 40-80%) e controlo dos sintomas asmáticos muito deficiente, embora fossem tratados com doses elevadas de corticoesteróides inalados e um beta agonista de longa duração. Doentes aptos experimentaram múltiplas exacerbações asmáticas, que requereram tratamento sistémico com corticoesteróides, ou que tenham sido hospitalizados ou recorreram a uma unidade de emergência devido a exacerbações asmáticas graves, no ano anterior, apesar de estarem sujeitos a um tratamento contínuo com corticoesteróides inalados de doses altas e um agonista beta-2 de longa duração. Xolair subcutâneo, ou placebo, foram administrados como terapêutica complementar a >1.000 microgramas de diproprionato de beclometasona (ou equivalente) concomitantemente com um beta2 agonista de longa duração. Foi permitida a utilização do corticoesteroide oral, teofilina bem como terapias de manutenção com modificadores de leucotrienos (22%, 27% e 35% de doentes respetivamente).

A taxa de exacerbações asmáticas que requereram tratamento com quantidades elevadas de corticoesteróides sistémicos foi o objetivo primário. O omalizumab reduziu a taxa de exacerbações asmáticas em 19% (p=0,153). Avaliações adicionais que mostraram significância estatística (p<0,05) com resultados positivos para Xolair incluíram reduções nas exacerbações graves (em que a função pulmonar dos doentes foi reduzida abaixo de 60% do melhor nível pessoal e requereram corticoesteróides sistémicos) e visitas de emergência relacionadas com asma ( compreendendo hospitalizações, idas às urgências e visitas não planeadas ao médico assistente), e melhorias na avaliação geral médica da eficácia do tratamento, qualidade de vida relacionada com a asma (AQL), sintomas asmáticos e função pulmonar.

Numa análise de um subgrupo, doentes com níveis de IgE 76 UI/ml prévios ao tratamento têm maiores probabilidades de experimentar benefícios clínicos significativos com o Xolair. No estudo 1 o Xolair reduziu, nestes doentes, as exacerbações em 40% (p=0,002). Além deste facto, mais doentes da população que participou no programa global de Xolair para a asma grave com níveis de IgE total ≥76 UI/ml teve respostas clínicas significativas. A tabela 6 inclui os resultados na população do estudo 1.

Tabela 6: Resultados do estudo 1

 

População total do estudo 1

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Exacerbações asmáticas

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,74

0,92

% redução, valor-p por rácio de

19,4%, p = 0,153

 

taxa

 

 

 

 

 

Exacerbações asmáticas graves

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,48

% redução, valor-p por rácio de

50,1%, p = 0,002

 

taxa

 

 

 

 

 

Visitas às urgências

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,43

% redução, valor-p por rácio de

43,9%, p = 0,038

 

taxa

 

 

Avaliação geral médica

 

 

% respostas*

60,5%

42,8%

Valor de p**

<0,001

 

 

 

 

Melhorias na AQL

 

 

% de doentes com melhoria ≥0,5

60,8%

47,8%

Valor de p

0,008

 

*melhorias assinaláveis ou controlo completo

**valor de p para a distribuição geral da avaliação

O estudo 2 mostrou a eficácia e segurança de Xolair numa população de 312 asmáticos alérgicos graves, que assemelhou a população no estudo 1. O tratamento com Xolair neste estudo aberto levou a uma redução de 61% da taxa de exacerbações asmáticas clinicamente significativas, comparada apenas com a terapia utilizada atualmente.

Quatro grandes estudos de suporte controlados por placebo com durações de 28 a 52 semanas, em 1.722 adultos e adolescentes (estudo 3,4,5,6) verificaram a eficácia e segurança de Xolair em doentes com asma grave persistente. A maioria dos doentes estavam inadequadamente controlados, mas estavam a receber menos terapia concomitante para a asma que os doentes nos estudos 1 e 2. Os estudos 3-5 utilizaram a exacerbação como objetivo primário, e o estudo 6 avaliou primeiro a quantidade de corticoesteroides inalados.

Nos estudos 3, 4 e 5 os doentes tratados com Xolair tiveram reduções na taxas de exacerbação da asma de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) respetivamente, comparadas com placebo.

No estudo 6, foi observada uma significativa quantidade de doentes no grupo Xolair que puderam diminuir a sua dose de fluticasona até ≤500 microgramas/dia sem deterioração do controlo da asma (60,3%) comparados com o grupo placebo (45,8%, p<0,05).

Os valores de qualidade de vida foram medidos utilizando o Juniper Asthma-related Quality of Life Questionaire. Para todos os 6 estudos existiram melhorias estatisticamente significativas do valor de base de qualidade de vida para os doentes Xolair versus o grupo placebo ou controlo.

Avaliação geral médica da eficácia do tratamento:

A avaliação geral médica foi realizada em cinco dos estudos acima descritos como uma avaliação geral do controla da asma, realizado pelo médico assistente. O médico foi capaz de levar em conta o PEF (débito expiratório máximo), sintomas diurnos e noturnos, utilização de medicação de emergência, espirometria e exacerbações. Em todos os cinco estudos foi estabelecido que uma proporção significativamente maior de doentes tratados com Xolair conseguiu uma marcada melhoria ou controlo completo da sua asma, comparativamente com os doentes tratados com placebo.

Crianças com 6 a <12 anos de idade

O principal suporte para a segurança e eficácia de Xolair no grupo etário dos 6 a <12 anos provém de um estudo multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo (estudo 7).

O estudo 7 foi um estudo controlado por placebo que incluiu um subgrupo específico (N=235) de doentes conforme definido na atual indicação, que foram tratados com doses elevadas de corticosteroides inalados (equivalente a 500 g/dia de fluticasona) juntamente com um agonista beta de longa duração.

Uma exacerbação clinicamente significativa foi definida como um agravamento dos sintomas da asma avaliado clinicamente pelo investigador, requerendo duplicação da dose basal de corticosteroides inalados durante pelo menos 3 dias e/ou tratamento de recurso com corticosteroides sistémicos (orais ou intravenosos) durante pelo menos 3 dias.

Num subgrupo específico de doentes tratado com doses elevadas de corticosteroides inalados, o grupo omalizumab teve uma taxa de exacerbações da asma com significado clínico estatisticamente inferior à do grupo placebo. Às 24 semanas, as diferenças nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 34% (rácio 0,662, p = 0,047) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab. No segundo período de tratamento de 28 semanas em dupla ocultação, a diferença nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 63% (rácio 0,37, p<0,001) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab.

Durante o período de tratamento em dupla ocultação de 52 semanas (incluíndo a fase fixa de

24 semanas com esteroides e a fase de 28 semanas de ajuste de esteroides), a diferença nas taxas de exacerbação entre os grupos de tratamento representou um decréscimo relativo de 50% (racio 0,504, p<0,001) nas exacerbações para os doentes em omalizumab.

O grupo omalizumab apresentou maiores decréscimos na utilização de agonistas beta como medicação de recurso do que o grupo placebo no final do período de tratamento de 52 semanas, ainda que a diferença entre grupos de tratamento não tenha sido estatisticamente significativa. Para a avaliação global da eficácia do tratamento no final do período de 52 semanas de tratamento em dupla ocultação no subgrupo de doentes graves com doses elevadas de corticosteroides inalados mais agonistas beta de longa duração, a proporção de doentes que classificou a eficácia do tratamento como “excelente” foi superior e as proporções que classificaram a eficácia do tratamento como “moderada” ou “má” diminuíram no grupo omalizumab comparativamente com o grupo placebo; a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (p<0,001), enquanto não existiram diferenças entre os grupos omalizumab e placebo para as classificações subjetivas de Qualidade de Vida pelos doentes.

Eficácia e segurança clínicas na urticária crónica espontânea (UCE)

A eficácia e segurança de Xolair foi demonstrada em dois estudos Fase III aleatorizados, controlados com placebo (estudos 1 e 2) em doentes com UCE que permaneceram sintomáticos apesar da terapêutica com antihistamínicos H1 na dose aprovada. Um terceiro estudo (estudo 3) avaliou principalmente a segurança de Xolair em doentes com UCE que permaneceram sintomáticos apesar do tratamento com terapêutica antihistamínica H1 em dose até quatro vezes a dose aprovada e antihistamínico H2 e/ou tratamento LTRA. Os três ensaios envolveram 975 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 75 anos de idade (média de idades 42,3 anos; 39 doentes 12-17 anos, 54 doentes ≥65 anos, 259 homens e 716 mulheres). Todos os doentes tinham que ter um controlo inadequado dos sintomas, avaliado por uma pontuação de atividade semanal de urticária (UAS7, intervalo 0-42) de ≥16, e uma pontuação de gravidade semanal de prurido ( que é um componente da UAS7, intervalo 0-21) de ≥8 para os 7 dias prévios à aleatorização, apesar de terem utilizado um antihistamínico anteriormente durante pelo menos 2 semanas.

Nos estudos 1 e 2, os doentes tiveram uma média de pontuação de gravidade semanal de prurido entre 13,7 e 14,5 no valor de base e uma média na pontuação UAS7 de 29,5 e 31,7 respetivamente. Os doentes no estudo 3 de segurança tiveram uma média na pontuação de gravidade semanal de prurido de 13,8 e uma pontuação UAS7 de 31,2 no valor de base. Ao longo dos 3 ensaios, os doentes reportaram ter recebido uma média de 4 a 6 medicações (incluindo antihistamínicos H1) para os sintomas UCE antes do início do ensaio. Os doentes receberam Xolair nas dosagens de 75 mg,

150 mg ou 300 mg ou placebo por injeção subcutânea a cada 4 semanas durante 24 semanas e

12 semanas nos estudos 1 e 2, respetivamente, e 300 mg ou placebo por injeção subcutânea a cada 4 semanas durante 24 semanas no estudo 3. Todos os estudos tiveram um período de seguimento de 16 semanas sem tratamento.

O objetivo primário foi a alteração do valor de base para a semana 12 na pontuação de gravidade semanal de prurido. Omalizumab na dosagem de 300 mg reduziu a pontuação de gravidade semanal de prurido em 8,55 a 9,77 (p <0,0001) comparado com uma redução de 3,63 a 5,14 para placebo (ver Tabela 7). Resultados estatisticamente significativos foram ainda observados nas taxas de resposta para UAS7≤6 (na semana 12) que foram superiores para o grupos de tratamento com a dosagem de 300 mg, intervalo desde 52-66% (p<0,0001) comparado a 11-19% para os grupos de placebo, e resposta completa (UAS7=0) foi atingida em 34-44% (p<0,0001) dos doentes tratados com 300 mg comprado com 5-9% dos doentes dos grupos de placebo. Os doentes nos grupos de tratamento de 300 mg atingiram a maior proporção média de dias sem angioedema desde a semana 4 à semana 12, (91,0-96,1%; p<0,001) comparado aos grupos de placebo (88,1-89,2%). A alteração média do valor de base para a semana 12 no DLQI global para os grupos de tratamento na dosagem de 300 mg foi maior (p<0,001) do que para placebo demonstrando uma melhoria no intervalo desde 9,7-10,3 pontos comparado com 5,1-6,1 pontos para os grupos de placebo correspondentes.

Tabela 7: Alteração do valor de base para a semana 12 na pontuação de gravidade semanal de prurido, estudos 1, 2 e 3 (população mITT*)

 

 

Omalizumab

 

Placebo

300 mg

 

 

 

Estudo 1

 

 

N

Média (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Diferença na média dos mínimos

-

−5,80

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−7,49;−4,10

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

Estudo 2

 

 

N

Média (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Diferença na média dos mínimos

-

−4,81

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−6,49;−3,13

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

Estudo 3

 

 

N

Média (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Diferença na média dos mínimos

-

-4,52

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−5,97; −3,08

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

*População intenção de tratar modificada (mITT): inclui todos os doentes que foram aleatorizados e receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

BOCF (Última observação realizada transportada para observação seguinte) foi utilizada para atribuir dados em falta.

1A média dos mínimos quadrados foi estimada utilizando o modelo ANCOVA. Os estratos foram a pontuação de gravidade semanal de prurido no valor de base (<13 vs. ≥13) e o peso no valor de base (<80 kg vs. ≥80 kg).

2valor-p deriva do teste-t de ANCOVA.

Figura 1 mostra a média da pontuação de gravidade semanal de prurido ao longo do tempo no estudo 1. A média das pontuações de gravidade semanal de prurido diminuiu significativamente com um efeito máximo cerca da semana 12 que foi mantido ao longo do período de 24 semanas de tratamento. Os resultados foram semelhantes no estudo 3.

Em todos os 3 estudos, a média da pontuação de gravidade semanal de prurido aumentou gradualmente durante o período de seguimento de 16 semanas sem tratamento, consistente com sintoma de reocorrência. Os valores médios no final do período de seguimento foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas inferiores aos valores de base médios respetivos.

Figura 1: Média da pontuação de gravidade semanal de prurido, estudo 1 (população mITT)

 

 

 

 

Objetivo

 

 

 

 

Placebo

 

 

prurido

 

 

 

primário

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semana 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semanal de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gravidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

da pontuação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Semana

 

Omalizumab ou placebo administrado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BOCF= última observação realizada transportada para observação seguinte; mITT=população intenção de tratar modificada

Eficácia após 24 semanas de tratamento

A magnitude dos resultados de eficácia observados à semana 24 de tratamento foi comparável ao observado na semana 12:

Para a dose de 300 mg, nos estudos 1 e 3, a redução média desde o valor de base na pontuação de gravidade semanal de prurido foi de 9,8 e 8,6, a proporção de doentes com UAS7≤6 foi 61,7% e 55,6% e a proporção de doentes com resposta completa (UAS7=0) foi 48,1% e 42,5%, respetivamente, (todas p<0,0001, quando comparado a placebo).

A experiência clínica no retratamento de doentes com omalizumab é limitada.

Os dados de ensaios clínicos em adolescentes (12 a 17 anos) incluíram um total de 39 doentes, dos quais 11 receberam a dosagem de 300 mg. Os resultados para a dosagem de 300 mg estão disponíveis para 9 doentes na semana 12 e 6 doentes na semana 24, e mostram uma magnitude de resposta semelhante para o tratamento com omalizumab em comparação com a população adulta. A média da alteração do valor de base na pontuação de gravidade semanal de prurido mostra uma redução de 8,25 na semana 12 e de 8,95 na semana 24. As taxas de resposta são: 33% na semana 12 e 67% na

semana 24 para UAS7=0, e 56% na semana 12 e 67% na semana 24 para UAS7≤6.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do omalizumab foi estudada com doentes adultos e adolescentes que sofrem de asma alérgica assim como em adultos e adolescente com UCE. As características farmacocinéticas gerais de omalizumab são semelhantes nestas populações.

Absorção

Após administração subcutânea, o omalizumab é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 62%. Após uma dose subcutânea única, em doentes adultos e adolescentes com asma ou UCE, o omalizumab foi absorvido lentamente, chegando a concentrações máximas após uma média de 6-8 dias. Em doentes com asma, após a administração de múltiplas doses de omalizumab, as áreas sob a curva de tempo/concentração, desde o dia 0 ao dia 14 no estado estacionário, foram até 6 vezes maiores que aquelas após a primeira dose.

A farmacocinética de omalizumab é linear para doses superiores a 0,5 mg/kg. Após doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg a cada 4 semanas em doentes com UCE, as concentrações séricas de omalizumab aumentaram proporcionalmente com o nível da dose.

A administração de Xolair, fabricado como formulação liofilizada ou líquida, resultou em perfis de concentração sérica-tempo de omalizumab semelhantes.

Distribuição

In-vitro, o omalizumab forma complexos de tamanho limitado com as IgE. Não foram observados, in- vitro ou in-vivo, complexos precipitantes ou de peso molecular maiores que um milhão de Daltons. Com base na farmacocinética das populações, a distribuição de omalizumab foi semelhante nos doentes com asma alérgica e doentes com UCE. O volume de distribuição aparente, em doentes com asma após a administração subcutânea, foi de 78±32 ml/kg.

Eliminação

A depuração do omalizumab envolve os processos de eliminação das IgG, assim como processos de eliminação via ligações específicas ou formação de complexos com o seu ligando alvo, IgE. A eliminação hepática de IgG inclui a degradação no sistema reticuloendotelial e nas células endoteliais. A IgG intacta também é excretada na bílis. Em doentes com asma o tempo de semivida de eliminação do omalizumab rondou os 26 dias, com a depuração aparente média de 2,4 ± 1,1 ml/kg/dia. A duplicação do peso corporal aproximadamente duplica a depuração aparente. Em doentes com UCE, com base em simulações farmacocinéticas na população, a eliminação de semivida de omalizumab sérico no estado estacionário é em média 24 dias e a depuração aparente no estado estacionário para um doente de 80 kg de peso foi 3,0 ml/kg/dia.

Características das populações de doentes

Doentes com asma: A farmacocinética da população de omalizumab foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. A análise desta informação limitada sugere que não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com asma para a idade (6-76 anos), raça/etnia, sexo ou índice de massa corporal (ver secção 4.2).

Doentes com UCE: Os efeitos das características demográficas e outros fatores na exposição omalizumab foram avaliados com base na farmacocinética da população. Além disso, os efeitos das covariáveis foram avaliados através da análise da relação entre as concentrações de omalizumab e as respostas clínicas. Estas análises sugerem que não são necessários ajustes de doses em doentes com UCE para idade (12-75 anos), raça/etnia, género, peso corporal, índice de massa corporal, valor de base IgE, autoanticorpos anti-Fc RI ou uso concomitante de anithistamínicos ou LTRAs.

Insuficiência hepática ou renal

Não existe informação de farmacocinética ou farmacodinâmica em doentes com asma alérgica ou UCE com insuficiência renal ou hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A segurança do omalizumab foi estudada com o macaco Cynomolgus, uma vez que o omalizumab se liga à IgE do Cynomolgus e humana com a mesma afinidade. Foram detetados anticorpos ao omalizumab em alguns macacos após administração subcutânea repetida ou administração intravenosa. No entanto não foi observada nenhuma toxicidade aparente, como a doença mediada por imunocomplexos ou a citotoxicidade dependente do complemento. Não existiram evidências de uma resposta anafilática devido à desgranulação dos mastócitos em macacos Cynomolgus.

A administração crónica de omalizumab em doses até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg, de acordo com a tabela posológica recomendada) foi bem tolerada em primatas não-humanos (animais adultos e jovens), com a exceção de diminuição de plaquetas sanguíneas dose dependente e idade dependente, com maior sensibilidade em animais jovens. A concentração sérica requerida para obter uma diminuição de 50% de plaquetas do valor de base num macaco Cynomolgus adulto foi aproximadamente 4 a 20 vezes mais elevada que a concentração clínica sérica máxima esperada. Adicionalmente, foram observadas nos locais de injeção hemorragias agudas e inflamações, nos macacos Cynomolgus.

Não foram conduzidos estudos padrão de carcionogenicidade com omalizumab.

Em estudos de reprodução com macacos Cynomolgus, doses subcutâneas até 75 mg/kg por semana (pelo menos 8 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg durante um período superior a 4 semanas) não mostraram toxicidade maternal, embriotoxicidade ou teratogenicidade quando administrada em toda a organogénese e não demonstraram efeitos adversos no crescimento fetal ou neonatal, quando administradas ao longo do período final da gestação, parto ou aleitamento.

O omalizumab é excretado no leite materno, nos macacos Cynomolgus. As concentrações de omalizumab presentes no leite foram 0,15% da concentração sérica materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Sacarose

L-histidina

Cloridrato de L-histidina monohidratado

Polissorbato 20

Solvente

Água para injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

4 anos.

Após reconstituição

Foi demonstrada que a estabilidade física e química do medicamento reconstituído se mantém até 8 horas entre 2°C a 8°C e até 4 horas a 30°C.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado após a reconstituição. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de armazenamento para utilização e as condições anteriores ao uso são da responsabilidade do utilizador e não serão normalmente superiores a 8 horas entre 2°C a 8°C e até 2 horas a 25°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Condições e conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis contendo o pó: Frasco de vidro tipo I, límpido, incolor com rolha de borracha de butilo e tampa protetora azul.

Ampola contendo o solvente: Ampola de vidro tipo I, límpido, incolor contendo 2 ml de água para injetáveis.

Embalagem contendo 1 frasco para injetáveis de pó e 1 ampola de água para injetáveis, e embalagens múltiplas contendo 4 (4 embalagens de 1+1) ou 10 (10 embalagens de 1+1) frascos para injetáveis de pó e ampolas de água para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O medicamento liofilizado demora cerca de 15-20 minutos a dissolver, embora algumas vezes possa demorar mais tempo. O medicamento completamente reconstituído será límpido a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido e poderá ter algumas pequenas bolhas ou espuma à volta da abertura o frasco para injetáveis. Devido à viscosidade da solução reconstituída deve-se ter cuidado em retirar toda a solução do frasco para injetáveis antes de expelir algum ar ou excesso de solução da seringa, para obter os 1,2 ml.

Para preparar os frascos para injctáveis de Xolair 150 mg para administração subcutânea, siga por favor as seguintes instruções:

1.Retire 1,4 ml de água para injetáveis da ampola para uma seringa equipada com um agulha de alto débito de 18-gauge.

2.Com o frasco para injetáveis colocado em posição vertical numa superfície plana, insira a agulha e transfira a água para injetáveis para o frasco para injetáveis contendo o pó liofilizado utilizando técnicas asséticas standard, dirigindo a água para injeções diretamente para o pó.

3.Mantendo o frasco para injetáveis numa posição vertical, mexa-o com um movimento em espiral vigorosamente (não agite) durante aproximadamente 1 minuto, para molhar o pó homogeneamente.

4.Para ajudar a dissolução, após completar o 3º passo, mexa o frasco para injetáveis suavemente durante 5 a 10 segundos aproximadamente cada 5 minutos para dissolver algum sólido remanescente.

Note que em alguns casos poderá levar mais que 20 minutos para o pó se dissolver completamente. Se for este o caso, repita o passo 4 até não existirem partículas tipo-gel visíveis na solução.

Quando o medicamento está completamente dissolvido, não deverão existir partículas tipo-gel na solução. É normal a presença de bolhas pequenas, ou alguma espuma à volta da abertura do frasco para injetáveis. O medicamento reconstituído terá uma aparência límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido. Não utilize se estiverem presentes partículas sólidas.

5.Inverta o frasco para injetáveis por pelo menos 15 segundos para permitir que a solução escorra até à rolha. Utilizando uma nova seringa de 3 ml, equipada com uma agulha de boca larga de 18 gauges, insira a agulha no frasco para injetáveis invertido. Mantendo o frasco para injetáveis nesta posição coloque a agulha no final da solução no frasco para injetáveis quando recolher a solução para a seringa. Antes de remover a agulha do frasco para injetáveis, puxe o êmbolo todo para trás até ao final da seringa para remover toda a solução do frasco para injetáveis invertido.

6.Substitua a agulha de 18 gauge pela de 25 gauge para injeção subcutânea.

7.Expulse o ar, bolhas de grandes dimensões e alguma solução em excesso para obter a dose definida de 1,2 ml. Irá permanecer no topo da solução na seringa uma camada fina de pequenas bolhas. Devido à ligeira viscosidade da solução, poderá levar 5-10 segundos a administrar a solução por administração subcutânea.

O frasco para injetáveis contém 1,2 ml (150 mg) de Xolair. Para uma dose de 75 mg, retire 0,6 ml para uma seringa e descarte a restante solução.

8.As injeções são administradas subcutaneamente na região do deltoide no braço ou na coxa.

O pó para solução injetável Xolair 150 ml é fornecido num frasco para injetáveis de uso único.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado após a reconstituição (ver secção 6.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 22 de junho de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Xolair 75 mg solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml de solução contém 75 mg de omalizumab*.

*Omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, produzido por tecnologia de DNA recombinante em linhas celulares de ovários de hamsters Chineses mamíferos.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Xolair é indicado em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

O tratamento com Xolair só deve ser considerado para doentes com asma mediada pela IgE (imunoglobulina E) devidamente estabelecida (ver secção 4.2).

Adultos e adolescentes (12 anos de idade e mais velhos)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aeroalergeno perenial, que tenham a função pulmonar reduzida (FEV1 <80%) assim como sintomas frequentes diurnos e despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa duração inalado.

Crianças (6 a <12 anos de idade)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aerolaergeno perenial e sintomas diurnos frequentes ou despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa ação inalado.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Xolair deve ser iniciado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento da asma grave persistente.

Posologia

A dose apropriada e a frequência de utilização de Xolair são determinadas pela IgE (UI/ml) de base, medida antes do início do tratamento, conjuntamente com o peso corporal (kg). Antes da administração da dose inicial, os doentes devem ter determinado os seus níveis de IgE, por qualquer ensaio de soro comercial de IgE total, para a determinação da sua dosagem. Com base nestas medidas, podem ser necessários 75 a 600 mg de Xolair em 1 a 4 injeções por cada administração.

Doentes com níveis de IgE menores que 76 UI/ml tiveram menores probabilidades de sentir benefícios (ver secção 5.1). Antes de iniciar o tratamento os médicos prescritores devem assegurar-se que os doentes adultos e adolescentes com IgE abaixo de 76 UI/ml e crianças (6 a <12 anos de idade) com IgE abaixo de 200 UI/ml tenham reatividade in-vitro (RAST) inequívoca a um alergeno perenial.

Veja a tabela 1 para um gráfico de conversão e as tabelas 2 e 3 para os gráficos de determinação de dose em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

Os doentes cujos níveis de IgE basal ou peso corporal em quilogramas estejam fora dos limites da tabela de doses não devem utilizar Xolair.

A dose máxima recomendada é de 600 mg de omalizumab cada duas semanas.

Tabela 1: Conversão da dose em número de seringas, número de injeções e volume total de injeção para cada administração

Dose (mg)

Número de seringas

Número de injeções

Volume total de injeção (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tabela 2: ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 4 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

VER TABELA 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 3: ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 2 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

 

>90-

 

>125-

Basal

 

 

 

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>100-20

 

VER TABELA 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NÃO ADMINISTRAR – informação

 

 

 

 

 

 

 

indisponível para recomendação de dose

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração do tratamento, monitorização e ajuste de dose

Xolair destina-se a tratamento de longa duração. Os ensaios clínicos demonstraram que demora pelo menos 12-16 semanas até que o tratamento com Xolair mostre eficácia. Os doentes devem ser avaliados pelo seu médico 16 semanas após o início do tratamento, para verificar a eficácia do mesmo, antes de serem administradas mais injeções. A decisão de continuar Xolair após as

16 semanas, ou em ocasiões subsequentes, deve ser baseada na observação de uma melhoria marcada no controlo geral da asma (ver secção 5.1, Avaliação geral médica da eficácia do tratamento).

A descontinuação do tratamento com Xolair resulta geralmente no regresso a níveis elevados de IgE livre e sintomas associados. Os níveis de IgE total são elevados durante o tratamento e mantêm-se elevados até um ano após a sua descontinuação. Assim, o teste repetido de níveis de IgE durante o tratamento com Xolair não deve ser utilizado como guia para a determinação da dose. A determinação da dose, após as interrupções de tratamento que durem menos de um ano, deve ser baseada em níveis séricos de IgE obtidos aquando da determinação da dose inicial. Os níveis séricos de IgE total podem ser avaliados novamente para determinação da dose se o tratamento com Xolair tiver sido interrompido por um ano ou mais.

As doses devem ser ajustadas para alterações significativas de peso corporal (ver tabelas 2 e 3).

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Os dados disponíveis sobre a utilização de Xolair em doentes com mais de 65 anos são limitados, mas não existe evidência de que os doentes idosos necessitem de uma dose diferente da recomendada em doentes adultos mais jovens.

Compromisso renal ou hepático

Não existem estudos sobre o efeito do compromisso das funções hepática ou renal na farmacocinética de Xolair. Uma vez que a depuração do omalizumab, em doses clínicas, é dominada pelo sistema reticuloendotelial (SRE), é improvável que seja alterada por compromisso renal ou hepático. Enquanto não existem recomendações particulares de ajuste de dose para estes doentes, Xolair deve ser administrado com precaução (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Xolair em crianças com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para administração subcutânea. Não administrar por via intravenosa ou intramuscular.

As injeções são administradas subcutaneamente na região deltoide do braço. Em alternativa, as injeções podem ser administradas na coxa se existir alguma razão que desaconselhe a administração na região deltoide.

Existe uma experiência limitada com a autoadministração de Xolair. Assim, o tratamento destina-se a apenas a administração por um profissional de saúde (ver secção 6.6 e também a secção de informação para os profissionais de saúde no folheto informativo).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Xolair não é indicado para o tratamento de exacerbações asmáticas agudas, broncospasmos agudos e estado de mal asmático.

Xolair não foi estudado em doentes com síndrome de hiperimunoglobulina E ou aspergilose broncopulmonar alérgica ou para a prevenção de reações anafiláticas, incluindo aquelas provocadas por alergia a alimentos, dermatite atópica ou rinite alérgica. Xolair não está indicado para o tratamento destas condições.

A terapêutica com Xolair não foi estudada em doentes com doenças autoimunes, condições mediadas por imuno-complexos ou compromisso renal ou hepático pré-existente (ver secção 4.2). Recomenda- se precaução especial quando administrar Xolair a esta população de doentes.

Não é recomendada a descontinuação abrupta de corticoesteroides sistémicos ou inalados após o inicio da terapia com Xolair. A diminuição da dose de corticoesteroides deverá ser realizada sob supervisão direta de um médico e poderá ter que ser efetuada gradualmente.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas de tipo I

Podem ocorrer reações alérgicas de tipo I locais ou sistémicas, incluindo anafilaxia e choque anafilático, aquando da utilização de omalizumab, também com início após tratamento prolongado. A maioria destas reações ocorreram durante as primeiras 2 horas após a primeira e subsequentes administrações de Xolair. Porém algumas iniciaram-se após as 2 horas e até mesmo após as 24 horas que seguiram à injeção. Assim, os medicamentos para o tratamento das reações anafiláticas devem estar sempre disponíveis para utilização imediata após a administração de Xolair. Os doentes devem ser informados de que tais reações são possíveis e de que devem procurar de imediato assistência médica se ocorrerem reações alérgicas. História de anafilaxia não relacionada com omalizumab pode ser um fator de risco para anafilaxia após administração de Xolair.

Em ensaios clínicos foram detetados anticorpos para o omalizumab num número reduzido de doentes (ver secção 4.8). A relevância clínica destes anticorpos anti-Xolair não é bem entendida.

Doença do soro

Foram observados casos de doença do soro e reações tipo-doença do soro, que são reações alérgicas retardadas tipo III, em doentes tratados com anticorpos monoclonais humanizados, incluindo o omalizumab. O mecanismo fisiopatológico sugerido inclui formação e deposição de imunocomplexos devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o omalizumab. O início surge tipicamente 1-5 dias após a administração da primeira injeção ou injeções subsequentes, e também após tratamento de longa duração. Os sintomas sugestivos de doença do soro incluem artrite/artralgias, erupções cutâneas (urticária ou outras formas), febre e linfadenopatia. Os anti-histamínicos e os corticosteroides podem ser úteis na prevenção e tratamento desta doença, e os doentes devem ser advertidos para notificarem quaisquer sintomas suspeitos.

Síndrome de Churg-Strauss e síndrome hipereosinofílico

Os doentes com asma grave podem raramente apresentar síndrome sistémico hipereosinofílico ou vasculite granulomatosa eosinofílica alérgica (síndrome de Churg-Strauss), sendo ambos habitualmente tratados com corticosteroides sistémicos.

Em casos raros, os doentes em terapia com medicamentos antiasmáticos, incluindo omalizumab, podem apresentar ou desenvolver eosinofilia sistémica e vasculite. Estes acontecimentos estão habitualmente associados à redução da terapêutica com corticosteroides orais.

Nestes doentes, os médicos devem estar alerta para o desenvolvimento de eosinofilia marcada, rash vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, anomalias dos seios paranasais, complicações cardíacas e/ou neuropatia.

Deve ser considerada a descontinuação do omalizumab em todos os casos graves com as perturbações do sistema imunitário acima mencionadas.

Infeções parasitárias (helmínticas)

A IgE pode estar envolvido na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas. Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados. A taxa de infeção helmíntica no programa clínico total, que não foi desenhado para detetar estas infeções, foi menor que 1 em 1.000 doentes. No entanto, deve ser garantido cuidado a doentes com alto risco de infeção helmíntica, em particular quando em viagem a áreas onde as infeções helmínticas são endémicas. Se os doentes não responderem ao tratamento anti-helmíntico recomendado, deve ser considerada a descontinuação de Xolair.

Indívíduos com sensibilidade ao látex

A tampa removível da agulha desta seringa pré-cheia contém um derivado do látex de borracha natural. Até à data, não foi detetado qualquer látex de borracha natural na tampa removível da agulha. No entanto, a utilização de Xolair solução injetável em seringas pré-cheias não foi estudada em indivíduos sensíveis ao látex; logo, existe um potencial risco para reações de hipersensibilidade que não pode ser completamente excluído.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Xolair pode, indiretamente, reduzir a eficácia de medicamentos para o tratamento de helmintíases ou outras infeções parasitárias, dado que a IgE pode estar envolvida na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas (ver secção 4.4).

As enzimas do citocromo P450, bombas de efluxo e mecanismos de ligação proteica não estão envolvidos na depuração de omalizumab, assim existe um potencial de interação medicamentosa pequeno. Não foram realizados estudos de interação medicamentosa ou vacinas com Xolair. Não existe nenhuma razão farmacológica para esperar que a medicação normalmente prescrita para o tratamento da asma vá interagir com omalizumab.

Xolair foi frequentemente utilizado em ensaios clínicos conjuntamente com corticoesteróides orais e inalados, agonistas beta de longa e curta duração inalados, modificadores dos leucotrienos, teofilinas e antihistamínicos orais. Não existiu nenhuma indicação que a segurança de Xolair tenha sido alterada com estes medicamentos antiasmáticos de uso comum. Existe informação limitada sobre a utilização de Xolair em associação com a imunoterapia específica (terapia de hipo-sensibilização). Num ensaio clínico em que Xolair foi coadministrado com imunoterapia, a segurança e eficácia de Xolair em associação com imunoterapia específica não foram diferentes das observadas com Xolair isoladamente.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de omalizumab em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção5.3). O omalizumab atravessa a placenta e o potencial nocivo para o feto é desconhecido. O omalizumab tem sido associado a um decréscimo, dependente da idade, de plaquetas sanguíneas em primatas não humanos, com sensibilidade relativa acrescida em animais juvenis (ver secção 5.3). Xolair não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o omalizumab é excretado no leite humano. Os dados disponíveis em primatas não humanos mostraram excreção de omalizumab no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído o risco para os recém-nascidos/lactentes. Omalizumab não deve ser administrado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana para o omalizumab. Em estudos não clínicos de fertilidade especificamente desenhados em primatas não-humanos, incluindo estudos de acasalamento, não foi observada diminuição da fertilidade masculina ou feminina após administração repetida de doses de omalizumab até 75 mg/kg. Adicionalmente, não foram observados efeitos genotóxicos em estudos não clínicos separados de genotoxicidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Xolair sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Durante os ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis observados mais frequentemente em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais foram cefaleias e reações no local de injeção, incluindo dor, inchaço, eritema e prurido. Em ensaios clínicos em crianças com idades entre 6 e <12 anos de idade, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, pirexia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos foram ligeiros a moderados em gravidade.

Resumo tabelado das reações adversas

A tabela 4 lista as reações adversas verificadas nos estudos clínicos, na população total de segurança tratada com Xolair, de acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos e frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de

frequência. As categorias de frequência são definidas como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000). As reações notificadas no âmbito da experiência após comercialização estão listados com frequência desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 4: Reações adversas

Infeções e infestações

Pouco frequentes

Faringite

Raros

Infeções parasitárias

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido

Trombocitopénia idiopática, incluindo casos graves

Doenças do sistema imunitário

 

Raros

Reações anafiláticas, outras condições alérgicas graves,

 

desenvolvimento de anticorpos antiomalizumab

Desconhecidos

Doenças séricas, que podem incluir febre e linfoadenopatia

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias*

Pouco frequentes

Síncope, parestesias, sonolência, fadiga

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão postural, rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Broncospasmo alérgico, tosse

Raros

Edema da laringe

Desconhecido

Vasculite granulomatosa alérgica (i.e. síndrome de Churg-Strauss)

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Dor abdominal superior**

Pouco frequentes

Sinais e sintomas de dispepsia, diarreia, náuseas

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Fotosensibilidade, urticária, erupções cutâneas, prurido

Raros

Angioedema

Desconhecido

Alopécia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Raros

Lúpus eritematoso sistémico (LES)

Desconhecido

Artralgias, mialgias, edema das articulações

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia**

Frequentes

Reações no local da injeção tais como inchaço, eritema, dor,

 

prurido

Pouco frequentes

Condição com características similares à gripe, inchaço nos

 

braços, aumento de peso, fadiga

*Muito frequentes em crianças com 6 a <12 anos de idade

**Em crianças com 6 a <12 anos de idade

Descrição das reações adversas selecionadas

Doenças do sistema imunitário

Para mais informação, ver secção 4.4.

Anafilaxia

As reações anafiláticas foram raras no âmbito dos ensaios clínicos. No entanto, considerando os dados de pós-comercialização após pesquisa cumulativa na base de dados de segurança obtiveram-se 898 casos de anafilaxia. Com base numa exposição estimada de 566.923 doentes tratados por ano verificou-se uma taxa de notificação de aproximadamente 0,20%.

Episódios Tromboembólicos Arteriais (ETA)

Em ensaios clínicos controlados e durante a análise interina de um estudo observacional, observou-se um desequilíbrio numérico quanto a ETA. A definição de objetivo composto ETA incluiu acidente vascular cerebral (AVC), crise isquémica transitória, enfarte do miocárdio, angina instável e morte cardiovascular (incluindo morte por causa desconhecida. Na análise final do estudo observacional, a taxa de ETA por 1.000 doentes anos foi de 7,52 (115/15.286 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e de 5,12 (51/9.963 doentes ano) para os doentes controlo. Numa análise multivariada para controlo dos fatores de risco cardiovasculares iniciais disponíveis, a taxa de risco foi de 1,32 (intervalo de confiança 95% 0,91-1,91). Numa análise separada de ensaios clínicos agrupados, que incluiu todos os ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, com duração igual ou superior a 8 semanas, a taxa de ETA por 1.000 doentes ano foi de 2,69 (5/1.856 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e 2,38 (4/1.680 doentes ano) para os doentes com placebo (razão de incidências 1,13; intervalo de confiança 95% 0,24-5,71).

Plaquetas

Poucos doentes tiveram, nos ensaios clínicos, contagens abaixo do menor limite estabelecido em laboratório. Nenhuma destas alterações foi associada a episódios de hemorragia, ou à diminuição de hemoglobina. Não foram reportados nenhuns padrões de diminuição persistente na contagem de plaquetas em humanos (doentes com mais de 6 anos de idade), como foram observados em primatas não humanos (ver secção 5.3), apesar de terem sido notificados casos isolados de trombocitopenia idiopática, incluindo casos graves, no período de pós-marketing.

Infeções Parasitárias

Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados.

Lúpus eritematoso sistémico

Foram reportados em ensaio clínico e pós-comercialização casos de lúpus eritematoso sistémico (LES) em doentes com asma grave e UCE. A patogénese do LES não está bem compreendida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foi determinada a dose máxima tolerada de Xolair. Foram administradas doses intravenosas unitárias de 4.000 mg em doentes, sem evidência de toxicidade limitativa da dose. A dose cumulativa mais elevada administrada em doentes foi 44.000 mg num período de 20 semanas e esta dose não resultou em efeitos agudos tóxicos.

Se se suspeitar de uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para quaisquer sinais e sintomas anormais. Deve ser procurado e instituído tratamento médico conforme apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros antiasmáticos para uso sistémico, código ATC: R03DX05

O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E humana (IgE). O anticorpo é uma IgG1, k que contém regiões de estrutura humana aliadas a regiões complementares determinantes de um anticorpo original de murino que se ligam à IgE.

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e impede a ligação da IgE ao recetor FcεRI (recetor de elevada afinidade para a IgE), reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para despoletar a cascata alérgica. O tratamento de indivíduos com omalizumab provoca uma marcada diminuição (down- regulation) dos recetores FcεRI nos basófilos.

Efeitos farmacodinâmicos

A libertação in-vitro de histamina de basófilos isolados de indivíduos em tratamento com Xolair foi reduzida em 90% após a estimulação com um alergeno, quando comparada com os valores antes do tratamento.

Nos ensaios clínicos, os níveis de IgE livres no soro foram reduzidos de uma forma dose-dependente numa hora após a administração da primeira dose, e mantidos entre doses. Um ano após a descontinuação da administração de Xolair os níveis de IgE voltaram aos obtidos previamente ao tratamento, sem recidiva nos níveis de IgE após o washout do fármaco.

Eficácia e segurança clínicas

Adultos e adolescentes 12 anos de idade

A eficácia e segurança de Xolair foram demonstradas num estudo duplamanente oculto, controlado por placebo de 28 semanas (estudo 1) envolvendo 419 asmáticos alérgicos graves, com idades compreendidas entre os 12-79 anos, que tinham função pulmonar reduzida (FEV1 prevista de 40-80%) e controlo dos sintomas asmáticos muito deficiente, embora fossem tratados com doses elevadas de corticoesteróides inalados e um beta agonista de longa duração. Doentes aptos experimentaram múltiplas exacerbações asmáticas, que requereram tratamento sistémico com corticoesteróides, ou que tenham sido hospitalizados ou recorreram a uma unidade de emergência devido a exacerbações asmáticas graves, no ano anterior, apesar de estarem sujeitos a um tratamento contínuo com corticoesteróides inalados de doses altas e um agonista beta-2 de longa duração. Xolair subcutâneo, ou placebo, foram administrados como terapêutica complementar a >1.000 microgramas de diproprionato de beclometasona (ou equivalente) concomitantemente com um beta2 agonista de longa duração. Foi permitida a utilização do corticoesteroide oral, teofilina bem como terapias de manutenção com modificadores de leucotrienos (22%, 27% e 35% de doentes respetivamente).

A taxa de exacerbações asmáticas que requereram tratamento com quantidades elevadas de corticoesteróides sistémicos foi o objetivo primário. O omalizumab reduziu a taxa de exacerbações asmáticas em 19% (p=0,153). Avaliações adicionais que mostraram significância estatística (p<0,05) com resultados positivos para Xolair incluíram reduções nas exacerbações graves (em que a função pulmonar dos doentes foi reduzida abaixo de 60% do melhor nível pessoal e requereram corticoesteróides sistémicos) e visitas de emergência relacionadas com asma ( compreendendo hospitalizações, idas às urgências e visitas não planeadas ao médico assistente), e melhorias na avaliação geral médica da eficácia do tratamento, qualidade de vida relacionada com a asma (AQL), sintomas asmáticos e função pulmonar.

Numa análise de um subgrupo, doentes com níveis de IgE 76 UI/ml prévios ao tratamento têm maiores probabilidades de experimentar benefícios clínicos significativos com o Xolair. No estudo 1 o Xolair reduziu, nestes doentes, as exacerbações em 40% (p=0,002). Além deste facto, mais doentes da população que participou no programa global de Xolair para a asma grave com níveis de IgE total ≥76 UI/ml teve respostas clínicas significativas. A tabela 5 inclui os resultados na população do estudo 1.

Tabela 5: Resultados do estudo 1

 

População total do estudo 1

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Exacerbações asmáticas

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,74

0,92

% redução, valor-p por rácio de

19,4%, p = 0,153

 

taxa

 

 

 

 

 

Exacerbações asmáticas graves

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,48

% redução, valor-p por rácio de

50,1%, p = 0,002

 

taxa

 

 

 

 

 

Visitas às urgências

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,43

% redução, valor-p por rácio de

43,9%, p = 0,038

 

taxa

 

 

Avaliação geral médica

 

 

% respostas*

60,5%

42,8%

Valor de p**

<0,001

 

 

 

 

Melhorias na AQL

 

 

% de doentes com melhoria ≥0,5

60,8%

47,8%

Valor de p

0,008

 

*melhorias assinaláveis ou controlo completo

**valor de p para a distribuição geral da avaliação

O estudo 2 mostrou a eficácia e segurança de Xolair numa população de 312 asmáticos alérgicos graves, que assemelhou a população no estudo 1. O tratamento com Xolair neste estudo aberto levou a uma redução de 61% da taxa de exacerbações asmáticas clinicamente significativas, comparada apenas com a terapia utilizada atualmente.

Quatro grandes estudos de suporte controlados por placebo com durações de 28 a 52 semanas, em 1.722 adultos e adolescentes (estudo 3,4,5,6) verificaram a eficácia e segurança de Xolair em doentes com asma grave persistente. A maioria dos doentes estavam inadequadamente controlados, mas estavam a receber menos terapia concomitante para a asma que os doentes nos estudos 1 e 2. Os estudos 3-5 utilizaram a exacerbação como objetivo primário, e o estudo 6 avaliou primeiro a quantidade de corticoesteroides inalados.

Nos estudos 3, 4 e 5 os doentes tratados com Xolair tiveram reduções na taxas de exacerbação da asma de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) respetivamente, comparadas com placebo.

No estudo 6, foi observada uma significativa quantidade de doentes no grupo Xolair que puderam diminuir a sua dose de fluticasona até ≤500 microgramas/dia sem deterioração do controlo da asma (60,3%) comparados com o grupo placebo (45,8%, p<0,05).

Os valores de qualidade de vida foram medidos utilizando o Juniper Asthma-related Quality of Life Questionaire. Para todos os 6 estudos existiram melhorias estatisticamente significativas do valor de base de qualidade de vida para os doentes Xolair versus o grupo placebo ou controlo.

Avaliação geral médica da eficácia do tratamento:

A avaliação geral médica foi realizada em cinco dos estudos acima descritos como uma avaliação geral do controla da asma, realizado pelo médico assistente. O médico foi capaz de levar em conta o PEF (débito expiratório máximo), sintomas diurnos e noturnos, utilização de medicação de emergência, espirometria e exacerbações. Em todos os cinco estudos foi estabelecido que uma proporção significativamente maior de doentes tratados com Xolair conseguiu uma marcada melhoria ou controlo completo da sua asma, comparativamente com os doentes tratados com placebo.

Crianças com 6 a <12 anos de idade

O principal suporte para a segurança e eficácia de Xolair no grupo etário dos 6 a <12 anos provém de um estudo multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo (estudo 7).

O estudo 7 foi um estudo controlado por placebo que incluiu um subgrupo específico (N=235) de doentes conforme definido na atual indicação, que foram tratados com doses elevadas de corticosteroides inalados (equivalente a 500 g/dia de fluticasona) juntamente com um agonista beta de longa duração.

Uma exacerbação clinicamente significativa foi definida como um agravamento dos sintomas da asma avaliado clinicamente pelo investigador, requerendo duplicação da dose basal de corticosteroides inalados durante pelo menos 3 dias e/ou tratamento de recurso com corticosteroides sistémicos (orais ou intravenosos) durante pelo menos 3 dias.

Num subgrupo específico de doentes tratado com doses elevadas de corticosteroides inalados, o grupo omalizumab teve uma taxa de exacerbações da asma com significado clínico estatisticamente inferior à do grupo placebo. Às 24 semanas, as diferenças nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 34% (rácio 0,662, p = 0,047) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab. No segundo período de tratamento de 28 semanas em dupla ocultação, a diferença nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 63% (rácio 0,37, p<0,001) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab.

Durante o período de tratamento em dupla ocultação de 52 semanas (incluíndo a fase fixa de

24 semanas com esteroides e a fase de 28 semanas de ajuste de esteroides), a diferença nas taxas de exacerbação entre os grupos de tratamento representou um decréscimo relativo de 50% (racio 0,504, p<0,001) nas exacerbações para os doentes em omalizumab.

O grupo omalizumab apresentou maiores decréscimos na utilização de agonistas beta como medicação de recurso do que o grupo placebo no final do período de tratamento de 52 semanas, ainda que a diferença entre grupos de tratamento não tenha sido estatisticamente significativa. Para a avaliação global da eficácia do tratamento no final do período de 52 semanas de tratamento em dupla ocultação no subgrupo de doentes graves com doses elevadas de corticosteroides inalados mais agonistas beta de longa duração, a proporção de doentes que classificou a eficácia do tratamento como “excelente” foi superior e as proporções que classificaram a eficácia do tratamento como “moderada” ou “má” diminuíram no grupo omalizumab comparativamente com o grupo placebo; a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (p<0,001), enquanto não existiram diferenças entre os grupos omalizumab e placebo para as classificações subjetivas de Qualidade de Vida pelos doentes.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do omalizumab foi estudada com doentes adultos e adolescentes que sofrem de asma alérgica

Absorção

Após administração subcutânea, o omalizumab é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 62%. Após uma dose subcutânea única, em doentes adultos e adolescentes com asma, o omalizumab foi absorvido lentamente, chegando a concentrações máximas após uma média de 7-8 dias. A farmacocinética do omalizumab é linear com doses superiores a 0,5 mg/kg. Após a

administração de múltiplas doses de omalizumab, as áreas sob a curva de tempo/concentração, desde o dia 0 ao dia 14 no estado estacionário, foram até 6 vezes maiores que aquelas após a primeira dose.

A administração de Xolair, fabricado como formulação liofilizada ou líquida, resultou em perfis de concentração sérica-tempo de omalizumab semelhantes.

Distribuição

In-vitro, o omalizumab forma complexos de tamanho limitado com as IgE. Não foram observados, in- vitro ou in-vivo, complexos precipitantes ou de peso molecular maiores que um milhão de Daltons. O volume de distribuição aparente, em doentes após a administração subcutânea, foi de 78±32 ml/kg.

Eliminação

A depuração do omalizumab envolve os processos de eliminação das IgG, assim como processos de eliminação via ligações específicas ou formação de complexos com o seu ligando alvo, IgE. A eliminação hepática de IgG inclui a degradação no sistema reticuloendotelial e nas células endoteliais. A IgG intacta também é excretada na bílis. Em doentes com asma o tempo de semivida de eliminação do omalizumab rondou os 26 dias, com a depuração aparente média de 2,4 ± 1,1 ml/kg/dia. Além deste facto, quando se duplica o peso corporal, duplica também a depuração aparente.

Características das populações de doentes

Idade, Raça, Sexo, Índice de Massa Corporal

A farmacocinética da população de Xolair foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. A análise desta informação limitada sugere que não é necessário qualquer ajuste de dose para a idade (6-76 anos), raça/etnia, sexo ou Índice de Massa Corporal (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática ou renal

Não existe informação de farmacocinética ou farmacodinâmica em doentes com insuficiência renal ou hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A segurança do omalizumab foi estudada com o macaco Cynomolgus, uma vez que o omalizumab se liga à IgE do Cynomolgus e humana com a mesma afinidade. Foram detetados anticorpos ao omalizumab em alguns macacos após administração subcutânea repetida ou administração intravenosa. No entanto não foi observada nenhuma toxicidade aparente, como a doença mediada por imunocomplexos ou a citotoxicidade dependente do complemento. Não existiram evidências de uma resposta anafilática devido à desgranulação dos mastócitos em macacos Cynomolgus.

A administração crónica de omalizumab em doses até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg, de acordo com a tabela posológica recomendada) foi bem tolerada em primatas não-humanos (animais adultos e jovens), com a exceção de diminuição de plaquetas sanguíneas dose dependente e idade dependente, com maior sensibilidade em animais jovens. A concentração sérica requerida para obter uma diminuição de 50% de plaquetas do valor de base num macaco Cynomolgus adulto foi aproximadamente 4 a 20 vezes mais elevada que a concentração clínica sérica máxima esperada. Adicionalmente, foram observadas nos locais de injeção hemorragias agudas e inflamações, nos macacos Cynomolgus.

Não foram conduzidos estudos padrão de carcionogenicidade com omalizumab.

Em estudos de reprodução com macacos Cynomolgus, doses subcutâneas até 75 mg/kg por semana (pelo menos 8 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg durante um período superior a 4 semanas) não mostraram toxicidade maternal, embriotoxicidade ou teratogenicidade quando administrada em toda a organogénese e não demonstraram efeitos adversos no crescimento fetal ou neonatal, quando administradas ao longo do período final da gestação, parto ou aleitamento.

O omalizumab é excretado no leite materno, nos macacos Cynomolgus. As concentrações de omalizumab presentes no leite foram 0,15% da concentração sérica materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloridrato de L-arginina Cloridrato de L-histidina L-histidina

Polissorbato 20 Água para injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

15 meses.

O prazo de validade inclui potenciais aumentos de temperatura. O produto pode ser mantido a 25ºC por um total de 4 horas. Se necessário, o produto pode voltar ao frigorífico para utilização posterior, mas isto não deve ser feito mais do que uma vez.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de solução numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com uma agulha inclusa (aço inoxidável), êmbolo (tipo I), e tampa rígida da agulha.

Embalagem contendo 1 seringa pré-cheia, e embalagens múltiplas contendo 4 (4 embalagens de 1) ou 10 (10 embalagens de 1) seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes de completar a injeção, evite o contacto com as molas de ativação do dispositivo (ver primeira ilustração) para prevenir a cobertura prematura da agulha pela proteção desta.

Utilização da seringa

1.Segurando a seringa com a agulha voltada para cima, puxe cuidadosamente a tampa da agulha da seringa e rejeite-a. Não toque na agulha exposta. Em seguida, bata cuidadosamente na seringa com o seu dedo até que a bolha de ar se desloque para o topo da seringa. Lentamente, empurre o êmbolo para cima para forçar a saída da bolha de ar da seringa, sem inadvertidamente expelir solução.

2.Aperte suavemente a pele no local da injeção e insira a agulha.

3.Mantendo o rebordo da seringa entre os dedos, pressione suavemente o êmbolo até ao final. Se verter alguma solução do local de administração, insira mais a agulha.

4.Mantendo o êmbolo totalmente pressionado, retire cuidadosamente a agulha do local de administração.

5.Lentamente, liberte o êmbolo para permitir que a proteção da agulha cubra automaticamente a agulha exposta.

Instruções de eliminação

Coloque a seringa usada imediatamente num recipiente de eliminação apropriado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 22 de junho de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Xolair 150 mg solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia de 1 ml de solução contém 150 mg de omalizumab*.

*Omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, produzido por tecnologia de DNA recombinante em linhas celulares de ovários de hamsters Chineses mamíferos.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-acastanhado pálido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Asma alérgica

Xolair é indicado em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

O tratamento com Xolair só deve ser considerado para doentes com asma mediada pela IgE (imunoglobulina E) devidamente estabelecida (ver secção 4.2).

Adultos e adolescentes (12 anos de idade e mais velhos)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aeroalergeno perenial, que tenham a função pulmonar reduzida (FEV1 <80%) assim como sintomas frequentes diurnos e despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa duração inalado.

Crianças (6 a <12 anos de idade)

Xolair é indicado em terapêutica complementar para melhorar o controlo da asma em doentes com asma alérgica grave persistente, que revelem um teste cutâneo positivo ou reatividade in-vitro ao aerolaergeno perenial e sintomas diurnos frequentes ou despertares noturnos, e que tenham tido múltiplas exacerbações graves asmáticas documentadas apesar de medicados com doses diárias elevadas de corticosteroides inalados e um agonista beta-2 de longa ação inalado.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Xolair é indicado, em adição à terapêutica de manutenção, no tratamento da urticária crónica espontânea em doentes adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos) com resposta inadequada ao tratamento anti-histamínico H1.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Xolair deve ser iniciado por médicos experientes no diagnóstico e tratamento da asma grave persistente ou urticária crónica espontânea.

Asma alérgica

Posologia

A dose apropriada e a frequência de utilização de Xolair são determinadas pela IgE (UI/ml) de base, medida antes do início do tratamento, conjuntamente com o peso corporal (kg). Antes da administração da dose inicial, os doentes devem ter determinado os seus níveis de IgE, por qualquer ensaio de soro comercial de IgE total, para a determinação da sua dosagem. Com base nestas medidas, podem ser necessários 75 a 600 mg de Xolair em 1 a 4 injeções por cada administração.

Doentes com níveis de IgE menores que 76 UI/ml tiveram menores probabilidades de sentir benefícios (ver secção 5.1). Antes de iniciar o tratamento os médicos prescritores devem assegurar-se que os doentes adultos e adolescentes com IgE abaixo de 76 UI/ml e crianças (6 a <12 anos de idade) com IgE abaixo de 200 UI/ml tenham reatividade in-vitro (RAST) inequívoca a um alergeno perenial.

Veja a tabela 1 para um gráfico de conversão e as tabelas 2 e 3 para os gráficos de determinação de dose em adultos, adolescentes e crianças (6 a <12 anos de idade).

Os doentes cujos níveis de IgE basal ou peso corporal em quilogramas estejam fora dos limites da tabela de doses não devem utilizar Xolair.

A dose máxima recomendada é de 600 mg de omalizumab cada duas semanas.

Tabela 1: Conversão da dose em número de seringas, número de injeções e volume total de injeção para cada administração

Dose (mg)

Número de seringas

Número de injeções

Volume total de injeção (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tabela 2: ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 4 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

IgE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

VER TABELA 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 3: ADMINISTRAÇÃO CADA 2 SEMANAS. Doses de Xolair (miligramas por dose) administradas por injeção subcutânea cada 2 semanas

 

 

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

≥20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

 

>125-

Basal

 

 

 

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

ADMINISTRAÇÃO CADA 4 SEMANAS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>100-20

 

VER TABELA 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NÃO ADMINISTRAR – informação

 

 

 

 

 

 

 

indisponível para recomendação de dose

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração do tratamento, monitorização e ajuste de dose

Xolair destina-se a tratamento de longa duração. Os ensaios clínicos demonstraram que demora pelo menos 12-16 semanas até que o tratamento com Xolair mostre eficácia. Os doentes devem ser avaliados pelo seu médico 16 semanas após o início do tratamento, para verificar a eficácia do mesmo, antes de serem administradas mais injeções. A decisão de continuar Xolair após as

16 semanas, ou em ocasiões subsequentes, deve ser baseada na observação de uma melhoria marcada no controlo geral da asma (ver secção 5.1, Avaliação geral médica da eficácia do tratamento).

A descontinuação do tratamento com Xolair resulta geralmente no regresso a níveis elevados de IgE livre e sintomas associados. Os níveis de IgE total são elevados durante o tratamento e mantêm-se elevados até um ano após a sua descontinuação. Assim, o teste repetido de níveis de IgE durante o tratamento com Xolair não deve ser utilizado como guia para a determinação da dose. A determinação da dose, após as interrupções de tratamento que durem menos de um ano, deve ser baseada em níveis séricos de IgE obtidos aquando da determinação da dose inicial. Os níveis séricos de IgE total podem ser avaliados novamente para determinação da dose se o tratamento com Xolair tiver sido interrompido por um ano ou mais.

As doses devem ser ajustadas para alterações significativas de peso corporal (ver tabelas 2 e 3).

Urticária crónica espontânea (UCE)

Posologia

A dose recomendada é de 300 mg por injeção subcutânea administrada a cada 4 semanas.

Os médicos são aconselhados a reavaliar periodicamente a necessidade de manutenção do tratamento.

A experiência de ensaios clínicos com tratamento de longo prazo para além de 6 meses nesta indicação é limitada.

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Os dados disponíveis sobre a utilização de Xolair em doentes com mais de 65 anos são limitados, mas não existe evidência de que os doentes idosos necessitem de uma dose diferente da recomendada em doentes adultos mais jovens.

Compromisso renal ou hepático

Não existem estudos sobre o efeito do compromisso das funções hepática ou renal na farmacocinética de omalizumab. Uma vez que a depuração do omalizumab, em doses clínicas, é dominada pelo sistema reticuloendotelial (SRE), é improvável que seja alterada por compromisso renal ou hepático. Enquanto não existem recomendações particulares de ajuste de dose para estes doentes, Xolair deve ser administrado com precaução (ver secção 4.4).

População pediátrica

Na asma alérgica, a segurança e eficácia de Xolair em doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Na UCE, a segurança e a eficácia de Xolair em doentes pediátricos com idade inferior a 12 anos de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração

Apenas para administração subcutânea. Não administrar por via intravenosa ou intramuscular.

As injeções são administradas subcutaneamente na região deltoide do braço. Em alternativa, as injeções podem ser administradas na coxa se existir alguma razão que desaconselhe a administração na região deltoide.

Existe uma experiência limitada com a autoadministração de Xolair. Assim, o tratamento destina-se a apenas a administração por um profissional de saúde (ver secção 6.6 e também a secção de informação para os profissionais de saúde no folheto informativo).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Xolair não é indicado para o tratamento de exacerbações asmáticas agudas, broncospasmos agudos e estado de mal asmático.

Xolair não foi estudado em doentes com síndrome de hiperimunoglobulina E ou aspergilose broncopulmonar alérgica ou para a prevenção de reações anafiláticas, incluindo aquelas provocadas por alergia a alimentos, dermatite atópica ou rinite alérgica. Xolair não está indicado para o tratamento destas condições.

A terapêutica com Xolair não foi estudada em doentes com doenças autoimunes, condições mediadas por imuno-complexos ou compromisso renal ou hepático pré-existente (ver secção 4.2). Recomenda- se precaução especial quando administrar Xolair a esta população de doentes.

Não é recomendada a descontinuação abrupta de corticoesteroides sistémicos ou inalados após o inicio da terapia com Xolair. A diminuição da dose de corticoesteroides deverá ser realizada sob supervisão direta de um médico e poderá ter que ser efetuada gradualmente.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas de tipo I

Podem ocorrer reações alérgicas de tipo I locais ou sistémicas, incluindo anafilaxia e choque anafilático, aquando da utilização de omalizumab, também com início após tratamento prolongado. A maioria destas reações ocorreram durante as primeiras 2 horas após a primeira e subsequentes administrações de Xolair. Porém algumas iniciaram-se após as 2 horas e até mesmo após as 24 horas que seguiram à injeção. Assim, os medicamentos para o tratamento das reações anafiláticas devem estar sempre disponíveis para utilização imediata após a administração de Xolair. Os doentes devem ser informados de que tais reações são possíveis e de que devem procurar de imediato assistência médica se ocorrerem reações alérgicas. História de anafilaxia não relacionada com omalizumab pode ser um fator de risco para anafilaxia após administração de Xolair.

Em ensaios clínicos foram detetados anticorpos para o omalizumab num número reduzido de doentes (ver secção 4.8). A relevância clínica destes anticorpos anti-Xolair não é bem entendida.

Doença do soro

Foram observados casos de doença do soro e reações tipo-doença do soro, que são reações alérgicas retardadas tipo III, em doentes tratados com anticorpos monoclonais humanizados, incluindo o omalizumab. O mecanismo fisiopatológico sugerido inclui formação e deposição de imunocomplexos devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o omalizumab. O início surge tipicamente 1-5 dias após a administração da primeira injeção ou injeções subsequentes, e também após tratamento de longa duração. Os sintomas sugestivos de doença do soro incluem artrite/artralgias, erupções cutâneas (urticária ou outras formas), febre e linfadenopatia. Os anti-histamínicos e os corticosteroides podem ser úteis na prevenção e tratamento desta doença, e os doentes devem ser advertidos para notificarem quaisquer sintomas suspeitos.

Síndrome de Churg-Strauss e síndrome hipereosinofílico

Os doentes com asma grave podem raramente apresentar síndrome sistémico hipereosinofílico ou vasculite granulomatosa eosinofílica alérgica (síndrome de Churg-Strauss), sendo ambos habitualmente tratados com corticosteroides sistémicos.

Em casos raros, os doentes em terapia com medicamentos antiasmáticos, incluindo omalizumab, podem apresentar ou desenvolver eosinofilia sistémica e vasculite. Estes acontecimentos estão habitualmente associados à redução da terapêutica com corticosteroides orais.

Nestes doentes, os médicos devem estar alerta para o desenvolvimento de eosinofilia marcada, rash vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, anomalias dos seios paranasais, complicações cardíacas e/ou neuropatia.

Deve ser considerada a descontinuação do omalizumab em todos os casos graves com as perturbações do sistema imunitário acima mencionadas.

Infeções parasitárias (helmínticas)

A IgE pode estar envolvido na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas. Um estudo, controlado por placebo em doentes alérgicos, mostrou que doentes com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados. A taxa de infeção helmíntica no programa clínico total, que não foi desenhado para detetar estas infeções, foi menor que 1 em 1.000 doentes. No entanto, deve ser garantido cuidado a doentes com alto risco de infeção helmíntica, em particular quando em viagem a áreas onde as infeções helmínticas são endémicas. Se os doentes não responderem ao tratamento anti-helmíntico recomendado, deve ser considerada a descontinuação de Xolair.

Indívíduos com sensibilidade ao látex

A tampa removível da agulha desta seringa pré-cheia contém um derivado do látex de borracha natural. Até à data, não foi detetado qualquer látex de borracha natural na tampa removível da agulha. No entanto, a utilização de Xolair solução injetável em seringas pré-cheias não foi estudada em indivíduos sensíveis ao látex; logo, existe um potencial risco para reações de hipersensibilidade que não pode ser completamente excluído.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Xolair pode, indiretamente, reduzir a eficácia de medicamentos para o tratamento de helmintíases ou outras infeções parasitárias, dado que a IgE pode estar envolvida na resposta imunológica a algumas infeções helmínticas (ver secção 4.4).

As enzimas do citocromo P450, bombas de efluxo e mecanismos de ligação proteica não estão envolvidos na depuração de omalizumab, assim existe um potencial de interação medicamentosa pequeno. Não foram realizados estudos de interação medicamentosa ou vacinas com Xolair. Não existe nenhuma razão farmacológica para esperar que a medicação normalmente prescrita para o tratamento da asma ou UCE vá interagir com omalizumab.

Asma alérgica

Xolair foi frequentemente utilizado em ensaios clínicos conjuntamente com corticoesteróides orais e inalados, agonistas beta de longa e curta duração inalados, modificadores dos leucotrienos, teofilinas e antihistamínicos orais. Não existiu nenhuma indicação que a segurança de Xolair tenha sido alterada com estes medicamentos antiasmáticos de uso comum. Existe informação limitada sobre a utilização de Xolair em associação com a imunoterapia específica (terapia de hipo-sensibilização). Num ensaio clínico em que Xolair foi coadministrado com imunoterapia, a segurança e eficácia de Xolair em associação com imunoterapia específica não foram diferentes das observadas com Xolair isoladamente.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Em ensaios clínicos na UCE, Xolair foi utilizado conjuntamente com antihistamínicos (anti-H1, anti- H2) e antagonistas dos recetores dos leucotrienos (LTRAs). Não existe evidência que a segurança de omalizumab tenha alterado quando utilizado com estes medicamentos em relação ao seu perfil de segurança conhecido na asma alérgica. Adicionalmente, uma análise farmacocinética da população não mostrou um efeito relevante dos antihistamínicos H2 e LTRAs na farmacocinética de omalizumab (ver secção 5.2).

População pediátrica

Os ensaios clínicos na UCE incluíram alguns doentes com idades entre 12 e 17 anos a utilizar Xolair em combinação com antihistamínicos (anit-H1, anti-H2) e LTRAs. Não foram efetuados estudos em crianças com idade inferior a 12 anos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de omalizumab em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção5.3). O omalizumab atravessa a placenta e o potencial nocivo para o feto é desconhecido. O omalizumab tem sido associado a um decréscimo, dependente da idade, de plaquetas sanguíneas em primatas não humanos, com sensibilidade relativa acrescida em animais juvenis (ver secção 5.3). Xolair não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o omalizumab é excretado no leite humano. Os dados disponíveis em primatas não humanos mostraram excreção de omalizumab no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído o risco para os recém-nascidos/lactentes. Omalizumab não deve ser administrado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana para o omalizumab. Em estudos não clínicos de fertilidade especificamente desenhados em primatas não-humanos, incluindo estudos de acasalamento, não foi observada diminuição da fertilidade masculina ou feminina após administração repetida de doses de omalizumab até 75 mg/kg. Adicionalmente, não foram observados efeitos genotóxicos em estudos não clínicos separados de genotoxicidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Xolair sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Asma alérgica

Resumo do perfil de segurança

Durante os ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis observados mais frequentemente em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais foram cefaleias e reações no local de injeção, incluindo dor, inchaço, eritema, prurido. Em ensaios clínicos em crianças com idades entre 6 e <12 anos de idade, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram cefaleias, pirexia e dor abdominal superior. A maioria dos efeitos foram ligeiros a moderados em gravidade.

Resumo tabelado das reações adversas

A tabela 4 lista as reações adversas verificadas nos estudos clínicos, na população total de segurança tratada com Xolair, de acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos e frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As categorias de frequência são definidas como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000). As reações notificadas no âmbito da experiência após comercialização estão listados com frequência desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 4: Reações adversas na asma alérgica

Infeções e infestações

Pouco frequentes

Faringite

Raros

Infeções parasitárias

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecido

Trombocitopénia idiopática, incluindo casos graves

Doenças do sistema imunitário

 

Raros

Reações anafiláticas, outras condições alérgicas graves,

 

desenvolvimento de anticorpos antiomalizumab

Desconhecidos

Doenças séricas, que podem incluir febre e linfoadenopatia

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias*

Pouco frequentes

Síncope, parestesias, sonolência, fadiga

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão postural, rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Broncospasmo alérgico, tosse

Raros

Edema da laringe

Desconhecido

Vasculite granulomatosa alérgica (i.e. síndrome de Churg-Strauss)

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Dor abdominal superior**

Pouco frequentes

Sinais e sintomas de dispepsia, diarreia, náuseas

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Fotosensibilidade, urticária, erupções cutâneas, prurido

Raros

Angioedema

Desconhecido

Alopécia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Raros

Lúpus eritematoso sistémico (LES)

Desconhecido

Artralgias, mialgias, edema das articulações

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Pirexia**

Frequentes

Reações no local da injeção tais como inchaço, eritema, dor,

 

prurido

Pouco frequentes

Condição com características similares à gripe, inchaço nos

 

braços, aumento de peso, fadiga

*Muito frequentes em crianças com 6 a <12 anos de idade

**Em crianças com 6 a <12 anos de idade

Urticária crónica espontânea

Resumo do perfil de segurança

A segurança e a tolerabilidade de omalizumab foram estudadas nas doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg administradas a cada 4 semanas em 975 doentes com UCE, dos quais 242 receberam placebo. No total, 733 doentes foram tratados com omalizumab durante 12 semanas e 490 doentes durante

24 semanas. Destes, 412 doentes foram tratados durante 12 semanas e 333 doentes foram tratados durante 24 semanas na dosagem de 300 mg.

Resumo tabelado das reações adversas

Uma tabela diferente (Tabela 5) mostra as reações adversas para a indicação na UCE resultantes das diferenças nas dosagens e populações de tratamento (com fatores de risco significativamente diferentes, comorbilidades, comedicações e idades (por ex: ensaios clínicos na asma incluíram crianças entre os 6-12 anos de idade).

A tabela 5 lista as reações adversas (acontecimentos que ocorrem em ≥1% dos doentes em qualquer grupo de tratamento e ≥2% mais frequentemente em qualquer grupo de tratamento de omalizumab do que com placebo (após revisão médica)) notificadas com 300 mg no conjunto dos três ensaios clínicos de fase III. As reações adversas apresentadas encontram-se divididas em 2 grupos: as que foram identificadas nos períodos de tratamento da semana 12 e da semana 24.

As reações adversas estão listadasde acordo com o sistema MedDRA de classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada sistema de órgãos, as reações adversas estão ordenadas pela frequência, com as reações mais frequentes listadas primeiro. A correspondente categoria de frequência para cada reação adversa baseia-se na seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 5: Reações adversas do conjunto de dados de segurança na UCE (do dia 1 até à semana 24) na dose de 300 mg de omalizumab

Semana 12

Conjunto de estudos Omalizumab 1,2 e 3

Categoria de frequência

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Sinusite

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

 

Cefaleias

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

Artralgias

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Reação no local de

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Frequentes

injeção*

 

 

 

 

 

 

 

Semana 24

Conjunto de estudos Omalizumab 1 e 3

Frequency category

Placebo N=163

300 mg N=333

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Infeção no trato

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Frequentes

respiratório superior

 

 

 

* Apesar de não mostrar uma diferença de 2% para placebo, as reações no local de injeção foram incluidas dado que em todos os casos foi avaliada a relação de causalidade.em relação ao tratamento em estudo.

Descrição das reações adversas selecionadas com especial interesse pertinente para as indicações asma alérgica e UCE

Não foram obtidos dados relevantes nos ensaios clínicos da UCE que exigissem a modificação das secções abaixo.

Doenças do sistema imunitário

Para mais informação, ver secção 4.4.

Anafilaxia

As reações anafiláticas foram raras no âmbito dos ensaios clínicos. No entanto, considerando os dados de pós-comercialização após pesquisa cumulativa na base de dados de segurança obtiveram-se 898 casos de anafilaxia. Com base numa exposição estimada de 566.923 doentes tratados por ano verificou-se uma taxa de notificação de aproximadamente 0,20%.

Episódios Tromboembólicos Arteriais (ETA)

Em ensaios clínicos controlados e durante a análise interina de um estudo observacional, observou-se um desequilíbrio numérico quanto a ETA. A definição de objetivo composto ETA incluiu acidente vascular cerebral (AVC), crise isquémica transitória, enfarte do miocárdio, angina instável e morte cardiovascular (incluindo morte por causa desconhecida. Na análise final do estudo observacional, a taxa de ETA por 1.000 doentes anos foi de 7,52 (115/15.286 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e de 5,12 (51/9.963 doentes ano) para os doentes controlo. Numa análise multivariada para controlo dos fatores de risco cardiovasculares iniciais disponíveis, a taxa de risco foi de 1,32 (intervalo de confiança 95% 0,91-1,91). Numa análise separada de ensaios clínicos agrupados, que incluiu todos os ensaios clínicos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, com duração igual ou superior a 8 semanas, a taxa de ETA por 1.000 doentes ano foi de 2,69 (5/1.856 doentes ano) para os doentes tratados com Xolair e 2,38 (4/1.680 doentes ano) para os doentes com placebo (razão de incidências 1,13; intervalo de confiança 95% 0,24-5,71).

Plaquetas

Poucos doentes tiveram, nos ensaios clínicos, contagens abaixo do menor limite estabelecido em laboratório. Nenhuma destas alterações foi associada a episódios de hemorragia, ou à diminuição de hemoglobina. Não foram reportados nenhuns padrões de diminuição persistente na contagem de plaquetas em humanos (doentes com mais de 6 anos de idade), como foram observados em primatas não humanos (ver secção 5.3), apesar de terem sido notificados casos isolados de trombocitopenia idiopática, incluindo casos graves, no período de pós-marketing.

Infeções Parasitárias

Um estudo, controlado por placebo, mostrou que doentes alérgicos com alto risco crónico de infeções helmínticas têm uma taxa de infeção ligeiramente aumentada com o omalizumab, embora o decurso, gravidade e resposta ao tratamento da infeção não tenham sido alterados (ver secção 4.4).

Lúpus eritematoso sistémico

Foram reportados em ensaio clínico e pós-comercialização casos de lúpus eritematoso sistémico (LES) em doentes com asma grave e UCE. A patogénese do LES não está bem compreendida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foi determinada a dose máxima tolerada de Xolair. Foram administradas doses intravenosas unitárias de 4.000 mg em doentes, sem evidência de toxicidade limitativa da dose. A dose cumulativa mais elevada administrada em doentes foi 44.000 mg num período de 20 semanas e esta dose não resultou em efeitos agudos tóxicos.

Se se suspeitar de uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para quaisquer sinais e sintomas anormais. Deve ser procurado e instituído tratamento médico conforme apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros antiasmáticos para uso sistémico, código ATC: R03DX05

O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E humana (IgE). O anticorpo é uma IgG1, k que contém regiões de estrutura humana aliadas a regiões complementares determinantes de um anticorpo original de murino que se ligam à IgE.

Asma alérgica

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e impede a ligação da IgE ao recetor FcεRI (recetor de elevada afinidade para a IgE) nos basófilos e mastócitos, reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para despoletar a cascata alérgica. O tratamento de indivíduos com omalizumab provoca uma marcada diminuição (down-regulation) dos recetores FcεRI nos basófilos.

Efeitos farmacodinâmicos

A libertação in-vitro de histamina de basófilos isolados de indivíduos em tratamento com Xolair foi reduzida em 90% após a estimulação com um alergeno, quando comparada com os valores antes do tratamento.

Nos ensaios clínicos em doentes com asma alérgica, os níveis de IgE livres no soro foram reduzidos de uma forma dose-dependente numa hora após a administração da primeira dose, e mantidos entre doses. Um ano após a descontinuação da administração de Xolair os níveis de IgE voltaram aos obtidos previamente ao tratamento, sem recidiva nos níveis de IgE após o washout do fármaco.

Urticária crónica espontânea (UCE)

Mecanismo de ação

O omalizumab liga-se à IgE e diminui os níveis de IgE livre. Subsequentemente, os recetores IgE (FcεRI) baixam a regulação nas células. Não se encontra totalmente esclarecido como este fato resulta numa melhoria dos sintomas na UCE.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos em doentes com UCE, a supressão máxima de IgE livre foi observada 3 dias após a primeira dose subcutânea. Após administração repetida a cada 4 semanas, os níveis de IgE livre sérica pré-dose permaneceram estáveis entre as 12 e as 24 semanas de tratamento. Após descontinuação de Xolair, o níveis de IgE livre aumentaram para os níveis pré-tratamento ao longo de 16 semanas de um período de seguimento sem tratamento.

Eficácia e segurança clínicas na asma alérgica

Adultos e adolescentes 12 anos de idade

A eficácia e segurança de Xolair foram demonstradas num estudo duplamanente oculto, controlado por placebo de 28 semanas (estudo 1) envolvendo 419 asmáticos alérgicos graves, com idades compreendidas entre os 12-79 anos, que tinham função pulmonar reduzida (FEV1 prevista de 40-80%) e controlo dos sintomas asmáticos muito deficiente, embora fossem tratados com doses elevadas de corticoesteróides inalados e um beta agonista de longa duração. Doentes aptos experimentaram múltiplas exacerbações asmáticas, que requereram tratamento sistémico com corticoesteróides, ou que tenham sido hospitalizados ou recorreram a uma unidade de emergência devido a exacerbações asmáticas graves, no ano anterior, apesar de estarem sujeitos a um tratamento contínuo com corticoesteróides inalados de doses altas e um agonista beta-2 de longa duração. Xolair subcutâneo, ou placebo, foram administrados como terapêutica complementar a >1.000 microgramas de diproprionato de beclometasona (ou equivalente) concomitantemente com um beta2 agonista de longa duração. Foi permitida a utilização do corticoesteroide oral, teofilina bem como terapias de manutenção com modificadores de leucotrienos (22%, 27% e 35% de doentes respetivamente).

A taxa de exacerbações asmáticas que requereram tratamento com quantidades elevadas de corticoesteróides sistémicos foi o objetivo primário. O omalizumab reduziu a taxa de exacerbações asmáticas em 19% (p=0,153). Avaliações adicionais que mostraram significância estatística (p<0,05) com resultados positivos para Xolair incluíram reduções nas exacerbações graves (em que a função pulmonar dos doentes foi reduzida abaixo de 60% do melhor nível pessoal e requereram corticoesteróides sistémicos) e visitas de emergência relacionadas com asma ( compreendendo hospitalizações, idas às urgências e visitas não planeadas ao médico assistente), e melhorias na avaliação geral médica da eficácia do tratamento, qualidade de vida relacionada com a asma (AQL), sintomas asmáticos e função pulmonar.

Numa análise de um subgrupo, doentes com níveis de IgE 76 UI/ml prévios ao tratamento têm maiores probabilidades de experimentar benefícios clínicos significativos com o Xolair. No estudo 1 o Xolair reduziu, nestes doentes, as exacerbações em 40% (p=0,002). Além deste facto, mais doentes da população que participou no programa global de Xolair para a asma grave com níveis de IgE total ≥76 UI/ml teve respostas clínicas significativas. A tabela 6 inclui os resultados na população do estudo 1.

Tabela 6: Resultados do estudo 1

 

População total do estudo 1

 

 

 

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

 

 

 

Exacerbações asmáticas

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,74

0,92

% redução, valor-p por rácio de

19,4%, p = 0,153

 

taxa

 

 

 

 

 

Exacerbações asmáticas graves

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,48

% redução, valor-p por rácio de

50,1%, p = 0,002

 

taxa

 

 

Visitas às urgências

 

 

Taxa por período de 28 semanas

0,24

0,43

% redução, valor-p por rácio de

43,9%, p = 0,038

 

taxa

 

 

Avaliação geral médica

 

 

% respostas*

60,5%

42,8%

Valor de p**

<0,001

 

 

 

 

Melhorias na AQL

 

 

% de doentes com melhoria ≥0,5

60,8%

47,8%

Valor de p

0,008

 

*melhorias assinaláveis ou controlo completo

**valor de p para a distribuição geral da avaliação

O estudo 2 mostrou a eficácia e segurança de Xolair numa população de 312 asmáticos alérgicos graves, que assemelhou a população no estudo 1. O tratamento com Xolair neste estudo aberto levou a uma redução de 61% da taxa de exacerbações asmáticas clinicamente significativas, comparada apenas com a terapia utilizada atualmente.

Quatro grandes estudos de suporte controlados por placebo com durações de 28 a 52 semanas, em 1.722 adultos e adolescentes (estudo 3,4,5,6) verificaram a eficácia e segurança de Xolair em doentes com asma grave persistente. A maioria dos doentes estavam inadequadamente controlados, mas estavam a receber menos terapia concomitante para a asma que os doentes nos estudos 1 e 2. Os estudos 3-5 utilizaram a exacerbação como objetivo primário, e o estudo 6 avaliou primeiro a quantidade de corticoesteroides inalados.

Nos estudos 3, 4 e 5 os doentes tratados com Xolair tiveram reduções na taxas de exacerbação da asma de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) respetivamente, comparadas com placebo.

No estudo 6, foi observada uma significativa quantidade de doentes no grupo Xolair que puderam diminuir a sua dose de fluticasona até ≤500 microgramas/dia sem deterioração do controlo da asma (60,3%) comparados com o grupo placebo (45,8%, p<0,05).

Os valores de qualidade de vida foram medidos utilizando o Juniper Asthma-related Quality of Life Questionaire. Para todos os 6 estudos existiram melhorias estatisticamente significativas do valor de base de qualidade de vida para os doentes Xolair versus o grupo placebo ou controlo.

Avaliação geral médica da eficácia do tratamento:

A avaliação geral médica foi realizada em cinco dos estudos acima descritos como uma avaliação geral do controla da asma, realizado pelo médico assistente. O médico foi capaz de levar em conta o PEF (débito expiratório máximo), sintomas diurnos e noturnos, utilização de medicação de emergência, espirometria e exacerbações. Em todos os cinco estudos foi estabelecido que uma proporção significativamente maior de doentes tratados com Xolair conseguiu uma marcada melhoria ou controlo completo da sua asma, comparativamente com os doentes tratados com placebo.

Crianças com 6 a <12 anos de idade

O principal suporte para a segurança e eficácia de Xolair no grupo etário dos 6 a <12 anos provém de um estudo multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por placebo (estudo 7).

O estudo 7 foi um estudo controlado por placebo que incluiu um subgrupo específico (N=235) de doentes conforme definido na atual indicação, que foram tratados com doses elevadas de corticosteroides inalados (equivalente a 500 g/dia de fluticasona) juntamente com um agonista beta de longa duração.

Uma exacerbação clinicamente significativa foi definida como um agravamento dos sintomas da asma avaliado clinicamente pelo investigador, requerendo duplicação da dose basal de corticosteroides inalados durante pelo menos 3 dias e/ou tratamento de recurso com corticosteroides sistémicos (orais ou intravenosos) durante pelo menos 3 dias.

Num subgrupo específico de doentes tratado com doses elevadas de corticosteroides inalados, o grupo omalizumab teve uma taxa de exacerbações da asma com significado clínico estatisticamente inferior à do grupo placebo. Às 24 semanas, as diferenças nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 34% (rácio 0,662, p = 0,047) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab. No segundo período de tratamento de 28 semanas em dupla ocultação, a diferença nas taxas de exacerbação entre grupos de tratamento representaram um decréscimo de 63% (rácio 0,37, p<0,001) relativamente ao placebo para os doentes em omalizumab.

Durante o período de tratamento em dupla ocultação de 52 semanas (incluíndo a fase fixa de

24 semanas com esteroides e a fase de 28 semanas de ajuste de esteroides), a diferença nas taxas de exacerbação entre os grupos de tratamento representou um decréscimo relativo de 50% (racio 0,504, p<0,001) nas exacerbações para os doentes em omalizumab.

O grupo omalizumab apresentou maiores decréscimos na utilização de agonistas beta como medicação de recurso do que o grupo placebo no final do período de tratamento de 52 semanas, ainda que a diferença entre grupos de tratamento não tenha sido estatisticamente significativa. Para a avaliação global da eficácia do tratamento no final do período de 52 semanas de tratamento em dupla ocultação no subgrupo de doentes graves com doses elevadas de corticosteroides inalados mais agonistas beta de longa duração, a proporção de doentes que classificou a eficácia do tratamento como “excelente” foi superior e as proporções que classificaram a eficácia do tratamento como “moderada” ou “má” diminuíram no grupo omalizumab comparativamente com o grupo placebo; a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (p<0,001), enquanto não existiram diferenças entre os grupos omalizumab e placebo para as classificações subjetivas de Qualidade de Vida pelos doentes.

Eficácia e segurança clínicas na urticária crónica espontânea (UCE)

A eficácia e segurança de Xolair foi demonstrada em dois estudos Fase III aleatorizados, controlados com placebo (estudos 1 e 2) em doentes com UCE que permaneceram sintomáticos apesar da terapêutica com antihistamínicos H1 na dose aprovada. Um terceiro estudo (estudo 3) avaliou principalmente a segurança de Xolair em doentes com UCE que permaneceram sintomáticos apesar do tratamento com terapêutica antihistamínica H1 em dose até quatro vezes a dose aprovada e antihistamínico H2 e/ou tratamento LTRA. Os três ensaios envolveram 975 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 75 anos de idade (média de idades 42,3 anos; 39 doentes 12-17 anos, 54 doentes ≥65 anos, 259 homens e 716 mulheres). Todos os doentes tinham que ter um controlo inadequado dos sintomas, avaliado por uma pontuação de atividade semanal de urticária (UAS7, intervalo 0-42) de ≥16, e uma pontuação de gravidade semanal de prurido ( que é um componente da UAS7, intervalo 0-21) de ≥8 para os 7 dias prévios à aleatorização, apesar de terem utilizado um antihistamínico anteriormente durante pelo menos 2 semanas.

Nos estudos 1 e 2, os doentes tiveram uma média de pontuação de gravidade semanal de prurido entre 13,7 e 14,5 no valor de base e uma média na pontuação UAS7 de 29,5 e 31,7 respetivamente. Os doentes no estudo 3 de segurança tiveram uma média na pontuação de gravidade semanal de prurido de 13,8 e uma pontuação UAS7 de 31,2 no valor de base. Ao longo dos 3 ensaios, os doentes reportaram ter recebido uma média de 4 a 6 medicações (incluindo antihistamínicos H1) para os sintomas UCE antes do início do ensaio. Os doentes receberam Xolair nas dosagens de 75 mg,

150 mg ou 300 mg ou placebo por injeção subcutânea a cada 4 semanas durante 24 semanas e

12 semanas nos estudos 1 e 2, respetivamente, e 300 mg ou placebo por injeção subcutânea a cada 4 semanas durante 24 semanas no estudo 3. Todos os estudos tiveram um período de seguimento de 16 semanas sem tratamento.

O objetivo primário foi a alteração do valor de base para a semana 12 na pontuação de gravidade semanal de prurido. Omalizumab na dosagem de 300 mg reduziu a pontuação de gravidade semanal de prurido em 8,55 a 9,77 (p <0,0001) comparado com uma redução de 3,63 a 5,14 para placebo (ver Tabela 7). Resultados estatisticamente significativos foram ainda observados nas taxas de resposta para UAS7≤6 (na semana 12) que foram superiores para o grupos de tratamento com a dosagem de 300 mg, intervalo desde 52-66% (p<0,0001) comparado a 11-19% para os grupos de placebo, e resposta completa (UAS7=0) foi atingida em 34-44% (p<0,0001) dos doentes tratados com 300 mg comprado com 5-9% dos doentes dos grupos de placebo. Os doentes nos grupos de tratamento de 300 mg atingiram a maior proporção média de dias sem angioedema desde a semana 4 à semana 12, (91,0-96,1%; p<0,001) comparado aos grupos de placebo (88,1-89,2%). A alteração média do valor de base para a semana 12 no DLQI global para os grupos de tratamento na dosagem de 300 mg foi maior (p<0,001) do que para placebo demonstrando uma melhoria no intervalo desde 9,7-10,3 pontos comparado com 5,1-6,1 pontos para os grupos de placebo correspondentes.

Tabela 7: Alteração do valor de base para a semana 12 na pontuação de gravidade semanal de prurido, estudos 1, 2 e 3 (população mITT*)

 

 

Omalizumab

 

Placebo

300 mg

 

 

 

Estudo 1

 

 

N

Média (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Diferença na média dos mínimos

-

−5,80

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−7,49;−4,10

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

Estudo 2

 

 

N

Média (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Diferença na média dos mínimos

-

−4,81

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−6,49;−3,13

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

Estudo 3

 

 

N

Média (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Diferença na média dos mínimos

-

-4,52

quadrados vs. placebo1

 

 

IC 95% para diferença

-

−5,97; −3,08

valor-p vs. placebo2

-

<0,0001

*População intenção de tratar modificada (mITT): inclui todos os doentes que foram aleatorizados e receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.

BOCF (Última observação realizada transportada para observação seguinte) foi utilizada para atribuir dados em falta.

1A média dos mínimos quadrados foi estimada utilizando o modelo ANCOVA. Os estratos foram a pontuação de gravidade semanal de prurido no valor de base (<13 vs. ≥13) e o peso no valor de base (<80 kg vs. ≥80 kg).

2valor-p deriva do teste-t de ANCOVA.

Figura 1 mostra a média da pontuação de gravidade semanal de prurido ao longo do tempo no estudo 1. A média das pontuações de gravidade semanal de prurido diminuiu significativamente com um efeito máximo cerca da semana 12 que foi mantido ao longo do período de 24 semanas de tratamento. Os resultados foram semelhantes no estudo 3.

Em todos os 3 estudos, a média da pontuação de gravidade semanal de prurido aumentou gradualmente durante o período de seguimento de 16 semanas sem tratamento, consistente com sintoma de reocorrência. Os valores médios no final do período de seguimento foram semelhantes aos do grupo de placebo, mas inferiores aos valores de base médios respetivos.

Figura 1: Média da pontuação de gravidade semanal de prurido, estudo 1 (população mITT)

 

 

 

 

Objetivo

 

 

 

 

Placebo

 

 

prurido

 

 

 

primário

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semana 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semanal de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gravidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

da pontuação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Semana

 

Omalizumab ou placebo administrado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BOCF= última observação realizada transportada para observação seguinte; mITT=população intenção de tratar modificada

Eficácia após 24 semanas de tratamento

A magnitude dos resultados de eficácia observados à semana 24 de tratamento foi comparável ao observado na semana 12:

Para a dose de 300 mg, nos estudos 1 e 3, a redução média desde o valor de base na pontuação de gravidade semanal de prurido foi de 9,8 e 8,6, a proporção de doentes com UAS7≤6 foi 61,7% e 55,6% e a proporção de doentes com resposta completa (UAS7=0) foi 48,1% e 42,5%, respetivamente, (todas p<0,0001, quando comparado a placebo).

A experiência clínica no retratamento de doentes com omalizumab é limitada.

Os dados de ensaios clínicos em adolescentes (12 a 17 anos) incluíram um total de 39 doentes, dos quais 11 receberam a dosagem de 300 mg. Os resultados para a dosagem de 300 mg estão disponíveis para 9 doentes na semana 12 e 6 doentes na semana 24, e mostram uma magnitude de resposta semelhante para o tratamento com omalizumab em comparação com a população adulta. A média da alteração do valor de base na pontuação de gravidade semanal de prurido mostra uma redução de 8,25 na semana 12 e de 8,95 na semana 24. As taxas de resposta são: 33% na semana 12 e 67% na

semana 24 para UAS7=0, e 56% na semana 12 e 67% na semana 24 para UAS7≤6.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do omalizumab foi estudada com doentes adultos e adolescentes que sofrem de asma alérgica assim como em adultos e adolescente com UCE. As características farmacocinéticas gerais de omalizumab são semelhantes nestas populações.

Absorção

Após administração subcutânea, o omalizumab é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 62%. Após uma dose subcutânea única, em doentes adultos e adolescentes com asma ou UCE, o omalizumab foi absorvido lentamente, chegando a concentrações máximas após uma média de 6-8 dias. Em doentes com asma, após a administração de múltiplas doses de omalizumab, as áreas sob a curva de tempo/concentração, desde o dia 0 ao dia 14 no estado estacionário, foram até 6 vezes maiores que aquelas após a primeira dose.

A farmacocinética de omalizumab é linear para doses superiores a 0,5 mg/kg. Após doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg a cada 4 semanas em doentes com UCE, as concentrações séricas de omalizumab aumentaram proporcionalmente com o nível da dose.

A administração de Xolair, fabricado como formulação liofilizada ou líquida, resultou em perfis de concentração sérica-tempo de omalizumab semelhantes.

Distribuição

In-vitro, o omalizumab forma complexos de tamanho limitado com as IgE. Não foram observados, in- vitro ou in-vivo, complexos precipitantes ou de peso molecular maiores que um milhão de Daltons. Com base na farmacocinética das populações, a distribuição de omalizumab foi semelhante nos doentes com asma alérgica e doentes com UCE. O volume de distribuição aparente, em doentes com asma após a administração subcutânea, foi de 78±32 ml/kg.

Eliminação

A depuração do omalizumab envolve os processos de eliminação das IgG, assim como processos de eliminação via ligações específicas ou formação de complexos com o seu ligando alvo, IgE. A eliminação hepática de IgG inclui a degradação no sistema reticuloendotelial e nas células endoteliais. A IgG intacta também é excretada na bílis. Em doentes com asma o tempo de semivida de eliminação do omalizumab rondou os 26 dias, com a depuração aparente média de 2,4 ± 1,1 ml/kg/dia. A duplicação do peso corporal aproximadamente duplica a depuração aparente. Em doentes com UCE, com base em simulações farmacocinéticas na população, a eliminação de semivida de omalizumab sérico no estado estacionário é em média 24 dias e a depuração aparente no estado estacionário para um doente de 80 kg de peso foi 3,0 ml/kg/dia.

Características das populações de doentes

Doentes com asma: A farmacocinética da população de omalizumab foi analisada para avaliar os efeitos das características demográficas. A análise desta informação limitada sugere que não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com asma para a idade (6-76 anos), raça/etnia, sexo ou índice de massa corporal (ver secção 4.2).

Doentes com UCE: Os efeitos das características demográficas e outros fatores na exposição omalizumab foram avaliados com base na farmacocinética da população. Além disso, os efeitos das covariáveis foram avaliados através da análise da relação entre as concentrações de omalizumab e as respostas clínicas. Estas análises sugerem que não são necessários ajustes de doses em doentes com UCE para idade (12-75 anos), raça/etnia, género, peso corporal, índice de massa corporal, valor de base IgE, autoanticorpos anti-Fc RI ou uso concomitante de anithistamínicos ou LTRAs.

Insuficiência hepática ou renal

Não existe informação de farmacocinética ou farmacodinâmica em doentes com asma alérgica ou UCE com insuficiência renal ou hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A segurança do omalizumab foi estudada com o macaco Cynomolgus, uma vez que o omalizumab se liga à IgE do Cynomolgus e humana com a mesma afinidade. Foram detetados anticorpos ao omalizumab em alguns macacos após administração subcutânea repetida ou administração intravenosa. No entanto não foi observada nenhuma toxicidade aparente, como a doença mediada por imunocomplexos ou a citotoxicidade dependente do complemento. Não existiram evidências de uma resposta anafilática devido à desgranulação dos mastócitos em macacos Cynomolgus.

A administração crónica de omalizumab em doses até 250 mg/kg (pelo menos 14 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg, de acordo com a tabela posológica recomendada) foi bem tolerada em primatas não-humanos (animais adultos e jovens), com a exceção de diminuição de plaquetas sanguíneas dose dependente e idade dependente, com maior sensibilidade em animais jovens. A concentração sérica requerida para obter uma diminuição de 50% de plaquetas do valor de base num macaco Cynomolgus adulto foi aproximadamente 4 a 20 vezes mais elevada que a concentração clínica sérica máxima esperada. Adicionalmente, foram observadas nos locais de injeção hemorragias agudas e inflamações, nos macacos Cynomolgus.

Não foram conduzidos estudos padrão de carcionogenicidade com omalizumab.

Em estudos de reprodução com macacos Cynomolgus, doses subcutâneas até 75 mg/kg por semana (pelo menos 8 vezes a dose máxima clínica recomendada em mg/kg durante um período superior a 4 semanas) não mostraram toxicidade maternal, embriotoxicidade ou teratogenicidade quando administrada em toda a organogénese e não demonstraram efeitos adversos no crescimento fetal ou neonatal, quando administradas ao longo do período final da gestação, parto ou aleitamento.

O omalizumab é excretado no leite materno, nos macacos Cynomolgus. As concentrações de omalizumab presentes no leite foram 0,15% da concentração sérica materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloridrato de L-arginina Cloridrato de L-histidina L-histidina

Polissorbato 20 Água para injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

15 meses.

O prazo de validade inclui potenciais aumentos de temperatura. O produto pode ser mantido a 25ºC por um total de 4 horas. Se necessário, o produto pode voltar ao frigorífico para utilização posterior, mas isto não deve ser feito mais do que uma vez.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

1 ml de solução numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com uma agulha inclusa (aço inoxidável), êmbolo(tipo I), e tampa rígida da agulha.

Embalagem contendo 1 seringa pré-cheia, e embalagens múltiplas contendo 4 (4 embalagens de 1) ou 10 (10 embalagens de 1) seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes de completar a injeção, evite o contacto com as molas de ativação do dispositivo (ver primeira ilustração) para prevenir a cobertura prematura da agulha pela proteção desta.

Utilização da seringa

1.Segurando a seringa com a agulha voltada para cima, puxe cuidadosamente a tampa da agulha da seringa e rejeite-a. Não toque na agulha exposta. Em seguida, bata cuidadosamente na seringa com o seu dedo até que a bolha de ar se desloque para o topo da seringa. Lentamente, empurre o êmbolo para cima para forçar a saída da bolha de ar da seringa, sem inadvertidamente expelir solução.

2.Aperte suavemente a pele no local da injeção e insira a agulha.

3.Mantendo o rebordo da seringa entre os dedos, pressione suavemente o êmbolo até ao final. Se verter alguma solução do local de administração, insira mais a agulha.

4.Mantendo o êmbolo totalmente pressionado, retire cuidadosamente a agulha do local de administração.

5.Lentamente, liberte o êmbolo para permitir que a proteção da agulha cubra automaticamente a agulha exposta.

Instruções de eliminação

Coloque a seringa usada imediatamente num recipiente de eliminação apropriado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 22 de junho de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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