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Xydalba (dalbavancin hcl) – Resumo das características do medicamento - J01XA04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoXydalba
Código ATCJ01XA04
Substânciadalbavancin hcl
FabricanteAllergan Pharmaceuticals International Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Xydalba 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém cloridrato de dalbavancina equivalente a 500 mg de dalbavancina.

Após reconstituição, cada ml contém 20 mg de dalbavancina.

A solução diluída para perfusão deve conter uma concentração final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina (consultar a secção 6.6).

Relativamente à lista de excipientes, consultar a secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão (pó para concentrado).

Pó branco a esbranquiçado a amarelo pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Xydalba é indicado em adultos para o tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele (ABSSSI) em adultos (veras secções 4.4 e 5.1).

Devem ser tidas em conta as diretrizes oficiais relativamente à utilização adequada de agentes antibacterianos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Dose e duração do tratamento recomendadas para adultos

A dose recomendada para dalbavancina em doentes adultos com ABSSSI é 1500 mg administrados sob a forma de uma perfusão única de 1500 mg ou de 1000 mg seguidos de 500 mg uma semana depois (ver as secções 5.1 e 5.2).

Idosos

Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver a secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário efetuar ajuste da dose em doentes com compromisso renal leve ou moderado (depuração de creatinina entre 30 e 79 ml/min). Não é necessário efetuar ajuste da dose em doentes

em hemodiálise regularmente (3 vezes/semana) e é possível proceder à administração de dalbavancina independentemente das datas da hemodiálise.

No caso de doentes com compromisso renal crónico cuja depuração de creatinina é < 30 ml/min e que não fazem hemodiálise regularmente, a dose recomendada é reduzida para 1000 mg administrados sob a forma de uma perfusão única ou 750 mg seguidos de 375 mg uma semana depois (ver a secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é recomendado ajuste da dose de dalbavancina no caso de doentes com compromisso hepático leve (Child-Pugh A). Deve existir prudência ao prescrever dalbavancina a doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B e C), uma vez que não existem dados disponíveis para determinar a dosagem apropriada (ver a secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e a eficácia da dalbavancina em crianças até aos 18 anos ainda não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.2, mas não é possível recomendar uma dose.

Modo de administração

Via intravenosa

Xydalba deve ser reconstituído e posteriormente diluído antes da administração por perfusão intravenosa durante 30 minutos. Relativamente a instruções sobre reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver a secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes indicados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações de hipersensibilidade

Xydalba deve ser administrado com cuidado no caso de doentes com hipersensibilidade a outros glicopeptídeos, uma vez que pode ocorrer hipersensibilidade cruzada. Se ocorrer uma reação alérgica a Xydalba, a administração deve ser descontinuada e deve ser instituída uma terapia apropriada para a reação alérgica.

Diarreia associada a clostridium difficile

Foram notificados casos de colite pseudomembranosa e colite associada a agentes antibacterianos com a utilização de praticamente todos os antibióticos, podendo a gravidade variar entre leve e situações de risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em doentes que apresentem diarreia durante ou após o tratamento com dalbavancina (ver a secção 4.8). Nessas circunstâncias, deve ser considerada a descontinuação da dalbavancina e a utilização de medidas de apoio em simultâneo com a administração de tratamento específico para Clostridium difficile. Estes doentes nunca devem ser tratados com medicamentos que suprimam o peristaltismo.

Reações relacionadas com a perfusão

Xydalba deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um total de 30 minutos para minimizar o risco de reações relacionadas com a perfusão. Perfusões rápidas de agentes antibacterianos glicopeptídeos por via intravenosa podem provocar reações que se assemelham ao “Síndrome do homem vermelho”, incluindo vermelhidãona parte superior do corpo, urticária, comichão e/ou erupção da pele. Parar ou abrandar a perfusão pode resultar em supressão dessas reações.

Insuficiência renal

As informações sobre a eficácia e a segurança da dalbavancina em doentes com depuração de creatinina < 30 ml/min são limitadas. Com base em simulações, é necessário ajuste da dose no caso de doentes com insuficiência renal crónica cuja depuração de creatinina seja < 30 ml/min e que não estão a receber regularmente hemodiálise(ver as secções 4.2 e 5.2).

Infeções mistas

No caso de infeções mistas com suspeita de bactérias Gram-negativa, os doentes também devem ser tratados com um ou mais agentes antibacterianos apropriados contra bactérias Gram-negativa

(ver a secção 5.1).

Organismos não suscetíveis

A utilização de antibióticos pode promover o crescimento excessivo de microrganismos não-sensíveis. Se ocorrer uma superinfeção durante a terapia, devem ser adotadas medidas apropriadas.

Limitações dos dados clínicos

Existem dados insuficientes sobre a segurança e a eficácia da dalbavancina quando administrada em mais de duas doses (com intervalo de uma semana). Nos principais estudos clínicos sobre ABSSSI, os tipos de infeções tratadas restringiram-se a celulite/erisipela, abcessos e infeções devido a feridas. Não existe experiência com dalbavancina no tratamento de doentes com imunocomprometimento grave.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os resultados de um estudo de controlo de recetor in vitro não indicam tendência para existência de interação com outros alvos terapêuticos nem potencial para interações farmacodinâmicas clinicamente relevantes (ver a secção 5.1).

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com dalbavancina.

Potencial para outros medicamentos afetarem a farmacocinética da dalbavancina.

A dalbavancina não é metabolizada por enzimas CYP in vitro, portanto, os indutores ou inibidores de CYP coadministrados não tendem a influenciar a farmacocinética da dalbavancina.

Desconhece-se se dalbavancina é um substrato dos transportadores de captação e efluxo hepáticos. A coadministração com inibidores destes transportadores pode aumentar a exposição a dalbavancina. Entre os exemplos dos inibidores desses transportadores incluem-se inibidores de protease potenciados, verapamil, quinidina, itraconazol, claritromicina e ciclosporina.

Potencial para dalbavancina afetar a farmacocinética de outros medicamentos.

Prevê-se que o potencial de interação da dalbavancina em medicamentos metabolizados por enzimas CYP seja baixo, uma vez que não é um inibidor nem um indutor de enzimas CYP in vitro. Não existem dados sobre dalbavancina enquanto inibidor de CYP2C8.

Desconhece-se se a dalbavancina é um inibidor de transportadores. Não pode ser excluída a possibilidade de aumento da exposição a substratos de transportadores sensíveis à atividade de transportadores inibidos como, por exemplo, estatinas e digoxina, se forem combinados com dalbavancina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados referentes à utilização da dalbavancina em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver a secção 5.3).

Xydalba não é recomendado durante a gravidez, exceto em casos absolutamente imperativos.

Amamentação

Desconhece-se se dalbavancina é excretada no leite humano. Contudo, dalbavancina é excretada no leite de ratos lactantes e pode ser excretada no leite materno humano. Dalbavancina não é bem absorvida por via oral, contudo, não pode ser excluído um impacto na flora gastrointestinal ou na flora oral de um recém-nascido lactante. É necessário tomar uma decisão quanto à continuação/descontinuação da amamentação ou quanto à continuação/descontinuação da terapia com Xydalba tendo em conta os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapia para a mulher.

Fertilidade

Os estudos realizados em animais revelaram redução da fertilidade (ver a secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para humanos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Xydalba pode ter uma ligeira influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, uma vez que foram notificadas tonturas por alguns doentes (ver a secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos de Fase 2/3, 2.473 doentes receberam dalbavancina administrada sob a forma de uma perfusão única de 1500 mg ou de 1000 mg seguidos de 500 mg uma semana depois. As reações adversas mais frequentes que ocorreram em ≥ 1% dos doentes tratados com dalbavancina foram náuseas (2,4%), diarreia (1,9%) e dor de cabeça (1,3%), e foram em geral de gravidade leve ou moderada.

Tabela com lista de reações adversas (Tabela 1)

As reações adversas que se seguem foram identificadas em estudos clínicos de fase 2/3 com dalbavancina. As reações adversas são classificadas de acordo com a classe de sistema de órgãos e a frequência. As categorias de frequência são derivadas de acordo com as seguintes convenções: muito frequente(≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequente(≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabela 1

Classes de sistemas de

Frequentes

Pouco Frequentes

Raro

órgãos

Classes de sistemas de

Frequentes

Pouco Frequentes

Raro

órgãos

 

 

 

Infeções e infestações

 

infeção micótica vulvovaginal, infeção do

 

 

 

trato urinário, infeção fúngica, colite por

 

 

 

Clostridium difficile, candidíase oral

 

Distúrbios do sangue e do

 

anemia, trombocitose, eosinofilia,

 

sistema linfático

 

leucopenia, neutropenia

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

reação anafilática

imunitário

 

 

 

Doenças do metabolismo e

 

diminuição do apetite

 

da nutrição

 

 

 

Distúrbios psiquiátricos

 

insónia

 

Doenças do sistema nervoso

dor de cabeça

disgeusia, tonturas

 

Vasculopatias

 

vermelhidão, flebite

 

Doenças respiratórias,

 

tosse

broncoespasmo

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

náuseas, diarreia

obstipação, dor abdominal, dispepsia,

 

 

 

desconforto abdominal, vómitos

 

Afeções dos tecidos

 

comichão, urticária, erupção da pele

 

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Distúrbios do sistema

 

comichãovulvovaginal

 

reprodutor e da mama

 

 

 

Perturbações gerais e

 

reações relacionadas com a perfusão

 

alterações no local de

 

 

 

administração

 

 

 

Investigações

 

aumento da desidrogenase láctea

 

 

 

sanguínea, aumento da alanina

 

 

 

aminotransferase, aumento da aspartate

 

 

 

aminotransferase, aumento do ácido úrico

 

 

 

no sangue, teste da função hepática

 

 

 

anómalo, aumento das transaminases,

 

 

 

aumento da fosfatase alcalina no sangue,

 

 

 

aumento da contagem de plaquetas,

 

 

 

aumento da temperatura corporal ,

 

 

 

aumento das enzimas hepáticas, aumento

 

 

 

da gamaglutamil transferase

 

Descrição de determinadas reações adversas

Reações adversas por classe

Tem sido associada ototoxicidade à utilização de glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina); os doentes que estão a receber terapia concomitante com um agente ototóxico como, por exemplo, um aminoglicosídeo, podem apresentar um risco maior.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permiteuma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existem informações específicas disponíveis sobre o tratamento da sobredosagem com dalbavancina, uma vez que não foi observada toxicidade limitadora da dose em estudos clínicos. Em estudos de fase 1, voluntários saudáveis receberam doses únicas até 1.500 mg e doses cumulativas até 4.500 mg durante 8 semanas, sem sinais de toxicidade nem resultados laboratoriais preocupantes a nível clínico. Em estudos de fase 3, os doentes receberam doses únicas até 1500 mg.

O tratamento da sobredosagem com dalbavancina deve consistir em observação e medidas de apoio gerais. Apesar de não existirem informações disponíveis relativamente à utilização de hemodiálise para tratar a sobredosagem, cabe referir que, num estudo de fase 1 em doentes com insuficiência renal, menos de 6% da dose recomendada de dalbavancina foi removida após 3 horas de hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos para utilização sistémica, antibacterianos glicopeptídeos, código ATC: J01XA04.

Mecanismo de ação

Dalbavancina é um ativo lipoglicopeptídeo.

O seu mecanismo de ação em bactérias Gram-positivas sensíveis envolve interrupção da síntese da parede celular pela ligação ao terminal D-alanil-D-alanina do peptídeo tronco no peptideoglicano nascente da parede celular, evitando a ligação cruzada (transpeptidação e transglicosilação) de subunidades de dissacarídeos resultando na morte das células bacterianas.

Mecanismo de resistência

Todas as bactérias Gram-negativas são inerentemente resistentes a dalbavancina.

A resistência a dalbavancina em Staphylococcus spp. e Enterococcus spp. é mediada por VanA, um genótipo que resulta na modificação do peptídeo alvo na parede celular nascente. Com base em estudos in vitro, a atividade da dalbavancina não é afetada por outras classes de genes de resistência a vancomicina.

Os valores da CIM da dalbavancina são superiores para estafilococos com resistência intermédia à vancomicina (VISA) do que no caso de estirpes completamente sensíveis à vancomicina. Se os isolados com CIMs da dalbavancina superiores representarem fenótipos estáveis e estiverem

correlacionados com a resistência aos outros glicopeptídeos, o mecanismo provável seria um aumento no número de alvos de glicopeptídeos em peptideoglicanas nascentes.

Não foi observada resistência cruzada entre dalbavancina e outras classes de antibióticos em estudos in vitro. A resistência à meticilina não tem influência sobre a atividade da dalbavancina.

Interações com outros agentes antibacterianos

Em estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre dalbavancina e outros antibióticos comummente usados (ou seja, cefepima, ceftazidima, ceftriaxona, imipenem, meropenem, amicacina, aztreonam, ciprofloxacina, piperacilina/tazobactam e trimetoprim/sulfametoxazol), quando testado em comparação com 12 espécies de patogénios Gram-negativos (ver a secção 4.5).

Limites superiores dos testes de suscetibilidade

Seguem-se os limites superiores de concentração inibitória mínima (CIM) determinados pela Comissão Europeia sobre Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST):

Estafilococos spp.: suscetível ≤ 0,125 mg/l; resistente > 0,125 mg/l;

Estreptococos beta-hemolíticos dos grupos A, B, C, G: suscetível ≤ 0,125 mg/l; resistente > 0,125 mg/l;

Estreptococos do grupo viridans (apenas o grupo de estreptococos anginosos): suscetível

≤ 0,125 mg/l; resistente > 0,125 mg/l.

Relações FC/FD

A atividade bactericida contra estafilococos in vitro depende do tempo perante concentrações séricas da dalbavancina semelhantes às obtidas com a dose recomendada em humanos. A relação FC/FD

in vivo da dalbavancina para S. aureus foi investigada utilizando um modelo neutropénico de infeção em animais que mostrou que a redução líquida no log10 de unidades formadoras de colónias (UFC) foi superior quando foram administradas doses superiores com menos frequência.

Eficácia clínica contra patogénios específicos

Foi demonstrada eficácia em estudos clínicos contra os patogénios indicados para ABSSSI que foram suscetíveis a dalbavancina in vitro:

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes;

Streptococcus agalactiae;

Streptococcus dysgalactiae;

Grupo streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus).

Atividade antibacteriana contra outros patogénios relevantes

Não foi estabelecida eficácia clínica contra os patogénios que se seguem, apesar de estudos in vitro sugerirem que seriam suscetíveis a dalbavancina na ausência de mecanismos de resistência adquiridos:

Estreptococos do grupo G

Clostridium perfringens,

Peptostreptococcus spp.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Xydalba em um ou mais subgrupos da população pediátrica em ABSSSI (ver as secções 4.2 e 5.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da dalbavancina foi caracterizada em indivíduos saudáveis, doentes e populações especiais. As exposições sistémicas a dalbavancina são proporcionais à dose após doses únicas num intervalo de 140 a 1.120 mg, indicando farmacocinética linear da dalbavancina. Não foi observada acumulação de dalbavancina após várias perfusões intravenosas administradas uma vez por semana até 8 semanas consecutivas (1.000 mg no dia 1, seguidos de sete doses semanais de 500 mg) em adultos saudáveis.

O tempo de meia-vida de eliminação média (t1/2) foi 372 (entre 333 e 405) horas. A farmacocinética da dalbavancina é melhor definida utilizando um modelo de três compartimentos (fases de distribuição

α e β seguidas de uma fase de eliminação). Assim, a meia-vida de distribuição (t1/2β), que constitui a maioria do perfil de concentração em função do tempo clinicamente relevante, variou entre 5 e 7 dias e é consistente com a dosagem uma vez por semana.

Os parâmetros farmacocinéticos estimados da dalbavancina a seguir ao regime de duas doses e ao regime de dose única, respetivamente, estão incluídos na Tabela 2 abaixo.

Num estudo de fase 1, os parâmetros farmacocinéticos a seguir à administração de doses únicas intravenosas de 1000 mg e 1500 mg foram conforme os incluídos na tabela 2 abaixo:

Parâmetros farmacocinéticos da dalbavancina em indivíduos saudáveis

Parâmetro

Dose única de 1 000 mg

Dose única de 1 500 mg

 

 

 

Cmáx (mg/l)

287 (13,9)1

423 (13,2)4

AUC0-24 (mg•h/l)

3185 (12,8)1

4837 (13,7)4

AUC0-Dia7 (mg•h/l)

11160 (41,1)2

ND

AUC0-inf (mg•h/l)

23443 (40,9)2

ND

Terminal t½ (h)

346 (16,5)2,3

ND

CL (l/h)

0,0513 (46,8)2

ND

Todos os valores são apresentados como médios (% coeficiente de variação)

1Dados obtidos de 50 indivíduos saudáveis.

2Dados obtidos de 12 indivíduos saudáveis.

3Com base na análise dos dados de farmacocinética da população de doentes, a semi-vida efetiva é de aproximadamente 8,5 dias (204 horas).

4Dados obtidos de 49 indivíduos saudáveis.

Abreviatura: ND – Não determinado

O tempo de concentração plasmática da dalbavancina a seguir aos regimes de duas doses e de dose única, respetivamente são os incluídos na Figura 1.

Figura 1. Concentrações plasmáticas da dalbavancina em função do tempo num doente com ABSSSI típico (simulação usando modelo farmacocinético de população) para os regimes de dose única e de duas doses.

Distribuição

A depuração e o volume da distribuição no estado estável são comparáveis entre indivíduos saudáveis e doentes com infeções. O volume da distribuição no estado estável foi semelhante ao volume de fluido extracelular. Dalbavancina liga-se reversivelmente a proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. A ligação às proteínas plasmáticas da dalbavancina é de 93% e não

é alterada em função da concentração do fármaco, insuficiência renal nem insuficiência hepática.

Após uma dose intravenosa única de 1.000 mg em voluntários saudáveis, a AUC no fluido cutâneo em blíster ascendeu (dalbavancina ligada e não ligada) a cerca de 60% da AUC plasmática no dia 7 pós-dose.

Biotransformação

Não foram observados metabolitos em quantidades significativas no plasma humano. Os metabolitos hidroxi-dalbavancina e manosilaglicona foram detetados na urina (< 25% da dose administrada). As vias metabólicas responsáveis por produzir estes metabolitos não foram identificadas, contudo, devido à relativamente pequena contribuiçãodo metabolismo para a eliminação geral da dalbavancina, não se preveem interações medicamentosas pela inibição ou indução do metabolismo da dalbavancina. Hidroxi-dalbavancina e manosil aglicona apresentam atividade antibacteriana significativamente inferior em comparação com dalbavancina.

Eliminação

Após administração de dose única de 1.000 mg em indivíduos saudáveis, em média, foi excretada na urina 19 a 33% da dose administrada de dalbavancina como dalbavancina e 8 a 12% como o metabolito hidroxi-dalbavancina. Aproximadamente 20% da dose administrada foi excretada nas fezes.

Populações especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética da dalbavancina foi avaliada em 28 indivíduos com diversos graus de insuficiência renal e em 15 indivíduos de controlo correspondente com função renal normal. Após dose única de 500 mg ou 1.000 mg de dalbavancina, a depuração plasmática média (CLT) foi reduzida em 11%, 35% e 47% em indivíduos com insuficiência renal leve (CLCR 50 a 79 ml/min), moderada

(CLCR 30 a 49 ml/min) e grave (CLCR < 30 ml/min), respetivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. A AUC média para indivíduos com depuração de creatinina < 30 ml/min foi aproximadamente 2 vezes superior. A importância clínica da diminuição da CLT plasmática média e o aumento associado em AUC0-∞ observado nestes estudos farmacocinéticos da dalbavancina em indivíduos com insuficiência renal grave não foram estabelecidos. A farmacocinética da dalbavancina em indivíduos com doença renal em fase terminal a receberem diálise renal regularmente

(3 vezes/semana) foi semelhante à observada em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada e, após 3 horas de hemodiálise, é removida menos de 6% de uma dose administrada. Relativamente a instruções de administração em indivíduos com compromisso renal, ver secção 4.2.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da dalbavancina foi avaliada em 17 indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave e comparada à de 9 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A AUC média não sofreu alterações em indivíduos com insuficiência hepática leve em comparação com indivíduos com função hepática normal, contudo, a AUC média diminuiu 28% e 31%, respetivamente, em indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave. Desconhece-se a causa e a importância clínica da diminuição da exposição em indivíduos com função hepática moderada e grave. Relativamente a instruções de dosagem em indivíduos com insuficiência hepática, ver a secção 4.2.

Género

Não foram observadas diferenças relacionadas com o género clinicamente significativas na farmacocinética da dalbavancina em indivíduos saudáveis nem em doentes com infeções. Não é recomendado qualquer ajuste de dose com base no género.

Idosos

A farmacocinética da dalbavancina não foi significativamente alterada com a idade, portanto, não é necessário qualquer ajuste da dose com base na idade (ver a secção 4.2). A experiência com dalbavancina em idosos é limitada: Foram incluídos 276 doentes ≥ 75 anos de idade nos estudos

clínicos de fase 2/3, dos quais 173 receberam dalbavancina. Foram incluídos doentes até aos93 anos de idade em estudos clínicos.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Xydalba em crianças até aos 18 anos ainda não foram estabelecidas.

No total, 10 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 12 e os 16 anos com infeções em resolução receberam doses únicas de 1.000 mg de dalbavancina (peso corporal ≥ 60 kg) ou 15 mg/kg de dalbavancina (peso corporal < 60 kg).

As exposições plasmáticas médias da dalbavancina, com base na AUCinf (17.495 µg•h/ml e 16.248 µg•h/ml) e Cmáx (212 µg/ml e 191 µg/ml) foram semelhantes quando administradas quer 1.000 mg em indivíduos pediátricos (entre os 12 e os 16 anos) com peso

> 60 kg (entre 61,9 e 105,2 kg) ou quer 15 mg/kg em indivíduos pediátricos com peso

< 60 kg (entre 47,9 e 58,9 kg). A t½ terminal aparente foi semelhante no caso de doses de 1.000 mg e 15 mg/kg de dalbavancina, com valores médios de 227 e 202 horas, respetivamente. O perfil de segurança da dalbavancina nos indivíduos com idades compreendidas entre os 12 e os 16 anos neste estudo foi consistente com o perfil de segurança observado em adultos tratados com dalbavancina.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade da dalbavancina foi avaliada após administração intravenosa diária em períodos até três meses em ratos e cães. A toxicidade dependente da dose incluiu evidência química sérica e histológica de lesões renais e hepáticas, diminuição dos parâmetros de glóbulos vermelhos e irritação no local da injeção. Apenas em cães, foram observadas reações à perfusão caracterizadas por inchaço e/ou vermelhidão da pele (sem associação ao local da injeção), palidez das mucosas, salivação, vómitos, sedação e diminuições modestas na pressão arterial e aumentos na frequência cardíaca de forma dependente da dose. Estas reações à perfusão foram temporárias (resolvidas no prazo de 1 hora após a dosagem) e foram atribuídas à libertação de histamina. O perfil de toxicidade da dalbavancina em ratos jovens foi consistente com o anteriormente observado em ratos adultos com os mesmos níveis de dose (mg/kg/dia).

Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não apresentaram evidência de um efeito teratogénico. Em ratos, perante exposições aproximadamente 3 vezes superiores à exposição clínica, foi observada redução da fertilidade e aumento da incidência de letalidade dos embriões, reduções no peso fetal e na ossificação esquelética e aumento da mortalidade neonatal. Em coelhos, ocorreu absorção em simultâneo com toxicidade maternal perante exposições inferiores à faixa terapêutica humana.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo. Dalbavancina não foi mutagénico nem clastogénico numa bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol (E421) Lactose mono-hidratada

Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

As soluções de cloreto de sódio podem provocar precipitação e não devem ser utilizadas para reconstituição nem diluição (ver a secção 6.6).

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos nem com soluções intravenosas além das indicadas na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Pó seco: 4 anos

Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização de Xydalba tanto no caso do concentrado reconstituído quanto no caso da solução diluída durante 48 horas a 25 ºC ou menos. A estabilidade total durante a utilização desde a reconstituição até à administração não deve exceder 48 horas.

De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato. Se não for utilizado de imediato, os períodos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas entre 2 e 8 ºC, salvo se a reconstituição/diluição tiver ocorrido em condições asséticas controladas e validadas. Não congelar.

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de conservação.

Relativamente a condições de conservação após reconstituição e diluição do medicamento, ver a secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 48 ml destinado a uma única utilização com tampa de elastómero e um vedante verde do tipo “flip-off”.

Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Xydalba deve ser reconstituído com água para preparações injetáveis e posteriormente diluído com 50 mg/ml (5%) de solução de glicose para perfusão.

Os frascos para injetáveis de Xydalba destinam-se a uma única utilização.

Instruções para reconstituição e diluição

Deve ser utilizada uma técnica assética para reconstituição e diluição de Xydalba.

1.O conteúdo de cada frasco para injetáveis deve ser reconstituído adicionando lentamente 25 ml de água para preparações injetáveis.

2.Não agitar. Para evitar a formação de espuma, alternar entre um ligeiro rodopiar e inversão do frasco para injetáveis, até o conteúdo ser completamente dissolvido. A reconstituição pode demorar até 5 minutos.

3.O concentrado reconstituído no frasco para injetáveis contém 20 mg/ml de dalbavancina.

4.O concentrado reconstituído deve ser uma solução transparente límpida, incolor a amarela sem partículas visíveis.

5.O concentrado reconstituído deve ser adicionalmente diluído com 50 mg/ml (5%) de solução de glicose para perfusão.

6.Para diliuir o concentrado reconstituído, o volume apropriado dos 20 mg/ml de concentrado deve ser transferido do frasco para injetáveis para um saco intravenoso ou garrafa contendo 50 mg/ml (5%) de solução de glicose para perfusão. Por exemplo: 25 ml de concentrado contêm 500 mg de dalbavancina.

7.Após diluição, a solução para perfusão deve ter uma concentração final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.

8.A solução para perfusão deve ser límpida, incolor a amarela sem partículas visíveis.

9.Se forem identificadas partículas em suspensão ou descoloração, a solução deve ser descartada.

Xydalba não deve ser misturado com outros medicamentos nem com soluções intravenosas. As soluções com cloreto de sódio podem provocar precipitação e NÃO devem ser utilizadas para

reconstituição nem diluição. A compatibilidade de concentrado de Xydalba reconstituído só foi estabelecida com 50 mg/ml (5%) de solução de glicose para perfusão.

Eliminação

Elimine qualquer porção da solução reconstituída que não seja utilizada.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,

Clonshaugh Industrial Estate, Coolock,

Dublin 17,

Irlanda

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/986/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de fevereiro de 2015

10.DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Estão disponíveis informações detalhadas sobre este medicamento no site Web da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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