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Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoYentreve
Código ATCN06AX21
Substânciaduloxetine hydrochloride
FabricanteEli Lilly Nederland B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

YENTREVE 40 mg cápsulas gastrorresistentes.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 40 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato).

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula pode conter até 74 mg de sacarose

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Corpo de cor laranja opaco marcado com “40 mg” e a cabeça azul opaca marcada com“9545”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

YENTREVE está indicado em mulheres para o tratamento da Incontinência Urinária de Esforço (IUE) moderada a grave

YENTREVE é indicado em adultos.

Para mais informações, ver secção 5.1

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A posologia de YENTREVE recomendada é de 40 mg, duas vezes por dia, independentemente das refeições. Após 2 a 4 semanas de tratamento, as doentes devem ser reavaliadas de forma a avaliar o benefício e tolerância à terapêutica. Algumas doentes poderão beneficiar se iniciarem o tratamento com uma dose de 20 mg duas vezes por dia, durante 2 semanas, antes de aumentarem para a dose recomendada de 40 mg duas vezes por dia. O aumento da dose poderá diminuir, embora não elimine completamente, o risco de náuseas e tonturas.

Está também disponível uma cápsula de 20 mg. No entanto, são escassos os dados disponíveis que suportam a eficácia de YENTREVE 20 mg duas vezes por dia.

Em estudos controlados com placebo, a eficácia de YENTREVE não foi avaliada durante mais de 3 meses. O benefício do tratamento deve ser reavaliado a intervalos regulares.

YENTREVE em combinação com um programa de treino da musculatura do pavimento pélvico (PFMT) pode ser mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos utilizados isoladamente. Recomenda-se que seja tomado em consideração a realização concomitante de PFMT.

Compromisso hepático

YENTREVE não pode ser utilizado em mulheres com doença hepática que resulte em insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina entre 30 e 80 ml/min). YENTREVE não pode ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min; ver secção 4.3).

População pediátrica

A segurança e a eficácia da duloxetina no tratamento da incontinência urinária de esforço não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Populações especiais

Idosos

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes idosas.

Interrupção do tratamento-:

Uma interrupção repentina deve ser evitada. Quando se interromper o tratamento com YENTREVE, deve reduzir-se gradualmente a dose, durante pelo menos uma ou duas semanas, de modo a reduzir o risco de reações de privação (ver secção 4.4 e 4.8). No caso de ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou após interrupção do tratamento, deve considerar-se a readministração da dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose duma forma mais gradual.

Modo de Administração

Para via oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à duloxetina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença hepática resultante em insuficiência hepática (ver secção 5.2).

YENTREVE não deve ser usado em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) não seletivos, irreversíveis (ver secção 4.5).

YENTREVE não deve ser usado em combinação com inibidores do CYP1A2, tais como a fluvoxamina, a ciprofloxacina ou a enoxacina, dado que esta combinação resulta em elevadas concentrações plasmáticas de duloxetina. (ver secção 4.5).

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.4).

Em doentes com hipertensão não controlada, o tratamento com YENTREVE está contraindicado, uma vez que poderá expor os doentes a um risco potencial de crise hipertensiva (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Mania e convulsões

YENTREVE deve ser usado com precaução em doentes com história de mania ou diagnóstico de doença bipolar e/ou episódios convulsivos.

Síndrome da serotonina

Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma situação clínica com risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com duloxetina, particularmente na utilização concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs, ISRNs antidepressivos tricíclicos ou triptanos), com medicamentos que afetam o metabolismo da serotonina, tais como

IMAOs ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos (ver secções 4.3 e 4.5).

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (p.e. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (i.e. taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (i.e. hiperreflexia, descoordenação motora) e/ou sintomas gastrointestinais (i.e. náuseas, vómitos, diarreia).

Se o tratamento concomitante com duloxetina e outros medicamentos serotoninérgicos que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos e/ou dopaminérgicos for clinicamente justificado, aconselha-se uma observação cuidadosa do doente, particularmente no início do tratamento e no aumento da dose.

Erva de S. João

Reações adversas podem ser mais frequentes durante a utilização concomitante de YENTREVE e preparações à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum).

Midríase

Foi notificada midríase em associação com a duloxetina; por esta razão, recomenda-se precaução quando se prescreve duloxetina a doentes com pressão intraocular aumentada ou em risco de glaucoma agudo de ângulo fechado.

Tensão arterial e ritmo cardíaco

Nalguns doentes a duloxetina tem sido associada a um aumento da tensão arterial e a hipertensão clinicamente significativa. Este facto pode ser devido ao efeito noradrenérgico da duloxetina.

Têm sido notificadas crises hipertensivas com duloxetina, principalmente em doentes com hipertensão pré-existente. Assim, em doentes com história de hipertensão e/ou outras doenças cardíacas, recomenda-se que a tensão arterial seja monitorizada especialmente durante o primeiro mês de tratamento. A duloxetina deve ser utilizada com precaução em doentes cuja situação possa estar comprometida por um aumento do ritmo cardíaco ou por um aumento da tensão arterial. Deve ter-se o máximo cuidado quando se utilizar duloxetina com medicamentos que possam afetar o seu metabolismo (ver secção 4.5). Em doentes que tenham um aumento sustentado da tensão arterial durante o tratamento com duloxetina, deve considerar-se uma redução da dose ou a interrupção gradual da dose (ver secção 4.8). Em doentes com hipertensão não controlada, não se deverá iniciar o tratamento com duloxetina (ver secção 4.3).

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave em hemodiálise (depuração da creatinina <30 ml/min), verificou-se um aumento das concentrações plasmáticas de duloxetina. Para doentes com compromisso renal grave ver secção 4.3.Ver secção 4.2 para mais informações em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.

Hemorragia

Foram notificados casos de hemorragias anormais, tais como equimoses púrpura, e hemorragia gastrointestinal, com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina/noradrenalina (ISRNs), incluindo duloxetina. Recomenda-se precaução em doentes a tomar anticoagulantes e/ou medicamentos que afetam a função plaquetária (p.ex. anti- inflamatórios não esteroides (AINS) ou ácido acetilsalisílico (ASA)) e em doentes com tendência conhecida para hemorragias.

Interrupção do tratamento

São frequentes os sintomas de privação quando o tratamento é interrompido, particularmente se for interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, após a interrupção abrupta do tratamento, ocorreram acontecimentos adversos em aproximadamente 44% dos doentes tratados com

YENTREVE e 24% dos doentes tratados com placebo.

O risco de sintomas de privação verificados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (ISRNs), pode estar dependente de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e o grau de redução da dose. As reações mais frequentemente comunicadas estão listadas na secção 4.8. Geralmente estes sintomas são ligeiros a moderados, no entanto, em alguns doentes, podem ser graves em intensidade. Estes ocorrem habitualmente nos primeiros dias da interrupção do tratamento, mas ocorreram comunicações muito raras destes sintomas em doentes que inadvertidamente se esqueceram de tomar uma dose. Estes sintomas são geralmente autolimitativos e resolvem-se habitualmente em duas semanas, embora se possam prolongar nalguns doentes (2-3 meses ou mais). Assim, quando se interromper o tratamento, aconselha-se que a dose de duloxetina seja gradualmente reduzida, durante pelo menos duas semanas, de acordo com as necessidades do doente (ver secção 4.2).

Hiponatremia

Foi notificada hiponatremia, quando se administrou YENTREVE, incluindo casos com níveis de sódio inferiores a 110 mmol/l. A hiponatremia pode ser devida a uma síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH). A maioria dos casos de hiponatremia foram notificados em doentes idosos, especialmente quando associados a uma história recente, ou situação de pré-disposição para uma alteração do equilíbrio de fluidos. É necessária precaução em doentes com risco elevado de hiponatremia, tais como doentes idosos, com cirrose ou desidratados ou doentes tratados com diuréticos.

Depressão, ideação suicida e comportamento suicida

Embora YENTREVE não esteja indicado no tratamento da depressão, a sua substância ativa (duloxetina), também existe como medicamento antidepressivo. A depressão está associada a um risco acrescido de pensamentos suicidas, automutilação e suicídio (acontecimentos relacionados com suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa dos sintomas. Dado que pode não ocorrer uma melhoria durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que essa melhoria ocorra. É do conhecimento clínico geral que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros tempos da recuperação. Doentes com história de acontecimentos relacionados com suicídio ou doentes que mostram um grau significativo de ideação suicida antes de começarem o tratamento, correm maior risco de terem ideação suicida ou comportamento suicida, devendo por isso receber uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma meta-análise de ensaios clínicos controlados com placebo efetuados em doenças psiquiátricas com antidepressivos, mostrou um pequeno aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos comparado com placebo em doentes com idade inferior a 25 anos.

Foram notificados casos de pensamentos suicidas e comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento (ver secção 4.8). Os médicos devem encorajar os seus doentes a reportarem quaisquer pensamentos ou sentimentos perturbadores ou sintomas depressivos que possam ter em qualquer momento do tratamento. Se durante a terapêutica com YENTREVE o doente desenvolver sintomas de agitação ou depressão, deve procurar ajuda médica especializada, dado que a depressão é uma doença grave. Se for tomada a decisão de começar uma terapêutica farmacológica antidepressiva, recomenda-se a interrupção gradual de YENTREVE (ver secção 4.2).

Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

YENTREVE não deve ser utilizado no tratamento de crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados com suicídio (tentativas de suicídio e ideação suicida), hostilidade (predominantemente agressão, comportamentos de oposição e cólera) foram observados com maior frequência em ensaios clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos comparativamente aos tratados com placebo. Ainda assim, se, com base numa necessidade clínica, for tomada a decisão de efetuar o tratamento, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado no que diz respeito ao aparecimento de sintomas de suicídio. Além disso, não existem dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes relativos ao crescimento, desenvolvimento da maturidade, desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Medicamentos que contém duloxetina

A duloxetina é comercializada com diferentes marcas em várias indicações (tratamento da dor neuropática do diabético, perturbação depressiva major, perturbação da ansiedade generalizada e incontinência urinária de stress). A utilização concomitante de mais do que um destes medicamentos deve ser evitada.

Hepatite/Elevação das Enzimas hepáticas

Foram comunicadas com duloxetina, casos de lesões hepáticas, incluindo elevações graves das enzimas hepáticas (>10 vezes superiores ao limite normal), hepatite e icterícia (ver secção 4.8). Muitos deles ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão de lesões hepáticas foi predominantemente hepatocelular. A duloxetina deve ser usada com precaução em doentes tratados com outros medicamentos que estejam associados a lesões hepáticas.

Acatísia/agitação psicomotora

O tratamento com duloxetina tem estado associado ao aparecimento de acatísia, caracterizada por uma agitação desagradável subjetiva ou perturbadora e por uma necessidade de se mexer com frequência acompanhada por uma incapacidade de se sentar ou manter quieto. Estes sintomas são mais suscetíveis de acontecerem durante as primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolverem estes sintomas, pode ser prejudicial um aumento da dose.

Sacarose

YENTREVE cápsula dura gastrorresistente contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarose- isomaltase, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoamino oxidase (IMAOs): devido ao risco de síndrome da serotonina, a duloxetina não deve ser usada em combinação com inibidores da monoamino oxidase não seletivos, irreversíveis (IMAOs) ou, pelo menos, nos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Dada a semivida da duloxetina, devem passar pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento com YENTREVE, antes de começar o tratamento com um IMAO (ver secção 4.3).

Não se recomenda o uso concomitante de YENTREVE com IMAOs seletivos reversíveis, como a moclobemida (ver secção 4.4). O antibiótico linezolida é um IMAO reversível não seletivo e não deve ser administrado a doentes tratados com YENTREVE (ver seção 4.4).

Inibidores do CYP1A2: uma vez que o CYP1A2 está envolvido no metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes do CYP1A2 pode resultar num aumento das concentrações da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg uma vez por dia), um potente inibidor do CYP1A2, diminuiu a depuração plasmática aparente da duloxetina em cerca de 77 % e aumentou 6 vezes a AUC 0-t. Assim, não se deve administrar YENTREVE em combinação com inibidores potentes do CYP1A2, tais como a fluvoxamina (ver secção 4.3).

Medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC): Recomenda-se precaução na administração simultânea de YENTREVE com outros medicamentos ou substâncias que atuem a nível central, incluindo álcool e sedativos (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital, anti-histamínicos sedativos).

Agentes serotoninérgicos:Em casos raros foi notificado a síndrome da serotonina em doentes a utilizar ISRSs/ISRNs concomitantemente com agentes serotoninérgicos. Recomenda-se precaução se YENTREVE for utilizado em combinação com agentes serotoninérgicos tais como os ISRSs,ISRNs, antidepressivos tricíclicos tais como a clomipramina ou amitriptilina, IMAOs tal como a moclobemida ou linezolida, ou triptanos, tramadol e triptofano (ver secção 4.4).

Efeitos da duloxetina sobre outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pelo CYP1A2: a farmacocinética da teofilina, um substracto do CYP1A2, não foi significativamente afetada pela administração concomitante da duloxetina (60 mg duas vezes por dia).

Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: a duloxetina é um inibidor moderado do CYP2D6. Quando se administrou uma dose de 60 mg de duloxetina duas vezes por dia com uma dose única de desipramina, um substrato do CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou 3 vezes. A coadministração de duloxetina (40 mg duas vezes por dia) aumentou em 71%, a AUC no estado estacionário da tolterodina (2 mg duas vezes por dia), mas não afetou a farmacocinética do seu metabolito ativo 5- hidroxil, não sendo por isso necessário ajuste posológico. Recomenda-se precaução nos casos em que se verifique a administração concomitante de YENTREVE com medicamentos predominantemente metabolizados pelo CYP2D6, (risperidona e antidepressivos tricíclicos, tais como, a nortriptilina, amitriptilina e imipramina), particularmente se tiverem uma estreita margem terapêutica (tais como a flecainida, a propafenona e o metoprolol).

Contracetivos orais e outros agentes esteroides: resultados de estudos in vitro demonstraram que a duloxetina não induz a atividade catalítica do CYP3A. Não foram efetuados estudos in vivo específicos de interação com outrosfármacos.

Anticoagulantes e antiplaquetários: Deve ter-se cuidado quando se administra duloxetina em combinação com anticoagulantes ou antiplaquetários devido a um possível risco aumentado de hemorragia. Foram notificados aumentos nos valores de INR quando se coadministrou duloxetina com varfarina. No entanto, em voluntários saudáveis, a administração concomitante de duloxetina com varfarina em condições de estado estacionário, como parte de um estudo de farmacologia clínica, não resultou numa alteração clinicamente significativa do INR inicial ou na farmacocinética da R- varfarina ou S-varfarina.

Efeitos de outros medicamentos na duloxetina

Antiácidos e antagonistas H2: a coadministração de YENTREVE com antiácidos que incluam na sua composição alumínio e magnésio ou a coadministração de YENTREVE com famotidina não exerceu qualquer efeito significativo na taxa ou na extensão da absorção da duloxetina após a administração de uma dose oral de 40 mg.

Indutores do CYP1A2: Análises populacionais de farmacocinética demonstraram que os fumadores possuem concentrações de duloxetina no plasma quase 50 % inferiores às dos não fumadores.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Fertilidade

Duloxetina não teve efeitos na fertilidade masculina e os efeitos no sexo feminino foram apenas evidentes em doses que causaram toxicidade materna.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre o uso de duloxetina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em níveis de exposição sistémica (AUC) de duloxetina mais baixos do que a exposição clínica máxima (ver secção 5.3).

Desconhece-se qual o potencial risco para o ser humano.

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) na gravidez, particularmente na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente nos recém-nascidos (HPPN). Embora não existam estudos relativos à relação entre a HPPN e o tratamento com inibidores da recaptação da serotonina/noradrenalina, este risco potencial não pode ser excluído para o tratamento com duloxetina, tendo em consideração o mecanismo de ação relacionado (inibição da recaptação da serotonina).

Tal como com outros medicamentos serotonérgicos, podem ocorrer sintomas de privação nos recém-nascidos, após a recente interrupção de duloxetina pela mãe. Os sintomas de privação observados com duloxetina podem incluir hipotonia, tremores, nervosismo, dificuldades na alimentação, dificuldade respiratória e convulsões. A maioria dos casos têm ocorrido, quer na altura do nascimento, quer nos primeiros dias de vida.

YENTREVE só deve ser usado na gravidez, se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. As doentes devem ser avisadas para avisarem o seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com duloxetina.

Amamentação

Com base num estudo de 6 doentes lactantes, as quais não amamentaram as suas crianças, a duloxetina é muito pouco excretada no leite materno. A dose diária estimada na criança, numa base de mg/kg é, aproximadamente 0,14% da dose materna (ver secção 5.2). Dado que a segurança da duloxetina não foi estudada em crianças, não se recomenda o uso de YENTREVE durante o aleitamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. YENTREVE pode estar associado a sedação e tonturas. Os doentes devem ser aconselhados a evitarem tarefas potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas no caso de sentirem sedação ou tonturas.

4.8Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados em doentes tratadas com YENTREVE em ensaios clínicos na IUS e outras afeções do trato urinário inferior foram, náuseas, xerostomia, fadiga e obstipação. A análise de dados do ensaio clínico de 12 semanas controlado com placebo em doentes com IUS que incluiu 958 doentes tratados com duloxetina e 955 doentes tratados com placebo, mostrou que o início dos acontecimentos adversos notificados ocorreu tipicamente na primeira semana de tratamento. No entanto, a maioria destes acontecimentos adversos mais frequentes foram ligeiros a moderados e resolveram-se nos 30 dias após a ocorrência (ex. náuseas).

b. Tabela resumo das reações adversas

O Quadro 1 apresenta as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo.

Quadro 1: Reações adversas

Frequências calculada: muito frequente (≥1/10), frequente(≥1/100 a <1/10) pouco frequente (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000) a <1/1.000), muito raro (<1/10.000

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Muito frequente

 

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

 

 

 

 

Laringite

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

 

 

Perturbação de

 

Reações

 

 

 

 

hipersensibili-

 

anafiláticas

 

 

 

 

dade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças endócrinas

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidismo

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

 

 

Diminuição do

Desidratação

 

Hiperglicemia

 

 

 

apetite

 

 

(notificada

 

 

 

 

 

 

especialmente em

 

 

 

 

 

 

doentes

 

 

 

 

 

 

diabéticos)

 

 

 

 

 

 

Hiponatremia

 

 

 

 

 

 

SIADH6

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Insónia

Bruxismo

Comportamento

 

 

 

Agitação

Desorientação

suicida 5,6

 

 

 

Diminuição da

Apatia

Ideação suicida5,7

 

 

 

libido

Anomalias do

Mania6

 

 

 

Ansiedade

orgasmo

Alucinações

 

 

 

Perturbações do

Sonhos

Agressão e

 

 

 

sono

Estranhos

raiva4,6

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

Cefaleias

Nervosismo

Síndrome

 

 

 

Tonturas

Perturbações da

serotoninérgico6

 

 

 

Letargia

atenção

Convulsões1,6

 

 

 

Sonolência

Disgeusia

Mioclonias

 

 

 

Tremor

Perturbações do

Acatísia6

 

 

 

Parestesia

sono

Agitação

 

 

 

 

 

 

psicomotora6

 

 

 

 

 

 

Sintomas

 

 

 

 

 

 

extrapiramidais6

 

 

 

 

 

 

Disquinésia

 

 

 

 

 

 

Síndrome das

 

 

 

 

 

 

pernas inquietas

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

Visão turva

Midríase

 

Glaucoma

 

 

 

 

Afeções Visuais

 

 

 

 

 

 

Olho seco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

 

 

 

 

 

 

Vertigens

Acufeno1

 

 

 

 

 

 

Dor auricular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

Palpitações

 

Arritmia

 

 

 

Taquicardia

 

supraventricular,

 

 

 

 

 

principalmente

 

 

 

 

 

fibrilhação

 

 

 

 

 

auricular6

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Hipertensão3,7

Síncope 2

 

Crises

 

 

Rubor

Aumento da

 

hipertensivas3

 

 

 

tensão arterial3

 

Hipotensão

 

 

 

 

 

ortostática 2

 

 

 

 

 

Extremidades

 

 

 

 

 

frias

 

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Bocejos

 

Aperto na

 

 

 

 

 

garganta

 

 

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Náuseas

Diarreia

Hemorragia

 

Hematoquésia

 

Xerostomia

Dor abdominal

gastrointestinal7

 

Colite

 

Obstipação

Vómitos

Gastroenterite

 

microscópica9

 

 

Dispepsia

Estomatite

 

 

 

 

 

Eructação

 

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

 

Disfagia

 

 

 

 

 

Flatulência

 

 

 

 

 

Halitose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

Hepatite3

Insuficiência

 

 

 

Aumento das

Hepática6

 

 

 

enzimas hepáticas

Icterícia6

 

 

 

(ALT, AST,

 

 

 

 

fosfatase alcalina)

 

 

 

 

Lesão hepática

 

 

 

 

aguda

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Hiperidrose

Erupção cutânea

 

Síndrome de

Vasculite cutânea

 

 

Sudação noturna

 

Stevens-Johnson6

 

 

 

Urticária

 

Edema

 

 

 

Dermatite de

 

angioneurótico6

 

 

 

contacto

 

Reações de

 

 

 

Suores frios

 

fotosensibilidade

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

 

tendência para

 

 

 

 

 

equimoses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

Dor musculosque-

 

Contrações

 

 

 

lética

 

musculares

 

 

 

Rigidez muscular

 

 

 

 

 

Espasmo

 

 

 

 

 

muscular

 

 

 

 

 

Trismo

 

 

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

Hesitação

Retenção

 

 

 

Urinária

urinária6

 

 

 

Disúria

Poliúria

 

 

 

Nictúria

Diminuição do

 

 

 

PolaquiúriaOdor

fluxo urinário

 

 

 

anormal da urina

 

 

Doenças dos orgãos genitais e da mama

 

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

Distúrbios

 

 

 

ginecológica

 

menstruais

 

 

 

Sintomas da

 

Galactorreia

 

 

 

Menopausa

 

Hiperprolactine-

 

 

 

 

 

mia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

Fadiga

Astenia

Dor torácica7

 

Alterações da

 

 

Arrepios

Quedas8

 

marcha

 

 

 

Sensação de

 

 

 

 

 

desconforto

 

 

 

 

 

Sensação de frio

 

 

 

 

 

Sede

 

 

 

 

 

Mal-estar geral

 

 

 

 

 

Sensação de calor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

Perda de peso

Aumento de

 

 

 

Aumento de peso

potássio no

 

 

 

Hipercolesterole-

sangue

 

 

 

mia

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatina

 

 

 

 

fosfoquinase no

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

1Casos de convulsões e de acufeno também têm sido notificados após interrupção do tratamento.

2Foram notificados casos de hipotensão ortostática e síncope especialmente no início do tratamento.

3Ver a secção 4.4.

4Casos de agressão e raiva têm sido notificados particularmente no início do tratamento ou após a

interrupção do tratamento.

5Casos de ideação suicida e comportamentos suicidas foram notificados durante a terapêutica com

duloxetina ou logo após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

6Frequência estimada de reações adversas notificadas em vigilância de pós-comercialização; não observadas em estudos clínicos controlados com placebo,

7Não difere estatisticamente do placebo.

8Quedas foram mais frequentes nos idosos (≥ 65 anos de idade).

9Frequência estimada com base nos dados de todos os ensaios clínicos.

c. Descrição de reações adversas selecionadas

A interrupção da duloxetina (particularmente quando de uma forma abrupta) leva habitualmente a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia ou sensação de choques elétricos, especialmente na cabeça), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), fadiga, sonolência, agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, mialgia, irritabilidade, diarreia, hiperidrose e vertigens são as reações mais frequentemente comunicadas.

Geralmente no caso dos ISRSs e dos ISRNs, estes acontecimentos são ligeiros a moderados e autolimitativos, no entanto, nalguns doentes, podem ser graves e/ou prolongados. Aconselha-se por isso, uma interrupção gradual através duma redução da dose, quando o tratamento com duloxetina já não for necessário, (ver secções 4.2 e 4.4).

O intervalo QT corrigido das doentes tratadas com duloxetina é sobreponível ao observado na população de doentes tratadas com placebo. Não se observaram diferenças clinicamente significativas nas medições QT, PR, QRS ou QTcB entre doentes tratados com duloxetina e doentes tratados com placebo.

Na semana 12 da fase aguda em três ensaios clínicos nas doentes com dor neuropática do diabético, observaram-se pequenos mas, clinicamente significativos aumentos da glucose no sangue em jejum, nas doentes tratadas com duloxetina. Os valores de HbA1c foram estáveis tanto nas doentes tratadas com duloxetina como nas doentes tratadas com placebo. Na fase de extensão destes ensaios, a qual durou até às 52 semanas, verificou-se um aumento nos valores de HbA1c tanto no grupo a tomar duloxetina como no grupo de cuidados de rotina, mas a média de aumento foi 0,3% superior nos doentes tratados com duloxetina. Verificou-se também um ligeiro aumento da glicémia em jejum e no colesterol total nas doentes tratadas com duloxetina enquanto estes testes laboratoriais mostravam uma ligeira diminuição no grupo de cuidados de rotina.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importanteuma vez quepermite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Existem poucos dados clínicos no que respeita a casos de sobredosagem com duloxetina em seres humanos. Foram notificados casos de sobredosagem com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, com doses de duloxetina de 5400 mg. Ocorrerarm algumas mortes, principalmente com sobredosagens mistas, mas também com duloxetina tomada isoladamente numa dose aproximada de 1000 mg. Os sinais e sintomas de sobredosagem (com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) incluíram sonolência,coma, síndrome da serotonina, convulsões vómitos e taquicardia.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a duloxetina, mas se surgir síndrome da serotonina, deve considerar-se um tratamento específico (como por exemplo, ciproheptadina e/ou controlo da temperatura). Deve ser estabelecida uma via respiratória liberta. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e dos sinais vitais, juntamente com a adoção de medidas de suporte adequadas e terapêutica sintomática. Pode ser conveniente realizar uma lavagem gástrica se esta for feita logo após a ingestão ou em doentes ainda sintomáticas. O uso de carvão ativado pode revelar-se útil para limitar a absorção. Dado que a duloxetina tem um grande volume de distribuição, é pouco provável que seja benéfico recorrer a diurese forçada, hemodiálise e hemoperfusão.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressivos.

Código ATC: N06AX21.

Mecanismo de ação

A duloxetina é um inibidor combinado da recaptação da serotonina (5-HT) e da noradrenalina (NA). Inibe fracamente a recaptação da dopamina e não tem afinidade significativa para os recetores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos em animais, níveis aumentados da 5-HT e NA na medula espinhal sagrada levam a um aumento da tonicidade uretral através da estimulação do nervo pudendo a nível da musculatura estriada do esfíncter da uretra, unicamente durante a fase de enchimento do ciclo da micção. Pensa-se que na mulher, um mecanismo semelhante resulta numa oclusão da uretra mais intensa durante a fase de enchimento acompanhada de stress físico, o que poderá explicar a eficácia da duloxetina na terapêutica da IUE, na mulher.

Eficácia e segurança clínica

A eficácia da duloxetina, administrada no regime posológico de 40 mg duas vezes ao dia, no tratamento da IUE foi estabelecida com base em quatro ensaios em dupla ocultação, controlados por placebo, nos quais participaram 1913 mulheres (com idades compreendidas entre os 22 e 83 anos) com IUE; desta população de doentes, 958 foram randomizadas para a duloxetina e 955 para placebo. As medidas primárias de eficácia consideradas foram a Frequência dos Episódios de Incontinência (FEI), obtida a partir dos diários das doentes e a pontuação total obtida a partir de um questionário de qualidade de vida específico relativo a incontinência (I-QOL).

Frequência de Episódios de Incontinência (FEI): nos quatro estudos, o grupo tratado com duloxetina teve uma diminuição mediana da FEI igual ou superior a 50% comparativamente com 33% verificada no grupo tratado com placebo. Observaram-se diferenças em cada visita após 4 semanas (duloxetina 54% e placebo 22%), 8 semanas (52% e 29%) e 12 semanas (52% e 33%) de medicação.

Num estudo adicional limitado a doentes com IUE grave, todas as respostas com duloxetina foram conseguidas em 2 semanas.

A eficácia de YENTREVE não foi avaliada durante mais do que 3 meses em estudos controlados com placebo. O benefício clínico de YENTREVE, comparativamente ao placebo não foi demonstrado em mulheres com IUE ligeira, definidas em ensaios randomizados com uma FEI < 14 por semana.

Nestas mulheres, YENTREVE pode não trazer benefícios para além dos oferecidos por intervenções de comportamento mais conservadoras.

Qualidade de vida: As percentagens do questionário sobre Qualidade de Vida da Incontinência (I- QOL) melhoraram significativamente no grupo das doentes tratadas com duloxetina comparativamente ao grupo das doentes tratadas com placebo (taxa de melhoria de 9,2 versus 5,9, p<0,001). Utilizando uma escala de melhoria global (EMG), significativamente mais mulheres que usaram duloxetina, consideraram que os seus sintomas de incontinência de stress melhoraram com o tratamento, comparativamente com as mulheres tratadas com placebo (64,6% versus 50,1%, p<0,001).

YENTREVE e Cirurgia de Continência prévia: Existem alguns dados que sugerem que os benefícios de YENTREVE não diminuíram em mulheres com incontinência urinária de stress, que foram submetidas a cirurgia de continência.

YENTREVE e treino da Musculatura do pavimento pélvico (PFMT): durante um ensaio clínico, com

ocultação, randomizado, controlado, de 12 semanas, YENTREVE demonstrou reduções superiores da FEI comparando quer com o tratamento com placebo quer apenas com o PFMT. A terapêutica combinada (duloxetina + PFMT) mostrou uma melhoria superior tanto no número de fraldas como nas medidas de qualidade específicas desta patologia do que YENTREVE ou o PFMT usados isoladamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados de estudos com YENTREVE em todos os subgrupos de população pediátrica na perturbação depressiva major, dor neuropática do diabético, perturbação da ansiedade generalizada. Ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A duloxetina é administrada como enantiómero único. A duloxetina é amplamente metabolizada por enzimas oxidativos (CYP1A2 e o polimórfico CYP2D6) seguida por conjugação. A farmacocinética da duloxetina demonstrou uma grande variabilidade interindividual (geralmente 50-60%), em parte devido à idade, sexo, condição de fumador e estado do metabolizador CYP2D6.

Absorção: A duloxetina é bem absorvida após administração oral sendo a Cmáx atingida 6 horas após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta da duloxetina variou entre 32% e 80% (média de 50%; N=8 indivíduos). Os alimentos podem aumentar de 6 para 10 horas o tempo médio necessário para atingir a concentração máxima o que faz diminuir marginalmente, a extensão da absorção (em aproximadamente 11%).

Distribuição: A duloxetina liga-se em aproximadamente 96% às proteínas plasmáticas humanas. A duloxetina liga-se à albumina e à glicoproteína alfa-1 ácida-.A ligação da duloxetina a estas proteínas não é afetada pela insuficiência renal ou hepática.

Biotransformação: A duloxetina é amplamente metabolizada e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina. Quer o CYP2D6 quer o CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabolitos, através da glucoronoconjugação a 4-hidroxi-duloxetina e da sulfatoconjugação a 5- hidroxi,6-metóxi-duloxetina. Estudos in vitro permitiram concluir que os metabolitos circulantes da duloxetina são farmacologicamente inativos. A farmacocinética da duloxetina nas doentes que são metabolizadoras fracas relativamente ao CYP2D6, não foi especificamente investigada. Dados escassos sugerem que, nestas doentes, os níveis plasmáticos de duloxetina são mais elevados.

Eliminação: A semivida de eliminação da duloxetina após uma dose oral, varia entre 8 a 17 horas (média de 12 horas). Após uma dose intravenosa a depuração plasmática da duloxetina varia entre 22 l/h e 46 l/h (média 36 l/h). Após uma dose oral, a taxa aparente de depuração plasmática da duloxetina varia entre 33 e 261 l/h (média de 101 l/h).

Populações especiais:

Sexo: foram identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (aparentemente, a depuração plasmática é 50 % mais baixa nas mulheres). Com base na variação da depuração, as diferenças farmacocinéticas com base no género não justificam a recomendação de utilização de uma dose mais baixa nas mulheres.

Idade: foram identificadas diferenças no perfil farmacocinético entre mulheres jovens e mulheres idosas (≥65 anos) (a AUC aumenta em cerca de 25% e a semivida é cerca de 25% superior no grupo das idosas); no entanto a magnitude destas alterações não é significativa para justificar ajustes posológicos.

Compromisso renal: em doentes com compromisso renal terminal, submetidas a diálise os valores de Cmáx e AUC foram 2 vezes superiores aos valores encontrados em indivíduos saudáveis. Os dados de farmacocinética da duloxetina são escassos nas doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Compromisso hepático: a doença hepática moderada (Classe B de Child Pugh) afetou a farmacocinética da duloxetina. Comparando com indivíduos saudáveis, a depuração plasmática aparente da duloxetina foi 79% mais baixa, a semivida terminal aparente foi 2,3 vezes mais longa e a AUC foi 3,7 vezes mais elevada em doentes com doença hepática moderada. A farmacocinética da duloxetina e dos seus metabolitos não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ligeira ou grave.

Mulheres a amamentar: a disposição da duloxetina foi estudada em 6 mulheres a amamentar, com pelo menos 12 semanas de pós-parto. A duloxetina é detetada no leite materno e as concentrações no leite materno no estado de equilíbrio, são cerca de um quarto das encontradas no plasma. A quantidade de duloxetina no leite materno é aproximadamente de 7 µg/dia numa terapêutica de 40 mg duas vezes por dia. A amamentação não influenciou a farmacocinética da duloxetina.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A duloxetina não demonstrou genotoxicidade na bateria de testes realizados e não demonstrou carcinogenicidade em ratos. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, na ausência de outras alterações histopatológicas, observaram-se células multinucleadas no fígado. Desconhece-se qual o seu mecanismo e a sua relevância clínica.

Em ratos fêmea que receberam duloxetina durante 2 anos, verificou-se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares apenas no grupo que recebeu a dose mais elevada (144 mg/kg/dia), mas estes efeitos foram considerados secundários à indução das enzimas microssómicas hepáticas. A relevância para o ser humano destes dados obtidos em ratos é desconhecida. Em ratos fêmea nas quais se administrou duloxetina, antes e durante o acasalamento e no início da gravidez, verificou-se uma diminuição do consumo de alimentos e do peso corporal, alterações do ciclo menstrual, diminuição das taxas de nascimento, menor tempo de sobrevivência da prole e retardamento do desenvolvimento da prole em níveis de exposição estimados como estando no máximo da exposição clínica (AUC). Num estudo de embriotoxicidade no coelho, observou-se uma incidência mais elevada de deformações cardiovasculares e do esqueleto em níveis de exposição sistémica inferiores à exposição clínica máxima (AUC). Não se observaram deformações num outro ensaio que testava uma dose mais elevada de um diferente sal de duloxetina. Num estudo de toxicidade pré/pós natal no rato, a duloxetina induziu efeitos comportamentais adversos na prole em níveis de exposição abaixo da exposição clínica máxima (AUC).

Estudos em ratos jovens revelaram efeitos transitórios no neuro-comportamento, bem como uma diminuição significativa no peso corporal e consumo de alimentos; indução da enzima hepática e vacuolização hepatocelular a 45mg/kg/dia. O perfil de toxicidade geral da duloxetina em ratos jovens foi semelhante à dos ratos adultos. O nível que não causa efeitos adversos foi de 20 mg/kg/dia.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula:

Hipromelose

Hipromelose, acetato succinato

Sacarose

Esferas de açúcar

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Citrato de trietilo

Invólucro capsular:

Gelatina Laurilsulfato de sódio

Dióxido de titânio (E171) Indigotina (E132)

Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Tinta preta comestível

Tinta comestível:

Óxido de ferro negro sintético (E172) Propilenoglicol

Goma-laca

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de utilização

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de cloreto de polivinil (PVC), polietileno (PE), e policlorotrifluoroetileno (PCTFE) selados com folha de alumínio.

YENTREVE 40 mg está disponível em embalagens de 28, 56, 98, 140 e 196 (2x98) cápsulas gastrorresistentes.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Baixos.

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de agosto de 2004

Data da última renovação: 24 de junho de 2009

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

YENTREVE 20 mg cápsulas gastrorresistentes.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 20 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato).

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada cápsula pode conter até 37 mg de sacarose

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Corpo de cor azul opaco marcado com “20 mg” e a cabeça azul opaca marcada com “9544”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

YENTREVE está indicado em mulheres para o tratamento da Incontinência Urinária de Esforço (IUE) moderada a grave.

YENTREVE é indicado em adultos.

Para mais informações, ver secção 5.1

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A posologia de YENTREVE recomendada é de 40 mg, duas vezes por dia, independentemente das refeições. Após 2 a 4 semanas de tratamento, as doentes devem ser reavaliadas de forma a avaliar o benefício e tolerância à terapêutica. Algumas doentes poderão beneficiar se iniciarem o tratamento com uma dose de 20 mg duas vezes por dia, durante 2 semanas, antes de aumentarem para a dose recomendada de 40 mg duas vezes por dia. O aumento da dose poderá diminuir, embora não elimine completamente, o risco de náuseas e tonturas.

No entanto, são escassos os dados disponíveis que suportam a eficácia de YENTREVE 20 mg duas vezes por dia.

Em estudos controlados com placebo, a eficácia de YENTREVE não foi avaliada durante mais de 3 meses. O benefício do tratamento deve ser reavaliado a intervalos regulares.

YENTREVE em combinação com um programa de treino da musculatura do pavimento pélvico (PFMT) pode ser mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos utilizados isoladamente. Recomenda-se que seja tomado em consideração a realização concomitante de PFMT.

Compromisso hepático

YENTREVE não pode ser utilizado em mulheres com doença hepática que resulte em insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina entre 30 e 80 ml/min). YENTREVE não pode ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min; ver secção 4.3).

População pediátrica

A segurança e a eficácia da duloxetina no tratamento da incontinência urinária de esforço não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Populações especiais

Idosos

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes idosas.

Interrupção do tratamento

Uma interrupção repentina deve ser evitada. Quando se interromper o tratamento com YENTREVE, deve reduzir-se gradualmente a dose, durante pelo menos uma ou duas semanas, de modo a reduzir o risco de reações de privação (ver secção 4.4 e 4.8). No caso de ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou após interrupção do tratamento, deve considerar-se a readministração da dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose duma forma mais gradual.

Modo de Administração

Para via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à duloxetina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença hepática resultante em insuficiência hepática (ver secção 5.2).

YENTREVE não deve ser usado em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) não seletivos, irreversíveis (ver secção 4.5).

YENTREVE não deve ser usado em combinação com inibidores do CYP1A2, tais como a fluvoxamina, a ciprofloxacina ou a enoxacina, dado que esta combinação resulta em elevadas concentrações plasmáticas de duloxetina (ver secção 4.5).

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.4).

Em doentes com hipertensão não controlada, o tratamento com ARICLAIM está contraindicado, uma vez que poderá expor os doentes a um risco potencial de crise hipertensiva (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Mania e convulsões

YENTREVE deve ser usado com precaução em doentes com história de mania ou diagnóstico de doença bipolar e/ou episódios convulsivos.

Síndrome da serotonina

Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma situação clínica com risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com duloxetina, particularmente na utilização concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs, ISRNs antidepressivos tricíclicos ou triptanos), com medicamentos que afetam o metabolismo da serotonina, tais como IMAOs ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina que podem afetar os sistemas de

neurotransmissão serotoninérgicos (ver secções 4.3 e 4.5).

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (p.e. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (i.e. taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (i.e. hiperreflexia, descoordenação motora) e/ou sintomas gastrointestinais (i.e. náuseas, vómitos, diarreia).

Se o tratamento concomitante com duloxetina e outros medicamentos serotoninérgicos que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgicos e/ou dopaminérgicos for clinicamente justificado, aconselha-se uma observação cuidadosa do doente, particularmente no início do tratamento e no aumento da dose.

Erva de S. João

Reações adversas podem ser mais frequentes durante a utilização concomitante de YENTREVE e preparações à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum.)

Midríase

Foi notificada midríase em associação com a duloxetina; por esta razão, recomenda-se precaução quando se prescreve duloxetina a doentes com pressão intraocular aumentada ou em risco de glaucoma agudo de ângulo fechado.

Tensão arterial e ritmo cardíaco

Nalguns doentes a duloxetina tem sido associada a um aumento da tensão arterial e a hipertensão clinicamente significativa. Este facto pode ser devido ao efeito noradrenérgico da duloxetina.

Têm sido notificadas crises hipertensivas com duloxetina, principalmente em doentes com hipertensão pré-existente. Assim, em doentes com história de hipertensão e/ou outras doenças cardíacas, recomenda-se que a tensão arterial seja monitorizada especialmente durante o primeiro mês de tratamento. A duloxetina deve ser utilizada com precaução em doentes cuja situação possa estar comprometida por um aumento do ritmo cardíaco ou por um aumento da tensão arterial. Deve ter-se o máximo cuidado quando se utilizar duloxetina com medicamentos que possam afetar o seu metabolismo (ver secção 4.5). Em doentes que tenham um aumento sustentado da tensão arterial durante o tratamento com duloxetina, deve considerar-se uma redução da dose ou a interrupção gradual da dose (ver secção 4.8). Em doentes com hipertensão não controlada, não se deverá iniciar o tratamento com duloxetina (ver secção 4.3).

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave em hemodiálise (depuração da creatinina <30 ml/min), verificou-se um aumento das concentrações plasmáticas de duloxetina. Para doentes com compromisso renal grave ver secção 4.3. Ver secção 4.2 para mais informações em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.

Hemorragia

Foram notificados casos de hemorragias anormais, tais como equimoses,púrpura e hemorragia gastrointestinal com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina/ noradrenalina (ISRNs), incluindo duloxetina. Recomenda-se precaução em doentes a tomar anticoagulantes (p.ex. anti-inflamatórios não esteroides (AINS) ou ácido acetilsalisílico (ASA)) e/ou medicamentos que afetam a função plaquetária e em doentes com tendência conhecida para hemorragias.

Interrupção do tratamento

São frequentes os sintomas de privação quando o tratamento é interrompido, particularmente se for interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, após a interrupção abrupta do tratamento, ocorreram acontecimentos adversos em aproximadamente 44% dos doentes tratados com YENTREVE e 24% dos doentes tratados com placebo.

O risco de sintomas de privação verificados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (ISRNs), pode estar dependente de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e o grau de redução da dose. As reações mais frequentemente comunicadas estão listadas na secção 4.8. Geralmente estes sintomas são ligeiros a moderados, no entanto, em alguns doentes, podem ser graves em intensidade. Estes ocorrem habitualmente nos primeiros dias da interrupção do tratamento, mas ocorreram comunicações muito raras destes sintomas em doentes que inadvertidamente se esqueceram de tomar uma dose. Estes sintomas são geralmente autolimitativos e resolvem-se habitualmente em duas semanas, embora se possam prolongar nalguns doentes (2-3 meses ou mais). Assim, quando se interromper o tratamento, aconselha-se que a dose de duloxetina seja gradualmente reduzida, durante pelo menos duas semanas, de acordo com as necessidades do doente (ver secção 4.2).

Hiponatremia

Após administração de YENTREVE foi notificada hiponatremia, quando se administrou YENTREVE, incluindo casos com níveis de sódio inferiores a 110 mmol/l. A hiponatremia pode ser devida a uma síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH). A maioria dos casos de hiponatremia foram notificados em doentes idosos, especialmente quando associados a uma história recente, ou situação de pré-disposição para uma alteração do equilíbrio de fluidos. É necessária precaução em doentes com risco elevado de hiponatremia; tais como doentes idosos, com cirrose ou desidratados ou doentes tratados com diuréticos.

Depressão, ideação suicida e comportamento suicida

Embora YENTREVE não esteja indicado no tratamento da depressão, a sua substância ativa (duloxetina), também existe como medicamento antidepressivo. A depressão está associada a um risco acrescido de pensamentos suicidas, automutilação e suicídio (acontecimentos relacionados com suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa dos sintomas. Dado que pode não ocorrer uma melhoria durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que essa melhoria ocorra. É do conhecimento clínico geral que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros tempos da recuperação. Doentes com história de acontecimentos relacionados com suicídio ou doentes que mostram um grau significativo de ideação suicida antes de começarem o tratamento, correm maior risco de terem ideação suicida ou comportamento suicida, devendo por isso receber uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma meta-análise de ensaios clínicos controlados com placebo efetuados em doenças psiquiátricas com antidepressivos, mostrou um pequeno aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos comparado com placebo em doentes com idade inferior a 25 anos.

Foram notificados casos de pensamentos suicidas e comportamentos suicidas durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do tratamento (ver secção 4.8). Os médicos devem encorajar os seus doentes a reportarem quaisquer pensamentos ou sentimentos perturbadores ou sintomas depressivos que possam ter em qualquer momento do tratamento. Se durante a terapêutica com YENTREVE o doente desenvolver sintomas de agitação ou depressão, deve procurar ajuda médica especializada, dado que a depressão é uma doença grave. Se for tomada a decisão de começar uma terapêutica farmacológica antidepressiva, recomenda-se a interrupção gradual de YENTREVE (ver secção 4.2).

Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

YENTREVE não deve ser utilizado no tratamento de crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados com suicídio (tentativas de suicídio e ideação suicida), hostilidade (predominantemente agressão, comportamentos de oposição e cólera) foram observados com maior frequência em ensaios clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos comparativamente aos tratados com placebo. Ainda assim, se, com base numa necessidade clínica, for tomada a decisão de efetuar o tratamento, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado no que diz respeito ao aparecimento de sintomas de suicídio. Além disso, não existem dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes relativos ao crescimento, desenvolvimento da maturidade, desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Medicamentos que contém duloxetina

A duloxetina é comercializada com diferentes marcas em várias indicações (tratamento da dor neuropática do diabético, perturbação depressiva major, perturbação da ansiedade generalizada e incontinência urinária de stress). A utilização concomitante de mais do que um destes medicamentos deve ser evitada.

Hepatite/Elevação das Enzimas hepáticas

Foram notificados com duloxetina, casos de lesões hepáticas, incluindo elevações graves das enzimas hepáticas (>10 vezes superiores ao limite normal), hepatite e icterícia (ver secção 4.8). Muitos deles ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão de lesões hepáticas foi predominantemente hepatocelular. A duloxetina deve ser usada com precaução em doentes tratados com outros medicamentos que estejam associados a lesões hepáticas.

Acatísia/agitação psicomotora

O tratamento com duloxetina tem estado associado ao aparecimento de acatísia, caracterizada por uma agitação desagradável subjetiva ou perturbadora e por uma necessidade de se mexer com frequência acompanhada por uma incapacidade de se sentar ou manter quieto. Estes sintomas são mais suscetíveis de acontecerem durante as primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolverem estes sintomas, pode ser prejudicial um aumento da dose.

Sacarose:

YENTREVE cápsula dura gastrorresistente contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarose- isomaltase, não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoamino oxidase (IMAOs): devido ao risco de síndrome da serotonina, a duloxetina não deve ser usada em combinação com inibidores da monoamino oxidase não seletivos, irreversíveis (IMAOs) ou, pelo menos, nos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Dada a semivida da duloxetina, devem passar pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento com YENTREVE, antes de começar o tratamento com um IMAO (ver secção 4.3).

Não se recomenda o uso concomitante de YENTREVE com IMAOs seletivos reversíveis, como a moclobemida (ver secção 4.4). O antibiótico linezolida é um IMAO reversível não seletivo e não deve ser administrado a doentes tratados com YENTREVE (ver seção 4.4).

Inibidores do CYP1A2: uma vez que o CYP1A2 está envolvido no metabolismo da duloxetina, o uso concomitante de duloxetina com inibidores potentes do CYP1A2 pode resultar num aumento das concentrações da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg uma vez por dia), um potente inibidor do CYP1A2, diminuiu a depuração plasmática aparente da duloxetina em cerca de 77 % e aumentou 6 vezes a AUC 0-t. Assim, não se deve administrar YENTREVE em combinação com inibidores potentes do CYP1A2, tais como a fluvoxamina (ver secção 4.3).

Medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC): Recomenda-se precaução na administração simultânea de YENTREVE com outros medicamentos ou substâncias que atuem a nível central, incluindo álcool e sedativos (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital, anti-histamínicos sedativos).

Agentes serotoninérgicos:Em casos raros foi notificado a síndrome da serotonina em doentes a utilizar ISRSs/ISRNs concomitantemente com agentes serotoninérgicos. Recomenda-se precaução se YENTREVE for utilizado em combinação com agentes serotoninérgicos tais como os IRRSs, antidepressivos tricíclicos tais como a clomipramina ou amitriptilina. IMAOs tal como a moclobemida ou linezolidaou triptanos, tramadol e triptofano (ver seção 4.4).

Efeitos da duloxetina sobre outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pelo CYP1A2: a farmacocinética da teofilina, um substracto do CYP1A2, não foi significativamente afetada pela administração concomitante da duloxetina (60 mg duas vezes por dia).

Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: a duloxetina é um inibidor moderado do CYP2D6. Quando se administrou uma dose de 60 mg de duloxetina duas vezes por dia com uma dose única de desipramina, um substrato do CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou 3 vezes. A coadministração de duloxetina (40 mg duas vezes por dia) aumentou em 71%, a AUC no estado estacionário da tolterodina (2 mg duas vezes por dia), mas não afetou a farmacocinética do seu metabolito ativo 5- hidroxil, não sendo por isso necessário ajuste posológico. Recomenda-se precaução nos casos em que se verifique a administração concomitante de YENTREVE com medicamentos predominantemente metabolizados pelo CYP2D6, (risperidona e antidepressivos tricíclicos, tais como, a nortriptilina, amitriptilina e imipramina), particularmente se tiverem uma estreita margem terapêutica (tais como a flecainida, a propafenona e o metoprolol).

Contracetivos orais e outros agentes esteroides: resultados de estudos in vitro demonstraram que a duloxetina não induz a atividade catalítica do CYP3A. Não foram efetuados estudos in vivo específicos de interação com outros fármacos.

Anticoagulantes e antiplaquetários: Deve ter-se cuidado quando se administra duloxetina em combinação com anticoagulantes ou antiplaquetários devido a um possível risco aumentado de hemorragia. Foram notificados aumentos nos valores de INR quando se coadministrou duloxetina com varfarina. No entanto, em voluntários saudáveis, a administração concomitante de duloxetina com varfarina em condições de estado estacionário, como parte de um estudo de farmacologia clínica, não resultou numa alteração clinicamente significativa do INR inicial ou na farmacocinética da R- varfarina ou S-varfarina.

Efeitos de outros medicamentos na duloxetina

Antiácidos e antagonistas H2: a coadministração de YENTREVE com antiácidos que incluam na sua composição alumínio e magnésio ou a coadministração de YENTREVE com famotidina não exerceu qualquer efeito significativo na taxa ou na extensão da absorção da duloxetina após a administração de uma dose oral de 40 mg.

Indutores do CYP1A2: Análises populacionais de farmacocinética demonstraram que os fumadores possuem concentrações de duloxetina no plasma quase 50 % inferiores às dos não fumadores.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Fertilidade

Duloxetina não teve efeitos na fertilidade masculina e os efeitos no sexo feminino foram apenas evidentes em doses que causaram toxicidade materna.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre o uso de duloxetina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em níveis de exposição sistémica (AUC) de duloxetina mais baixos do que a exposição clínica máxima (ver secção 5.3).

Desconhece-se qual o potencial risco para o ser humano.

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) na gravidez, particularmente na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente nos recém-nascidos (HPPN). Embora não existam estudos relativos à relação entre a HPPN e o tratamento com inibidores da recaptação da serotonina/noradrenalina, este risco potencial não pode ser excluído para o tratamento com duloxetina, tendo em consideração o mecanismo de ação relacionado (inibição da recaptação da serotonina).

Tal como com outros medicamentos serotonérgicos, podem ocorrer sintomas de interrupção nos recém nascidos, após a recente interrupção de duloxetina pela mãe. Os sintomas de privação observados com duloxetina podem incluir hipotonia, tremores, nervosismo, dificuldades na alimentação, dificuldade respiratória e convulsões. A maioria dos casos têm ocorrido, quer na altura do nascimento, quer nos primeiros dias de vida.

YENTREVE só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. As mulheres deverão ser avisadas para informarem o seu médico no caso de engravidarem ou tencionarem engravidar durante o tratamento.

Amamentação

Com base num estudo de 6 doentes lactantes, as quais não amamentaram as suas crianças, a duloxetina é muito pouco excretada no leite materno. A dose diária estimada na criança, numa base de mg/kg é, aproximadamente 0,14% da dose materna (ver secção 5.2). Dado que a segurança da duloxetina não foi estudada em crianças, não se recomenda o uso de YENTREVE durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. YENTREVE pode estar associado a sedação e tonturas. Os doentes devem ser aconselhados a evitarem tarefas potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas no caso de sentirem sedação ou tonturas.

4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados em doentes tratadas com YENTREVE em ensaios clínicos na IUS e outras afeções do trato urinário inferior, foram náuseas, xerostomia e fadiga. A análise de dados do ensaio clínico de 12 semanas controlado com placebo em doentes com IUS que incluiu 958 doentes tratados com duloxetina e 955 doentes tratados com placebo, mostrou que o início dos acontecimentos adversos notificados ocorreu tipicamente na primeira semana de tratamento. No entanto, a maioria destes acontecimentos adversos mais frequentes foram ligeiros a moderados e resolveram-se nos 30 dias após a ocorrência (ex. náuseas).

b. Tabela resumo das reações adversas

O Quadro 1 apresenta as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios clínicos controlados com placebo.

Quadro 1: Reações adversas

Frequências calculadas: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10) pouco frequente (≥1/1.000 a < 1/100), raro (≥1/10.000) a <1/1.000), muito raro (<1/10.000), Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Muito frequente

 

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

 

 

 

Laringite

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

 

Perturbação de

Reações

 

 

 

 

hipersensibilidade

anafiláticas

 

 

 

 

 

 

 

Doenças endócrinas

 

 

 

 

 

 

 

Hipotiroidismo

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

 

Diminuição do

Desidratação

Hiperglicemia

 

 

 

apetite

 

(notificada

 

 

 

 

 

especialmente em

 

 

 

 

 

doentes

 

 

 

 

 

diabéticos)

 

 

 

 

 

Hiponatremia

 

 

 

 

 

SIADH6

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

Insónia

Bruxismo

Comportamento

 

 

 

Agitação

Desorientação

suicida 5,6

 

 

 

Diminuição da

Apatia

Ideação suicida5,7

 

 

 

libido

Anomalias do

Mania6

 

 

 

Ansiedade

orgasmo

Alucinações

 

 

 

Perturbações do

Sonhos

Agressão e

 

 

 

sono

Estranhos

raiva4,6

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Cefaleias

Nervosismo

Síndrome

 

 

 

Tonturas

Perturbações da

serotoninérgico6

 

 

 

Letargia

atenção

Convulsões1,6

 

 

 

Sonolência

Disgeusia

Mioclonias

 

 

 

Tremor

Perturbações do

Acatísia6

 

 

 

Parestesia

sono

Agitação

 

 

 

 

 

psicomotora6

 

 

 

 

 

Sintomas

 

 

 

 

 

extrapiramidais6

 

 

 

 

 

Disquinesia

 

 

 

 

 

Síndrome das

 

 

 

 

 

pernas inquietas

 

 

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

Visão turva

Midríase

Glaucoma

 

 

 

 

Afeções Visuais

 

 

 

 

 

Olho seco

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

 

 

 

 

 

Vertigens

Acufeno1

 

 

 

 

 

Dor auricular

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

Palpitações

Arritmia

 

 

 

 

Taquicardia

supraventricular,

 

 

 

 

 

principalmente

 

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrilhação

 

 

 

 

auricular6

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Hipertensão3,7

Síncope 2

Crises

 

 

Rubor

Aumento da tensão

hipertensivas3

 

 

 

arterial3

Hipotensão

 

 

 

 

ortostática 2

 

 

 

 

Extremidades

 

 

 

 

frias

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Bocejos

Aperto na

 

 

 

 

 

 

 

 

garganta

 

 

 

 

Epistaxis

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Náuseas

Diarreia

Hemorragia

Hematoquésia

 

Xerostomia

Dor abdominal

gastrointestinal7

Colite

 

Obstipação

Vómitos

Gastroenterite

microscópica9

 

 

Dispepsia

Estomatite

 

 

 

 

Eructação

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

Disfagia

 

 

 

 

Flatulência

 

 

 

 

Halitose

 

 

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Hepatite3

Insuficiência

 

 

 

Aumento das

Hepática6

 

 

 

enzimas hepáticas

Icterícia6

 

 

 

(ALT, AST,

 

 

 

 

fosfatase alcalina)

 

 

 

 

Lesão hepática

 

 

 

 

aguda

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Hiperidrose

Erupção cutânea

Síndrome de

Vasculite

 

 

Sudação noturna

Stevens-Johnson6

cutânea

 

 

Urticária

Edema

 

 

 

Dermatite de

angioneurótico6

 

 

 

contacto

Reações de

 

 

 

Suores frios

fotosensibilidade

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

tendência para

 

 

 

 

equimoses

 

 

 

 

 

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

Dor musculosque-

Contrações

 

 

 

lética

musculares

 

 

 

Rigidez muscular

 

 

 

 

Espasmo muscular

 

 

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Muito raro

 

 

 

 

 

 

 

Trismo

 

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Hesitação

Retenção

 

 

 

Urinária

urinária6

 

 

 

Disúria

Poliúria

 

 

 

Nictúria

Diminuição do

 

 

 

PolaquiúriaOdor

fluxo urinário

 

 

 

anormal da urina

 

 

Doenças dos orgãos genitais e da mama

 

 

 

 

 

Hemorragia

Distúrbios

 

 

 

ginecológica

menstruais

 

 

 

Sintomas da

Galactorreia

 

 

 

Menopausa

Hiperprolactine-

 

 

 

 

mia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

Fadiga

Astenia

Dor torácica7

Alterações da

 

 

Arrepios

Quedas8

marcha

 

 

 

Sensação de

 

 

 

 

desconforto

 

 

 

 

Sensação de frio

 

 

 

 

Mal-estar geral

 

 

 

 

Sensação de calor

 

 

 

 

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

Perda de peso

Aumento de

 

 

 

Aumento de peso

potássio no

 

 

 

Hipercolesterole-

sangue

 

 

 

mia

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatina

 

 

 

 

fosfoquinase no

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

1Casos de convulsões e de acufeno também têm sido notificados após interrupção do tratamento.

2Casos de hipotensão ortostática e síncope foram notificados especialmente no início do tratamento.

3Ver a secção 4.4.

4Casos de agressão e raiva têm sido notificados particularmente no início do tratamento ou após a

interrupção do tratamento.

5Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com

duloxetina ou logo após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

6Frequência estimada de reações adversas notificadas em vigilância de pós-comercialização; não observadas em estudos clínicos controlados com placebo,

7Não difere estatisticamente do placebo

8Quedas foram mais frequentes nos idosos (≥ 65 anos de idade).

9Frequência estimada com base nos dados de todos os ensaios clínicos.

c. Descrição de reações adversas selecionadas

A interrupção da duloxetina (particularmente quando de uma forma abrupta) leva habitualmente a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia ou sensação de choques elétricos, especialmente na cabeça), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), fadiga, sonolência, agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, mialgia, irritabilidade,

diarreia, hiperidrose e vertigens são as reações mais frequentemente comunicadas. Geralmente no caso dos ISRSs e dos ISRNs, estes acontecimentos são ligeiros a moderados e

autolimitativos, no entanto, nalguns doentes, podem ser graves e/ou prolongados. Aconselha-se por isso, uma interrupção gradual através duma redução da dose, quando o tratamento com duloxetina já não for necessário (ver secções 4.2 e 4.4).

O intervalo QTcorrigido das doentes tratadas com duloxetina é sobreponível ao observado na população de doentes tratadas com placebo. Não se observaram diferenças clinicamente significativas nas medições QT, PR, QRS ou QTcB entre doentes tratados com duloxetina e doentes tratados com placebo.

Na semana 12 da fase aguda em três ensaios clínicos nas doentes com dor neuropática do diabético, observaram-se pequenos mas, clinicamente significativos aumentos da glucose no sangue em jejum, nos doentes tratados com duloxetina. Os valores de HbA1c foram estáveis tanto nas doentes tratadas com duloxetina como nas doentes tratadas com placebo. Na fase de extensão destes ensaios, a qual durou até às 52 semanas, verificou-se um aumento nos valores de HbA1c tanto no grupo a tomar duloxetina como no grupo de cuidados de rotina, mas a média de aumento foi 0,3% superior nas doentes tratadas com duloxetina. Verificou-se também um ligeiro aumento da glicémia em jejum e no colesterol total nas doentes tratadas com duloxetina enquanto estes testes laboratoriais mostravam uma ligeira diminuição no grupo de cuidados de rotina.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relaçãobenefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer reações adversas através do sistema de notificação nacional listado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Existem poucos dados clínicos no que respeita a casos de sobredosagem com duloxetina em seres humanos com duloxetina. Foram notificados casos de sobredosagem com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, com doses de duloxetina de 5400 mg. Ocorreram algumas mortes, principalmente com sobredosagens mistas, mas também com duloxetina tomada isoladamente numa dose aproximada de 1000 mg. Os sinais e sintomas de sobredosagem (com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) incluíram sonolência, coma síndrome da serotonina, convulsões, vómitos e taquicardia.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a duloxetina mas se surgir síndrome da serotonina, deve considerar-se um tratamento específico (como por exemplo, ciproheptadina e/ou controlo da temperatura). Deve ser estabelecida uma via respiratória liberta. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e dos sinais vitais, juntamente com a adoção de medidas de suporte adequadas e terapêutica sintomática.

Pode ser conveniente realizar uma lavagem gástrica se esta for feita logo após a ingestão ou em doentes ainda sintomáticas. O uso de carvão ativado pode revelar-se útil para limitar a absorção. Dado que a duloxetina tem um grande volume de distribuição, é pouco provável que seja benéfico recorrer a diurese forçada, hemodiálise e hemoperfusão.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressivos.

Código ATC: N06AX21.

Mecanismo de ação

A duloxetina é um inibidor combinado da recaptação da serotonina (5-HT) e da noradrenalina (NA). Inibe fracamente a recaptação da dopamina e não tem afinidade significativa para os recetores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos em animais, níveis aumentados da 5-HT e NA na medula espinhal sagrada levam a um aumento da tonicidade uretral através da estimulação do nervo pudendo a nível da musculatura estriada do esfíncter da uretra, unicamente durante a fase de enchimento do ciclo da micção. Pensa-se que na mulher, um mecanismo semelhante resulta numa oclusão da uretra mais intensa durante a fase de enchimento acompanhada de stress físico, o que poderá explicar a eficácia da duloxetina na terapêutica da IUE, na mulher.

Eficácia e segurança clínica

A eficácia da duloxetina, administrada no regime posológico de 40 mg duas vezes ao dia, no tratamento da IUE foi estabelecida com base em quatro ensaios em dupla ocultação, controlados por placebo, nos quais participaram 1913 mulheres (com idades compreendidas entre os 22 e 83 anos) com IUE; desta população de doentes, 958 foram randomizadas para a duloxetina e 955 para placebo. As medidas primárias de eficácia consideradas foram a Frequência dos Episódios de Incontinência (FEI), obtida a partir dos diários das doentes e a pontuação total obtida a partir de um questionário de qualidade de vida específico relativo a incontinência (I-QOL).

Frequência de Episódios de Incontinência (FEI): nos quatro estudos, o grupo tratado com duloxetina teve uma diminuição mediana da FEI igual ou superior a 50% comparativamente com 33% verificada no grupo tratado com placebo. Observaram-se diferenças em cada visita após 4 semanas (duloxetina 54% e placebo 22%), 8 semanas (52% e 29%) e 12 semanas (52% e 33%) de medicação.

Num estudo adicional limitado a doentes com IUE grave, todas as respostas com duloxetina foram conseguidas em 2 semanas.

A eficácia de YENTREVE não foi avaliada durante mais do que 3 meses em estudos controlados com placebo.

O benefício clínico de YENTREVE, comparativamente ao placebo não foi demonstrado em mulheres com IUE ligeira, definidas em ensaios randomizados com uma FEI < 14 por semana. Nestas mulheres, YENTREVE pode não trazer benefícios para além dos oferecidos por intervenções de comportamento mais conservadoras.

Qualidade de vida: As percentagens do questionário sobre Qualidade de Vida da Incontinência (I- QOL) melhoraram significativamente no grupo das doentes tratadas com duloxetina comparativamente ao grupo das doentes tratadas com placebo (taxa de melhoria de 9,2 versus 5,9, p<0,001). Utilizando uma escala de melhoria global (EMG), significativamente mais mulheres que usaram duloxetina, consideraram que os seus sintomas de incontinência de stress melhoraram com o tratamento, comparativamente com as mulheres tratadas com placebo (64,6% versus 50,1%, p<0,001).

YENTREVE e Cirurgia de Continência prévia: Existem alguns dados que sugerem que os benefícios de YENTREVE não diminuíram em mulheres com incontinência urinária de stress, que foram submetidas a cirurgia de continência.

YENTREVE e treino da Musculatura do pavimento pélvico (PFMT): durante um ensaio clínico, com

ocultação, randomizado, controlado, de 12 semanas, YENTREVE demonstrou reduções superiores da FEI comparando quer com o tratamento com placebo quer apenas com o PFMT. A terapêutica combinada (duloxetina + PFMT) mostrou uma melhoria superior tanto no número de fraldas como nas medidas de qualidade específicas desta patologia do que YENTREVE ou o PFMT usados isoladamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados de estudos com YENTREVE em todos os subgrupos de população pediátrica na perturbação depressiva major, dor neuropática do diabético, perturbação da ansiedade generalizada. Ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A duloxetina é administrada como enantiómero único. A duloxetina é amplamente metabolizada por enzimas oxidativos (CYP1A2 e o polimórfico CYP2D6) seguida por conjugação. A farmacocinética da duloxetina demonstrou uma grande variabilidade interindividual (geralmente 50-60%), em parte devido à idade, sexo, condição de fumador e estado do metabolizador CYP2D6.

Absorção: A duloxetina é bem absorvida após administração oral sendo a Cmáx atingida 6 horas após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta da duloxetina variou entre 32% e 80% (média de 50%; N=8 indivíduos). Os alimentos podem aumentar de 6 para 10 horas o tempo médio necessário para atingir a concentração máxima o que faz diminuir marginalmente, a extensão da absorção (em aproximadamente 11%).

Distribuição: A duloxetina liga-se em aproximadamente 96% às proteínas plasmáticas humanas. A duloxetina liga-se à albumina e à glicoproteína alfa-1 ácida-. A,ligação da duloxetina a estas proteínas não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática.

Biotransformação: A duloxetina é amplamente metabolizada e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina. Quer o CYP2D6 quer o CYP1A2 catalisam a formação dos dois principais metabolitos, através da glucoronoconjugação a 4-hidroxi-duloxetina e da sulfatoconjugação a 5- hidroxi,6-metóxi-duloxetina. Estudos in vitro permitiram concluir que os metabolitos circulantes da duloxetina são farmacologicamente inativos. A farmacocinética da duloxetina nas doentes que são metabolizadoras fracas relativamente ao CYP2D6, não foi especificamente investigada. Dados escassos sugerem que, nestas doentes, os níveis plasmáticos de duloxetina são mais elevados.

Eliminação: A semivida de eliminação da duloxetina após uma dose oral,varia entre 8 a 17 horas (média de 12 horas). Após uma dose intravenosa a depuração plasmática da duloxetina varia entre 22 l/h e 46 l/h (média 36 l/h). Após uma dose oral, a taxa aparente de depuração plasmática da duloxetina varia entre 33 e 261 l/h (média de 101 l/h).

Populações especiais:

Sexo: foram identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (aparentemente, a depuração plasmática é 50 % mais baixa nas mulheres). Com base na variação da depuração, as diferenças farmacocinéticas com base no género não justificam a recomendação de utilização de uma dose mais baixa nas mulheres.

Idade: foram identificadas diferenças no perfil farmacocinético entre mulheres jovens e mulheres idosas (≥65 anos) (a AUC aumenta em cerca de 25% e a semivida é cerca de 25% superior no grupo das idosas); no entanto a magnitude destas alterações não é significativa para justificar ajustes posológicos.

Compromisso renal: em doentes com compromisso renal terminal, submetidas a diálise os valores de Cmáx e AUC foram 2 vezes superiores aos valores encontrados em indivíduos saudáveis. Os dados de farmacocinética da duloxetina são escassos nas doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Compromisso hepático: a doença hepática moderada (Classe B de Child Pugh) afetou a farmacocinética da duloxetina. Comparando com indivíduos saudáveis, a depuração plasmática aparente da duloxetina foi 79% mais baixa, a semivida terminal aparente foi 2,3 vezes mais longa e a AUC foi 3,7 vezes mais elevada em doentes com doença hepática moderada. A farmacocinética da duloxetina e dos seus metabolitos não foi estudada em doentes com compromisso hepático ligeiro ou grave.

Mulheres a amamentar: a disposição da duloxetina foi estudada em 6 mulheres a amamentar, com pelo menos 12 semanas de pós-parto. A duloxetina é detetada no leite materno e as concentrações no leite materno no estado de equilíbrio, são cerca de um quarto das encontradas no plasma.

A quantidade de duloxetina no leite materno é aproximadamente de 7 µg/dia numa terapêutica de 40 mg duas vezes por dia. A amamentação não influenciou a farmacocinética da duloxetina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A duloxetina não demonstrou genotoxicidade na bateria de testes realizados e não demonstrou carcinogenicidade em ratos. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, na ausência de outras alterações histopatológicas, observaram-se células multinucleadas no fígado. Desconhece-se qual o seu mecanismo e a sua relevância clínica.

Em ratos fêmea que receberam duloxetina durante 2 anos, verificou-se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares apenas no grupo que recebeu a dose mais elevada (144 mg/kg/dia), mas estes efeitos foram considerados secundários à indução das enzimas microssómicas hepáticas. A relevância para o ser humano destes dados obtidos em ratos é desconhecida. Em ratos fêmea nas quais se administrou duloxetina, antes e durante o acasalamento e no início da gravidez, verificou-se uma diminuição do consumo de alimentos e do peso corporal, alterações do ciclo menstrual, diminuição das taxas de nascimento, menor tempo de sobrevivência da prole e retardamento do desenvolvimento da prole em níveis de exposição estimados como estando no máximo da exposição clínica (AUC). Num estudo de embriotoxicidade no coelho, observou-se uma incidência mais elevada de deformações cardiovasculares e do esqueleto em níveis de exposição sistémica inferiores à exposição clínica máxima (AUC). Não se observaram deformações num outro ensaio que testava uma dose mais elevada de um diferente sal de duloxetina. Num estudo de toxicidade pré/pós natal no rato, a duloxetina induziu efeitos comportamentais adversos na prole em níveis de exposição abaixo da exposição clínica máxima (AUC).

Estudos em ratos jovens revelaram efeitos transitórios no neuro-comportamento, bem como uma diminuição significativa no peso corporal e consumo de alimentos; indução da enzima hepática e vacuolização hepatocelular a 45mg/kg/dia. O perfil de toxicidade geral da duloxetina em ratos jovens foi semelhante à dos ratos adultos. O nível que não causa efeitos adversos foi de 20 mg/kg/dia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula:

Hipromelose

Hipromelose, acetato succinato

Sacarose

Esferas de açúcar

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Citrato de trietilo

Invólucro capsular:

Gelatina

Laurilsulfato de sódio

Dióxido de titânio (E171)

Indigotina (E132)

Tinta preta comestível

Tinta comestível:

Óxido de ferro negro sintético (E172) Propilenoglicol

Goma-laca

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de utilização

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 30° C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de cloreto de polivinil (PVC), polietileno (PE), e policlorotrifluoroetileno (PCTFE) selados com folha de alumínio.

YENTREVE 20 mg está disponível em embalagens de 28, 56 e 98 cápsulas gastrorresistentes.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Baixos.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 de agosto de 2004

Data da última renovação: 24 de junho de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/

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