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Zalasta (olanzapine) – Resumo das características do medicamento - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZalasta
Código ATCN05AH03
Substânciaolanzapine
FabricanteKrka

1.NOME DO MEDICAMENTO

Zalasta 2,5 mg comprimidos

Zalasta 5 mg comprimidos

Zalasta 7,5 mg comprimidos

Zalasta 10 mg comprimidos

Zalasta 15 mg comprimidos

Zalasta 20 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zalasta 2,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 2,5 mg de olanzapina.

Zalasta 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 5 mg de olanzapina.

Zalasta 7,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 7,5 mg de olanzapina.

Zalasta 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 10 mg de olanzapina.

Zalasta 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 15 mg de olanzapina.

Zalasta 20 mg comprimidos

Cada comprimido contém 20 mg de olanzapina.

Excipiente com efeito conhecido:

Zalasta 2,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 40,4 mg de lactose mono-hidratada.

Zalasta 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 80,9 mg de lactose mono-hidratada.

Zalasta 7,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 121,3 mg de lactose mono-hidratada.

Zalasta 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 161,8 mg de lactose mono-hidratada.

Zalasta 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 242,7 mg de lactose mono-hidratada.

Zalasta 20 mg comprimidos

Cada comprimido contém 323,5 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Zalasta 2,5 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas.

Zalasta 5 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas e com uma inscrição “5”.

Zalasta 7,5 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas e com uma inscrição “7.5”.

Zalasta 10 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas e com uma inscrição “10”.

Zalasta 15 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas e com uma inscrição “15”.

Zalasta 20 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, ligeiramente amarelos com possíveis manchas individuais amarelas e com uma inscrição “20”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Adultos

A olanzapina é indicada para o tratamento da esquizofrenia.

A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante a terapêutica de continuação, nos doentes que tenham evidenciado uma resposta inicial ao tratamento.

A olanzapina é indicada no tratamento do episódio maníaco moderado a grave.

Nos doentes cujo episódio maníaco tenha respondido ao tratamento com olanzapina, a olanzapina está indicada para a prevenção das recorrências nos doentes com perturbação bipolar (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Adultos

Esquizofrenia: A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia.

Episódios maníacos: A dose inicial é de 15 mg numa dose única diária em monoterapia ou 10 mg por dia em terapêutica combinada (ver secção 5.1).

Prevenção das recorrências na perturbação bipolar: A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. Em doentes medicados com olanzapina para o tratamento de um episódio maníaco, o tratamento deve ser continuado na mesma dose para prevenção das recorrências. Se surgir um novo episódio maníaco, misto ou depressivo, o tratamento com olanzapina deverá ser continuado (com o ajuste de dose necessário), com terapêutica suplementar para os sintomas do humor, conforme indicado clinicamente.

Durante o tratamento para a esquizofrenia, episódio maníaco ou prevenção das recorrências na perturbação bipolar, a dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à dose inicial recomendada só é aconselhado após uma reavaliação clínica apropriada e deve ocorrer geralmente em intervalos não inferiores a 24 horas. A olanzapina pode ser administrada independentemente das refeições, dado que a absorção não é afetada pelos alimentos. Deve ser considerada uma redução gradual da dose quando se descontinuar a olanzapina.

Populações especiais

Idosos

Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os fatores clínicos o justifiquem (ver secção 4.4).

Disfunção renal e/ou hepática

Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.

Fumadores

A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para não-fumadores relativamente a fumadores. Fumar pode induzir o metabolismo da olanzapina. É recomendada a monitorização clínica e, se necessário, pode ser considerado um aumento da dose de olanzapina (ver secção 4.5).

Quando está presente mais do que um fator que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, condição de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.

(Ver secções 4.5 e 5.2).

População pediátrica

Não se recomenda a administração de olanzapina a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à inexistência de dados sobre a segurança e eficácia. Foi notificada uma maior amplitude do aumento de peso e das alterações dos lípidos e da prolactina em estudos de curto prazo com adolescentes relativamente a estudos com doentes adultos (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com risco conhecido de glaucoma de ângulo fechado.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o tratamento antipsicótico, a melhoria da situação clínica do doente pode levar de alguns dias a algumas semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante este período.

Demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento

Não é recomendado o uso de olanzapina em doentes com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, devido ao aumento da mortalidade e do risco de acidentes vasculares cerebrais. Em ensaios clínicos controlados com placebo (6-12 semanas de duração) em doentes idosos (média de 78 anos de idade) com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, verificou-se um aumento para o dobro da incidência de morte em doentes tratados com olanzapina em comparação com doentes tratados com placebo (3,5% vs.1,5%, respetivamente). O aumento do número de mortes não estava associado com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor esta população de doentes a um aumento da taxa

de mortalidade incluem idade ˃ 65 anos, disfagia, sedação, má nutrição, desidratação e situações clínicas pulmonares (p. ex. pneumonia com ou sem aspiração), ou uso concomitante de benzodiazepinas. No entanto, o número de casos de morte foi maior nos doentes tratados com olanzapina do que nos doentes tratados com placebo, independentemente destes fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, foram notificados acontecimentos adversos cerebrovasculares (AACV, p. ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. A ocorrência de AACV foi 3 vezes maior nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os doentes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respetivamente). Todos os doentes tratados com olanzapina e com placebo que sofreram um acontecimento cerebrovascular apresentavam fatores de risco preexistentes. A idade > 75 anos e as demências de tipo vascular/mista foram identificadas como fatores de risco de AACV em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não ficou demonstrada nestes ensaios.

Doença de Parkinson

Não se recomenda o uso da olanzapina no tratamento da psicose associada a agonista da dopamina em doentes com doença de Parkinson. Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e mais frequentemente do que com placebo (ver secção 4.8) e a olanzapina não foi mais eficaz do que o placebo no tratamento dos sintomas psicóticos. Nestes ensaios, era necessário que os doentes estivessem estabilizados inicialmente na dose efetiva mais baixa da medicação anti-Parkinsónica (agonista da dopamina) e que permanecessem na mesma medicação anti-Parkinsónica e dosagens durante todo o estudo. A dose inicial de olanzapina foi de

2,5 mg/dia e titulada até um máximo de 15 mg/dia, com base no critério do investigador.

Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN)

A SMN é uma condição associada à medicação antipsicótica que pode ser fatal. Foram também referidos casos raros, relatados como SMN associados à olanzapina também foram referidos. As manifestações clínicas da SMN são a hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem justificação e sem manifestações clínicas adicionais, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.

Hiperglicémia e diabetes

Foi notificada pouco frequentemente hiperglicémia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes associada a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.8). Nalguns casos foi notificado previamente um aumento do peso corporal o qual pode ser um fator de predisposição. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada, de acordo com as normas orientadoras para os antipsicóticos utilizados, p. ex. medir a glicose no sangue no início do tratamento, 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e anualmente depois disso. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo Zalasta, devem ser vigiados para detetar sinais e sintomas de hipoglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e igualmente se devem controlar de maneira regular os doentes com diabetes mellitus ou com fatores de risco de sofrer de diabetes mellitus para detetar um agravamento do controlo de glucose. O peso deve ser vigiado regularmente p. ex. no início do tratamento, 4, 8 e 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e trimestralmente depois disso.

Alterações lipídicas

Foram observadas alterações indesejáveis nos lípidos, em doentes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo (ver secção 4.8). As alterações lipídicas deverão ser tratadas de modo clínicamente, particularmente em doentes com dislipidémia e em doentes com fatores de risco de desenvolvimento de doenças lipídicas. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo Zalasta, devem vigiar os níveis lipídicos regularmente de acordo com as normas de tratamento antipsicóticas utilizadas, p. ex., no início do tratamento, 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e depois disso de 5 em 5 anos.

Atividade anticolinérgica

Doença concomitante: embora a olanzapina tenha demonstrado uma atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou íleos paralíticus e situações com ele relacionadas.

Função hepática

Foram observadas frequentemente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas, ALT e AST. Devem tomar-se precauções e fazer-se um acompanhamento organizado em doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em doentes com condições pré-existentes associadas a uma reserva funcional hepática limitada e em doentes que estejam a ser tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nas ocasiões em que seja diagnosticada hepatite (incluindo lesões hepáticas hepatocelulares, colestáticas ou mistas), o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.

Neutropenia

Devem tomar-se precauções em doentes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes a tomar medicação que se sabe poder provocar neutropénia, em doentes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radio ou quimioterapia e em doentes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Foi notificada neutropénia com frequência quando se administrou olanzapina e valproato concomitantemente (ver secção 4.8).

Interrupção do tratamento

Foram raramente notificados (≥ 0,01% e < 0,1%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos, foram pouco frequentes (0,1% a 1%) prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correção Fridericia QT [QTcF] 500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF < 500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamente com placebo. Contudo, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliémia ou hipomagnesiémia.

Tromboembolismo

Foi notificada com pouca frequência (≥0,1% e <1%), uma relação temporal entre o tratamento com olanzapina e o tromboembolismo venoso. Não foi confirmada uma relação de causalidade entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que os doentes esquizofrénicos apresentam frequentemente fatores de risco para tromboembolismo venoso, deverão ser tomadas medidas para identificar e prevenir todos os possíveis fatores de risco de tromboembolismo venoso (TEV) (p. ex. imobilização dos doentes).

Atividade do SNC

Devido aos efeitos primários no sistema nervoso central da olanzapina, aconselha-se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que atuem a nível central e com álcool. Como exibe in vitro antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos diretos e indiretos dos agonistas da dopamina.

Convulsões

A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm na sua história clínica episódios de convulsões ou estão sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Tem sido notificada,

pouco frequentemente, a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de fatores de risco.

Discinesia tardia

Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinésia emergente do tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se sinais ou sintomas de discinésia tardia aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina, deve considerar-se a redução ou a descontinuação da dose. Estes sintomas podem surgir ou agravar-se temporariamente mesmo após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos com olanzapina em idosos. Recomenda-se que a pressão arterial seja monitorizada em doentes com mais de 65 anos de idade.

Morte súbita cardíaca

Em relatos de pós-comercialização com olanzapina, foi notificada morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina. Num estudo de coorte, prospetivo, observacional, o risco de presumível morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina foi aproximadamente duas vezes o risco em doentes que não utilizavam antipsicóticos. Neste estudo, o risco da olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos numa análise conjunta.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada para tratamento de crianças e adolescentes. Estudos com doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos mostraram diversas reações adversas, incluindo aumento de peso, alterações dos parâmetros metabólicos e aumento dos níveis de prolactina. (ver secções 4.8 e 5.1).

Lactose

Os comprimidos de Zalasta contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Só foram efetuados estudos de interação em adultos.

Interações potenciais que afetam a olanzapina

Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem induzir ou inibir esta isoenzima podem afetar a farmacocinética da olanzapina.

Indução do CYP1A2

O tabaco e a carbamazepina podem induzir o metabolismo da olanzapina, o que pode produzir uma redução das concentrações de olanzapina. Apenas foi observado um aumento ligeiro a moderado da depuração da olanzapina. As consequências clínicas, parecem ser limitadas, mas recomenda-se uma monitorização clínica e poderá, se necessário, considerar-se um aumento da dose de olanzapina. (Ver a Secção 4.2).

Inibição do CYP1A2

Fluvoxamina, um inibidor específico do CYP1A2, demonstrou inibir significativamente o metabolismo da olanzapina. O aumento médio da Cmax da olanzapina após administração da fluvoxamina foi de 54% em mulheres não-fumadoras e 77% em homens fumadores. O aumento médio da AUC da olanzapina foi de 52% e 108% respetivamente. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada em doentes que estejam a tomar fluvoxamina ou quaisquer outros inibidores do CYP1A2, tal como ciprofloxacina. Ao iniciar-se o tratamento com um inibidor do CYP1A2 deve considerar-se a diminuição da dose de olanzapina.

Diminuição da biodisponibilidade

O carvão ativado reduz a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60% e deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou depois da olanzapina.

Não se verificou um efeito significativo na farmacocinética da olanzapina com fluoxetina (inibidor do CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina.

Potencial da olanzapina interferir com outros medicamentos

A olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos.

A olanzapina não inibe as principais isoenzimas do CYP450 in vitro (ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Assim, não se espera nenhuma interação especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias ativas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19).

A olanzapina não mostrou interação quando coadministrada com lítio ou biperideno.

A monitorização terapêutica dos níveis de valproato no plasma não indicou que fosse necessário um ajuste de dose após a introdução concomitante da olanzapina.

Atividade Geral sobre o SNC

Aconselha-se precaução em doentes que consomem álcool ou que tomam medicamentos que possam causar depressão do SNC.

Não se recomenda a administração concomitante de olanzapina e de medicamentos anti-Parkinsónicos em doentes com doença de Parkinson e demência (ver secção 4.4).

Intervalo QTc

Aconselha-se precaução na administração concomitante de olanzapina e de medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc (ver secção 4.4)

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes devem ser alertadas para comunicarem ao seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é limitada a olanzapina apenas deve ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os recém-nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a antipsicóticos (incluindo a olanzapina) estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Amamentação

Num estudo efetuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno. A exposição média por criança (mg/kg) no estado estacionário foi de 1,8% da dose de olanzapina administrada à mãe (mg/kg). As doentes devem ser avisadas para não amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.

Fertilidade

Os efeitos na fertilidade são desconhecidos (ver secção 5.3 para informação pré-clínica).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Adultos

As reações adversas mais frequentes (observadas em ≥ 1% dos doentes) associadas com o uso da olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, aumento de peso, eosinofilia, colesterol, glucose e triglicéridos (ver secção 4.4), glucosúria, aumento do apetite, vertigens, acatísia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver secção 4.4), discinésia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas (ver secção 4.4), exantema, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, elevação da gama glutamiltransferase, elevação do ácido úrico, elevação da creatina fosfoquinase e edema.

Lista em forma de tabela das reações adversas

A tabela que se segue indica as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: Muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidos (não puderam ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecido

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

 

Eosinofilia

 

 

Trombocitopenia1

 

 

Leucopenia10

 

 

 

 

Neutropenia10

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilidad

 

 

 

 

e11

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

Aumento de peso1

Elevação dos

Desenvolvimento

Hipotermia12

 

 

níveis de

ou exacerbação de

 

 

 

colesterol2,3

diabetes

 

 

 

Elevação dos

ocasionalmente

 

 

 

níveis de glucose4

relacionada com

 

 

 

Elevação dos

cetoacidose ou

 

 

 

níveis de

coma, incluindo

 

 

 

triglicéridos2,5

alguns casos fatais

 

 

 

Glucosuria

(ver secção 4.4)11.

 

 

 

Aumento do

 

 

 

 

 

apetite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

Sonolência

Vertigens

A maioria dos

Síndrome

 

 

Acatísia6

relatos de

Maligna dos

 

 

Parkinsonismo6

convulsões foram

Neurolépticos

 

 

Discinésia6

de história prévia

(ver secção 4.4) 12

 

 

 

de convulsões ou

Sintomas de

 

 

 

de fatores de risco

descontinuação7,12

 

 

 

para a ocorrência

 

 

 

 

de convulsões11.

 

 

 

 

 

 

 

 

Distonia (incluindo movimento oculógico)11 Discinésia tardia11

Amnésia9

Disartria

Síndrome das perna s inquie tas

Cardiopatias

 

 

Bradicárdia

Taquicardia

 

 

 

Prolongamento do

ventricular/fibrila

 

 

 

intervalo QTc (ver

ção e morte súbita

 

 

 

secção 4.4)

(ver secção 4.4) 11

 

Vasculopatias

 

 

 

 

Hipotensão

 

Tromboembolism

 

 

ortostática10

 

o (incluindo

 

 

 

 

embolia

 

 

 

 

pulmonar, e

 

 

 

 

trombose das

 

 

 

 

veias profundas)

 

 

 

 

(ver secção 4.4)

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Efeitos

Distensão

Pancreatite11

 

 

anticolinérgicos

abdominal9

 

 

 

ligeiros e

 

 

 

 

 

transitórios

 

 

 

 

 

incluindo

 

 

 

 

 

obstipação e boca

 

 

 

 

 

seca

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Elevação

 

 

Hepatite

 

 

transitória e

 

 

(incluindo lesões

 

 

assintomática das

 

 

hepáticas

 

 

aminotransferases

 

 

hepatocelulares,

 

 

hepáticas (ALT,

 

 

colestásticas ou

 

 

AST),

 

 

mistas)11

 

 

especialmente no

 

 

 

 

 

início do

 

 

 

 

 

tratamento (ver

 

 

 

 

 

secção 4.4)

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Exantema

Reação de

 

Reação a fármaco

 

 

 

fotossensibilidade

 

com eosinofilia e

 

 

 

Alopécia

 

sintomas

 

 

 

 

 

 

sistémicos

 

 

 

 

 

 

(DRESS)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

Artralgia9

 

 

 

Rabdomiólise11

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

 

Incontinência

 

 

 

 

 

urinária

 

 

 

 

 

Retenção urinária

 

 

 

 

 

Hesitação

 

 

 

 

 

urinária11

 

 

Situações na gravidez, no puerpério e perinatais

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome

 

 

 

 

 

 

neonatal de

 

 

 

 

 

 

privação de

 

 

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

 

 

(ver secção 4.6)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

 

Disfunção eréctil

 

Amenorreia

Priapismo12

 

 

em homens

 

Aumento

 

 

 

Diminuição da

 

mamário

 

 

 

líbido em homens

 

Galactorreia nas

 

 

 

e mulheres

 

mulheres

 

 

 

 

 

Ginecomastia/au

 

 

 

 

 

mento mamário

 

 

 

 

 

nos homens

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

Astenia

 

 

 

 

 

 

Fadiga

 

 

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

 

 

Pirexia10

 

 

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

Elevação dos

Aumento da

 

Aumento da

 

 

níveis de

fosfatase

 

bilirrubina total

 

 

prolactina no

alcalina10

 

 

 

 

 

plasma8

Elevação da

 

 

 

 

 

 

creatina

 

 

 

 

 

 

fosfoquinase1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elevação da

 

 

 

 

 

 

gama

 

 

 

 

 

 

glutamiltransf

 

 

 

 

 

 

erase10

 

 

 

 

 

 

Elevação do ácido

 

 

 

 

 

 

úrico10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Observou-se um aumento de peso clinicamente significativo em todos os níveis basais de Índice de Massa Corporal (IMC). Após um tratamento de curta duração (duração mediana de 47 dias), foi muito frequente um aumento de peso ≥ 7% do peso corporal basal (22,2%), ≥ 15% foi frequente (4,2%) e

≥ 25% foi pouco frequente (0,8%). Foi muito frequente os doentes aumentarem ≥ 7%, ≥15% e ≥ 25% do peso corporal basal com a exposição a longo-prazo (pelo menos 48 semanas), (64,4%, 31,7% e 12,3% respetivamente).

2Aumentos médios dos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicéridos), foram superiores em doentes sem evidência de desregulação dos lípidos no início.

3Observado em níveis iniciais normais em jejum (< 5,17 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 6,2 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5,17- 6,2 mmol/l) até valores elevados (≥ 6,2 mmol/l).

4Observado para níveis basais normais em jejum ( 5,56 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 7 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de glucose em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5,56- 7 mmol/l) até valores elevados (≥ 7 mmol/l).

5Observado em níveis basais normais em jejum (< 1,69 mmol/l) que aumentaram para elevados

(≥ 2,26 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 1,69 mmol/l- 2,26 mmol/l) até valores elevados

(≥ 2,26 mmol/l).

6Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratados com olanzapina foi numericamente mais elevada, mas não significativamente diferente estatisticamente da do placebo. Os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatísia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informação detalhada de história individual pré-existente de distúrbios nos movimentos extrapiramidais agudos e tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menos discinésia tardia e/ou outros síndromes extrapiramidais tardios.

7Foram notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.

8 Em estudos clínicos até 12 semanas, as concentrações de prolactina no plasma excederam o limite máximo da escala normal em aproximadamente 30% dos doentes tratados com olanzapina, com valores normais da prolactina no início do estudo. Na maioria destes doentes, os aumentos foram, de um modo geral, ligeiros e ficaram duas vezes abaixo do limite máximo da escala normal.

9Acontecimento adverso identificado em estudos clínicos na Base de Dados Integrada da olanzapina.

10Tal como avaliada através de valores medidos em estudos clínicos na Base de Dados Integrada da olanzapina.

11 Acontecimento adverso identificado em relatos espontâneos de pós-comercialização com frequência determinada utilizando a Base de Dados Integrada da olanzapina.

12Acontecimento adverso identificado em relatos espontâneos de pós-comercialização com frequência calculada no limite máximo do intervalo de confiança de 95% utilizando a Base de Dados Integrada da olanzapina.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de doentes que tiveram alterações adversas, clinicamente significativas no ganho de peso, glucose, colesterol total/LDL/HDL ou triglicéridos aumentaram com o tempo. Em doentes que completaram 9-12 meses de terapêutica, a taxa de aumento de glucose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informação adicional sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em

comparação com placebo (ver secção 4.4). Os efeitos adversos muito frequentes associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes, foram perturbações na marcha e quedas. Foram frequentemente observados pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária.

Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, foi notificado muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações

Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial poderá ter sido o nível elevado de valproato no plasma. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou num aumento dos níveis (> 10%) de tremores, secura de boca, aumento de apetite e aumento de peso. Foram também frequentemente notificadas alterações do discurso. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou valproato, ocorreu um aumento 7% do peso corporal de base em 17, 4% dos doentes durante a fase aguda do tratamento (até 6 semanas). O tratamento com olanzapina a longo prazo (até 12 meses) para a prevenção das recorrências em doentes com perturbação bipolar foi associado com um aumento 7% do peso corporal de base em 39,9% dos doentes.

População pediátrica

A olanzapina não é indicada para tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos para comparação de adolescentes e adultos, os dados dos ensaios com adolescentes foram comparados com os dos ensaios com adultos.

A tabela que se segue resume as reações adversas notificadas com maior frequência por doentes adolescentes (13-17 anos) do que por doentes adultos, bem como as reações adversas notificadas apenas em ensaios clínicos de curto prazo com doentes adolescentes. Um aumento de peso clinicamente significativo (≥ 7%) parece ocorrer com maior frequência na população adolescente comparando com adultos com exposições semelhantes. A magnitude do ganho de peso e a proporção dos doentes adolescentes que tiveram um aumento de peso clinicamente significativo foram superiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: Aumento de peso13, elevação dos níveis dos triglicéridos14, aumento de apetite Frequentes: Aumento dos níveis de colesterol15

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: sedação (incluindo hipersónia, letargia, sonolência.

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Secura de boca.

Afeções hepatobiliares

Muito frequentes: elevações das aminotransferases hepáticas (ALT e AST; ver secção 4.4).

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes: diminuição da bilirrubina total, elevação da GGT, elevação dos níveis de prolactina no plasma16

13 Após um tratamento de curta duração (duração mediana de 22 dias), um aumento de peso ≥7% do peso corporal basal (kg) foi muito frequente (40,6%), 15% do peso corporal basal foi frequente (7,1%) e ≥ 25% foi frequente (2,5%). Com uma exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% aumentaram ≥ 7%, 55,3% aumentaram ≥ 15% e 29,1% aumentaram ≥ 25% do seu peso corporal basal.

14 Observado em níveis basais normais em jejum ( 1,016 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 1,467 mmol/l) e alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 1,016 mmol/l- 1,467 mmol/l) até valores elevados (≥ 1,467 mmol/l).

15 Foram frequentes as alterações de níveis iniciais normais de colesterol em jejum (< 4,39 mmol/l) para elevados (≥ 5,17 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 4,39- 5,17 mmol/l) até valores elevados (≥ 5,17 mmol/l).

16 Foram notificados níveis elevados de prolactina em 47,4% dos doentes adolescentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sinais e sintomas

Entre os sintomas mais comuns da sobredosagem (com uma incidência > 10%) incluem-se: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, sintomas extrapiramidais diversos e redução do nível de consciência indo desde a sedação até ao coma.

Outras consequências da sobredosagem clinicamente significativas são: delírio, convulsões, coma, possível síndroma maligno dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (< 2% dos casos de sobredosagem) e paragem cardiorrespiratória. Foram notificados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram notificados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamento

Não existe um antídoto específico para a olanzapina. Não se recomenda a indução do vómito. Para o tratamento da sobredosagem podem utilizar-se procedimentos padronizados (ex. lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.

Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, com tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não se deve administrar epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com atividade beta-agonista, dado que a estimulação beta pode piorar a hipotensão. É necessária uma monitorização cardiovascular para detetar possíveis arritmias. Deve manter-se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: psicolépticos, diazepinas, oxazepinas, tiazepinas e oxepinas, código ATC N05A H03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de recetores.

Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos recetores (Ki: <100 nM)

para a serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; recetores colinérgicos muscarínicosM1-M5; α1 adrenérgicos e recetores histamínicos H1. Estudos de comportamento em

animais com olanzapina indicaram que o antagonismo aos recetores 5HT, dopamina e colinérgicos é consistente com o perfil de ligação aos recetores. A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os recetores da serotonina 5HT2 do que para os recetores da dopamina D2 e maior para a atividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o reflexo condicionado de evitar, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito indicativo de efeitos secundários motores. Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste “ansiolítico”.

Num estudo de dose oral única (10 mg) por Tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos recetores 5-HT2A do que dos dopamina D2. Além disso, um Estudo de Imagem por Tomografia Computadorizada de Emissão de Fotões por Feixe Único (SPECT) em doentes esquizofrénicos revelou que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos doentes que respondiam à clozapina.

Eficácia clínica

Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de 2.900 doentes esquizofrénicos apresentando quer sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi estatisticamente associada a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos como nos positivos.

Num estudo internacional multicêntrico, com dupla ocultação, comparativo, sobre a esquizofrenia, perturbações esquizoafetivas e relacionadas, que incluiu 1.481 doentes com diferentes graus de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospetiva da linha de base até ao ponto final da classificação de alteração de humor, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001) a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).

Em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de distúrbio bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semisódico (divalproato) na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparável ao haloperidol em termos de proporção de doentes em remissão sintomática de mania e depressão às 6 e às 12 semanas. Num estudo de coterapêutica em doentes tratados com lítio ou valproato durante um mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (coterapêutica com lítio ou valproato) resultou numa maior redução dos sintomas de mania do que em monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.

Num estudo de 12 meses de prevenção de recorrências com doentes em episódio maníaco que obtiveram remissão com olanzapina e depois foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou ter vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção, quer das recorrências para a mania quer para a depressão.

Num segundo estudo de 12 meses de prevenção da recorrência do episódio maníaco, doentes que obtiveram remissão com a combinação de olanzapina e lítio e foram depois randomizados para olanzapina ou lítio isoladamente, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar (olanzapina 30%, lítio 38,3%, p=0.055).

Num estudo de coterapêutica de 18 meses com doentes em episódio maníaco ou misto estabilizados com olanzapina e um estabilizador do humor (lítio ou valproato), a coterapêutica a longo prazo de

olanzapina com lítio ou valproato não teve significado estatístico superior em relação ao lítio ou ao valproato isoladamente, no retardamento da recorrência bipolar, definida de acordo com os critéerios sindromáticos (diagnósticos).

População pediátrica

Os dados de eficácia controlados em adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade) estão limitados aos estudos de curto prazo no tratamento da esquizofrenia (6 semanas) e da mania associada à perturbação bipolar I (3 semanas), com a participação de menos de 200 adolescentes. A olanzapina foi utilizada em dose flexível, a partir de 2,5 mg/dia e aumentando até 20 mg/dia. Durante o tratamento com olanzapina, os adolescentes registaram um aumento de peso significativamente maior do que os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicéridos e prolactina (ver secções 4.4 e 4.8) foi maior nos adolescentes do que nos adultos. Não existem dados controlados sobre a manutenção do efeito ou sobre a segurança a longo prazo (ver secções 4.4 e 4.8). A informação sobre segurança a longo prazo é limitada principalmente a dados de estudos abertos, não controlados.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma entre 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta relativa à administração intravenosa não foi determinada.

Distribuição

A ligação da olanzapina às proteínas plasmáticas foi de 93% no intervalo de concentração de 7 até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1-glicoproteína ácida.

Biotransformação

A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2- hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina.

Eliminação

Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos saudáveis variou na base da idade e do sexo.

Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo da observada nos não idosos. Em 44 doentes com esquizofrenia, idade > 65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas com qualquer perfil característico de efeitos adversos.

Em indivíduos do sexo feminino versus indivíduos do sexo masculino, a semivida média de eliminação foi algo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869).

Insuficiência renal

Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 10 ml/min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37,7 versus 32,4 h) ou depuração (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que aproximadamente 57% da olanzapina marcada radioactivamente, apareceu na urina, principalmente como metabolitos.

Fumadores

Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respetivamente).

Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus

27,7 l/h).

A depuração da olanzapina do plasma é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade, sexo ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos.

Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

População pediátrica

Adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade): A farmacocinética da olanzapina é semelhante em adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina foi cerca de 27% maior nos adolescentes. Entre as diferenças demográficas de adolescentes e adultos incluem-se um menor peso corporal médio e menos adolescentes fumadores. Esses fatores contribuem possivelmente para a maior exposição observada nos adolescentes.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral observados em roedores foram uma característica dos compostos neurolépticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e diminuição do aumento de peso. As doses letais médias foram de aproximadamente 210 mg/kg (ratinho) e 175 mg/kg (rato). Os cães toleraram doses únicas orais até 100 mg/kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia, tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas até 100 mg/kg deram origem a prostração e em doses mais altas a semi-inconsciência.

Toxicidade - dose repetida

Em estudos, até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuíram, em doses altas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos, incluíram diminuição do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica:

Foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros hematológicos, incluindo reduções dos leucócitos em circulação relacionados com a dose nos ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou prova de citotoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropénia reversível, trombocitopénia ou anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/kg/dia (exposição total à olanzapina (AUC) é 12 a 15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se verificaram efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas da medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

A olanzapina não apresenta efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos foi afetada pela sedação. Os ciclos de cio foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima no homem). Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da descendência.

Mutagenicidade

A olanzapina não demonstrou atividade mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.

Carcinogenicidade

Concluiu-se, com base nos resultados dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é carcinogénica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Celulose em pó

Amido de milho pregelatinizado

Amido de milho

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Zalasta 2,5 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

Zalasta 5 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

Zalasta 7,5 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

Zalasta 10 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 7, 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

Zalasta 15 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

Zalasta 20 mg comprimidos

Blister em OPA/Alu/PVC, folha de alumínio: 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos numa caixa.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zalasta 2,5 mg comprimidos

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg comprimidos

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7,5 mg comprimidos

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg comprimidos

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg comprimidos

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg comprimidos

EU/1/07/415/027-031

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de setembro de 2007

Data da última renovação: 26 de julho de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento http://www.ema.europa.eu.

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Zalasta 5 mg comprimidos orodispersíveis

Zalasta 7,5 mg comprimidos orodispersíveis

Zalasta 10 mg comprimidos orodispersíveis

Zalasta 15 mg comprimidos orodispersíveis

Zalasta 20 mg comprimidos orodispersíveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zalasta 5 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido orodispersível contém 5 mg de olanzapina.

Zalasta 7,5 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido orodispersível contém 7,5 mg de olanzapina.

Zalasta 10 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido orodispersível contém 10 mg de olanzapina.

Zalasta 15 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido orodispersível contém 15 mg de olanzapina.

Zalasta 20 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido orodispersível contém 20 mg de olanzapina.

Excipiente com efeitos conhecidos:

Zalasta 5 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido contém 0,50 mg de aspartamo.

Zalasta 7,5 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido contém 0,75 mg de aspartamo.

Zalasta 10 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido contém 1,00 mg de aspartamo.

Zalasta 15 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido contém 1,50 mg de aspartamo.

Zalasta 20 mg comprimidos orodispersíveis

Cada comprimido contém 2,00 mg de aspartame.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido orodispersíveis.

Zalasta 5 mg comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, amarelos marmoreados com possíveis manchas individuais.

Zalasta 7,5 mg comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, amarelos marmoreados com possíveis manchas individuais.

Zalasta 10 mg comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, amarelos marmoreados com possíveis manchas individuais.

Zalasta 15 mg comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, amarelos marmoreados com possíveis manchas individuais.

Zalasta 20 mg comprimidos orodispersíveis

Os comprimidos são redondos, ligeiramente biconvexos, amarelos marmoreados com possíveis manchas individuais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Adultos

A olanzapina é indicada para o tratamento da esquizofrenia.

A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante a terapêutica de continuação, nos doentes que tenham evidenciado uma resposta inicial ao tratamento.

A olanzapina é indicada no tratamento do episódio maníaco moderado a grave.

Nos doentes cujo episódio maníaco tenha respondido ao tratamento com olanzapina, a olanzapina está indicada para a prevenção das recorrências nos doentes com perturbação bipolar (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos

Esquizofrenia: A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia.

Episódios maníacos: A dose inicial é de 15 mg numa dose única diária em monoterapia ou 10 mg por dia em terapêutica combinada (ver secção 5.1).

Prevenção das recorrências na perturbação bipolar: A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. Em doentes medicados com olanzapina para o tratamento de um episódio maníaco, o tratamento deve ser continuado na mesma dose para prevenção das recorrências. Se surgir um novo episódio maníaco, misto ou depressivo, o tratamento com olanzapina deverá ser continuado (com o ajuste de dose necessário), com terapêutica suplementar para os sintomas do humor, conforme indicado clinicamente.

Durante o tratamento para a esquizofrenia, episódio maníaco ou prevenção das recorrências na perturbação bipolar, a dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à dose inicial recomendada só é aconselhado após uma reavaliação clínica apropriada e deve ocorrer geralmente em intervalos não inferiores a 24 horas. A olanzapina pode ser administrada independentemente das refeições, dado que a absorção não é afetada pelos alimentos. Deve ser considerada uma redução gradual da dose quando se descontinuar a olanzapina.

O comprimido orodispersível Zalasta deve ser colocado na boca onde se irá dispersar rapidamente na saliva de modo a ser facilmente engolido. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Dado que o comprimido orodispersível é frágil, este deve ser tomado imediatamente após a abertura do blister. Como alternativa pode ser dispersado num copo cheio de água imediatamente antes da administração.

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos revestidos de olanzapina, com um grau e extensão de absorção similar. Tem a mesma dosagem e frequência de administração dos comprimidos revestidos de olanzapina. O comprimido orodispersível de olanzapina pode ser utilizado como uma alternativa aos comprimidos revestidos de olanzapina.

Populações especiais

Idosos

Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os fatores clínicos o justifiquem (ver secção 4.4).

Renal e/ou hepática

Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.

Fumadores

A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para não-fumadores relativamente a fumadores. Fumar pode induzir o metabolismo da olanzapina. É recomendada a monitorização clínica e, se necessário, pode ser considerado um aumento da dose de olanzapina (ver secção 4.5).

Quando está presente mais do que um fator que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, condição de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.

(Ver secções 4.5 e 5.2).

População pediátrica

Não se recomenda a administração de olanzapina a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à inexistência de dados sobre a segurança e eficácia. Foi notificada uma maior amplitude do aumento de peso e das alterações dos lípidos e da prolactina em estudos de curto prazo com adolescentes relativamente a estudos com doentes adultos (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com risco conhecido de glaucoma de ângulo fechado.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o tratamento antipsicótico, a melhoria da situação clínica do doente pode levar de alguns dias a algumas semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante este período.

Demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento

Não é recomendado o uso de olanzapina em doentes com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, devido ao aumento da mortalidade e do risco de acidentes vasculares cerebrais. Em ensaios clínicos controlados com placebo (6-12 semanas de duração) em doentes idosos (média de 78 anos de idade) com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, verificou-se um aumento para o dobro da incidência de morte em doentes tratados com olanzapina em comparação com doentes tratados com placebo (3,5% vs.1,5%, respetivamente). O aumento do número de mortes não estava associado com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor esta população de doentes a um aumento da taxa de mortalidade incluem idade ˃ 65 anos, disfagia, sedação, má nutrição, desidratação e situações clínicas pulmonares (p. ex. pneumonia com ou sem aspiração), ou uso concomitante de

benzodiazepinas. No entanto, o número de casos de morte foi maior nos doentes tratados com olanzapina do que nos doentes tratados com placebo, independentemente destes fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, foram notificados acontecimentos adversos cerebrovasculares (AACV, p. ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. A ocorrência de AACV foi 3 vezes maior nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os doentes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respetivamente). Todos os doentes tratados com olanzapina e com placebo que sofreram um acontecimento cerebrovascular apresentavam fatores de risco preexistentes. A idade ˃ 75 anos e as demências de tipo vascular/mista foram identificadas como fatores de risco de AACV em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não ficou demonstrada nestes ensaios.

Doença de Parkinson

Não se recomenda o uso da olanzapina no tratamento da psicose associada a agonista da dopamina em doentes com doença de Parkinson. Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e mais frequentemente do que com placebo (ver secção 4.8) e a olanzapina não foi mais eficaz do que o placebo no tratamento dos sintomas psicóticos. Nestes ensaios, era necessário que os doentes estivessem estabilizados inicialmente na dose efetiva mais baixa da medicação anti-Parkinsónica (agonista da dopamina) e que permanecessem na mesma medicação anti-Parkinsónica e dosagens durante todo o estudo. A dose inicial de olanzapina foi de

2,5 mg/dia e titulada até um máximo de 15 mg/dia, com base no critério do investigador.

Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN)

A SMN é uma condição associada à medicação antipsicótica que pode ser fatal. Foram também referidos casos raros, relatados como SMN associados à olanzapina também foram referidos. As manifestações clínicas da SMN são a hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem justificação e sem manifestações clínicas adicionais, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.

Hiperglicémia e diabetes

Foi notificada pouco frequentemente hiperglicémia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes associada a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.8). Nalguns casos foi notificado previamente um aumento do peso corporal o qual pode ser um fator de predisposição. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada, de acordo com as normas orientadoras para os antipsicóticos utilizados, p. ex. medir a glicose no sangue no início do tratamento, 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e anualmente depois disso. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo Zalasta, devem ser vigiados para detetar sinais e sintomas de hipoglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e igualmente se devem controlar de maneira regular os doentes com diabetes mellitus ou com fatores de risco de sofrer de diabetes mellitus para detetar um agravamento do controlo de glucose. O peso deve ser vigiado regularmente p. ex. no início do tratamento, 4, 8 e 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e trimestralmente depois disso.

Alterações lipídicas

Foram observadas alterações indesejáveis nos lípidos, em doentes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo (ver secção 4.8). As alterações lipídicas deverão ser tratadas de modo clínicamente, particularmente em doentes com dislipidémia e em doentes com fatores de risco de desenvolvimento de doenças lipídicas. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo Zalasta, devem vigiar os níveis lipídicos regularmente de acordo com as normas de tratamento antipsicóticas utilizadas, p. ex., no início do tratamento, 12 semanas após ter começado o tratamento com olanzapina e depois disso de 5 em 5 anos.

Atividade anticolinérgica

Doença concomitante: embora a olanzapina tenha demonstrado uma atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou íleos paralíticus e situações com ele relacionadas.

Função hepática

Foram observadas frequentemente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas, ALT e AST. Devem tomar-se precauções e fazer-se um acompanhamento organizado em doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em doentes com condições pré-existentes associadas a uma reserva funcional hepática limitada e em doentes que estejam a ser tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nas ocasiões em que seja diagnosticada hepatite (incluindo lesões hepáticas hepatocelulares, colestáticas ou mistas), o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.

Neutropenia

Devem tomar-se precauções em doentes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes a tomar medicação que se sabe poder provocar neutropénia, em doentes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radio ou quimioterapia e em doentes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Foi notificada neutropénia com frequência quando se administrou olanzapina e valproato concomitantemente (ver secção 4.8).

Interrupção do tratamento

Foram muito raramente notificados (≥ 0,01% e < 0,1%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos, foram pouco frequentes (0,1% a 1%) prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correção Fridericia QT [QTcF] ≥ 500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF < 500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamente com placebo. Contudo, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliémia ou hipomagnesiémia.

Tromboembolismo

Foi notificada com pouca frequência (≥0,1% e <1%), uma relação temporal entre o tratamento com olanzapina e o tromboembolismo venoso. Não foi confirmada uma relação de causalidade entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que os doentes esquizofrénicos apresentam frequentemente fatores de risco para tromboembolismo venoso, deverão ser tomadas medidas para identificar e prevenir todos os possíveis fatores de risco de tromboembolismo venoso (TEV) (p. ex. imobilização dos doentes).

Atividade do SNC

Devido aos efeitos primários no sistema nervoso central da olanzapina, aconselha-se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que atuem a nível central e com álcool. Como exibe in vitro antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos diretos e indiretos dos agonistas da dopamina.

Convulsões

A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm na sua história clínica episódios de convulsões ou estão sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Tem sido notificada,

pouco frequentemente, a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de fatores de risco.

Discinesia tardia

Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinésia emergente do tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se sinais ou sintomas de discinésia tardia aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina, deve considerar-se a redução ou a descontinuação da dose. Estes sintomas podem surgir ou agravar-se temporariamente mesmo após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos com olanzapina em idosos. Recomenda-se que a pressão arterial seja monitorizada em doentes com mais de 65 anos de idade.

Morte súbita cardíaca

Em relatos de pós-comercialização com olanzapina, foi notificada morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina. Num estudo de coorte, prospetivo, observacional, o risco de presumível morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina foi aproximadamente duas vezes o risco em doentes que não utilizavam antipsicóticos. Neste estudo, o risco da olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos numa análise conjunta.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada para tratamento de crianças e adolescentes. Estudos com doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos mostraram diversas reações adversas, incluindo aumento de peso, alterações dos parâmetros metabólicos e aumento dos níveis de prolactina. (ver secções 4.8 e 5.1).

Aspartamo

Zalasta comprimido orodispersível contém aspartamo, o qual é uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial em indivíduos com fenilcetonúria.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Só foram efetuados estudos de interação em adultos.

Interações potenciais que afetam a olanzapina

Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem induzir ou inibir esta isoenzima podem afetar a farmacocinética da olanzapina.

Indução do CYP1A2

O tabaco e a carbamazepina podem induzir o metabolismo da olanzapina, o que pode produzir uma redução das concentrações de olanzapina. Apenas foi observado um aumento ligeiro a moderado da depuração da olanzapina. As consequências clínicas, parecem ser limitadas, mas recomenda-se uma monitorização clínica e poderá, se necessário, considerar-se um aumento da dose de olanzapina. (Ver a Secção 4.2).

Inibição do CYP1A2

Fluvoxamina, um inibidor específico do CYP1A2, demonstrou inibir significativamente o metabolismo da olanzapina. O aumento médio da Cmax da olanzapina após administração da fluvoxamina foi de 54% em mulheres não-fumadoras e 77% em homens fumadores. O aumento médio da AUC da olanzapina foi de 52% e 108% respetivamente. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada em doentes que estejam a tomar fluvoxamina ou quaisquer outros inibidores do CYP1A2, tal como ciprofloxacina. Ao iniciar-se o tratamento com um inibidor do CYP1A2 deve considerar-se a diminuição da dose de olanzapina.

Diminuição da biodisponibilidade

O carvão ativado reduz a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60% e deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou depois da olanzapina.

Não se verificou um efeito significativo na farmacocinética da olanzapina com fluoxetina (inibidor do CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina.

Potencial da olanzapina interferir com outros medicamentos

A olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos.

A olanzapina não inibe as principais isoenzimas do CYP450 in vitro (ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Assim, não se espera nenhuma interação especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias ativas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19).

A olanzapina não mostrou interação quando coadministrada com lítio ou biperideno.

A monitorização terapêutica dos níveis de valproato no plasma não indicou que fosse necessário um ajuste de dose após a introdução concomitante da olanzapina.

Atividade Geral sobre o SNC

Aconselha-se precaução em doentes que consomem álcool ou que tomam medicamentos que possam causar depressão do SNC.

Não se recomenda a administração concomitante de olanzapina e de medicamentos anti-Parkinsónicos em doentes com doença de Parkinson e demência (ver secção 4.4).

Intervalo QTc

Aconselha-se precaução na administração concomitante de olanzapina e de medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc (ver secção 4.4)

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes devem ser alertadas para comunicarem ao seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é limitada a olanzapina apenas deve ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os recém-nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a antipsicóticos (incluindo a olanzapina) estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Amamentação

Num estudo efetuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno. A exposição média por criança (mg/kg) no estado estacionário foi de 1,8% da dose de olanzapina administrada à mãe (mg/kg). As doentes devem ser avisadas para não amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.

Fertilidade

Os efeitos na fertilidade são desconhecidos (ver secção 5.3 para informação pré-clínica).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Adultos

As reações adversas mais frequentes (observadas em ≥ 1% dos doentes) associadas com o uso da olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, aumento de peso, eosinofilia, colesterol, glucose e triglicéridos (ver secção 4.4), glucosúria, aumento do apetite, vertigens, acatísia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver secção 4.4), discinésia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas (ver secção 4.4), exantema, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, elevação da gama glutamiltransferase, elevação do ácido úrico, elevação da creatina fosfoquinase e edema.

Lista em forma de tabela das reações adversas

A tabela que se segue indica as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidos (não puderam ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecido

frequentes

 

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

 

Eosinofilia

 

Trombocitopenia11

 

 

Leucopenia10

 

 

 

 

Neutropenia10

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

Hipersensibilidade11

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

Aumento de

Elevação dos níveis de

Desenvolvimento ou

 

 

peso1

colesterol2,3

exacerbação de

Hipotermia12

 

 

Elevação dos níveis de

diabetes

 

 

 

glucose4

ocasionalmente

 

 

 

Elevação dos níveis de

relacionada com

 

 

 

triglicéridos2,5

cetoacidose ou coma,

 

 

 

Glucosuria

incluindo alguns

 

 

 

Aumento do apetite

casos fatais (ver

 

 

 

 

secção 4.4).11

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Sonolência

Vertigens

A maioria dos relatos

Síndrome Maligna

 

 

Acatísia6

de convulsões foram

dos Neurolépticos

 

 

Parkinsonismo6

de história prévia de

(ver secção 4.4) 12

 

 

Discinésia6

convulsões ou de

 

 

 

 

fatores de risco para

Sintomas de

 

 

 

a ocorrência de

descontinuação7, 12

 

 

 

convulsões11.

 

 

 

 

Distonia (incluindo

 

 

 

 

movimento

 

 

 

 

oculógico)11

 

 

 

 

Discinésia tardia11

 

 

Muito

Frequentes

 

Pouco frequentes

Raros

Desconhecido

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

Amnésia9

 

 

 

 

 

Disartria

 

 

 

 

 

Síndrome das pernas

 

 

 

 

 

inquietas

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradicárdia

Taquicardia

 

 

 

 

Prolongamento do

ventricular/fibrilaçã

 

 

 

 

intervalo QTc (ver

o e morte súbita

 

 

 

 

secção 4.4)

(ver secção 4.4) 11

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Hipotensão

 

 

Tromboembolismo

 

 

ortostática10

 

 

(incluindo embolia

 

 

 

 

 

pulmonar, e

 

 

 

 

 

trombose das veias

 

 

 

 

 

profundas)

 

 

 

 

 

(ver secção 4.4)

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

Epistaxis9

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Efeitos

 

Distensão

Pancreatite11

 

 

anticolinérgicos

 

abdominal9

 

 

 

ligeiros e transitórios

 

 

 

 

 

incluindo obstipação e

 

 

 

 

 

boca seca

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Elevação transitória e

 

 

Hepatite (incluindo

 

 

assintomática das

 

 

lesões hepáticas

 

 

aminotransferases

 

 

hepatocelulares,

 

 

hepáticas (ALT, AST),

 

 

colestásticas ou

 

 

especialmente no

 

 

mistas)11

 

 

início do tratamento

 

 

 

 

 

(ver secção 4.4)

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Exantema

 

Reação de

 

Reação a

 

 

 

fotossensibilidade

 

fármaco com

 

 

 

Alopécia

 

eosinofilia e

 

 

 

 

 

sintomas

 

 

 

 

 

sistémicos

 

 

 

 

 

(DRESS)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Artralgia9

 

 

Rabdomiólise11

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

Incontinência

 

 

 

 

 

urinária,

 

 

 

 

 

Retenção urinária

 

 

 

 

 

Hesitação urinária11

 

 

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecido

frequentes

 

 

 

 

Situações na gravidez, no puerpério e perinatais

 

 

 

 

 

 

Síndrome

 

 

 

 

neonatal de

 

 

 

 

privação de

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

(ver secção

 

 

 

 

4.6)

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

Disfunção eréctil em

Amenorreia

Priapismo12

 

 

homens

Aumento mamário

 

 

 

Diminuição da líbido

Galactorrreia nas

 

 

 

em homens e mulheres

mulheres

 

 

 

 

Ginecomastia/aumen

 

 

 

 

to mamário nos

 

 

 

 

homens

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

Astenia

 

 

 

 

Fadiga

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Pirexia10

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Elevação dos

Aumento da fosfatase

Aumento da

 

 

níveis de

alcalina10

bilirrubina total

 

 

prolactina no

Elevação da creatina

 

 

 

plasma8

fosfoquinase10

 

 

 

 

Elevação da gama

 

 

 

 

glutamiltransferase10

 

 

 

 

Elevação do ácido

 

 

 

 

úrico10

 

 

 

1Observou-se um aumento de peso clinicamente significativo em todos os níveis basais de Índice de Massa Corporal (IMC). Após um tratamento de curta duração (duração mediana de 47 dias), foi muito frequente um aumento de peso ≥ 7% do peso corporal basal (22,2%), ≥ 15% foi frequente (4,2%) e ≥ 25% foi pouco frequente (0,8%). Foi muito frequente os doentes aumentarem ≥ 7%, ≥15% e ≥ 25% do peso corporal basal com a exposição a longo-prazo (pelo menos 48 semanas), (64,4%, 31,7% e 12,3% respetivamente).

2Aumentos médios dos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicéridos), foram superiores em doentes sem evidência de desregulação dos lípidos no início.

3Observado em níveis iniciais normais em jejum (< 5,17 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 6,2 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) até valores elevados (≥ 6,2 mmol/l).

4Observado para níveis basais normais em jejum (< 5,56 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 7 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de glucose em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5,56-< 7 mmol/l) até valores elevados (≥ 7 mmol/l).

5Observado em níveis basais normais em jejum (< 1,69 mmol/l) que aumentaram para elevados

(≥ 2,26 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) até valores elevados

(≥ 2,26 mmol/l).

6Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratados com olanzapina foi numericamente mais elevada, mas não significativamente diferente estatisticamente da do placebo. Os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatísia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informação detalhada de história individual pré-existente de distúrbios nos movimentos extrapiramidais agudos e tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menos discinésia tardia e/ou outros síndromes extrapiramidais tardios.

7Foram notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.

8 Em estudos clínicos até 12 semanas, as concentrações de prolactina no plasma excederam o limite máximo da escala normal em aproximadamente 30% dos doentes tratados com olanzapina, com valores normais da prolactina no início do estudo. Na maioria destes doentes, os aumentos foram, de um modo geral, ligeiros e ficaram duas vezes abaixo do limite máximo da escala normal.

9Acontecimento adverso identificado em estudos clínicos na Base de Dados Integrada da olanzapina.

10Tal como avaliada através de valores medidos em estudos clínicos na Base de Dados Integrada da olanzapina.

11 Acontecimento adverso identificado em relatos espontâneos de pós-comercialização com frequência determinada utilizando a Base de Dados Integrada da olanzapina.

12Acontecimento adverso identificado em relatos espontâneos de pós-comercialização com frequência calculada no limite máximo do intervalo de confiança de 95% utilizando a Base de Dados Integrada da olanzapina.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de doentes que tiveram alterações adversas, clinicamente significativas no ganho de peso, glucose, colesterol total/LDL/HDL ou triglicéridos aumentaram com o tempo. Em doentes que completaram 9-12 meses de terapêutica, a taxa de aumento de glucose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informação adicional sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em comparação com placebo (ver secção 4.4). Os efeitos adversos muito frequentes associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes, foram perturbações na marcha e quedas. Foram frequentemente observados pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária.

Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, foi notificado muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações

Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial poderá ter sido o nível elevado de valproato no plasma. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou num aumento dos níveis (˃ 10%) de tremores, secura de boca, aumento de apetite e aumento de peso. Foram também frequentemente notificadas alterações do discurso. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou valproato, ocorreu um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 17, 4% dos doentes durante a fase aguda do tratamento (até 6 semanas). O tratamento com olanzapina a longo prazo (até 12 meses) para a prevenção das recorrências em doentes com perturbação bipolar foi associado com um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 39,9% dos doentes.

População pediátrica

A olanzapina não é indicada para tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos para comparação de adolescentes e adultos, os dados dos ensaios com adolescentes foram comparados com os dos ensaios com adultos.

A tabela que se segue resume as reações adversas notificadas com maior frequência por doentes adolescentes (13-17 anos) do que por doentes adultos, bem como as reações adversas notificadas apenas em ensaios clínicos de curto prazo com doentes adolescentes. Um aumento de peso clinicamente significativo (≥ 7%) parece ocorrer com maior frequência na população adolescente comparando com adultos com exposições semelhantes. A magnitude do ganho de peso e a proporção dos doentes adolescentes que tiveram um aumento de peso clinicamente significativo foram superiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes: Aumento de peso13, elevação dos níveis dos triglicéridos14, aumento de apetite Frequentes: Aumento dos níveis de colesterol15

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: sedação (incluindo hipersónia, letargia, sonolência.

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Secura de boca.

Afeções hepatobiliares

Muito frequentes: elevações das aminotransferases hepáticas (ALT e AST; ver secção 4.4).

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes: diminuição da bilirrubina total, elevação da GGT, elevação dos níveis de prolactina no plasma16

13Após um tratamento de curta duração (duração mediana de 22 dias), um aumento de peso ≥7% do peso corporal basal (kg) foi muito frequente(40,6%), 15% do peso corporal basal foi frequente (7,1%) e ≥ 25% foi frequente (2,5%). Com uma exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% aumentaram ≥ 7%, 55,3% aumentaram ≥ 15% e 29,1% aumentaram ≥ 25% do seu peso corporal basal.

14Observado em níveis basais normais em jejum (< 1,016 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥ 1,467 mmol/l) e alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) até valores elevados (≥ 1,467 mmol/l).

15Foram frequentes as alterações de níveis iniciais normais de colesterol em jejum (< 4,39 mmol/l) para elevados (≥ 5,17 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) até valores elevados (≥ 5,17 mmol/l).

16Foram notificados níveis elevados de prolactina em 47,4% dos doentes adolescentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sinais e sintomas

Entre os sintomas mais comuns da sobredosagem (com uma incidência > 10%) incluem-se: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, sintomas extrapiramidais diversos e redução do nível de consciência indo desde a sedação até ao coma.

Outras consequências da sobredosagem clinicamente significativas são: delírio, convulsões, coma, possível síndroma maligno dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (< 2% dos casos de sobredosagem) e paragem cardiorrespiratória. Foram notificados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram notificados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Tratamento

Não existe um antídoto específico para a olanzapina. Não se recomenda a indução do vómito. Para o tratamento da sobredosagem podem utilizar-se procedimentos padronizados (ex. lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.

Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, com tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não se deve administrar epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com atividade beta-agonista, dado que a estimulação beta pode piorar a hipotensão. É necessária uma monitorização cardiovascular para detetar possíveis arritmias. Deve manter-se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: psicolépticos, diazepinas, oxazepinas, tiazepinas e oxepinas, código ATC N05A H03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de recetores.

Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos recetores (Ki: <100 nM)

para a serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; recetores colinérgicos muscarínicosM1-M5; α1 adrenérgicos e recetores histamínicos H1. Estudos de comportamento em

animais com olanzapina indicaram que o antagonismo aos recetores 5HT, dopamina e colinérgicos é consistente com o perfil de ligação aos recetores. A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os recetores da serotonina 5HT2 do que para os recetores da dopamina D2 e maior para a atividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o reflexo condicionado de evitar, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito indicativo de efeitos secundários motores. Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste “ansiolítico”.

Num estudo de dose oral única (10 mg) por Tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos recetores 5-HT2A do que dos dopamina D2. Além disso, um Estudo de Imagem por Tomografia Computadorizada de Emissão de Fotões por Feixe Único (SPECT) em doentes esquizofrénicos revelou que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos doentes que respondiam à clozapina.

Eficácia clínica

Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de 2.900 doentes esquizofrénicos apresentando quer sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi estatisticamente associada a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos como nos positivos.

Num estudo internacional multicêntrico, com dupla ocultação, comparativo, sobre a esquizofrenia, perturbações esquizoafetivas e relacionadas, que incluiu 1.481 doentes com diferentes graus de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospetiva da linha de base até ao ponto final da classificação de alteração de humor, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001) a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).

Em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de distúrbio bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semisódico (divalproato) na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparável ao haloperidol em termos de proporção de doentes em remissão sintomática de mania e depressão às 6 e às 12 semanas. Num estudo de coterapêutica em doentes tratados com lítio ou valproato durante um mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (coterapêutica com lítio ou valproato) resultou numa maior redução dos sintomas de mania do que em monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.

Num estudo de 12 meses de prevenção de recorrências com doentes em episódio maníaco que obtiveram remissão com olanzapina e depois foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou ter vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção, quer das recorrências para a mania quer para a depressão.

Num segundo estudo de 12 meses de prevenção da recorrência do episódio maníaco, doentes que obtiveram remissão com a combinação de olanzapina e lítio e foram depois randomizados para olanzapina ou lítio isoladamente, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar (olanzapina 30%, lítio 38,3%, p=0.055).

Num estudo de coterapêutica de 18 meses com doentes em episódio maníaco ou misto estabilizados com olanzapina e um estabilizador do humor (lítio ou valproato), a coterapêutica a longo prazo de olanzapina com lítio ou valproato não teve significado estatístico superior em relação ao lítio ou ao valproato isoladamente, no retardamento da recorrência bipolar, definida de acordo com os critérios sindromáticos (diagnósticos).

População pediátrica

Os dados de eficácia controlados em adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade) estão limitados aos estudos de curto prazo no tratamento da esquizofrenia (6 semanas) e da mania associada à perturbação bipolar I (3 semanas), com a participação de menos de 200 adolescentes. A olanzapina foi utilizada em dose flexível, a partir de 2,5 mg/dia e aumentando até 20 mg/dia. Durante o tratamento com olanzapina, os adolescentes registaram um aumento de peso significativamente maior do que os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicéridos e prolactina (ver secções 4.4 e 4.8) foi maior nos adolescentes do que nos adultos. Não existem dados controlados sobre a manutenção do efeito ou sobre a segurança a longo prazo (ver secções 4.4 e 4.8). A informação sobre segurança a longo prazo é limitada principalmente a dados de estudos abertos, não controlados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos de olanzapina, com um grau e extensão de absorção similar. O comprimido orodispersível de olanzapina pode ser utilizado como uma alternativa aos comprimidos de olanzapina.

Absorção

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma entre 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta relativa à administração intravenosa não foi determinada.

Distribuição

A ligação da olanzapina às proteínas plasmáticas foi de 93% no intervalo de concentração de 7 até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1- glicoproteína ácida.

Biotransformação

A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2- hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina.

Eliminação

Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos saudáveis variou na base da idade e do sexo.

Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo da observada nos não idosos. Em 44 doentes com esquizofrenia, idade > 65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas com qualquer perfil característico de efeitos adversos.

Em indivíduos do sexo feminino versus indivíduos do sexo masculino, a semivida média de eliminação foi algo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869).

Insuficiência renal

Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 10 ml/min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37,7 versus 32,4 h) ou depuração (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que aproximadamente 57% da olanzapina marcada radioactivamente, apareceu na urina, principalmente como metabolitos.

Fumadores

Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respetivamente).

Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus

27,7 l/h).

A depuração da olanzapina do plasma é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade, sexo ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos.

Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

População pediátrica

Adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade): A farmacocinética da olanzapina é semelhante em adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina foi cerca de 27% maior nos adolescentes. Entre as diferenças demográficas de adolescentes e adultos incluem-se um menor peso corporal médio e menos adolescentes fumadores. Esses fatores contribuem possivelmente para a maior exposição observada nos adolescentes.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral observados em roedores foram uma característica dos compostos neurolépticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e diminuição do aumento de peso. As doses letais médias foram de aproximadamente 210 mg/kg (ratinho) e 175 mg/kg (rato). Os cães toleraram doses únicas orais até 100 mg/kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia, tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas até 100 mg/kg deram origem a prostração e em doses mais altas a semi-inconsciência.

Toxicidade - dose repetida

Em estudos, até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuíram, em doses altas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos, incluíram diminuição do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica:

Foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros hematológicos, incluindo reduções dos leucócitos em circulação relacionados com a dose nos ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou prova de citotoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropénia reversível, trombocitopénia ou anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/kg/dia (exposição total à olanzapina (AUC) é 12 a 15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se verificaram efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas da medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

A olanzapina não apresenta efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos foi afetada pela sedação. Os ciclos de cio foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima no homem). Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da descendência.

Mutagenicidade

A olanzapina não demonstrou atividade mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.

Carcinogenicidade

Concluiu-se, com base nos resultados dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é carcinogénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Celulose microcristalina

Crospovidona

Hidroxipropilcelulose parcialmente substituída

Aspartamo

Silicato de cálcio

Estearato de magnésio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos orodispersíveis Zalasta estão disponíveis em caixas de 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimidos em blisters de Alu/OPA/Alu/PVC.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zalasta 5 mg comprimidos orodispersíveis

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg comprimidos orodispersíveis

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg comprimidos orodispersíveis

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg comprimidos orodispersíveis

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg comprimidos orodispersíveis

EU/1/07/415/052-056

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de setembro de 2007

Data da última renovação: 26 de julho de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento http://www.ema.europa.eu.

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