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Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Resumo das características do medicamento - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZalmoxis
Código ATCL01
SubstânciaAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
FabricanteMolMed SpA

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Zalmoxis 5-20 x 106 células/ml dispersão para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrição geral

Células T alogénicas geneticamente modificadas com um vetor retroviral que codifica uma forma truncada do recetor de baixa afinidade para fator de crescimento de nervo humano (ΔLNGFR) e a timidina cinase do vírus herpes simplex I (HSV-TK Mut2).

2.2Composição qualitativa e quantitativa

Cada saco de Zalmoxis contém um volume de 10-100 ml de dispersão congelada à concentração de 5- 20 x 106 células/ml. As células são de origem humana e geneticamente modificadas com um vetor retroviral γ replicativamente defetivo que codifica os genes de HSV-TK e ΔLNGFR de tal modo que estas sequências são integradas no genoma das células do hospedeiro.

A composição celular e o número final de células variam de acordo com o peso do doente. Além de células T, poderão estar presentes células NK e níveis residuais de monócitos e de células B.

Excipiente com efeito conhecido

Cada saco contém aproximadamente 13,3 mmol (305,63 mg) de sódio por dose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Dispersão para perfusão.

Dispersão congelada esbranquiçada e opaca.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Zalmoxis é indicado como tratamento adjuvante do transplante haploidêntico de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) de doentes adultos com malignidades hematológicas de alto risco (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Zalmoxis tem de ser administrado sob a supervisão de um especialista com experiência em HSCT para malignidades hematológicas.

Posologia

A dose e o esquema recomendados são 1 ± 0,2 x 107 células/kg administradas como perfusão intravenosa num intervalo de tempo de 21-49 dias a contar do transplante, na ausência de reconstituição imunológica espontânea e/ou de desenvolvimento de doença de enxerto contra hospedeiro (GvHD). São administradas perfusões adicionais a intervalos de aproximadamente um mês até um máximo de quatro vezes, até o número de linfócitos T circulantes ser igual ou superior a 100 por µl.

Zalmoxis não deve ser administrado se os linfócitos T circulantes forem ≥100 por μl no dia da perfusão planeada após HSCT haploidêntico.

População pediátrica

A segurança e eficácia em crianças e adolescentes (menos de 18 anos) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Por conseguinte, Zalmoxis não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Modo de administração

Zalmoxis destina-se apenas a ser utilizado como um medicamento para um doente específico a ser administrado após HSCT e é administrado por perfusão intravenosa.

Zalmoxis deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de 20-60 minutos. A totalidade do volume do saco deve ser administrada por perfusão.

Caso a perfusão tenha de ser interrompida, não deve ser retomada se o saco de perfusão tiver estado à temperatura ambiente (15 – 30 °C) durante mais de 2 horas.

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

Antes da perfusão é necessário confirmar se a identidade do doente corresponde às informações exclusivas e essenciais indicadas no rótulo do saco de Zalmoxis e no respetivo Certificado de Análise (CA).

O saco deve ser retirado do azoto líquido, colocado num recipiente com um saco duplo e descongelado num banho de água pré-aquecida a 37 °C. Após a descongelação total da dispersão celular, o saco é seco, desinfetado e está pronto para ser administrado por perfusão a uma taxa indicada pelo especialista. Uma vez administrado o conteúdo do saco por perfusão, este é lavado 2 a 3 vezes com solução de cloreto de sódio a fim de administrar completamente Zalmoxis. A totalidade do volume do saco tem de ser administrada por perfusão.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Reconstituição imunológica definida como linfócitos T circulantes ≥100 por μl no dia da perfusão planeada após HSCT haploidêntico.

GvHD que exija terapêutica imunossupressora sistémica.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Generalidades

Zalmoxis é um medicamento para um doente específico e em circunstância alguma deverá ser administrado a outros doentes. Não pode ser administrado caso ocorram as seguintes condições:

a)infeções que exijam a administração de ganciclovir (GCV) ou valganciclovir (VCV) no momento da perfusão;

b)GvHD que exija terapêutica imunossupressora sistémica;

c) terapêutica imunossupressora sistémica em curso ou administração de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) após HSCT haploidêntico.

Aos doentes caracterizados pela condição a) pode ser administrado Zalmoxis 24 horas após a descontinuação da terapêutica antiviral; aos doentes caracterizados pelas condições b) e c) pode ser administrado Zalmoxis após um período de eliminação adequado.

Zalmoxis 5-20 x 106 células/ml dispersão celular para perfusão contém 13,3 mmol (305,63 mg) de sódio por dose. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

Recomenda-se vivamente que, no final da perfusão de Zalmoxis, o rótulo do medicamento seja retirado do saco e colocado na folha de registo do doente.

O tratamento deve ser descontinuado em caso de ocorrência de qualquer acontecimento de grau 3-4 relacionado com a administração de Zalmoxis ou acontecimento adverso de grau 2 que não se resolva para grau 1 ou menos nos 30 dias seguintes.

Zalmoxis é obtido por células sanguíneas de dadores. Mesmo que os dadores sejam submetidos a análises preliminares e apresentem resultados negativos para doenças infeciosas transmissíveis, devem ser tomadas precauções ao manusear Zalmoxis. Por conseguinte, os profissionais de saúde que manuseiam Zalmoxis devem tomar as precauções apropriadas (usar luvas e óculos) para evitar a potencial transmissão de doenças infeciosas.

Casos em que Zalmoxis não pode ser fornecido/administrado por perfusão

Em alguns casos, poderá não ser possível administrar Zalmoxis ao doente devido a problemas de fabrico.

Poderá haver casos em que o médico assistente poderá ainda considerar preferível administrar o tratamento ou poderá selecionar um tratamento alternativo.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres

O risco de transmissão viral vertical por disseminação do vírus é teoricamente desprezável, mas não está excluído. As mulheres com potencial para engravidar têm de apresentar um teste de gravidez negativo (soro ou urina) no prazo de 14 dias antes do início do tratamento. Tanto os doentes do sexo masculino como feminino (a ser) tratados com Zalmoxis e os respetivos parceiros têm de usar métodos contracetivos eficazes durante e até 6 meses após o tratamento com Zalmoxis.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de Zalmoxis em mulheres grávidas.

Não foram realizados estudos em animais. Considerando a utilização clínica prevista no contexto de um transplante haploidêntico de medula óssea, não se prevê a necessidade de tratamento durante a gravidez.

Como medida de precaução, Zalmoxis não pode ser administrado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Foi comprovado que as células de Zalmoxis podem circular durante anos após a última administração. Em caso de gravidez após o tratamento com Zalmoxis, não são esperados efeitos adversos na gravidez e no feto em desenvolvimento uma vez que os linfócitos não atravessam a placenta.

Amamentação

A quantidade de dados sobre a utilização de Zalmoxis durante a amamentação é inexistente. As células imunes são excretadas no leite humano em baixas quantidades.

Recomenda-se não amamentar durante ou após o tratamento com a terapia de Zalmoxis.

Fertilidade

A quantidade de dados sobre o efeito do tratamento com Zalmoxis na fertilidade é inexistente. No entanto, os regimes de condicionamento mieloablativos executados no contexto de um transplante haploidêntico de medula óssea estão associados a esterilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zalmoxis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Não se preveem efeitos nocivos nessas atividades com base na farmacologia do medicamento. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas ao medicamento (RAM) de Zalmoxis devem ser tidos em conta ao considerar a capacidade do doente para executar tarefas que exijam capacidades de discernimento, motoras ou cognitivas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No estudo clínico TK007, 30 doentes com malignidades hematológicas de alto risco submetidos a HSCT receberam Zalmoxis mensalmente até um máximo de quatro perfusões.

A reação adversa mais frequente notificada pelos doentes tratados com Zalmoxis no ensaio clínico TK007 foi a GvHD aguda.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis registados no estudo clínico TK007 estão indicados na Tabela 1 por classe de sistemas de órgãos e por frequência de ocorrência.

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Reações adversas a Zalmoxis registadas no estudo TK007

 

Frequência e reações adversas

 

Classe de sistemas de órgãos

 

 

Muito frequentes

Frequentes

 

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 a <1/10)

 

 

 

Neoplasias benignas, malignas e não

 

Afeção linfoproliferativa

especificadas (incl. quistos e polipos)

 

pós-transplante

Doenças do sistema imunitário

GvHD aguda (33% dos

GvHD crónica

doentes)

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Hemorragia intestinal

Afeções hepatobiliares

 

Insuficiência hepática

 

 

 

 

 

Neutropenia febril

Doenças do sangue e do sistema

 

Hemoglobina diminuída

linfático

 

Número de plaquetas

 

 

diminuído

Infeções e infestações

 

Bronquite

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no

 

Pirexia

local de administração

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Globalmente, ocorreram episódios agudos de GvHD em 10 doentes (33%) com um tempo mediano até ao início de 90 dias após o HSCT e 42 dias após a última perfusão de células de Zalmoxis. A gravidade da GvHD aguda foi de grau 1 em um caso (3%), grau 2 em sete (23%), grau 3 em um (3%) e grau 4 em um (3%). Todos os acontecimentos agudos de GvHD resolveram-se completamente após uma duração mediana de 12 dias. Apenas um doente (3%) desenvolveu uma GvHD crónica extensa que ocorreu 159 dias e 129 dias a partir do HSCT e da última perfusão, respetivamente, e que se resolveu completamente após 107 dias. Não houve mortes ou complicações prolongadas relacionadas com a GvHD. Os acontecimentos de GvHD aguda e crónica desenvolveram-se apenas em doentes que tinham alcançado uma reconstituição imunológica.

Para o tratamento de GvHD relacionada com Zalmoxis através da ativação do gene suicida, os doentes receberam GCV por via intravenosa ou VCV por via oral, de acordo com a conveniência do doente. Todos os sinais e sintomas de GvHD aguda e crónica extensa de grau 2 a 4 resolveram-se completamente após um tratamento de GCV ou VCV com a duração mediana de 15 dias. Um doente com GvHD aguda de grau 1 não recebeu qualquer tratamento. Sete doentes tiveram de acrescentar um tratamento imunossupressor consistindo em esteroides, micofenolato e/ou ciclosporina.

População pediátrica

Nenhum grupo pediátrico específico foi estudado presentemente. Apenas um indivíduo do sexo masculino de 17 anos, afetado por linfoma linfoblástico T, foi tratado no ensaio TK007 com duas perfusões de Zalmoxis. Não foram notificadas reações adversas para este doente.

Outras populações especiais

No estudo clínico TK007, apenas uma mulher de 66 anos foi tratada com uma perfusão de Zalmoxis. A doente não teve reações adversas. Não foram estabelecidas implicações sobre a utilização de Zalmoxis em doentes com 65 anos de idade ou mais.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não são conhecidos sintomas de sobredosagem. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser atentamente monitorizados relativamente a sinais ou sintomas de reações adversas, devendo ser imediatamente instituído o tratamento sintomático apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes antineoplásicos, código ATC: ainda não atribuído

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação primário de Zalmoxis assenta na sua capacidade para formar um enxerto e estimular a reconstituição imunológica.

Zalmoxis é constituído por linfócitos T do dador geneticamente modificados para expressar a HSV- TK Mut2, como gene suicida. Tal permite a morte seletiva de células divisoras após a administração do pró-fármaco GCV, que é enzimaticamente fosforilado num trifosfato ativo análogo pela HSV-TK. O GCV trifosfato inibe competitivamente a incorporação da deoxiguanosina trifosfato (dGTP) no ADN em elongação, matando assim as células em proliferação.

Caso ocorra GvHD, será administrado GCV/VCV. Os linfócitos T transduzidos ativados que estão a causar a GvHD devem converter o GCV para a sua forma tóxica e induzir assim a apoptose. Esta estratégia permite visar diretamente os linfócitos T que estão a iniciar a resposta de GvHD.

Efeitos farmacodinâmicos

De um modo geral, no estudo clínico TK007, os 30 doentes tratados receberam a sua primeira perfusão de células de Zalmoxis a um tempo mediano de 43 dias a contar da data do HSCT. O tempo de intervalo mediano entre a primeira perfusão e as perfusões subsequentes de células de Zalmoxis foi de 30 dias.

Os doentes com reconstituição imunológica atingiram um número de células CD3+ ≥ 100/μl num tempo mediano de 77 dias após o HSCT.

Em particular, na reconstituição imunológica, Zalmoxis representa uma elevada proporção dos linfócitos circulantes, ao passo que em momentos de avaliação posteriores a proporção de Zalmoxis diminui progressivamente e os linfócitos não transduzidos expandem de precursores derivados do dador. Um ano após a administração de Zalmoxis, o repertório de células T recém-constituído é dominado por células não transduzidas originadas do dador que apresentavam um padrão policlonal comparável a indivíduos saudáveis.

Eficácia e segurança clínicas

Zalmoxis foi avaliado num estudo clínico de fases I/II (TK007) em doentes adultos com malignidades hematológicas com elevado risco de recaída que receberam um transplante de células estaminais de um dador com antigénio leucocitário humano (HLA) incompatível (haploidêntico). As malignidades hematológicas de alto risco tratadas com Zalmoxis incluíram leucemia mieloide aguda (LMA), LMA secundária, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplásica e linfoma não Hodgkin.

O plano de tratamento consistia na administração de linfócitos T do dador geneticamente modificados (variando de 1 x 106 a 1 x 107 células/kg de peso corporal). Os objetivos primários do estudo

TK007 consistiam em avaliar a incidência e o tempo até à reconstituição imunológica, definido pelo número de CD3+ circulantes ≥ 100/μl durante duas observações consecutivas, e a incidência da GvHD e a resposta ao GCV. Os critérios para receção de perfusões de Zalmoxis incluíam a falta de reconstituição imunológica e de GvHD.

Dos 30 doentes a receber Zalmoxis, 23 doentes (77%) obtiveram uma reconstituição imunológica, com um tempo mediano de 31 dias após a primeira perfusão. Para os doentes que alcançaram uma reconstituição imunológica, foi notificada uma mortalidade não relacionada com a recaída (NRM) de 17%, com 35% destes doentes livres da doença ao fim de 5 anos e 34% vivos ao fim de 10 anos.

Os resultados de uma análise com pares correspondentes que incluiu 36 doentes tratados com Zalmoxis (22 do ensaio TK007 e 14 do ensaio TK008 da fase III em curso) e 127 doentes de controlo, revelaram que os doentes tratados com Zalmoxis que tinham sobrevivido às primeiras 3 semanas pós- transplante sem recaída beneficiaram em termos de 1 ano de sobrevivência geral (OS) (40% vs 51% (p=0,03)) e 1 ano de NRM (42% vs 23% (p=0,04)). Não houve nenhuma diferença significativa relativamente à sobrevivência sem leucemia e à possibilidade de recaída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Zalmoxis em um ou mais subgrupos da população pediátrica na seguinte condição: tratamento adjuvante do transplante de células hematopoiéticas (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicional”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A natureza e a utilização prevista do medicamento são tais que não se aplicam estudos convencionais sobre farmacocinética incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos convencionais sobre toxicologia, carcinogenicidade, mutagenicidade e toxicologia reprodutiva.

Dados de segurança não clínica obtidos em dois modelos animais imunodeficientes diferentes para a GvHD não indicaram perigos especiais para os seres humanos, mas permitiram apenas uma avaliação de segurança muito limitada. A avaliação in vitro do potencial oncológico indica que o risco de transformação maligna é baixo.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio

Albumina sérica humana

Dimetilsulfóxido

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

18 meses quando conservado em vapor de azoto líquido.

O medicamento deve ser administrado imediatamente após a descongelação. Os tempos e condições de conservação em utilização não devem exceder 2 horas à temperatura ambiente (15 °C – 30 °C).

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar em vapor de azoto líquido.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente e equipamento especial para utilização, administração ou implantação

Uma dose de tratamento individual num saco de criopreservação de etileno-acetato de vinilo de 50- 500 ml, dentro de um saco de plástico e depois uma caixa de metal.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Zalmoxis é um medicamento para um doente específico. A identidade do doente tem de corresponder às informações exclusivas e essenciais do dador antes da perfusão.

Zalmoxis é obtido por células sanguíneas de dadores. Mesmo que os dadores sejam submetidos a análises preliminares e apresentem resultados negativos para doenças infeciosas transmissíveis, devem ser tomadas precauções ao manusear Zalmoxis (ver secção 4.4).

Este medicamento contém células geneticamente modificadas. Devem ser seguidas as orientações locais relativas à segurança biológica aplicáveis a esses produtos no que diz respeito ao medicamento não utilizado ou aos resíduos.

As superfícies de trabalho e os materiais que possam ter estado em contacto com Zalmoxis têm de ser descontaminados com um desinfetante apropriado.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Itália +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1121/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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