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Zaltrap (aflibercept) – Resumo das características do medicamento - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZaltrap
Código ATCL01XX44
Substânciaaflibercept
FabricanteSanofi-Aventis Groupe

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de concentrado para solução para perfusão contém 25 mg de aflibercept*.

Um frasco para injetáveis de 4 ml de concentrado contém 100 mg de aflibercept. Um frasco para injetáveis de 8 ml de concentrado contém 200 mg de aflibercept.

* Aflibercept é produzido por tecnologia de ADN recombinante num sistema de expressão de mamífero, o ovário do hamster chinês (OHC) K-1.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

O concentrado é uma solução límpida, incolor a amarela pálida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

ZALTRAP em associação com quimioterapia com irinotecano/5-fluorouracilo/ ácido folínico (FOLFIRI) está indicado em adultos com cancro colo-retal metastático (CCRM) que é resistente a ou tem progredido depois de um regime terapêutico contendo oxaliplatina.

4.2Posologia e modo de administração

ZALTRAP deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos.

Posologia

A dose recomendada de ZALTRAP, administrado como uma perfusão intravenosa durante 1 hora, é 4 mg/kg de peso corporal, seguida pelo regime terapêutico FOLFIRI. Isto é considerado um ciclo de tratamento.

O regime terapêutico FOLFIRI a ser utilizado é uma perfusão intravenosa de 180 mg/m2 de irinotecano durante 90 minutos e uma perfusão intravenosa de 400 mg/m2 de ácido folínico (dl racémico) durante 2 horas ao mesmo tempo no dia 1, utilizando uma linha em Y, seguido por 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) através de um bólus intravenoso, seguido por uma perfusão intravenosa contínua de 2400 mg/m2 de 5-FU durante 46 horas.

O ciclo de tratamento é repetido de 2 em 2 semanas.

O tratamento com ZALTRAP deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificação de dose

ZALTRAP deve ser descontinuado no caso de (ver secção 4.4):

Hemorragia grave

Perfuração gastrointestinal (GI)

Formação de fístulas

Hipertensão que não é adequadamente controlada com terapêutica anti-hipertensiva ou ocorrência de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva

Insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção

Fenómenos tromboembólicos arteriais (FTA)

Fenómenos tromboembólicos venosos de Grau 4 (incluindo embolismo pulmonar)

Síndrome nefrótica ou microangiopatia trombótica (MAT)

Reações de hipersensibilidade graves (incluindo broncospasmo, dispneia, angioedema e anafilaxia) (ver secções 4.3 e 4.4)

Cicatrização de feridas comprometida que requer intervenção médica

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) (também conhecida como síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR))

ZALTRAP deve ser temporariamente suspenso durante pelo menos 4 semanas antes da cirurgia eletiva (ver secção 4.4).

Atraso no tratamento ou alteração da posologia de ZALTRAP/FOLFIRI

Neutropenia ou trombocitopenia

A administração de ZALTRAP/FOLFIRI deve ser atrasada

(ver secções 4.4 e 4.8)

até que a contagem dos neutrófilos seja 1,5 x 109/L ou a

 

contagem das plaquetas seja 75 x 109/L.

Neutropenia febril ou sepsia

A dose de irinotecano deve ser reduzida em 15-20% nos

neutropénica

ciclos subsequentes.

 

Se recorrente, as doses da perfusão e do bólus de 5-FU

 

devem ser adicionalmente reduzidas em 20% nos ciclos

 

subsequentes.

 

Se existir recorrência após as reduções da dose de

 

irinotecano e 5-FU, pode considerar-se uma redução da dose

 

de ZALTRAP para 2 mg/kg.

 

Pode considerar-se o uso do fator de estimulação de colónias

 

de granulócitos (G-CSF).

Reações de hipersensibilidade ligeiras

A perfusão deve ser temporariamente suspensa até que a

a moderadas a ZALTRAP (incluindo

reação desapareça. Pode ser utilizado o tratamento com

rubor, erupções, urticária e prurido)

corticosteroides e/ou anti-histamínicos conforme o

(ver secção 4.4)

clinicamente indicado.

 

O tratamento prévio com corticosteroides e/ou anti-

 

histamínicos pode ser considerado em ciclos subsequentes.

Reações de hipersensibilidade graves

ZALTRAP/FOLFIRI devem ser descontinuados e deve

(incluindo broncospasmo, dispneia,

administrar-se a terapêutica médica adequada.

angioedema e anafilaxia)

 

(ver secções 4.3 e 4.4)

 

Atraso no tratamento e alteração da posologia de ZALTRAP

Hipertensão

ZALTRAP deve ser temporariamente suspenso até que a

(ver secção 4.4)

hipertensão esteja controlada.

 

 

 

No caso de recorrência da hipertensão clinicamente

 

significativa ou grave,, deve

 

suspender-se o tratamento com ZALTRAP até que a

 

hipertensão esteja controlada e a dose deve ser reduzida para

 

2 mg/kg nos ciclos subsequentes.

Proteinúria

ZALTRAP deve ser suspenso quando a proteinúria for 2

(ver secção 4.4)

gramas por 24 horas e retomado quando a proteinúria for <2

 

gramas por 24 horas.

 

Se existir recorrência, o tratamento deve ser suspenso até <2

 

gramas por 24 horas e depois a dose reduzida para 2 mg/kg.

Modificação da posologia de FOLFIRI quando utilizado em associação com ZALTRAP

Estomatite grave e síndrome de

O bólus de 5-FU deve ser reduzido e a dose da perfusão deve

eritrodisestesia palmoplantar

ser reduzida em 20%.

Diarreia grave

A dose de irinotecano deve ser reduzida em 15-20%.

 

Se a diarreia grave voltar a ocorrer num ciclo subsequente, a

 

dose do bólus e da perfusão de 5-FU devem também ser

 

reduzidas em 20%.

 

Se a diarreia grave persistir com ambas as reduções da dose,

 

FOLFIRI deve ser descontinuado.

 

Se necessário, podem ser utilizados medicamentos

 

antidiarreicos e reidratação.

Para toxicidades adicionais relacionadas com o irinotecano, o 5-FU ou o ácido folínico, por favor consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento atual.

Populações especiais

População Idosa

Num estudo principal de CCRM, 28,2% dos doentes tinham idades 65 e <75 e 5,4% dos doentes tinham idades 75. Não são necessários ajustes posológicos de ZALTRAP na população idosa.

Insuficiência hepática

Não existiram estudos formais com ZALTRAP em doentes com insuficiência hepática (ver secção 5.2). Os dados clínicos sugerem que não é necessária nenhuma alteração na dose de aflibercept em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não existem dados relativos à administração de aflibercept em doentes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Não existiram estudos formais com ZALTRAP em doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2). Os dados clínicos sugerem que não é necessária nenhuma alteração na dose de aflibercept em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Existem dados muito limitados em doentes com insuficiência renal grave; como tal, estes doentes devem ser tratados com precaução.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de ZALTRAP na população pediátrica na indicação do cancro colo- retal metastático.

Modo de administração

ZALTRAP deve ser administrado apenas sob a forma de perfusão intravenosa durante 1 hora. Devido à hiperosmolaridade (1000 mOsmol/kg) do concentrado de ZALTRAP, o concentrado de ZALTRAP não diluído não deve ser administrado sob a forma de bólus intravenoso. ZALTRAP não deve ser administrado como uma injeção intravítrea (ver secções 4.3 e 4.4).

Cada frasco para injetáveis de concentrado para solução para perfusão é destinado apenas a uma única utilização (dose única).

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração e dos conjuntos de perfusão para administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade ao aflibercept ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Uso oftálmico/ intravítreo devido às propriedades hiperosmóticas de ZALTRAP (ver secção 4.4).

Para contraindicações relacionadas com os ingredientes de FOLFIRI (irinotecano, 5-FU e ácido folínico), por favor consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento atual.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Hemorragia

Foi notificado um risco aumentado de hemorragia, incluindo reações hemorrágicas graves e por vezes fatais em doentes tratados com aflibercept (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser monitorizados para sinais e sintomas de hemorragia GI e outras hemorragias graves. Aflibercept não deve ser administrado a doentes com hemorragia grave (ver secção 4.2).

Têm sido notificados casos de trombocitopenia em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI. Recomenda-se a monitorização do hemograma completo com plaquetas na linha de base, antes do início de cada ciclo de aflibercept e quando clinicamente necessário. A administração de ZALTRAP/FOLFIRI deve ser atrasada até que a contagem de plaquetas seja 75 x 109/L (ver secção 4.2).

Perfuração gastrointestinal

Foram notificados casos de perfuração GI incluindo perfuração GI fatal em doentes tratados com aflibercept (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser monitorizados para os sinais e sintomas de perfuração GI. O tratamento com aflibercept deve ser interrompido em doentes que experienciem perfuração GI (ver secção 4.2).

Formação de fístulas

Em doentes tratados com Aflibercept verificou-se a ocorrência de fístulas no trato GI e noutras localizações não-GI. (ver secção 4.8).

O tratamento com aflibercept deve ser interrompido em doentes que desenvolvam fístulas (ver secção 4.2).

Hipertensão

Foi observado um risco aumentado de hipertensão de grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI (ver secção 4.8).

A hipertensão pré-existente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com aflibercept. Se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada, o tratamento com aflibercept não deve ser iniciado. Recomenda-se que a tensão arterial seja monitorizada de duas em duas semanas, incluindo antes de cada administração ou conforme o clinicamente indicado durante o tratamento com aflibercept. Se surgir hipertensão arterial durante o tratamento com aflibercept, a tensão arterial deve ser controlada com terapêutica anti-hipertensiva apropriada e a tensão arterial deve ser monitorizada

regularmente. No caso de recorrência de hipertensão clinicamente significativa ou grave, apesar do tratamento ideal, deve suspender-se o tratamento com aflibercept até que a hipertensão esteja controlada e a dose de aflibercept deve ser reduzida para 2 mg/kg nos ciclos subsequentes. O aflibercept deve ser descontinuado permanentemente se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com terapêutica anti-hipertensiva apropriada ou com redução da dose de aflibercept, ou se ocorrer crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (ver secção 4.2).

A hipertensão pode exacerbar uma doença cardiovascular subjacente. Devem tomar-se precauções quando se trata com ZALTRAP doentes com histórico de doenças cardiovasculares com significado clínico tais como doença arterial coronária ou insuficiência cardíaca congestiva. Doentes com insuficiência cardíaca congestiva de classe III ou IV da Associação Cardíaca de NY não devem ser tratados com ZALTRAP.

Insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção em doentes tratados com Zaltrap. Deve ser considerada uma avaliação inicial e avaliações periódicas da função ventricular esquerda enquanto o doente está a receber Zaltrap. - Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção. O Zaltrap deve ser descontinuado em doentes que sofrem de insuficiência cardíaca e redução da fração de ejeção.

Fenómenos trombóticos e embólicos Fenómenos tromboembólicos arteriais (FTA)

Foram observados FTA (incluindo acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombose intracardíaca, enfarte do miocárdio, embolismo arterial e colite isquémica) em doentes tratados com aflibercept (ver secção 4.8).

O tratamento com aflibercept deve ser descontinuado em doentes que experienciem um FTA (ver secção 4.2).

Fenómenos tromboembólicos venosos (FTV)

Foram notificados FTV incluindo trombose da veia profunda (TVP) e embolismo pulmonar (raramente fatal) em doentes tratados com aflibercept (ver secção 4.8).

ZALTRAP deve ser descontinuado em doentes com fenómenos tromboembólicos com risco de vida (Grau 4) (incluindo embolismo pulmonar) (ver secção 4.2). Os doentes com TVP de Grau 3 devem ser tratados com terapêutica anticoagulante conforme o clinicamente indicado, e a terapêutica com aflibercept deve continuar. Em caso de recorrência, apesar do tratamento anticoagulante adequado, o tratamento com aflibercept deve ser descontinuado. Os doentes com fenómenos tromboembólicos de Grau 3 ou mais baixos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Proteinúria

Foram observados casos de proteinúria grave, síndrome nefrótica e microangiopatia trombótica (MAT) em doentes tratados com aflibercept (ver secção 4.8).

A proteinúria deve ser monitorizada, através de teste rápido de urina (dipstick) e/ou através da relação proteína-creatinina (RPC) urinárias, para o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria antes de cada administração de aflibercept. Doentes com um teste rápido de urina (dipstick) 2+ para a proteína ou RPC urinárias >1 ou relação proteína-creatinina (RPC) >100 mg/mmol devem ser submetidos a uma recolha de urina de 24-horas.

A administração de aflibercept deve ser suspensa para valores 2 gramas de proteinúria/24 horas e reiniciada quando a proteinúria for <2 gramas/24 horas. Se existir recorrência, o tratamento deve ser suspenso até valores <2 gramas/24 horas e depois a dose reduzida para 2 mg/kg. O tratamento com aflibercept deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam síndrome nefrótica ou MAT (ver secção 4.2).

Neutropenia e complicações neutropénicas

Foi observada uma maior incidência de complicações neutropénicas (neutropenia febril e infeção neutropénica) em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI (ver secção 4.8).

Recomenda-se a monitorização do hemograma completo com contagem diferencial na linha de base e antes do início de cada ciclo de aflibercept. A administração de ZALTRAP/FOLFIRI deve ser atrasada até que a contagem de neutrófilos seja 1,5 x 109/L (ver secção 4.2). Pode considerar-se o uso terapêutico de G-CSF na primeira ocorrência de neutropenia de grau 3 e profilaxia secundária em doentes que podem estar em risco aumentado de complicações neutropénicas.

Diarreia e desidratação

Foi observada uma maior incidência de diarreia grave em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI (ver secção 4.8).

Deve ser instituída uma modificação do regime posológico FOLFIRI (ver secção 4.2), administração de medicamentos antidiarreicos e reidratação, conforme o necessário.

Reações de hipersensibilidade

Num estudo principal em doentes com CCRM, foram notificadas reações de hipersensibilidade grave em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI (ver secção 4.8).

Se surgir uma reação de hipersensibilidade grave (incluindo broncospasmo, dispneia, angioedema e anafilaxia), o aflibercept deve ser descontinuado e devem ser administradas as medidas médicas apropriadas (ver secção 4.2).

Se surgir uma reação de hipersensibilidade leve a moderada ao ZALTRAP (incluindo rubor, erupção, urticária e prurido), o tratamento com aflibercept deve ser temporariamente suspenso até que a reação esteja resolvida. Pode ser iniciado o tratamento com corticosteroides e/ou anti-histamínicos conforme o clinicamente indicado. O pré-tratamento com corticosteroides e/ou anti-histamínicos pode ser considerado em ciclos subsequentes (ver secção 4.2). Devem tomar-se precauções quando se está a tratar novamente doentes que tiveram anteriormente reações de hipersensibilidade, uma vez que, apesar da profilaxia (incluindo corticosteroides), foram observadas reações de hipersensibilidade recorrentes em alguns doentes.

Cicatrização de feridas comprometida

O aflibercept comprometeu a cicatrização de feridas em modelos animais (ver secção 5.3).

Foi notificado um potencial compromisso na cicatrização de feridas (deiscência da ferida, extravasação anastomótica) no tratamento com aflibercept (ver secção 4.8).

O tratamento com aflibercept deve ser suspenso durante pelo menos 4 semanas antes da cirurgia eletiva.

Recomenda-se que aflibercept não seja iniciado durante pelo menos 4 semanas após uma cirurgia major e até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Para cirurgias menores tais como colocação de uma via de acesso venoso central, biópsia e extração de um dente, o tratamento com aflibercept pode ser iniciado/reiniciado assim que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. O aflibercept deve ser descontinuado em doentes com cicatrização de feridas comprometida que requeira intervenção médica (ver secção 4.2).

Osteonecrose da mandíbula (ONM)

Foram notificados casos de ONM em doentes com cancro tratados com Zaltrap, dos quais vários tinham recebido tratamento prévio ou concomitante com bifosfonatos de administração intravenosa, para os quais a ONM é um risco identificado. Deve ter-se precaução quando Zaltrap e bisfosfonatos de administração intravenosa são administrados simultaneamente ou sequencialmente.

(ver secção 4.3).

Procedimentos dentários invasivos são também um fator de risco identificado. Um exame dentário e odontologia preventiva apropriada devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento com Zaltrap. Se possível, os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados em doentes tratados com Zaltrap e que tenham recebido anteriormente ou estão a receber bisfosfonatos de administração intravenosa (ver secção 4.8).

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Não foi notificada SEPR no estudo principal de fase III de doentes com CCRM. Noutros estudos, foi notificada SEPR em doentes tratados com aflibercept como monoterapia e em associação com outras quimioterapias (ver secção 4.8).

A SEPR pode apresentar-se com estado mental alterado, convulsões, náuseas, vómitos, dor de cabeça ou perturbações visuais. O diagnóstico de SEPR é confirmado através de ressonância magnética cranioencefálica (RM).

O tratamento com aflibercept deve ser interrompido em doentes que desenvolvam SEPR (ver secção 4.2).

População Idosa

Os doentes idosos com idade 65 anos apresentaram um risco aumentado de diarreia, tonturas, astenia, perda de peso e desidratação. Recomenda-se a monitorização cuidada de modo a detetar e tratar rapidamente os sinais e sintomas de diarreia e desidratação e para minimizar o risco potencial (ver secção 4.8).

Insuficiência renal

Estão disponíveis dados muito limitados sobre doentes com insuficiência renal grave tratados com aflibercept. Não é necessário nenhum ajuste posológico para aflibercept (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Desempenho do estado geral e co-morbilidades

Doentes com desempenho do estado geral do ECOG 2 ou que tenham co-morbilidades significativas podem ter um risco aumentado de pior resultado clínico e devem ser cuidadosamente monitorizados para a deterioração clínica precoce.

Uso intravítreo não contemplado no Resumo das Características do Medicamentos

ZALTRAP é uma solução hiperosmótica, que não é formulada para a compatibilidade com o ambiente intraocular. ZALTRAP não deve ser administrado como uma injeção intravítrea

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma análise farmacocinética populacional e comparações interestudos não revelaram nenhuma interação farmacocinética fármaco-fármaco entre aflibercept e o regime FOLFIRI.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar ficarem grávidas enquanto durar o tratamento com ZALTRAP e devem ser informadas dos potenciais perigos para o feto. As mulheres com potencial para engravidar e os homens férteis devem utilizar contraceção efetiva durante e até no mínimo 6 meses após a última dose de tratamento.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de aflibercept em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Uma vez que a angiogénese é crítica para o desenvolvimento fetal, a inibição da angiogénese após a administração de ZALTRAP pode resultar em efeitos adversos na gravidez. ZALTRAP só deve ser utilizado se o benefício potencial justificar o risco

potencial durante a gravidez. Se a doente ficar grávida durante o tratamento com ZALTRAP, esta deve ser informada do potencial risco para o feto.

Amamentação

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de ZALTRAP na produção de leite, a sua presença no leite materno ou os seus efeitos no lactente.

Desconhece-se se aflibercept é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com ZALTRAP tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

A fertilidade masculina e feminina pode ficar comprometida durante o tratamento com aflibercept com base nos resultados de estudos em macacos (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ZALTRAP sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Se os doentes experienciarem sintomas que afetem a sua visão ou concentração, ou a sua capacidade para reagir, devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de ZALTRAP em associação com FOLFIRI foi avaliada em 1216 doentes anteriormente tratados para o cancro colo-retal metastático, dos quais 611 doentes foram tratados com 4 mg/kg de ZALTRAP de duas em duas semanas (um ciclo) e 605 doentes foram tratados com placebo/FOLFIRI num estudo de fase III. Os doentes receberam um número mediano de 9 ciclos do regime de tratamento com ZALTRAP/FOLFIRI.

As reações adversas mais frequentes (todos os graus, 20% de incidência) notificadas com pelo menos mais 2% de incidência para o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI quando comparado com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI por ordem decrescente de frequência foram: leucopenia, diarreia, neutropenia, proteinúria, aspartato aminotransferase (AST) aumentada, estomatite, fadiga, trombocitopenia, alanina aminotransferase (ALT) aumentada, hipertensão, perda de peso, apetite diminuído, epistaxis, dor abdominal, disfonia, aumento da creatinina sérica e dor de cabeça (ver Tabela 1).

As reações de graus 3-4 ( 5% de incidência) mais frequentemente notificadas, que foram notificadas com pelo menos mais 2% de incidência no regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI quando comparado com o regime terapêutico de placebo/FOLFIRI foram por ordem decrescente de frequência: neutropenia, diarreia, hipertensão, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia (ver Tabela 1).

As reações adversas mais frequentes que levaram a descontinuação permanente em 1% dos doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI foram: vasculopatias (3,8%) incluindo hipertensão (2,3%), infeções (3,4%), astenia/fadiga (1,6%, 2,1%), diarreia (2,3%), desidratação (1%), estomatite (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinúria (1,5%) e embolia pulmonar (1,1%).

Resumo das reações adversas em formato tabelar

As reações adversas e as anomalias laboratoriais notificadas em doentes tratados com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI quando comparadas com os doentes tratados com o regime terapêutico de placebo/FOLFIRI estão listadas na Tabela 1 de acordo com a Convenção MedDRA para classes de sistemas de órgãos e classes de frequência. As reações adversas na Tabela 1 são definidas como qualquer reação adversa clínica ou anomalia dos resultados laboratoriais tendo uma

incidência superior a 2% (todos os graus) no grupo de tratamento com aflibercept em comparação com o grupo placebo no estudo CCRM, incluindo aqueles que não atingem a este limiar mas foram consistentes com a classe anti-VEGF e foram verificados em qualquer estudo com aflibercept. A intensidade das reações adversas é classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do Instituto Nacional de Cancro, versão 3.0 (grau 3 = G 3). As frequências são baseadas em todos os graus e são definidas como: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100); raros ( 1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 – Reações adversas notificadas em doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI no estudo de CCRM

Classes de Sistemas de

Reação adversa

Órgãos

 

 

Categoria de

Todos os graus

Grau 3

frequência

 

 

Infeções e infestações

 

 

Muito frequentes

Infeção (1)

Infeção (1)

Frequentes

Infecção neutropénica/sepsis (1)

Infecção neutropénica/sepsis (1)

 

Infecção do trato urinário

 

 

Nasofaringite

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

Infecção do trato urinário

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Muito frequentes

Leucopenia (2)

Leucopenia (2)

 

Neutropenia (1), (2)

Neutropenia (2)

 

Trombocitopenia (2)

 

Frequentes

Neutropenia febril

Neutropenia febril

 

 

Trombocitopenia (2)

Doenças do sistema imunitário

 

Frequentes

Hipersensibilidade (1)

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

Hipersensibilidade (1)

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Apetite diminuído

 

 

Perda de peso

 

 

 

 

Frequentes

Desidratação (1)

Desidratação (1)

 

 

Apetite diminuído

 

 

Perda de peso

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência cardíaca

 

Raros

Redução da fração de ejeção

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Dor de cabeça

 

Frequentes

 

Dor de cabeça

Pouco frequentes

SEPR (1), (4)

SEPR (1), (4)

 

 

 

Vasculopatias

 

 

Muito frequentes

Hipertensão (1)

Hipertensão

 

Hemorragia (1)

 

Classes de Sistemas de

Reação adversa

Órgãos

 

 

Categoria de

Todos os graus

Grau 3

frequência

 

 

Frequentes

Tromboembolismo arterial (1)

Tromboembolismo arterial (1)

 

Tromboembolismo venoso (1)

Tromboembolismo venoso (1)

 

 

Hemorragia (1)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Muito frequentes

Dispneia

 

 

Epistaxis

 

 

Disfonia

 

Frequentes

Dor orofaríngea

 

 

Rinorreia

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

Dispneia

 

 

Epistaxis

 

 

Disfonia

 

 

Dor orofaríngea

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Diarreia (1)

Diarreia (1)

 

Estomatite

Estomatite

 

Dor abdominal

 

 

Dor abdominal alta

 

 

 

 

Frequentes

Hemorragia retal

Dor abdominal

 

Fistula (1)

Dor abdominal alta

 

Estomatite aftosa

 

 

Hemorroidas

 

 

Proctalgia

 

 

Dor de dentes

 

Pouco frequentes

Perfuração GI (1)

Perfuração GI (1)

 

 

Hemorragia retal

 

 

Fistula (1)

 

 

Estomatite aftosa

 

 

Proctalgia

 

 

 

Afecções hepatobiliares

 

 

Muito frequentes

AST aumentada (2)

 

 

ALT aumentada (2)

 

Frequentes

 

AST aumentada (2)

 

 

ALT aumentada (2)

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Muito frequentes

Síndrome de eritrodisestesia

 

 

palmoplantar

 

Frequentes

Hiperpigmentação cutânea

Síndrome de eritrodisestesia

 

 

palmoplantar

Pouco frequentes

Cicatrização de feridas comprometida

Cicatrização de feridas comprometida

 

(1)

(1)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

Pouco frequentes

Osteonecrose da mandíbula (ONM)

 

Classes de Sistemas de

Reação adversa

Órgãos

 

 

Categoria de

Todos os graus

Grau 3

frequência

 

 

Doenças renais e urinárias

 

Muito frequentes

Proteinúria (1), (3)

 

 

Aumento da creatinina sérica

 

Frequentes

 

Proteinúria (1), (3)

Pouco frequentes

Síndrome nefrótica (1)

Síndrome nefrótica (1)

 

Microangiopatia trombótica (1)

Microangiopatia trombótica (1)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

 

Muito frequentes

Condições asténicas

Condições asténicas

 

 

 

Nota: As reações adversas foram notificadas utilizando MedDRA versão MEDDRA13.1 e classificadas utilizando os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do Instituto Nacional de Cancro, versão 3.0

(1) Ver “Descrição das reacções adversas selecionadas” nesta secção

(2) Com base nos valores laboratoriais (percentagens calculadas em doentes com avaliações laboratoriais)

(3) Compilação de dados clínicos e laboratoriais

(4) Não notificado no estudo CCRM; no entanto, SEPR foi notificado em doentes, de outros estudos, tratados com aflibercept em monoterapia e em combinação com outras quimioterapias diferentes de FOLFIRI.

No estudo principal de CCRM, ocorreram anemia, náuseas, vómitos, obstipação, alopecia, fosfatase alcalina aumentada e hiperbilirrubinémia em 20% dos doentes. Estes resultados foram comparáveis entre grupos e a diferença entre grupos não excedeu 2% da incidência para o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI.

Descrição das reações adversas selecionadas

Hemorragia

Os doentes tratados com ZALTRAP têm um risco aumentado de hemorragia, incluindo acontecimentos hemorrágicos graves e por vezes fatais. No estudo principal de doentes com CCRM, foram notificados episódios de sangramento/hemorragia (todos os graus) em 37,8% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 19,0% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. A forma de hemorragia mais frequentemente notificada foi epistaxis menor (grau 1-2) que ocorreu em 27,7% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI. Foi notificada hemorragia de grau 3-4 incluindo hemorragia GI, hematúria e hemorragia pós procedimentos em 2,9% dos doentes a receber o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 1,7% dos doentes a receber o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Noutros estudos, ocorreu hemorragia intracraniana grave e hemorragia pulmonar/hemoptise incluindo acontecimentos fatais em doentes a receber ZALTRAP (ver secção 4.4).

Perfuração gastrointestinal

Foi notificada perfuração GI incluindo perfuração GI fatal em doentes tratados com ZALTRAP. No estudo principal de doentes com CCRM, foi notificada perfuração GI (todos os graus) em 3 dos 611 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 3 dos 605 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Em 3 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 2 doentes (0,3%) tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI ocorreram acontecimentos de perfuração GI de grau 3-4. Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de perfuração GI (todos os graus) foi de 0,8% para os doentes tratados com ZALTRAP e 0,3% para os doentes tratados com placebo. Os acontecimentos de perfuração GI de

Grau 3-4 ocorreram em 0,8% dos doentes tratados com ZALTRAP e em 0,2% dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4).

Formação de fístulas

Ocorreu formação de fístulas envolvendo o trato GI e outras localizações não GI em doentes tratados com ZALTRAP. No estudo principal de doentes com CCRM, foram notificadas fístulas (intestinais, colovaginais, enterocutâneos, entereovesicais e anais) em 9 dos 611 doentes (1,5%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 3 dos 605 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. A formação de fístulas GI de grau 3 ocorreu em 2 doentes tratados com ZALTRAP (0,3%) e em 1 doente tratado com placebo (0,2%). Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de fístula (todos os graus) foi de 1,1% para os doentes tratados com ZALTRAP e 0,2% para os doentes tratados com placebo. As fístulas de Grau 3-4 ocorreram em 0,2% dos doentes tratados com ZALTRAP e em 0,1% dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4).

Hipertensão

No estudo principal de doentes com CCRM, foi notificada hipertensão (todos os graus) em 41,2% dos doentes tratados com ZALTRAP/FOLFIRI e em 10,7% dos doentes tratados com placebo/FOLFIRI. Foi observado um risco aumentado de hipertensão de grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão arterial essencial) em doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI. Foi notificada hipertensão de grau 3 (requerendo ajuste na terapêutica anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de um medicamento) em 1,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI e em 19,1% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI. Foi notificada hipertensão de grau 4 (crise hipertensiva) em 1 doente (0,2%) tratado com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI. Entre os doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI que desenvolveram hipertensão de grau 3-4, 54% dos casos tiveram início durante os primeiros dois ciclos de tratamento (ver secção 4.4).

Fenómenos trombóticos e embólicos Fenómenos tromboembólicos arteriais

No estudo principal de doentes com CCRM, foram notificados FTA (incluindo acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombose intracardíaca, enfarte do miocárdio, embolismo arterial e colite isquémica) em 2,6% dos doentes tratados com o regime ZALTRAP/FOLFIRI e em 1,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Em 11 doentes (1,8%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 3 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI ocorreram acontecimentos de grau 3-4. Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de FTA (todos os graus) foi de 2,3% para os doentes tratados com ZALTRAP e 1,7% para os doentes tratados com placebo. Os FTA de Grau 3-4 ocorreram em 1,7% dos doentes tratados com ZALTRAP e em 1,0% dos doentes tratados com placebo (ver secção 4.4).

Fenómenos tromboembólicos venosos

Fenómenos tromboembólicos venosos (FTV) incluem trombose da veia profunda e embolismo pulmonar. No estudo principal de doentes com CCRM, ocorreram FTV de todos os graus em 9,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 7,3% dos doentes tratados com o regime placebo/FOLFIRI. Ocorreram FTV de grau 3-4 em 7,9% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 6,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ocorreu embolismo pulmonar em 4,6% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 3,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de FTV (todos os graus) foi de 7,1% para os doentes tratados com ZALTRAP e 7,1% para os doentes tratados com placebo.

Proteinúria

No estudo principal de doentes com CCRM, foi notificada proteinúria (compilado dos dados clínicos e laboratoriais) em 62,2% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI

comparado com 40,7% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ocorreu proteinúria de grau 3-4 em 7,9% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 1,2% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ocorreu síndrome nefrótica em 2 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com nenhum dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Um doente tratado com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI com proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT). Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de síndrome nefrótica foi de 0,5% para os doentes tratados com ZALTRAP e 0,1% para os doentes tratados com placebo. (ver secção 4.4).

Neutropenia e complicações neutropénicas

No estudo principal de doentes com CCRM, foi notificada neutropenia (todos os graus) em 67,8% dos doentes tratados com ZALTRAP/FOLFIRI e em 56,3% dos doentes tratados com placebo/FOLFIRI. Foi observada neutropenia de grau 3-4 em 36,7% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 29,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. A complicação neutropénica de grau 3-4 mais frequente foi a ocorrência de neutropenia febril em 4,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 1,7% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ocorreu infeção neutropénica de grau 3-4/sepsis em 1,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 1,2% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI (ver secção 4.4).

Infeções

Ocorreram infeções com uma maior frequência em doentes a receber o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, todos os graus; 12,3%, grau 3-4) do que em doentes a receber o regime terapêutico placebo/FOLFIRI (32,7%, todos os graus; 6,9%, grau 3-4), incluindo infeção do trato urinário, nasofaringite, infeção do trato respiratório superior, pneumonia, infeção do local do cateter e infeção dental.

Diarreia e desidratação

No estudo principal de doentes com CCRM, foi observada diarreia (todos os graus) em 69,2% dos doentes tratados com ZALTRAP/FOLFIRI e em 56,5% dos doentes tratados com placebo/FOLFIRI. Foi observada desidratação (todos os graus) em 9,0% dos doentes tratados com ZALTRAP/FOLFIRI e em 3,0% dos doentes tratados com placebo/FOLFIRI. Foi notificada diarreia de grau 3-4 em 19,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 7,8% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Foi notificada desidratação de grau 3-4 em 4,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI comparado com 1,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI (ver secção 4.4).

Reações de hipersensibilidade

No estudo principal de doentes com CCRM, foram notificadas reações de hipersensibilidade graves em 0,3% dos doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 0,5% dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI (ver secção 4.4).

Cicatrização de feridas comprometida

O tratamento com ZALTRAP está associado com o potencial para a cicatrização de feridas ficar comprometida (deiscência da ferida, extravasação anastomótica). No estudo principal de doentes com CCRM, foi notificada cicatrização de feridas comprometida em 3 doentes (0,5%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em 5 doentes (0,8%) tratados com o regime placebo/FOLFIRI. Foi notificada cicatrização de feridas comprometida de grau 3 em 2 doentes (0,3%) tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI e em nenhum dos doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI. Ao longo dos três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (populações com cancro colo-retal, pancreático e pulmão), a incidência de compromisso da cicatrização de feridas (todos os graus) foi de 0,5% para os doentes tratados com ZALTRAP e 0,4% para os doentes tratados com placebo. O compromisso da cicatrização de feridas de Grau 3-4 ocorreu

em 0,2% dos doentes tratados com ZALTRAP e em nenhum doente tratado com placebo (ver secção 4.4).

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)

Não foi notificada SEPR no estudo principal de fase III de doentes com CCRM. Noutros estudos, foi notificada SEPR em doentes tratados com ZALTRAP em monoterapia (0,5%) e em associação com outras quimioterapias (ver secção 4.4).

Reações adversas adicionais e anomalias laboratoriais notificadas com uma diferença 5% (todos os graus) em doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI versus o regime terapêutico placebo/FOLFIRI

As seguintes reações adversas e anomalias laboratoriais foram notificadas com uma diferença 5% (todos os graus) em doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI versus o regime terapêutico placebo/FOLFIRI (por ordem decrescente de frequência): leucopenia (78,3% versus 72,4% todos os graus; 15,6% versus 12,2% Graus 3-4), AST aumentada (57,5% versus 50,2% todos os graus; 3,1% versus 1,7% Graus 3-4), estomatite (50,1% versus 32,9% todos os graus; 12,8% versus 4,6% Graus 3-4), fadiga (47,8% versus 39,0% todos os graus; 12,6% versus 7,8% Grau 3-4), trombocitopenia (47,4% versus 33,8% todos os graus; 3,3% versus 1,7% Graus 3-4), ALT aumentada (47,3% versus 37,1% todos os graus; 2,7% versus 2,2% Graus 3-4), apetite diminuído (31,9% versus 23,8% todos os graus; 3,4% versus 1,8% Grau 3-4), perda de peso (31,9% versus 14,4% todos os graus; 2,6% versus 0,8% Graus 3-4), disfonia (25,4% versus 3,3% todos os graus; 0,5% versus 0 Graus 3-4), dor de cabeça (22,3% versus 8,8% todos os graus; 1,6% versus 0,3% Graus 3-4), astenia (18,3% versus 13,2% todos os graus; 5,1% versus 3,0% Graus 3-4), síndrome de Eritrodisestesia Palmoplantar (11,0% versus 4,3% todos os graus; 2,8% versus 0,5% Graus 3-4), e hiperpigmentação cutânea (8,2% versus 2,8% todos os graus; 0 versus 0 Graus 3-4).

População pediátrica

A segurança em doentes pediátricos não foi estabelecida.

Outras populações especiais

População Idosa

Dos 611 doentes tratados com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI no estudo principal de doentes com CCRM, 172 (28,2%) tinham idades 65 e <75 e 33 (5,4%) tinham 75. A população idosa ( 65 anos de idade) pode estar mais propensa a experienciar reações adversas. A incidência de diarreia, tonturas, astenia, diminuição de peso e desidratação aumentou 5% na população idosa quando comparada com doentes mais novos. A população idosa deve ser cuidadosamente monitorizada para o desenvolvimento de diarreia e potencial desidratação (ver secção 4.4).

Insuficiência renal

Em doentes a receber ZALTRAP, as reações adversas em doentes com insuficiência renal ligeira na linha de base em três estudos clínicos de Fase III controlados com placebo (N=352) foram comparáveis às de doentes sem insuficiência renal (N=642). Um número limitado de doentes que tinha insuficiência renal moderada/grave na linha de base (N=49) foi tratado com ZALTRAP. Nestes doentes, os acontecimentos não renais foram geralmente comparáveis entre doentes com insuficiência renal e aqueles sem insuficiência renal, exceto uma incidência superior >10% na desidratação (todos os graus), que foi notada (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas com utilização terapêutica, existe um potencial para a imunogenicidade com ZALTRAP.

Ao longo de todos os estudos de oncologia clínica, foi observada uma incidência semelhante das respostas dos anticorpos antimedicamento (ADA) de baixa titulação (após a linha de base) no ensaio ADA nos doentes tratados com placebo e com ZALTRAP (3,3% e 3,8%, respetivamente). Não foram detetadas respostas dos anticorpos de títulos elevados ao aflibercept em nenhum doente. Dezassete (17) doentes tratados com ZALTRAP (1,6%) e dois (2) doentes tratados com placebo (0,2%) também

foram positivos no ensaio de anticorpos neutralizantes. No estudo principal de doentes com CCRM, foram observadas níveis mais altos de respostas positivas no ensaio de ADA em doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] do que com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. No estudo principal de doentes com CCRM também foram observados resultados positivos mais elevados no ensaio de anticorpos neutralizantes em doentes tratados com o regime terapêutico placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] do que com o regime terapêutico ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Não foi observado nenhum impacto no perfil farmacocinético de aflibercept em doentes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Considerando os resultados semelhantes do ensaio de ADA em doentes tratados com placebo ou com ZALTRAP, é provável que a incidência atual de imunogenicidade com ZALTRAP com base nestes ensaios esteja sobrestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de anticorpos positivos num ensaio pode estar influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, o tempo da recolha das amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos a ZALTRAP com a incidência de anticorpos a outros produtos pode ser enganadora.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe informação sobre a segurança de aflibercept administrado em doses superiores a 7 mg/kg de 2 em 2 semanas ou 9 mg/kg de 3 em 3 semanas. As reações adversas mais frequentemente observadas com estas doses são semelhantes às observadas com a dose terapêutica.

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com ZALTRAP. Os casos de sobredosagem devem ser geridos através das medidas de suporte apropriadas em especial no que diz respeito à monitorização e tratamento de hipertensão e proteinúria. O doente deve permanecer sob supervisão médica apertada para monitorizar quaisquer reações adversas (ver secção 4.8).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX44

Mecanismo de ação

O fator de crescimento endotelial vascular A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placentário (PlGF) são membros de família VEGF dos fatores angiogénicos que podem atuar como fatores de permeabilidade vascular, quimiotática e mitogénica potente para as células endoteliais. O VEGF-A atua via dois recetores da tirosina cinase, o VEGFR-1 e o VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PlGF e o VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que também está presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva destes recetores pelo VEGF-A pode resultar numa neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PlGF também está ligado à neovascularização patológica e ao recrutamento de células inflamatórias para os tumores.

Aflibercept, também conhecido como VEGF TRAP na literatura científica, é uma proteína de fusão recombinante que consiste em porções ligantes ao VEGF dos domínios extracelulares dos recetores VEGF humanos 1 e 2 fundidos com a porção Fc da IgG1 humana. Aflibercept é produzido por tecnologia de ADN recombinante num sistema de expressão de mamífero, o ovário do hamster chinês (OHC) K-1. Aflibercept é uma glicoproteína dimérica com um peso molecular proteínico de 97 kilodaltons (kDa) e que contém glicosilação, que constitui 15% adicionais da massa molecular total, resultando num peso molecular total de 115 kDa.

Aflibercept atua como um recetor engodo solúvel que se liga ao VEGF-A, com uma maior afinidade do que os seus recetores nativos, bem como aos ligandos relacionados PlGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha de ligando, o aflibercept previne a ligação dos ligandos endógenos aos seus recetores cognatos e assim bloqueia a sinalização mediada pelo recetor.

Aflibercept bloqueia a ativação dos recetores VEGF e a proliferação das células endoteliais, inibindo assim o crescimento de novos vasos que fornecem oxigénio e nutrientes aos tumores.

Aflibercept liga-se ao VEGF-A humano (dissociação de equilíbrio constante KD de 0,5 pM para o

VEGF-A165 e 0,36 pM para o VEGF-A121), ao PlGF humano (KD de 39 pM para o PlGF-2), e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo inerte, estável que não tem atividade

biológica detetável.

Efeitos farmacodinâmicos

A administração de aflibercept a ratinhos sujeitos a xenotransplante ou tumores alotransplantados inibiu o crescimento de vários tipos de cancro.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança de ZALTRAP foram avaliadas num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em doentes com cancro colo-retal metastático que foram tratados anteriormente com um regime contendo oxaliplatina com ou sem bevacizumab. Um total de 1226 doentes foram aleatorizados (1:1) para receber ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg como uma perfusão intravenosa de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614), em associação com 5-fluouracilo com irinotecano [FOLFIRI: uma perfusão intravenosa de 180 mg/m2 de irinotecano durante 90 minutos e 400 mg/m2 de ácido folínico (dl racémico) durante 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 utilizando uma linha em Y, seguidos por 400 mg/m2 de 5-FU através de um bólus intravenoso, seguido por uma perfusão intravenosa contínua de 2400 mg/m2 de 5-FU durante 46 horas]. Os ciclos de tratamento em ambos os braços foram repetidos de 2 em 2 semanas. Os doentes foram tratados até progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. O objetivo de eficácia primário foi a sobrevivência global. A atribuição do tratamento foi estratificada com base no desempenho do estado geral do ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com terapêutica anterior com bevacizumab (sim ou não).

Os fatores demográficos foram bem equilibrados entre os braços de tratamento (idade, raça, desempenho do estado geral do ECOG e utilização anterior de bevacizumab). Dos 1226 doentes aleatorizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino, 97,8% tinham um desempenho do estado geral do ECOG na linha de base de 0 ou 1 e 2,2% tinham um desempenho do estado geral do ECOG na linha de base de 2. Entre os 1226 doentes aleatorizados, 89,4% e 90,2% dos doentes tratados com os regimes placebo/FOLFIRI e ZALTRAP/FOLFIRI, respetivamente, receberam anteriormente quimioterapia de associação contendo oxaliplatina no estadio avançado/metastático. Aproximadamente 10% dos doentes (10,4% e 9,8% dos doentes tratados com os regimes placebo/FOLFIRI e ZALTRAP/FOLFIRI, respetivamente) receberam anteriormente quimioterapia adjuvante contendo oxaliplatina e progrediram no intervalo de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante. Os regimes contendo oxaliplatina foram administrados em associação com bevacizumab em 373 doentes (30,4%).

Os resultados de eficácia global para o regime ZALTRAP/FOLFIRI versus regime placebo/FOLFIRI são resumidos na Figura 1 e na Tabela 2.

Figura 1 – Sobrevivência global (meses) – curvas Kaplan-Meier por grupo de tratamento – população ITT (com intenção de tratar)

Tabela 2 – Objetivos de eficácia primáriosa – população ITT

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Sobrevivência Global (SG)

 

 

Número de acontecimentos mortais, n (%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Sobrevivência global mediana (IC 95%) (meses)

12,06 (11,07 a 13,08)

13,50 (12,52 a 14,95)

Taxa de risco estratificado (Hazard

 

 

Ratio, HR) (IC 95%)

0,817 (0,714 a 0,935)

Valor de p no teste log-rank

 

 

estratificado

0,0032

Sobrevivência Livre de Progressão (SLP)b

 

 

Número de acontecimentos, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

PFS mediana (IC 95%) (meses)

4,67 (4,21 a 5,36)

6,90 (6,51 a 7,20)

Taxa de risco estratificado (Hazard

 

 

Ratio, HR) (IC 95%)

0,758 (0,661 a 0,869)

Valor de p no teste log-rank

 

 

estratificado

0,00007

Taxa de Resposta Global (CR+PR) (IC 95%) (%)c

11,1 (8,5 a 13,8)

19,8 (16,4 a 23,2)

Valor de p no teste de Cochran-Mantel-

 

 

Haenszel estratificado

0,0001

aEstratificado no desempenho do estado geral do ECOG (0 versus 1 versus 2) e na utilização prévia de bevacizumab (sim versus não).

bPFS (com base na avaliação do tumor através de IRC): O limiar significativo é colocado em 0,0001

cTaxa de resposta objetiva global através de IRC

As análises da Sobrevivência Global (SG) e Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foram realizadas por fatores de estratificação. Foi notificado, um efeito do tratamento na SG, numericamente inferior, com o regime terapêutico de ZALTRAP/FOLFIRI em doentes com utilização anterior de bevacizumab em comparação com doentes sem utilização anterior de bevacizumab ,sem evidência de heterogenicidade no efeito do tratamento (teste de interação não significativo).

Os resultados da utilização prévia com bevacizumab encontram-se resumidos na Tabela 3.

Tabela 3 – SG e SLP com utilização prévia de bevacizumaba – população ITT

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Sobrevivência Global

 

 

Doentes com utilização prévia de bevacizumab (n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

SG mediana (IC 95%) (meses)

11,7 (9,96 a 13,77)

12,5 (10,78 a 15,47)

Taxa de Risco (Hazard Ratio, HR) (IC 95%)

0,862 (0,676 a 1,100)

Doentes sem utilização prévia de bevacizumab ( n (%))

427 (69,5%)

426 (69,6%)

SG mediana (IC 95%) (meses)

12,4 (11,17 a 13,54)

13,9 (12,72 a 15,64)

Taxa de Risco (Hazard Ratio, HR) (IC 95%)

0,788 (0,671 a 0,925)

Sobrevivência Livre de Progressão (SLP)

 

 

Doentes com utilização prévia de bevacizumab ( n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

SLP mediana (IC 95%) (meses)

3,9 (3,02 a 4,30)

6,7 (5,75 a 8,21)

Taxa de Risco (Hazard Ratio, HR) (IC 95%)

0,661 (0,512 a 0,852)

Doentes sem utilização prévia de bevacizumab ( n (%))

427 (69,5%)

426 (69,6%)

SLP mediana (IC 95%) (meses)

5,4 (4,53 a 5,68)

6,9 (6,37 a 7,20)

Taxa de Risco (Hazard Ratio, HR) (IC 95%)

0,797 (0,679 a 0,936)

aComo determinado por IVRS

 

 

As análises para SG e SLP por ECOG PS também foram realizadas. A taxa de risco (HR, IC 95%) da sobrevivência global é de 0,77 (0,64 a 0,93) para o desempenho do estado geral do ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para o desempenho do estado geral do ECOG de 1. A taxa de risco (HR, IC 95%) da sobrevivência livre de progressão é de 0,76 (0,761 (0,91) para o desempenho do estado geral do ECOG 0 e 0,75 (0,61 a 0,92) para o desempenho do estado geral do ECOG de 1.

As análises subsequentes realizadas com doentes com ou sem tratamento prévio com bevacizumab e que excluíram doentes que progrediram durante ou no intervalo de 6 meses após a terapêutica adjuvante, estão resumidas na tabela 4.

Tabela 4

– Análises subsequentes que excluíram os doentes adjuvantesa,b

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Doentes com bevacizumab anterior excluindo apenas

179 (32,5%)

177 (32,1%)

adjuvante (n (%))

 

 

 

Sobrevivência global mediana (IC 95%) (meses)

11,7 (9,66 a 13,27)

13,8 (11,01 a 15,87)

HR (IC

95%)

0,812 (0,634 a 1,042)

PFS mediana (IC 95%) (meses)

3,9 (3,02 a 4,30)

6,7 (5,72 a 8,21)

HR (IC

95%)

0,645 (0,498 a 0,835)

Doentes sem bevacizumab anterior excluindo apenas

371 (67,5%)

375 (67,9%)

adjuvante (n (%))

 

 

 

Sobrevivência global mediana (IC 95%) (meses)

12,4 (11,17 a 13,54)

13,7 (12,71 a 16,03)

HR (IC

95%)

0,766 (0,6451 a 0,908)

PFS mediana (IC 95%) (meses)

5,3 (4,50 a 5,55)

6,9 (6,24 a 7,20)

HR (IC

95%)

0,777 (0,655 a 0,921)

aComo determinado por IVRS

bA Sobrevivência global na população ITT excluindo doentes que progrediram durante ou no intervalo de 6 meses após a terapêutica adjuvante demonstraram uma taxa de risco (HR, IC 95%) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com

ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44)

Outras análises de subgrupo da sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão de acordo com a idade (<65; 65), sexo, presença apenas de metástases hepáticas, história de hipertensão anterior e número de órgãos envolvidos, mostraram um efeito do tratamento favorecendo o regime ZALTRAP/FOLFIRI face ao regime placebo/FOLFIRI.

Em análises de subgrupo de sobrevivência global, foi observado um benefício consistente com a população global nos doentes com <65 anos de idade e 65 de idade que receberam o regime ZALTRAP/FOLFIRI.

As análises exploratórias de biomarcadores foram realizadas no estudo VELOUR, incluindo análises do estado mutacional de RAS em 482 de 1226 doentes (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Em doentes com tumores RAS não mutados, a HR (IC 95%) para a sobrevida global (SG) foi de 0,7 (0,5-1,0) com uma média de SG de 16,0 meses para os doentes tratados com aflibercept e 11,7 meses para os doentes tratados com placebo. Dados correspondentes em doentes com tumores RAS mutados mostraram uma HR para SG de 0,9 (0,7-1,2) com média de 12,6 e 11,2 meses para aflibercept e placebo, respetivamente. Esses dados são exploratórios e o teste de interação estatística foi não significativo (falta de evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento entre os subgrupos RAS de tipo não mutante e RAS mutante).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de realizar estudos com ZALTRAP em todos os sub-grupos da população pediátrica no adenocarcinoma do colón e do reto (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinética descritas abaixo derivam em grande parte de uma análise farmacocinética populacional com dados de 1507 doentes com vários tipos de doenças malignas avançadas.

Absorção

Em modelos tumorais pré-clínicos, doses biologicamente ativas de aflibercept correlacionam-se com as necessárias para produzir concentrações circulatórias de aflibercept livre em excesso do aflibercept ligado aos VEGF. As concentrações circulatórias de aflibercept ligado aos VEGF aumentam com o

aumento da dose de aflibercept até que a maior parte dos VEGF disponíveis estejam ligados. Aumentos adicionais na dose de aflibercept resultaram em aumentos relacionados com a dose nas concentrações de aflibercept livre em circulação mas apenas em pequenos aumentos na concentração de aflibercept ligado aos VEGF.

Nos doentes, ZALTRAP é administrado numa dose de 4 mg/kg por via intravenosa de duas em duas semanas nas quais existe um excesso de aflibercept livre em circulação quando comparado com o aflibercept ligado aos VEGF.

No regime posológico recomendado de 4 mg/kg de duas em duas semanas, a concentração de aflibercept livre esteve perto dos níveis em estado estacionário no segundo ciclo de tratamento sem essencialmente nenhuma acumulação (taxa de acumulação de 1,2 em estado estacionário quando comparado com a primeira administração).

Distribuição

O volume de distribuição do aflibercept livre em estado estacionário é de aproximadamente 8 litros.

Biotransformação

Não foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercept uma vez que este é uma proteína. Espera-se que o aflibercept se degrade em pequenos péptidos e em aminoácidos individuais.

Eliminação

O aflibercept livre é primariamente eliminado através da ligação aos VEGF endógenos para formar um complexo inativo, estável. Como com outras proteínas maiores, espera-se que tanto o aflibercept livre como o ligado, sejam eliminados mais lentamente através de outros mecanismos biológicos, como o catabolismo via proteolítica.

Em doses superiores a 2 mg/kg, a depuração do aflibercept livre foi de aproximadamente 1,0 L/dia com uma semivida terminal de 6 dias.

As proteínas de elevado peso molecular não são depuradas por via renal, como tal espera-se que a eliminação renal de aflibercept seja mínima.

Linearidade/ não linearidade

Consistente com a disposição do fármaco mediada pelo alvo, o aflibercept livre exibe uma depuração (não linear) mais rápida em doses inferiores a 2 mg/kg, provavelmente devido à ligação de alta afinidade do aflibercept aos VEGF endógenos. A depuração linear observada no intervalo posológico de 2 a 9 mg/kg deve-se provavelmente a mecanismos de eliminação biológicos não saturáveis tais como o catabolismo proteico.

Outras populações especiais

População Idosa

Não existe nenhum efeito da idade na farmacocinética do aflibercept livre.

Raça

Não foi identificado nenhum efeito da raça na análise populacional.

Sexo

O sexo foi a covariância mais significativa para explicar a variabilidade interindividual da depuração e volume do aflibercept livre com uma depuração15,5% superior e um volume de distribuição 20,6% superiores no sexo masculino em relação ao sexo feminino. Estas diferenças não afetam a exposição devido à dosagem com base no peso e não são necessárias nenhumas alterações posológicas com base no sexo.

Peso

O peso teve um efeito na depuração do aflibercept livre e volume de distribuição resultando num aumento de 29% na exposição do aflibercept em doentes com peso 100 kg.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais com ZALTRAP em doentes com insuficiência hepática. Numa análise farmacocinética populacional com dados de 1507 doentes com vários tipos de doenças malignas avançadas a receber ZALTRAP com ou sem quimioterapia, 63 doentes com insuficiência hepática ligeira (bilirrubina total >1,0 x – 1,5 x LSN e qualquer AST) e 5 doentes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total >1,5 x – 3 x LSN e qualquer AST) foram tratados com ZALTRAP. Nestes doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, não houve efeito na depuração do aflibercept. Não existem dados disponíveis para os doentes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 x LSN e qualquer AST).

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais com ZALTRAP em doentes com insuficiência renal. Uma análise farmacocinética populacional foi conduzida com dados de 1507 doentes com vários tipos de doenças malignas avançadas a receber ZALTRAP com ou sem quimioterapia. Esta população incluía: 549 doentes com insuficiência renal ligeira (CLCR entre 50-80 ml/min), 96 doentes com insuficiência renal moderada (CLCR entre 30-50 ml/min) e 5 doentes com insuficiência renal grave

(CLCR <30 ml/min). Esta análise farmacocinética populacional não revelou nenhumas diferenças clinicamente significativas na depuração ou na exposição sistémica (AUC) do aflibercept livre em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada com uma dose de 4 mg/kg de ZALTRAP quando comparado com a população global estudada. Não pode ser tirada nenhuma conclusão para os doentes com insuficiência renal grave devido aos dados disponíveis serem muito limitados. Nos poucos doentes com insuficiência renal grave, a exposição ao fármaco foi semelhante à observada em doentes com função renal normal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade animal e farmacologia

Semanalmente/de duas em duas semanas, a administração intravenosa de aflibercept a macacos Cynomolgus durante pelo menos 6 meses resultou em alterações no osso (efeitos na placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rim, ovário e glândula suprarrenal. A maioria das descobertas relacionadas com o aflibercept foram observadas desde a administração da dose mais baixa testada correspondente a exposições plasmáticas até perto das dos doentes a quem são administradas doses terapêuticas. A maior parte dos efeitos induzidos pelo aflibercept foram reversíveis após um período sem fármaco de 5 meses com exceção dos efeitos no esqueleto e na cavidade nasal. A maior parte dos efeitos foram considerados como estando relacionados com a atividade farmacológica do aflibercept.

Em coelhos, a administração de aflibercept resultou num atraso na cicatrização de feridas. Em modelos de feridas na pele incisionais e excisionais em toda a espessura, a administração de aflibercept reduziu a resposta fibrosa, a neovascularização, a hiperplasia epidérmica/reepitelização e a resistência à rutura. O aflibercept aumentou a tensão arterial em roedores normotensos.

Carcinogénese e mutagénese

Não foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade ou a mutagenicidade do aflibercept.

Compromisso da fertilidade

Não foram realizados estudos específicos com aflibercept em animais para avaliar o efeito na fertilidade.

Contudo, os resultados de um estudo de toxicidade de dose repetida sugerem que existe um potencial para o aflibercept comprometer a função reprodutiva e a fertilidade. Em macacos Cynomolgus do sexo feminino sexualmente maduros foi evidenciada a inibição da função do ovário e o desenvolvimento folicular. Estes animais também perderam o ciclo menstrual normal. Em macacos Cynomolgus sexualmente maduros do sexo masculino foi observado um decréscimo na motilidade do esperma e um aumento na incidência das anomalias morfológicas dos espermatozoides. Não houve margem para

exposição dos doentes em relação a estes efeitos. Estes efeitos foram totalmente reversíveis no espaço de 8-18 semanas após a última injeção.

Toxicidade reprodutiva e desenvolvimento

Demonstrou-se que o aflibercept é embriotóxico e teratogénico quando administrado por via intravenosa a coelhas grávidas de 3 em 3 dias durante o período de organogénese (6 a 18 dias de gestação) em doses de aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg de 2 em 2 semanas. Os efeitos observados incluíram diminuição dos pesos corporais maternos, um número aumentado de reabsorções fetais e uma incidência aumentada de malformações fetais, viscerais e externas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Sacarose Cloreto de sódio

Citrato de sódio dihidratado Ácido cítrico monohidratado Polissorbato 20

Fosfato de sódio dibásico, heptahidratado Fosfato de sódio monobásico, monohidratado

Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 3 anos

Após diluição no saco para perfusão

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 24 horas a 2ëC-8ëC e durante 8 horas a 25ëC.

Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, os prazos de validade em utilização e as condições antes da

utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente ultrapassar as 24 horas a

2 – 8ëC, exceto quando a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

4 ml de concentrado num frasco para injetáveis de vidro borosilicatado transparente (tipo I) de 5 ml, selado com uma rolha com rebordo com uma cápsula de fecho flip-off e com um selo de

garantia revestido inserido. Embalagem com 1 frasco para injetáveis ou 3 frascos para injetáveis.

8 ml de concentrado num frasco para injetáveis de vidro borosilicatado transparente (tipo I) de 10 ml selado com uma rolha com rebordo com uma cápsula de fecho flip-off e com um selo de garantia revestido inserido. Embalagem com 1 frasco para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ZALTRAP é um concentrado estéril, sem conversantes e não pirogénico, como tal a solução para perfusão deve ser preparada por um profissional de saúde utilizando procedimentos de manuseamento seguros e uma técnica asséptica.

Devem tomar-se precauções quando se está a manusear ZALTRAP, tendo em conta a utilização de instrumentos de controlo, equipamento de proteção pessoal (por ex. luvas) e os procedimentos de preparação.

Preparação da solução para perfusão

Inspecionar visualmente o frasco para injetáveis de ZALTRAP antes da utilização. A solução concentrada deve apresentar-se clara e sem partículas.

Com base na dose requerida para o doente, retirar o volume necessário de concentrado de ZALTRAP do frasco para injetáveis. Pode ser necessário mais de um frasco para injetáveis para a preparação da solução para perfusão.

Diluir até atingir o volume de administração necessário com uma solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou uma solução para perfusão de glucose 5%. A concentração da solução final para perfusão intravenosa de ZALTRAP deve ser mantida dentro do intervalo de 0,6 mg/ml a 8 mg/ml de aflibercept.

Devem ser utilizados sacos para perfusão de PVC contendo DEHP ou sacos para perfusão de poliolefina.

A solução diluída deve ser inspecionada visualmente para deteção de eventuais partículas em suspensão e descoloração antes de ser utilizada. Se for observada qualquer descoloração ou partículas em suspensão, a solução reconstituída deve ser eliminada.

ZALTRAP apresenta-se num frasco para injetáveis para uma única utilização. Não reintroduzir no frasco para injetáveis depois da punção inicial. Qualquer concentrado não utilizado deve ser eliminado.

Administração da solução de perfusão

As soluções diluídas de ZALTRAP devem ser administradas utilizando conjuntos de perfusão contendo um filtro de polietersulfona com 0,2 micra.

Os conjuntos de perfusão devem ser feitos de um dos seguintes materiais:

cloreto de polivinilo (PVC) contendo di (2 etilhexil) ftalato (DEHP)

PVC sem DEHP contendo trioctilo trimelitato (TOTM)

Polipropileno

PVC revestido com polietileno

Poliuretano

Os filtros feitos de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon não devem ser usados.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 01 Fevereiro 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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