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Zalviso (sufentanil) – Resumo das características do medicamento - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZalviso
Código ATCN01AH03
Substânciasufentanil
FabricanteGrunenthal GmbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

Zalviso 15 microgramas comprimidos sublinguais

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido sublingual contém 15 microgramas de sufentanilo (sob a forma de citrato).

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido sublingual contém 0,074 mg de laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido sublingual.

Zalviso comprimidos sublinguais são comprimidos de cor laranja de 3 mm de diâmetro, com faces achatadas, com arestas arredondadas.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Zalviso está indicado para o controlo da dor pós-operatória aguda moderada a intensa em doentes adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Zalviso destina-se a ser administrado apenas em ambiente hospitalar. Zalviso deve ser prescrito apenas por médicos que tenham experiência na gestão de terapêutica com opióides, principalmente de reações adversas a opióides, tais como a depressão respiratória (ver secção 4.4).

Posologia

Os comprimidos sublinguais de Zalviso destinam-se a ser autoadministrados pelo doente como resposta à dor, utilizando o dispositivo de administração de Zalviso. O dispositivo de administração de Zalviso está concebido para dispensar um único comprimido sublingual de 15 microgramas de sufentanilo, de forma controlada pelo doente e conforme a sua necessidade, com um mínimo de

20 minutos (período de bloqueio) entre doses, ao longo de um período de até 72 horas, que é a duração máxima recomendada de tratamento. Ver a secção “Modo de administração”.

Idosos

Não foram realizados estudo de população especial em doentes idosos utilizando comprimidos sublinguais de sufentanilo. Nos ensaios clínicos aproximadamente 30% dos doentes incluídos tinham entre 65 a 75 anos de idade. A segurança e a eficácia nos doentes idosos foi semelhante à observada em adultos jovens (ver secção 5.2).

Compromisso hepático ou renal

Não foram realizados estudos de população especial em doentes com compromisso hepático ou renal utilizando comprimidos sublinguais de sufentanilo. Existem apenas dados limitados quanto à utilização de sufentanilo nestes doentes. Zalviso deve ser administrado com precaução a doentes com compromisso hepático moderado a grave ou compromisso renal grave (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Zalviso em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para utilização por via sublingual.

Os comprimidos sublinguais de Zalviso destinam-se a ser autoadministrados utilizando o dispositivo de administração de Zalviso, que apenas deve ser acionado pelo doente como resposta à dor (ver secção 6.6).

O comprimido sublingual dispensado deverá ser dissolvido debaixo da língua e não deve ser esmagado, mastigado ou engolido. Os doentes não deverão comer ou beber, e deverão evitar falar durante 10 minutos após a toma de cada dose de Zalviso.

A quantidade máxima de sufentanilo sublingual que pode ser administrada através do dispositivo de administração de Zalviso ao longo de uma hora é de 45 microgramas (3 doses).

Em caso de utilização máxima repetida por parte do doente, um cartucho durará um período de 13 horas e 20 minutos. Caso seja necessário, poderão ser utilizados cartuchos adicionais de Zalviso.

Para instruções, antes da administração, acerca da configuração e manuseamento do dispositivo de administração de Zalviso, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1.

-

Depressão respiratória significativa.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Depressão respiratória

O sufentanilo pode causar depressão respiratória, cujo grau/gravidade está relacionado com a dose. Os efeitos respiratórios de sufentanilo devem ser avaliados por monitorização clínica, por ex. frequência respiratória, nível de sedação e saturação de oxigénio. Os doentes com maior risco são os doentes com insuficiência respiratória ou diminuiçao da reserva respiratória. A depressão respiratória causada por sufentanilo pode ser revertida por antagonistas opióides. A administração repetida de antagonistas poderá ser necessária, uma vez que a duração da depressão respiratória poderá exceder a duração do efeito do antagonista (ver secção 4.9).

Pressão intracraniana

Sufentanilo deve ser utilizado com precaução em doentes que possam ser especialmente sensíveis aos efeitos intracranianos da retenção de CO2, tais como os doentes que apresentam sinais de hipertensão intracraniana aumentada ou perturbação da consciência. Sufentanilo pode mascarar a evolução clínica dos doentes com lesões cerebrais. Sufentanilo deve ser utilizado com precaução em doentes com tumores cerebrais.

Efeitos cardiovasculares

Sufentanilo pode causar bradicardia. Assim, este deve ser utilizado com precaução em doentes com bradiarritmias anteriores ou pré-existentes.

Sufentanilo pode causar hipotensão, em especial em doentes com hipovolémia. Deverão ser tomadas medidas adequadas para manter a tensão arterial estável.

Compromisso da função hepática ou renal

Sufentanilo é principalmente metabolizado no fígado e excretado na urina e nas fezes. A duração da atividade poderá ser prolongada nos doentes com compromisso hepático ou renal grave. Existem apenas dados limitados quanto à utilização de Zalviso nestes doentes. Os doentes com compromisso hepático moderado a grave ou compromisso renal grave deverão ser cuidadosamente monitorizados para a deteção de sintomas de sobredosagem de sufentanilo (ver secção 4.9).

Potencial de abuso e tolerância

Sufentanilo tem potencial para abuso. Este fato deverá ser tido em consideração ao prescrever ou administrar sufentanilo, em situações em que existam receios de risco acrescido de mau uso, abuso ou uso recreativo.

Os doentes em tratamento crónico com opióides ou com uma história de abuso de opióides poderão necessitar de doses analgésicas superiores às que o dispositivo de administração de Zalviso pode dispensar.

Efeitos gastrointestinais

Sufentanilo, como agonista dos recetores opióides µ, pode retardar a motilidade gastrointestinal. Assim, Zalviso deverá ser utilizado com precaução em doentes com risco de sofrerem de íleo paralítico.

Sufentanilo, como agonista dos recetores opióides µ, pode causar espasmo do esfíncter de Oddi. Assim, Zalviso deverá ser utilizado com precaução em doentes com doenças do trato biliar, incluindo pancreatite aguda.

Outros

Antes da utilização, o profissional de saúde deve assegurar-se que os doentes foram devidamente instruídos acerca de como utilizarem o dispositivo de administração de Zalviso, para a autoadministração de comprimidos conforme necessário para gestão da sua dor no pós-operatório. Apenas devem utilizar Zalviso os doentes que forem capazes de compreender e seguir as instruções para utilizarem o dispositivo de administração. O profissional de saúde deve ter em consideração a capacidade (por ex. visual ou cognitiva) do doente para utilizar o dispositivo adequadamente.

Excipientes

Zalviso comprimidos sublinguais contêm o corante azóico laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações alérgicas.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interação com a enzima 3A4 do citocromo P450

O sufentanilo é metabolizado principalmente pela enzima humana 3A4 do citocromo P450. O cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, pode aumentar de forma significativa a exposição sistémica ao sufentanilo sublingual (aumento de 19% dos níveis plasmáticos máximos (Cmax), aumento de 77% da exposição geral à substância ativa (AUC)) e prolongar em 41% o tempo necessário para atingir a concentração máxima. Não se podem excluir efeitos semelhantes com outros inibidores potentes da CYP3A4 (por ex. itraconazol, ritonavir). Qualquer alteração na eficácia/tolerabilidade associada à exposição aumentada seria compensada, na prática, por uma alteração da frequência de administração (ver secção 4.2).

Depressores do Sistema Nervoso Central (SNC)

A utilização concomitante de depressores do SNC, incluindo barbitúricos, benzodiazepinas, neuroléticos ou outros opióides, gases halogenados ou outros depressores do SNC (por ex. álcool) pode potenciar a depressão respiratória.

Inibidores da monoamina oxidase (MAO)

Geralmente recomenda-se a interrupção da administração dos inibidores da MAO 2 semanas antes do tratamento com Zalviso, uma vez que foi relatada a potenciação grave e imprevisível dos inibidores da MAO com analgésicos opióides.

Outros

A interação com outros produtos administrados por via sublingual ou produtos destinados a diluir/estabilizar um efeito na cavidade oral não foram avaliados, e a sua administração simultânea deverá ser evitada.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de sufentanilo durante a gravidez no ser humano para avaliar os seus potenciais efeitos prejudiciais. Não existem quaisquer indicações até ao momento de que o uso de sufentanilo durante a gravidez aumente o risco de anomalias congénitas.

O sufentanilo atravessa a placenta.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Zalviso não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Quando administrado por via intravenosa, o sufentanilo é excretado no leite humano; por esse motivo, recomenda-se precaução quando Zalviso é administrado a mulheres a amamentar. A amamentação não é recomendada quando o sufentanilo é administrado, devido ao risco de efeitos opióides ou toxicidade para os recém-nascidos/lactentes a serem amamentados (ver secção 4.9).

Fertilidade

Não existem quaisquer dados sobre os efeitos de sufentanilo na fertilidade na mulher ou no homem.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de sufentanilo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis. Os doentes que sintam sonolência, tonturas ou perturbações visuais devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas enquanto estiverem a tomar ou após terem tomado Zalviso. Os doentes devem apenas conduzir e utilizar máquinas se tiver passado tempo suficiente após a última administração de Zalviso.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa mais grave de sufentanilo é a depressão respiratória, causando potencialmente apneia e paragem respiratória (ver secção 4.4).

Com base nos dados de segurança combinados destes estudos clínicos, as náuseas e os vómitos foram as reações adversas mais frequentemente notificadas (frequência ≥ 1/10).

Tabela de reações adversas

As reações adversas identificadas tanto nos estudos clínicos como na experiência pós- comercialização com outros medicamentos contendo sufentanilo estão resumidas na tabela seguinte. As frequências são definidas como:

Muito frequente

≥ 1/10

Frequente

≥ 1/100 e < 1/10

Pouco frequente

≥ 1/1.000 e < 1/100

Raros

≥ 1/10.000 e < 1/1.000

Muito raros

< 1/10.000)

Desconhecido

não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis

Classe de sistema de

Muito

Frequente

Pouco frequente

Desconhecido

órgãos segundo a base de

frequente

 

 

 

dados MedDRA

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade*

Choque anafilático

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

Estado de confusional

Apatia*

 

psiquiátrico

 

 

Nervosismo*

 

Doenças do sistema

 

Tonturas

Sonolência

Convulsões

nervoso

 

Cefaleia

Parestesia Ataxia*

Coma

 

 

Sedação

Distonia*

 

 

 

 

Hiperreflexia*

 

Afeções oculares

 

 

Perturbações

Miose

 

 

 

visuais

 

Cardiopatias

 

Taquicardia

Bradicardia*

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipertensão

 

 

 

 

Hipotensão

 

 

Doenças respiratórias,

 

Depressão

Apneia

Paragem respiratória

torácicas e do mediastino

 

respiratória

 

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas

Obstipação

Boca seca

 

 

Vómito

Dispepsia

 

 

Afeções dos tecidos

 

Prurido

Hiperidrose

Eritema

cutâneos e subcutâneos

 

 

Erupção cutânea

 

 

 

 

Xerose cutânea*

 

Afeções

 

Espasmos musculares

 

 

musculosqueléticas e dos

 

involuntários

 

 

tecidos conjuntivos

 

Fasciculação e

 

 

 

 

fibrilhação muscular*

 

 

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Retenção urinária

 

 

urinárias

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Pirexia

 

Arrepios

Síndroma de privação de

alterações no local de

 

 

Astenia

fármacos

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* ver “Descrição de reações adversas específicas”

Descrição de reações adversas específicas

Após a utilização prolongada de outras substâncias com atividade nos recetores opióides µ, foram observados sintomas de privação após a interrupção abrupta do tratamento.

Algumas reações adversas não foram observadas nos ensaios clínicos de Zalviso. As suas frequências foram estabelecidas com base em dados resultantes da administração intravenosa de sufentanilo: frequentes – fasciculação; pouco frequentes – hipersensibilidade, apatia, nervosismo, ataxia, distonia, hiperreflexia, bradicardia e xerose cutânea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sinais e sintomas

A sobredosagem com sufentanilo manifesta-se como um exagero dos seus efeitos farmacológicos. Dependendo da sensibilidade individual, o quadro clínico é determinado pelo grau de depressão respiratória. Pode variar desde hipoventilação até paragem respiratória. Outros sintomas que podem ocorrer são perda de consciência, coma, choque cardiovascular e rigidez muscular.

Tratamento

O tratamento da sobredosagem deve centrar-se no tratamento dos sintomas de agonismo dos recetores opióides µ, incluindo a administração de oxigénio. Primeiramente deve ser dada atenção à obstrução das vias aéreas e à necessidade de ventilação assistida ou controlada.

Em caso de depressão respiratória, deverá ser administrado um antagonista dos recetores opióides (por ex. naloxona). Porém não se excluem outras contramedidas mais diretas. Deve considerar-se que o efeito do sufentanilo pode ultrapassar a curta duração de ação do antagonista dos recetores opióides. Nesse caso, o antagonista dos recetores opióides poderá ser administrado repetidamente ou mediante perfusão.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anestésicos opioides, código ATC: N01AH03

Mecanismo de ação

O sufentanilo é um opióide forte, sintético, com ligação altamente seletiva para os recetores opióides µ. O sufentanilo atua como um agonista total sobre os recetores opióides µ.

O sufentanilo não induz a libertação de histamina. Todos os efeitos do sufentanilo podem ser bloqueados imediata e completamente pela a administração de um antagonista específico, tal como a naloxona.

Principais efeitos farmacodinâmicos

Analgesia

Pensa-se que a analgesia induzida pelo sufentanilo seja mediada pela ativação dos recetores opióides µ, principalmente ao nível do SNC, para alterar os processos que afetam quer a perceção quer a resposta à dor. Em seres humanos, a potência é de 7 a 10 vezes superior à do fentanilo, e 500 a 1.000 vezes superior à da morfina (por via oral). A elevada lipofília do sufentanilo permite que este seja administrado por via sublingual e que atinja um rápido início do efeito analgésico.

Efeitos farmacodinâmicos secundários

Depressão respiratória

O sufentanilo pode causar depressão respiratória (ver secção 4.4) e suprime ainda o reflexo da tosse.

Outros efeitos sobre o SNC

Sabe-se que doses elevadas de sufentanilo administradas por via intravenosa causam rigidez muscular, provavelmente resultante de um efeito na substância nigra e no núcleo estriado. A atividade hipnótica pode ser demonstrada através de alterações no EEG.

Efeitos gastrointestinais

As concentrações plasmáticas analgésicas de sufentanilo podem provocar náuseas e vómitos pela irritação da zona de gatilho quimiorrecetora.

Os efeitos gastrointestinais do sufentanilo incluem motilidade propulsiva diminuída, secreção reduzida e tónus muscular aumentado (que pode causar espasmos) dos esfíncteres do tubo digestivol (ver secção 4.4).

Efeitos cardiovasculares

Doses baixas de sufentanilo intravenoso associadas a atividade provavelmente vagal (colinérgica) causam bradicardia ligeira e resistência vascular sistémica ligeiramente reduzida, sem diminuírem significativamente a tensão arterial (ver secção 4.4).

A estabilidade cardiovascular é também o resultado dos efeitos mínimos na pré-carga cardíaca, fluxo cardíaco e consumo de oxigénio pelo miocárdio. Não foram observados efeitos diretos do sufentanilo sobre a função do miocárdio.

Eficácia e segurança clínicas

Analgesia

A eficácia dos comprimidos sublinguais de Zalviso e do dispositivo de administração para analgesia controlada pelo doente foi demonstrada em 3 ensaios clínicos de Fase III na dor aguda pós-operatória nociceptiva e visceral (dor pós-cirúrgica decorrente de cirurgia abdominal ou ortopédica importante). 2 dos ensaios foram em dupla ocultação e controlados por placebo (Zalviso N = 430 doentes; placebo N = 161 doentes) e 1 foi um ensaio aberto, controlado com substância ativa (Zalviso N = 177 doentes, morfina N = 180 doentes).

Os doentes foram tratados utilizando o regime posológico de Zalviso de 15 microgramas de sufentanilo por via sublingual conforme necessário, com um mínimo de 20 minutos de período de bloqueio, ao longo de um período de 72 horas.

A superioridade face ao placebo foi demonstrada nos estudos controlados por placebo de Fase III para

o parâmetro primário de avaliação final da soma ponderada pelo tempo da diferença de intensidade de dor desde o valor inicial ao longo de 48 horas (SPID48; P 0,001), e os parâmetros secundários de avaliação final, a SPID ponderada pelo tempo (P 0,004), alívio total da dor (TOTPAR; P 0,004), e avaliação global dos doentes (P 0,007) ao longo de 24, 48 e 72 horas. Ao fim de 48 horas, mais de

metade dos participantes no grupo de Zalviso tiveram uma redução relevante da dor (30% de taxa de respondedores) nesses estudos (dor visceral 60%, dor nociceptiva 54,9%).

Uma proporção significativamente superior de doentes (78,5%) classificou o método de controlo da dor como “bom” ou “excelente” no caso do Zalviso quando comparado com o método de analgesia com morfina controlada pelo doente (65,5%) (parâmetro primário de avaliação final às 48 horas;

P = 0,007). Em todos os 3 estudos de Fase III, os doentes relataram um alívio da dor clinicamente

significativo durante a primeira hora de tratamento com Zalviso (diferença da intensidade da dor face ao valor inicial e resposta total à dor >1 NRS). Zalviso foi ainda considerado como sendo mais fácil de utilizar pelos profissionais de saúde (P = 0,017).

Tal como demonstrado no ensaio com controlo ativo, o intervalo de tempo médio entre a administração de doses de Zalviso teve aproximadamente o dobro da duração quando comparado com a analgesia intravenosa com morfina controlada pelo doente (aproximadamente 80 minutos, comparado a aproximadamente 45 minutos), ao longo das primeiras 48 horas.

Os doentes que foram tratados com Zalviso entre 48 horas e 72 horas nos três ensaios clínicos controlados utilizaram uma grande variedade das 216 doses disponíveis, com uma média de

49 doses/doente (intervalo de 8-153 doses), tendo a maioria dos doentes (69,7%) utilizado entre 24 e 72 doses.

Depressão respiratória

As doses analgésicas de Zalviso resultaram em efeitos depressores respiratórios nalguns doentes, no decorrer dos ensaios clínicos. No estudo de Fase III controlado com substância ativa, a magnitude da diminuição da saturação de oxigénio foi comparável entre os grupos de Zalviso e de analgesia intravenosa com morfina controlada pelo doente. Contudo, observou-se uma menor percentagem, estatisticamente significativa, de doentes que sofreram episódios de dessaturação de oxigénio após a administração de Zalviso comprimidos sublinguais (19,8%) com o dispositivo de administração, do que no grupo com morfina IV PCA (30,0%). Foi demonstrado em ensaios clínicos que o sufentanilo administrado por via intravenosa causa menor depressão respiratória quando comparado a doses equianalgésicas de fentanilo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do sufentanilo após a administração sublingual pode ser descrita por um modelo de três compartimentos com absorção de primeira ordem. Esta via de administração resulta numa maior biodisponibilidade absoluta ao evitar o metabolismo intestinal e o de primeira passagem no fígado pela enzima 3A4.

A biodisponibilidade absoluta média após uma administração sublingual única de Zalviso relativamente a uma perfusão intravenosa de 15 microgramas de sufentanilo durante um minuto foi de 59%. Isto compara-se a uma biodisponibilidade substancialmente inferior de 9% após a administração por via oral (engolido). A biodisponibilidade diminuiu para 37,6% nos ensaios clínicos durante administrações repetidas.

O estudo de administração bucal demonstrou uma biodisponibilidade aumentada de 78% quando os comprimidos foram colocados à frente dos dentes frontais inferiores.

As concentrações máximas de sufentanilo foram atingidas aproximadamente 50 minutos após uma dose única; este intervalo foi reduzido para aproximadamente 20 minutos após a administração repetida. Quando Zalviso foi administrado a cada 20 minutos, as concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas ao fim de 13 doses.

Distribuição

O volume de distribuição no compartimento central após a administração intravenosa de sufentanilo é de aproximadamente 14 litros e o volume de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 350 litros.

Biotransformação

A biotransformação ocorre principalmente no fígado e no intestino delgado. O sufentanilo é metabolizado nos seres humanos principalmente via enzima 3A4 do citocromo P450 (ver secção 4.5). O sufentanilo é rapidamente metabolizado em vários metabolitos inativos, sendo a N-oxidação e O- desalquilação as principais vias de eliminação.

Eliminação

A depuração plasmática total após uma administração intravenosa única é de aproximadamente 917 l/min.

Aproximadamente 80% da dose de sufentanilo administrada por via intravenosa é excretada em

24 horas. Apenas 2% da dose é excretada sob a forma inalterada. A depuração não é afetada pela raça, sexo, parâmetros renais, parâmetros hepáticos, ou substratos concomitantes do CYP3A4.

Os níveis plasmáticos clinicamente relevantes são em grande parte determinados pelo tempo necessário para que a concentração plasmática de sufentanilo decresça da Cmax para 50% da Cmax após a descontinuação da administração (semivida sensível ao contexto ou CST½), em vez de determinados pela semivida terminal. Após a administração de uma dose única, a CST½ mediana foi de 2,2 horas, aumentando para um valor mediano de 2,5 h após a administração de doses múltiplas: a via de administração sublingual prolonga assim de forma substancial a duração da ação associada à administração intravenosa de sufentanilo (CST½ de 0,14 horas). Foram observados valores semelhantes de CST½ após a administração única ou repetida, demonstrando que existe uma duração de ação previsível ou consistente após administração de doses múltiplas do comprimido sublingual. Após a administração de uma dose única de um comprimido sublingual de sufentanilo de

15 microgramas, foram observados tempos de semivida médios em fase terminal situados no intervalo de 6 a 10 horas. Após a administração de doses múltiplas de sufentanilo foi determinado um tempo de semivida terminal mais prolongado que atingiu as 18 horas, devido a terem sido atingidas concentrações plasmáticas de sufentanilo mais elevadas após a administração repetida e à possibilidade de quantificar essas concentrações ao longo de um período de tempo mais alargado.

Populações especiais

Compromisso renal

A análise da farmacocinética populacional das concentrações plasmáticas de sufentanilo após a utilização de Zalviso em doentes e voluntários sãos (N = 700), que incluíram 75 doentes com compromisso renal moderado e 7 doentes com compromisso renal grave, não identificou a função renal como uma covariável significantiva para a depuração. Contudo, devido ao número limitado de doentes com compromisso renal grave estudados, Zalviso deverá ser utilizado com precaução nesses doentes (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Com base na análise da farmacocinética populacional para Zalviso em doentes e voluntários sãos (N = 700), que incluíram 13 doentes com disfunção hepática moderada e 6 doentes com disfunção hepática grave, a função hepática não foi identificada como uma covariável significativa para a depuração. Devido ao número limitado de doentes com compromisso hepático moderado a grave,

poderá não ter sido detetado um potencial efeito da disfunção hepática como covariável na depuração. Dessa forma, Zalviso deverá ser utilizado com precaução nesses doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não existem dados de farmacocinética para o Zalviso em doentes pediátricos.

Existem dados de farmacocinética limitados disponíveis em crianças após a administração intravenosa de sufentanilo.

Idosos

Não foram realizados estudos de população especial utilizando Zalviso em doentes idosos. Os dados de farmacocinética para administrações intravenosas de sufentanilo não revelaram diferenças relacionadas com a idade. Nos estudos de Fase 3 controlados por placebo, aproximadamente 20% dos doentes envolvidos eram idosos (≥ 75 anos de idade) e aproximadamente 30% dos doentes envolvidos tinham entre 65 e 75 anos de idade. A análise farmacocinética populacional demonstrou um efeito da idade, com uma diminuição de 27% na depuração nos doentes idosos (com mais de 65 anos de idade). Uma vez que esta diminuição relacionada com a idade é menor que a variabilidade interindividual observada de 30-40% para os parâmetros de exposição para o sufentanilo, este efeito não é considerado como tendo significado clínico, especialmente atendendo a que Zalviso é apenas utilizado “conforme necessário”.

Farmacocinética da população

Quando os doentes se autotitularam até um efeito analgésico com o Zalviso, as concentrações plasmáticas de sufentanilo foram em média de 60-100 pg/ml ao longo de dois dias de utilização, sem qualquer efeito baseado na idade ou no índice de massa corporal (IMC), ou compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado.

Doentes com IMC > 30 kg/m2

A análise farmacocinética populacional com um IMC como covariável sugere que os doentes com um IMC > 30 kg/m2 requerem uma administração de dose mais frequente.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade de dose repetida

Foi demonstrado que o sufentanilo induz efeitos semelhantes aos dos opióides numa variedade de animais de laboratório (cães, ratos, cobaias, hamsters), em doses superiores às que induzem analgesia, e em dois estudos de dose repetida com comprimidos sublinguais de sufentanilo administrados por via bucal em hamsters Sírios.

Toxicidade reprodutiva

O sufentanilo não foi teratogénico em ratos e coelhos. O sufentanilo causou mortalidade embrionária em ratos e coelhos tratados durante 10-30 dias, ao longo da gestação, com 2,5 vezes a dose máxima no ser humano, por administração intravenosa. O efeito de mortalidade embrionária foi considerado secundário à toxicidade para a progenitora.

Não foram observados efeitos negativos num outro estudo em ratos tratados com 20 vezes a dose máxima no ser humano durante o período da organogénese. Os efeitos pré-clínicos foram apenas observados após administrações de níveis significativamente acima da dose máxima no ser humano, sendo assim de reduzida relevância para a utilização clínica.

Mutagenicidade

O teste de Ames não revelou qualquer atividade mutagénica do sufentanilo. No teste de micronúcleo em ratos fêmea, doses intravenosas únicas tão elevadas como 80 µg/kg (aproximadamente 2,5 vezes a dose máxima intravenosa no ser humano) não produziram quaisquer mutações estruturais nos cromossomas.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sufentanilo.

Tolerância local

Foram realizados dois estudos de tolerância local na bolsa bucal de hamsters, com comprimidos sublinguais de sufentanilo. Concluiu-se a partir destes estudos que Zalviso comprimidos sublinguais não tem ou apresenta um potencial mínimo para irritação local.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol (E421)

Hidrogenofosfato de cálcio, anidro Hipromelose

Croscarmelose sódica Ácido esteárico Estearato de magnésio

Laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110).

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Zalviso é apresentado num cartucho de policarbonato, contendo 40 comprimidos sublinguais, embalado numa saqueta de película de poliéster/polietileno de baixa densidade/folha de alumínio/polietileno de baixa densidade, com um absorvente de oxigénio. Zalviso está disponível em embalagens de 1, 10 e 20 cartuchos, e em embalagens múltiplas contendo 40 (2 embalagens de 20), 60 (3 embalagens de 20) e 100 (5 embalagens de 20) cartuchos, equivalentes a 40, 400, 800, 1.600, 2.400 e 4.000 comprimidos sublinguais, respetivamente.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para assegurar o funcionamento adequado deste sistema, o cartucho deve apenas ser utilizado com o dispositivo de administração de Zalviso, que consiste num dispositivo de controlo e num doseador. Após a remoção da saqueta, o cartucho deve ser imediatamente colocado no dispositivo de administração de Zalviso.

O dispositivo deverá ser utilizado conforme recomendado nas informações fornecidas pelo fabricante do dispositivo.

As instruções para a configuração do dispositivo de administração de Zalviso, por um profissional de saúde, deverão ser cuidadosamente seguidas.

O dispositivo de administração de Zalviso não deverá ser utilizado se qualquer um dos seus componentes estiver visivelmente danificado.

O dispositivo de administração de Zalviso completamente carregado funcionará durante um período de até 72 horas, sem necessidade de o recarregar.

Após a descontinuação do tratamento, o profissional de saúde terá de remover o cartucho do dispositivo. Quaisquer cartuchos não utilizados e/ou não completamente vazios terão de ser eliminados pelo profissional de saúde de acordo com a legislação e os requisitos locais para a destruição de substâncias controladas. Qualquer outro material residual deve ser eliminado de acordo com as políticas institucionais e requisitos locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de setembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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