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Zavesca (miglustat) – Resumo das características do medicamento - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZavesca
Código ATCA16AX06
Substânciamiglustat
FabricanteActelion Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Zavesca 100 mg, cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 100 mg de miglustato.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula

Cápsulas brancas, tendo “OGT 918” impresso a preto na tampa e “100” impresso a preto no corpo da cápsula.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Zavesca é indicado para tratamento oral de doentes adultos com doença de Gaucher tipo 1, ligeira a moderada. Zavesca só pode ser utilizado no tratamento de doentes nos quais a terapêutica enzimática de substituição é inadequada (ver secção 4.4 e 5.1).

Zavesca é indicado para o tratamento de manifestações neurológicas progressivas em doentes adultos e pediátricos com doença de Niemann-Pick tipo C (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deverá ser orientado por médicos com conhecimentos no tratamento da doença de Gaucher ou doença de Niemann-Pick tipo C, conforme apropriado.

Posologia

Posologia na doença de Gaucher tipo 1

Adulto

A dose inicial recomendada para o tratamento de doentes adultos com a doença de Gaucher tipo 1 é de uma cápsula de 100 mg, três vezes por dia.

O aparecimento de diarreia determinou a necessidade de reduzir temporariamente a dose para uma cápsula de 100 mg, uma ou duas vezes por dia, em alguns doentes.

População pediátrica

A eficácia de Zavesca em crianças e adolescentes com idades entre os 0-17 anos com doença de Gaucher tipo 1 não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Posologia na doença de Niemann-Pick tipo C

Adulto

A dose recomendada para o tratamento de doentes adultos com doença de Niemann-Pick tipo C é 200 mg três vezes por dia.

População pediátrica

A dose recomendada para o tratamento de doentes adolescentes (12 anos de idade e mais) com doença de Niemann-Pick tipo C é 200 mg três vezes por dia.

A dosagem em doentes com idade inferior a 12 anos deve ser ajustada com base na área de superfície corporal como ilustrado abaixo:

Área superfície corporal (m2)

Posologia recomendada

> 1,25

200 mg três vezes por dia

> 0,88 – 1,25

200 mg duas vezes por dia

> 0,73 – 0,88

100 mg três vezes por dia

> 0,47 – 0,73

100 mg duas vezes por dia

0,47

100 mg uma vez por dia

O aparecimento de diarreia determinou a necessidade de reduzir temporariamente a dose em alguns doentes.

O benefício do tratamento com Zavesca para o doente deve ser avaliado numa base regular (ver secção 4.4).

Existe experiência limitada com a utilização de Zavesca em doentes com a doença de Niemann-Pick tipo C com idade inferior a 4 anos.

Populações especiais

Idosos

Não existe experiência com uso de Zavesca em doentes com mais de 70 anos de idade.

Compromisso renal

Os dados de farmacocinética indicam uma exposição sistémica aumentada a miglustato em doentes com compromisso renal. Em doentes com uma depuração da creatinina ajustada de

50-70 ml/min/1,73 m2, a administração de Zavesca deverá ser iniciada com uma dose de 100 mg, duas vezes por dia em doentes com doença de Gaucher tipo 1 e com uma dose de 200 mg duas vezes por dia (ajustada à área de superfície corporal em doentes com idade inferior a 12 anos) em doentes com doença de Niemann-Pick tipo C.

Em doentes com uma depuração da creatinina ajustada de 30-50 ml/min/1,73 m2, a administração de Zavesca deve iniciar-se com uma dose de 100 mg uma vez por dia em doentes com doença de Gaucher tipo 1 e com uma dose de 100 mg duas vezes por dia (ajustada à área de superfície corporal em doentes com idade inferior a 12 anos) em doentes com doença de Niemann-Pick tipo C. Não é recomendada a utilização em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Zavesca não foi avaliado em doentes com compromisso hepático.

Modo de administração

Zavesca pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Tremor

Aproximadamente 37% dos doentes em ensaios clínicos na doença de Gaucher tipo 1 e 58% dos doentes num ensaio clínico na doença de Niemann-Pick tipo C descreveram tremor em tratamento. Na doença de Gaucher tipo 1, estes tremores foram descritos como um tremor fisiológico exagerado das mãos. Regra geral, o tremor apareceu no primeiro mês e, em muitos casos, desapareceu durante o tratamento no espaço compreendido entre 1 e 3 meses. A redução da dose pode melhorar o tremor, regra geral no espaço de dias mas pode, por vezes, ser necessária a descontinuação do tratamento.

Distúrbios gastrointestinais

Os acontecimentos gastrointestinais, principalmente diarreia, foram observados em mais de 80% dos doentes, tanto no início do tratamento ou intermitentemente, durante o tratamento (ver secção 4.8). O mecanismo de ação é, muito possivelmente, a inibição das dissacaridases intestinais, tal como a isomaltase-sacarase no trato gastrointestinal, levando a uma absorção reduzida dos dissacáridos dietéticos. Na prática clínica, tem-se observado que os acontecimentos gastrointestinais induzidos pelo miglustato respondem à alteração individualizada da dieta (por exemplo, redução da ingestão de lactose, sacarose e de outros hidratos de carbono), à toma de Zavesca entre as refeições e/ou aos medicamentos antidiarreicos como a loperamida. Em alguns doentes, pode ser necessária uma redução temporária da dose. Os doentes com diarreia crónica ou outros acontecimentos gastrointestinais persistentes que não respondam a estas intervenções devem ser examinados de acordo com a prática clínica. Zavesca não tem sido avaliado em doentes com uma história de doença gastrointestinal importante, incluindo doença inflamatória intestinal.

Efeitos na espermatogénese

Os doentes do sexo masculino deverão continuar a utilizar métodos contracetivos seguros durante o tratamento com Zavesca. Estudos realizados no rato revelaram que o miglustato afeta negativamente a espermatogénese e os parâmetros espermáticos, e reduz a fertilidade (ver secções 4.6 e 5.3). Enquanto não dispusermos de outras informações, antes de tentarem conceber, os doentes do sexo masculino devem interromper o tratamento com Zavesca e continuar a utilizar métodos contracetivos seguros durante os 3 meses seguintes.

Populações especiais

Devido à experiência limitada, Zavesca deve ser utilizado com cuidado nos doentes com compromisso renal ou hepático. Existe uma relação estreita entre a função renal e a depuração do miglustato, e a exposição ao miglustato está aumentada de forma marcada nos doentes com compromisso renal grave (ver secção 5.2). Atualmente, a experiência clínica nestes doentes é insuficiente para ser possível fornecer recomendações posológicas. Não se recomenda o uso de Zavesca em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min/1,73 m2).

Doença de Gaucher tipo 1

Apesar de não se terem procedido a comparações diretas com a Terapêutica Enzimática de Substituição (TES) no tratamento de doentes até então nunca tratados com doença de Gaucher tipo 1, não existe evidência de uma vantagem em termos de eficácia ou segurança de Zavesca relativamente à TES. A TES constitui o padrão de cuidados dos doentes que necessitam de tratamento para a doença de Gaucher tipo 1 (ver secção 5.1). Não foi especificamente avaliada a eficácia e segurança de Zavesca em doentes com doença de Gaucher grave.

Recomenda-se a monitorização regular do nível de vitamina B12 devido à elevada prevalência de deficiência de vitamina B12 nos doentes com doença de Gaucher tipo 1.

Foram descritos casos de neuropatia periférica em doentes tratados com Zavesca, com ou sem doenças concomitantes, como deficiência de vitamina B12 e gamapatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais frequente em doentes com doença de Gaucher tipo 1 quando comparada à população geral. Todos os doentes devem ser submetidos a uma avaliação neurológica inicial e repetida.

É recomendada a monitorização da contagem de plaquetas em doentes com doença de Gaucher tipo 1. Foram observadas diminuições ligeiras nas contagens de plaquetas sem associação a hemorragia em doentes com doença de Gaucher tipo 1 que foram trocados de TES para Zavesca.

Doença de Niemann-Pick tipo C

O benefício do tratamento com Zavesca para as manifestações neurológicas em doentes com doença de Niemann-Pick tipo C deve ser avaliado numa base regular, por exº a cada 6 meses; a continuação da terapêutica deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Zavesca.

Foram observadas em alguns doentes com doença de Niemann-Pick tipo C tratados com Zavesca reduções ligeiras na contagem de plaquetas, sem associação a hemorragia. Em doentes incluídos no ensaio clínico, 40%-50% dos doentes tiveram contagens plaquetárias abaixo do limite mínimo normal na linha de base. É recomendada a monitorização da contagem de plaquetas nestes doentes.

População pediátrica

Tem sido descrito crescimento reduzido em alguns doentes pediátricos com doença de Niemann-Pick tipo C, na fase precoce de tratamento com miglustato, onde o ganho inicial reduzido de peso pode ser acompanhado por, ou seguido de, um ganho reduzido de altura. O crescimento deve ser monitorizado em doentes pediátricos e adolescentes durante o tratamento com Zavesca; o balanço risco/benefício deve ser reavaliado numa base individual para efeitos de continuação de tratamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Dados limitados sugerem que a administração concomitante de Zavesca e substituição enzimática com imiglucerase em doentes com doença de Gaucher tipo 1 pode resultar numa exposição diminuída ao miglustato (num pequeno estudo de grupo paralelo foram observadas reduções aproximadas de 22% na Cmax e 14% na AUC). Este estudo indicou igualmente que Zavesca tem um efeito nulo ou reduzido sobre a farmacocinética de imiglucerase.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de miglustato em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo distocia (ver 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Miglustato atravessa a placenta e não deve ser usado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o miglustato é excretado no leite materno. Zavesca não deve ser tomado durante o período de amamentação.

Fertilidade

Estudos no rato mostraram que miglustato afeta adversamente os parâmetros do esperma (mobilidade e morfologia) reduzindo, por isso, a fertilidade (ver secções 4.4 e 5.3). Até estar informação adicional disponível, é aconselhável que antes de tentar conceber, os doentes do sexo masculino devem parar Zavesca e manter métodos contracetivos seguros durante os 3 meses seguintes.

Devem ser usados métodos contracetivos em mulheres com potencial para engravidar. Os doentes do sexo masculino devem utilizar métodos contracetivos seguros enquanto estiverem a tomar Zavesca (ver secções 4.4 e 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Zavesca sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. As tonturas têm sido referidas como uma reação adversa frequente e, como tal, os doentes que sofrem de tonturas não devem conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes, notificadas em estudos clínicos com Zavesca foram diarreia, flatulência, dor abdominal, perda de peso e tremor (ver secção 4.4). A reação adversa grave mais frequente notificada em estudos clínicos com tratamento com Zavesca foi neuropatia periférica (ver secção 4.4)

Foram tratados 247 doentes com Zavesca em doses de 50-200 mg três vezes por dia, em 11 ensaios clínicos em diferentes indicações, durante um período médio de 2,1 anos. Destes doentes, 132 tinham doença de Gaucher tipo 1 e 40 tinham doença de Niemann-Pick tipo C. As reações adversas foram, de um modo geral, de gravidade ligeira a moderada e ocorreram com uma frequência semelhante entre as indicações e doses testadas.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas dos ensaios clínicos e notificações espontâneas, ocorrendo em >1% dos doentes, são apresentadas no quadro abaixo por sistema de classes de órgãos e frequência (muito frequentes:

1/10, frequentes 1/100, < 1/10, pouco frequentes: 1/1 000 a < 1/100, raros: 1/10 000 a

< 1/1 000, muito raros: < 1/10 000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes

Perda de peso, diminuição do apetite

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Depressão, insónia, líbido diminuída

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Neuropatia periférica, ataxia, amnésia, parestesia,

 

hipoestesia, cefaleias, tonturas

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Diarreia, flatulência, dor abdominal

Frequentes

Náuseas, vómitos, desconforto/distensão abdominal, obstipação,

 

dispepsia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Espasmos musculares, fraqueza muscular

Perturbações gerais e reações no local de administração

Frequentes

Fadiga, astenia, calafrios e mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Estudos de condução nervosa alterada

Descrição de reações adversas selecionadas

Foi notificada perda de peso em 55% dos doentes. A prevalência mais marcada foi observada entre os 6 e os 12 meses.

Zavesca tem sido estudado em indicações onde determinados acontecimentos notificados como reações adversas, tais como sinais/sintomas neurológicos e neurofisiológicos, disfunção cognitiva e trombocitopenia, podiam também ser devidos às doenças de base.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Não foram identificados sintomas agudos de sobredosagem. Zavesca foi administrado a doses até 3 000 mg/dia, por um período até seis meses, em doentes VIH positivos, no decorrer de ensaios clínicos. Os acontecimentos adversos observados incluíram granulocitopenia, tonturas e parestesia.

Leucopenia e neutropenia foram igualmente observadas num grupo semelhante de doentes submetidos a doses iguais ou superiores a 800 mg/dia.

Abordagem

São recomendados cuidados médicos gerais em caso de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do aparelho digestivo e do metabolismo, Código ATC: A16AX06

Doença de Gaucher tipo 1

A doença de Gaucher é uma perturbação metabólica hereditária, provocada por uma incapacidade em degradar a glicosilceramida, o que resulta num armazenamento lisossomal deste material e estado patológico generalizado. O miglustato é um inibidor da glicosilceramida sintetase, o enzima responsável pelo primeiro passo na síntese da maioria dos glicolípidos. In vitro, a glicosilceramida sintetase é inibida pelo miglustato com uma IC50 de 20-37 µM. Adicionalmente, foi demonstrada experimentalmente in vitro uma ação inibitória numa glicosilceramidase não lisossomal. A ação inibidora na glicosilceramida sintetase constitui o fundamento lógico para a terapêutica de redução de substrato na doença de Gaucher.

O ensaio piloto de Zavesca foi levado a cabo em doentes incapazes ou não dispostos a receber a TES. Os motivos para não receber a TES incluíram a carga das infusões intravenosas e dificuldades no acesso venoso. Vinte e oito doentes com doença de Gaucher tipo 1 ligeira a moderada foram inscritos neste estudo não comparativo de 12 meses, tendo 22 doentes concluído o estudo. Ao fim de 12 meses, observou-se uma redução média do volume do fígado de 12,1% e uma redução média do volume do baço de 19,0%. Verificou-se um aumento médio da concentração de hemoglobina de 0,26 g/dl e um

aumento médio da contagem de plaquetas de 8,29 109/l. Dezoito doentes continuaram então a receber Zavesca, sob um protocolo opcional de prolongamento do tratamento. Os benefícios clínicos foram estudados aos 24 meses e aos 36 meses em 13 doentes. Após 3 anos de tratamento contínuo com Zavesca, as reduções médias do volume do fígado e do baço corresponderam a 17,5% e 29,6%,

respetivamente. Observou-se um aumento médio de 22,2 109/l na contagem de plaquetas, e um aumento médio de 0,95 g/dl na concentração de hemoglobina.

Um segundo estudo aberto, controlado, aleatorizou 36 doentes que foram submetidos a um mínimo de 2 anos de tratamento com TES, em três grupos de tratamento: continuando a receber imiglucerase, imiglucerase em associação com Zavesca ou comutação para Zavesca. Este estudo foi conduzido por um período de comparação aleatorizado de 6 meses seguido de uma extensão de 18 meses onde todos os doentes receberam Zavesca em monoterapia. Nos primeiros 6 meses, nos doentes que passaram para Zavesca, os volumes do fígado e do baço e os níveis de hemoglobina estiverem inalterados. Em alguns doentes verificaram-se reduções da contagem de plaquetas e aumentos na atividade da quitotriosidase-o que indica que a monoterapêutica com Zavesca pode não manter o mesmo controlo da atividade da doença em todos os doentes. Continuaram no período de extensão 29 doentes. Quando comparadas com as medições aos 6 meses, o controlo da doença estava inalterado após 18 e 24 meses de monoterapia com Zavesca (20 e 6 doentes, respetivamente). Nenhum doente apresentou deterioração rápida de doença de Gaucher tipo 1 após a comutação para monoterapia com Zavesca.

Nos dois estudos anteriores foi utilizada uma dose diária total de 300 mg de Zavesca, dividida em 3 doses. Um estudo adicional de monoterapêutica foi levado a cabo em 18 doentes, numa dose diária total de 150 mg, e os resultados indicam uma eficácia reduzida, em comparação com uma dose diária total de 300 mg.

Foram inseridos 42 doentes com doença de Gaucher tipo 1 num estudo aberto de 2 anos, não comparativo, que tinham recebido um mínimo de 3 anos de TES e que preencheram os critérios de doença estável por, pelo menos, 2 anos. Os doentes foram trocados para monoterapia com miglustato 100 mg três vezes por dia. O volume hepático (variável de eficácia primária) esteve inalterado desde a linha de base até ao fim do tratamento. Seis doentes tiveram tratamento com miglustato prematuramente descontinuado por potencial agravamento da doença, tal como definido no estudo. Treze doentes descontinuaram o tratamento devido a um acontecimento adverso. Foram observadas pequenas diminuições médias na hemoglobina [–0,95 g/dL (95% IC: –1,38; –0,53)] e na contagem de plaquetas [-44,1 × 109/L (95% IC: –57,6; –30,7)] entre a linha de base e o final do estudo.Vinte e um doentes completaram 24 meses de tratamento com miglustato. Destes, 18 doentes na linha de base tinham objetivos terapêuticos definidos para volumes hepático e esplénico, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas e 16 doentes permaneceram dentro de todos estes objetivos terapêuticos ao Mês 24.

As manifestações ósseas da doença de Gaucher tipo 1 foram avaliadas em 3 ensaios clínicos abertos em doentes tratados com miglustato 100 mg três vezes por dia por um período até 2 anos (n=72). Numa análise de dados mistos não controlados, os Z-scores da densidade mineral óssea na coluna lombar e colo do fémur aumentaram mais de 0,1 unidades desde a linha de base em 27 (57%) e 28 (65%) dos doentes com medições longitudinais de densidade óssea. Não houveram acontecimentos de crises ósseas, necrose avascular ou fratura durante o período de tratamento.

Doença de Niemann-Pick tipo C

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença neurodegenerativa muito rara, invariavelmente progressiva e eventualmente fatal, caracterizada por tráfego intracelular lipídico comprometido. As manifestações neurológicas são consideradas secundárias à acumulação alterada de glicoesfingolípidos nas células gliais e neuronais.

Os dados para suportar a segurança e eficácia de Zavesca na doença de Niemann-Pick tipo C são provenientes de um ensaio clínico aberto, prospetivo e de um inquérito retrospetivo. O ensaio clínico incluiu 29 doentes jovens e adultos num período controlado de 12 meses, seguido de uma extensão de tratamento numa duração média total de 3,9 anos e até 5,6 anos. Adicionalmente, foram introduzidos 12 doentes pediátricos num subestudo não controlado durante uma duração média total de 3,1 anos e até 4,4 anos. Entre os 41 doentes introduzidos no ensaio, 14 doentes foram tratados com Zavesca durante mais de 3 anos. O inquérito incluiu séries de casos de 66 doentes tratados com Zavesca fora do ensaio clínico durante uma duração média de 1,5 anos. Ambos os conjuntos de dados incluíram doentes pediátricos, adolescentes e adultos com um intervalo de idades entre 1 e 43 anos. A dose habitual de Zavesca em doentes adultos foi de 200 mg três vezes por dia e foi ajustada de acordo com a área de superfície corporal nos doentes pediátricos.

Globalmente, os dados demonstram que o tratamento com Zavesca pode reduzir a progressão de sintomas neurológicos clinicamente relevantes em doentes com doença de Niemann-Pick tipo C.

O benefício do tratamento com Zavesca para as manifestações neurológicas em doentes com doença de Niemann-Pick tipo C deve ser avaliado numa base regular, por exº a cada 6 meses; a continuação da terapêutica deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Zavesca (ver secção 4.4).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de miglustato foram analisados em indivíduos saudáveis, num pequeno número de indivíduos afetados pela doença de Gaucher tipo 1, doença de Fabry, doentes infetados com VIH, e em doentes adultos, adolescentes e crianças com doença de Niemann-Pick tipo C ou doença de Gaucher tipo 3.

A cinética de miglustato parece ser linear em relação à dose e independente do tempo. Em indivíduos saudáveis, miglustato é rapidamente absorvido. As concentrações máximas no plasma são atingidas cerca de 2 horas após administração da dose. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada. A administração concomitante de alimentos diminui a taxa de absorção (a Cmax sofreu uma redução de 36% e o tmax um atraso de 2 horas), mas não tem qualquer efeito estatisticamente significativo na extensão da absorção de miglustato (a AUC diminuiu cerca de 14%).

O volume de distribuição aparente de miglustato é de 83 l. Miglustato não se liga às proteínas plasmáticas. Miglustato é principalmente eliminado por excreção renal, com recuperação urinária do fármaco inalterado, sendo responsável por 70-80% da dose. A depuração oral aparente (CL/F) é de 230 ± 39 ml/min. A semi-vida média é de 6–7 horas.

Após a administração de uma dose única de 100 mg 14C-miglustato a voluntários saudáveis, 83% da radioatividade foi recuperada na urina e 12% nas fezes. Foram identificados vários metabolitos na urina e nas fezes. O metabolito mais abundante na urina foi o miglustato glucoronido responsável por 5% da dose. A semivida terminal de radioatividade no plasma foi de 150 h sugerindo a presença de um ou mais metabolitos com tempo de semivida muito longo. O metabolito responsável por isto não foi identificado, mas pode acumular e atingir concentrações excedendo as de miglustato no estado estacionário.

A farmacocinética de miglustato é semelhante em doentes adultos com doença de Gaucher tipo 1 e doentes com doença de Niemann-Pick tipo C quando comparado com indivíduos saudáveis.

População pediátrica

Os dados de farmacocinética foram obtidos em doentes pediátricos com doença de Gaucher tipo 3 com idades entre 3-15 anos e doentes com doença de Niemann-Pick tipo C com idades entre 5-16 anos. A posologia em crianças de 200 mg três vezes por dia ajustada à superfície de área corporal

resultou em valores de Cmax e AUCτ que foram aproximadamente duas vezes aquelas obtidas após 100 mg três vezes por dia em doentes com doença de Gaucher tipo 1, consistente com a farmacocinética dose-linear de miglustato. No estado estacionário, a concentração de miglustato no líquido cefalorraquidiano de seis doentes com doença de Gaucher tipo 3 foi 31,4-67,2% da do plasma.

Dados limitados em doentes com doença de Fabry e compromisso renal revelaram que a CL/F diminui com a diminuição da função renal. Enquanto o número de doentes com compromisso renal ligeiro e moderado era muito baixo, os dados sugerem um decréscimo na CL/F aproximado de 40% e 60% respetivamente, no caso do compromisso renal ligeiro e moderado (ver secção 4.2). Os dados referentes a compromisso renal grave limitam-se a dois doentes com uma depuração da creatinina no intervalo de 18 - 29 ml/min e não podem ser extrapolados abaixo deste intervalo. Estes dados sugerem uma diminuição da CL/F de, pelo menos, 70% em doentes com compromisso renal grave.

Nos dados disponíveis não se observaram relações ou tendências significativas entre os parâmetros farmacocinéticos de miglustato e as variáveis demográficas (idade, IMC, sexo ou raça).

Não se dispõem de dados farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático ou nos idosos (> 70 anos).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os principais efeitos comuns a todas as espécies incluíram perda de peso e diarreia e, em doses mais altas, lesões da mucosa gastrointestinal (erosões e ulceração). Outros efeitos observados em animais em doses que resultam em níveis de exposição semelhantes a ou moderadamente mais altos do que o nível de exposição clínica incluíram: alterações dos órgãos linfoides em todas as espécies testadas, alterações da transaminase, vacuolização da tiroide e do pâncreas, cataratas, nefropatia e alterações miocárdicas em ratos. Estes achados foram considerados secundários à debilitação.

A administração de miglustato a ratos Sprague-Dawley macho e fêmea por tubo oral (oral gavage), durante 2 anos, com doses de 30, 60 e 180 mg/Kg/dia resultou numa incidência aumentada de hiperplasia e adenomas das células intersticiais testiculares (células de Leydig) em ratos macho a todas as doses. A exposição sistémica à dose mais baixa foi inferior ou comparável àquela observada

em humanos (baseado na AUC0-∞) à dose humana recomendada. Não foi estabelecido um No Observed Effect Level (NOEL) e o efeito não foi dependente da dose. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores, em ratos macho ou fêmea, em qualquer outro orgão. Estudos mecanísticos revelaram um mecanismo específico do rato que é considerado de pouca relevância para os humanos.

A administração de miglustato a ratinhos CD1 macho e fêmea por tubo oral (oral gavage), durante 2 anos, com doses de 210, 420 e 840/500 mg/Kg/dia (redução de dose após meio ano) resultou numa incidência aumentada de lesões inflamatórias e hiperplásticas no intestino grosso em ambos os sexos. Baseado em mg/Kg/dia e corrigido para diferenças na excreção fecal, as doses correspondem a 8, 16 e 33/19 vezes a dose humana recomendada mais elevada (200 mg três vezes por dia). Os carcinomas no intestino grosso ocorreram ocasionalmente a todas as doses com aumento estatisticamente significativo no grupo da dose mais alta. Não pode ser excluída uma relevância destes resultados para os humanos. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em qualquer outro orgão.

O miglustato não demonstrou qualquer potencial para efeitos mutagénicos ou clastogénicos na bateria padrão de testes de genotoxicidade.

Os estudos de toxicidade a dose repetida, realizados com ratos, revelaram efeitos no epitélio seminífero do testículo. Outros estudos revelaram alterações nos parâmetros espermáticos (motilidade e morfologia), as quais foram consistentes com uma redução da fertilidade observada. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição semelhantes aos observados em doentes, mas demonstraram ser reversíveis. Miglustato afetou a sobrevida embrionária/fetal em ratos e coelhos, foi comunicada a ocorrência de distocia, as perdas pós-implantações estiveram aumentadas e verificou-se uma incidência aumentada das anomalias vasculares em coelhos. Estes efeitos podem ser parcialmente relacionados com a toxicidade materna.

Foram observadas alterações no aleitamento em ratos do sexo feminino num estudo com a duração de 1 ano. Desconhece-se o mecanismo deste efeito.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Amidoglicolato de sódio,

Povidona (K30),

Estearato de magnésio.

Invólucro capsular Gelatina,

Água,

Dióxido de titânio (E171).

Tinta de impressão

Óxido de ferro preto (E172) Goma-laca.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30º C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Tiras de blisters ACLAR/ALU fornecidas numa caixa com 4 tiras de blisters, cada uma contendo 21 cápsulas, num total de 84 cápsulas.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower, 13th Floor

389 Chiswick High Road

Londres W4 4AL

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/238/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de novembro de 2002

Data da última renovação: 20 de novembro de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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