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Zinplava (bezlotoxumab) – Resumo das características do medicamento - J06BB21

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZinplava
Código ATCJ06BB21
Substânciabezlotoxumab
FabricanteMerck Sharp

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

ZINPLAVA 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contém 25 mg de bezlotoxumab.

Um frasco para injetáveis de 40 ml contém 1.000 mg de bezlotoxumab.

Bezlotoxumab é um anticorpo humano monoclonal produzido em células de ovários de hamsters Chineses por tecnologia de ADN recombinante. Liga-se à toxina B do C. difficile.

Excipiente com efeito conhecido

Cada ml de concentrado contém 0,2 mmol de sódio, que corresponde a 4,57 mg de sódio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Líquido límpido a moderadamente opalescente, incolor a amarelo pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

ZINPLAVA é indicado para a prevenção da recorrência da infeção por Clostridium difficile (ICD) em adultos com risco elevado de recorrência de ICD (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

ZINPLAVA deve ser administrado durante o ciclo de terapêutica antibacteriana para ICD (ver secções 4.4 e 5.1).

ZINPLAVA deve ser administrado por perfusão intravenosa única de 10 mg/kg (ver abaixo e secção 6.6).

A experiência com ZINPLAVA em doentes está limitada a um único episódio de ICD e a uma única administração (ver secção 4.4).

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em doentes ≥ 65 anos de idade (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de ZINPLAVA em doentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administrar a solução diluída por perfusão intravenosa durante 60 minutos usando um filtro, em linha ou adicionado, de 0,2 a 5 µm, estéril, não-pirogénico, com baixa ligação às proteínas. ZINPLAVA não deve ser administrado como injeção intravenosa ou bólus.

A solução diluída pode ser administrada em perfusão numa linha central ou por cateter periférico.

ZINPLAVA não pode ser administrado concomitantemente com outros medicamentos na mesma linha de perfusão.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

ZINPLAVA não é um tratamento para a ICD e não tem efeito no episódio de ICD atual. ZINPLAVA deve ser administrado durante o ciclo de terapêutica antibacteriana para ICD. Não existem dados sobre a eficácia de ZINPLAVA administrado após os 10 a 14 dias iniciais de terapêutica antibacteriana para ICD.

ZINPLAVA não deve ser administrado por injeção intravenosa ou bólus.

Não existe experiência com dose repetida de ZINPLAVA em doentes com ICD. Em ensaios clínicos, foi administrada apenas uma dose única de ZINPLAVA a doentes com ICD (ver secção 5.1).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação com outros medicamentos. Tipicamente, os anticorpos monoclonais terapêuticos não têm potencial para interações fármaco-fármaco significativas, uma vez que não afetam diretamente as enzimas do citocromo P450 e não são substratos de transportadores hepáticos ou renais.

As interações fármaco-fármaco mediadas por bezlotoxumab são pouco prováveis uma vez que o alvo de bezlotoxumab é uma toxina exógena.

A terapêutica antibacteriana oral de referência para ICD foi administrada concomitantemente com ZINPLAVA.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de bezlotoxumab em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais não indicam toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). ZINPLAVA não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com bezlotoxumab.

Amamentação

Desconhece-se se bezlotoxumab é excretado no leite humano. Como os anticorpos monoclonais podem ser excretados no leite humano, deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a não administração de ZINPLAVA, considerando a importância de ZINPLAVA para a mãe.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre os possíveis efeitos de bezlotoxumab na fertilidade. Não foram efetuados estudos de fertilidade em animais. Não houve ligação do bezlotoxumab aos tecidos reprodutores em estudos de reatividade cruzada com tecidos, nem efeitos relevantes nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicidade de dose repetida em ratinhos (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de bezlotoxumab sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de ZINPLAVA foi avaliado em dois ensaios clínicos de Fase 3. As reações adversas mais frequentes após o tratamento com ZINPLAVA (notificadas em ≥ 4 % dos doentes durante as primeiras 4 semanas após perfusão) foram náuseas, diarreia, pirexia e cefaleia. Estas reações adversas foram reportadas numa frequência semelhante em doentes tratados com placebo e em doentes tratados com ZINPLAVA.

Lista tabelada de reações adversas

A tabela 1 apresenta reações adversas reportadas num prazo de 4 semanas após a perfusão em doentes tratados com ZINPLAVA e listadas por Classes de Sistemas de Órgãos. A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de frequência.

Tabela 1: Reações adversas com ZINPLAVA

Classes de Sistemas de Órgãos segundo a

Frequência

Reação(ões) Adversa(s)

base de dados MedDRA

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequente

Cefaleia

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequente

Náuseas, diarreia

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

Frequente

Pirexia

administração

 

 

 

 

 

Complicações de intervenções relacionadas

Frequente

Reações relacionadas com a

com lesões e intoxicações

 

perfusão

 

 

 

† Ver Descrição das reações adversas selecionadas em baixo.

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações adversas graves

Em estudos clínicos, foram reportadas reações adversas graves que ocorreram num prazo de

12 semanas após a perfusão em 29 % de doentes tratados com ZINPLAVA e em 33 % de doentes a receber placebo.

Reações relacionadas com a perfusão

Em geral, 10 % dos indivíduos no grupo ZINPLAVA tiveram uma ou mais reações adversas específicas da perfusão no dia da perfusão, ou no dia a seguir, comparados com 8 % do grupo placebo. As reações adversas específicas da perfusão reportadas em ≥ 0,5 % dos indivíduos a receber ZINPLAVA e numa frequência maior do que com placebo foram náuseas (3 %), fadiga (1 %),

pirexia (1 %), tonturas (1 %), cefaleia (2 %), dispneia (1 %) e hipertensão (1 %). Dos doentes que tiveram uma reação adversa específica da perfusão, a maioria reportou uma reação com uma intensidade máxima de ligeira (78 %) ou moderada (20 %), e a maioria das reações resolveram em 24 horas após o seu início.

Reações adversas imunológicas

Num ensaio clínico de Fase 1, indivíduos saudáveis receberam duas doses consecutivas de 10 mg/kg de bezlotoxumab com um intervalo de 12 semanas. As reações adversas após a segunda dose não foram significativamente diferentes das observadas após a primeira dose, e são consistentes com as reações adversas observadas nos dois ensaios clínicos de Fase 3 (MODIFY I e MODIFY II; ver secção 5.1) nos quais todos os doentes receberam uma única dose.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não há experiência clínica de sobredosagem com ZINPLAVA. Em ensaios clínicos, indivíduos saudáveis receberam até 20 mg/kg, dose que, no geral, foi bem tolerada. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais ou sintomas de reações adversas, e deve ser instituído tratamento sintomático apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-infeciosos de uso sistémico, imunoglobulinas específicas. Código ATC: J06BB21

Mecanismo de ação

Bezlotoxumab é um anticorpo monoclonal humano antitoxina que se liga com elevada afinidade à toxina B de C. difficile e neutraliza a sua atividade. Bezlotoxumab previne a recorrência de ICD por fornecer imunidade passiva contra a toxina produzida pelo crescimento de esporos de C. difficile persistentes ou adquiridos de novo.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

Atividade in vitro e in vivo

O epítopo da toxina B ao qual bezlotoxumab se liga é mantido, apesar de não ser idêntico, em todas as sequências conhecidas da toxina.

Ensaios clínicos

A eficácia de ZINPLAVA (bezlotoxumab) foi investigada em dois ensaios de Fase 3 aleatorizados, duplamente cegos, controlados por placebo, multicêntricos (MODIFY I e MODIFY II) onde

810 doentes foram aleatorizados para bezlotoxumab e 803 para placebo. O número de doentes que completaram o estudo e incluídos no Grupo de Análise Completa (GAC) foi de 781 no grupo ZINPLAVA versus 773 no grupo placebo. Todos os doentes receberam concomitantemente terapêutica antibacteriana de referência para ICD. A aleatorização foi estratificada por agente antibacteriano e estado de hospitalização (doente internado vs. doente não internado) aquando da entrada no estudo. Os doentes adultos tinham um diagnóstico confirmado de ICD, definido como diarreia (passagem de 3 ou mais evacuações moles como definido na escala fecal de Bristol como tipos 5 a 7 em 24 horas ou menos) e teste fecal positivo para C. difficile toxigénico numa amostra de fezes colhida não mais do que 7 dias antes da entrada no ensaio.

Os doentes receberam um ciclo de 10 a 14 dias de terapêutica antibacteriana oral para a ICD (metronidazol, vancomicina ou fidaxomicina, escolhida pelo investigador). Doentes sob terapêutica com vancomicina oral ou fidaxomicina oral podem também ter sido tratados com metronidazol IV.

Foi administrada uma perfusão única de ZINPLAVA ou placebo antes de terminar a terapêutica antibacteriana e os doentes foram seguidos durante 12 semanas após a perfusão. O dia da perfusão de ZINPLAVA ou placebo foi desde antes do início da terapêutica antibacteriana até 14 dias após o início desta terapêutica, sendo a mediana o dia 3.

As características de base dos 781 doentes a receber ZINPLAVA e 773 a receber placebo foram em geral semelhantes entre os grupos de tratamento. A mediana de idade foi de 65 anos, 85 % eram caucasianos, 57 % do sexo feminino, e 68 % eram doentes internados. Uma proporção semelhante de doentes estava sob terapêutica com metronidazol oral (48 %) ou vancomicina oral (48 %) e apenas

4 % estavam estava sob terapêutica com fidaxomicina como tratamento antibacteriano para ICD.

As taxas de recorrência são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Taxa de recorrência de ICD durante 12 Semanas Após a Perfusão (MODIFY I e MODIFY II, Grupo de Análise Completa*)

ZINPLAVA com

Placebo com

 

 

Referência

Referência

Diferença Ajustada (95% IC)

 

Percentagem (n/N)

Percentagem (n/N)

valor-p

16,5 (129/781)

26,6 (206/773)

-10,0 (-14,0; -6,0)

<0,0001

n = Número de doentes na população em análise que cumpriam os critérios do objetivo N = Número de doentes incluídos na população em análise

* Grupo de Análise Completa = subgrupo de todos os doentes aleatorizados com exclusão por: (i) não ter recebido a perfusão do medicamento em estudo, (ii) não ter no local um teste fecal positivo para C. difficile toxigénico; (iii) não ter recebido a terapêutica de referência definida no protocolo no prazo de 1 dia após perfusão; (iiii) não conformidade com as BPC

Referência = Antibacteriano de Referência (metronidazol ou vancomicina ou fidaxomicina)

Valor-p unilateral com base no método de Miettinen e Nurminen estratificado por protocolo (MODIFY I e MODIFY II), antibacteriano de referência (metronidazol vs. vancomicina vs. fidaxomicina) e estado de hospitalização (doente internado vs. doente não internado)

A Tabela 3 apresenta os resultados de uma análise combinada planeada prospetiva das taxas de recorrência de ICD em subgrupos pré-específicos de doentes com risco elevado de recorrência de ICD

nos dois ensaios clínicos de Fase 3. Em geral, 51 % tinham ≥ 65 anos, 29% tinham ≥ 75 anos e 39 % receberam um ou mais agentes antibacterianos sistémicos durante o período de seguimento de

12 semanas. Do total 28 % tiveram um ou mais episódios de ICD nos seis meses anteriores ao episódio em tratamento (18 % dos doentes tiveram um, 7 % tiveram dois e alguns doentes tiveram 3 ou mais episódios anteriores). Vinte e um (21) porcento dos doentes eram doentes imunocomprometidos e 16 % apresentavam ICD clinicamente grave. Dos 976/1554 (62 %) doentes que tiveram uma cultura de fezes positiva no início para C. difficile, foi isolada uma estirpe hipervirulenta (ribotipos 027, 078 ou 244) em 22 % (217 de 976 doentes), das quais a maioria (87 %, 189 de 217 estirpes) eram ribotipo 027.

Estes doentes apresentavam fatores de risco, principalmente mas não exclusivamente associados a um risco mais elevado de recorrência de ICD. Os resultados de eficácia não apontaram para um benefício de ZINPLAVA em doentes sem fatores de risco conhecidos de ICD.

Tabela 3: Taxa de Recorrência de ICD por Subgrupo de Fator de Risco (MODIFY I e MODIFY II, Grupo de Análise Completa*)

 

ZINPLAVA

Placebo com

 

 

com Referência

Referência

Diferença (95% IC)

Caraterísticas no início do

Percentagem

Percentagem

estudo

(n/m)

 

(n/m)

 

Idade ≥ 65 anos

15,4

(60/390)

31,4

(127/405)

-16,0 (-21,7; -10,2)

História de um ou mais episódios

25,0

(54/216)

41,1

(90/219)

-16,1 (-24,7; -7,3)

de ICD nos últimos 6 meses

 

 

 

 

 

Compromisso do sistema

14,6

(26/178)

27,5 (42/153)

-12,8 (-21,7; -4,1)

imunitário§

 

 

 

 

 

ICD grave

10,7

(13/122)

22,4

(28/125)

-11,7 (-21,1; -2,5)

Infeção por estirpe hipervirulenta#

21,6

(22/102)

32,2

(37/115)

-10,6 (-22,1; 1,3)

Infeção por ribotipo 027

23,6

(21/89)

34,0

(34/100)

-10,4 (-23,0; 2,6)

n = Número de doentes no subgrupo que cumpriu os critérios do objetivo

m = Número de doentes no subgrupo

*

Grupo de Análise Completa = subgrupo de todos os doentes aleatorizados com exclusões por: (i) não ter recebido perfusão

 

 

do medicamento em estudo, (ii) não ter no local um teste fecal positivo para C. difficile toxigénico; (iii) não ter recebido a

terapêutica de referência definida no protocolo no prazo de 1 dia após perfusão

Referência = Antibacteriano de Referência (metronidazol ou vancomicina ou fidaxomicina)

Com base no método de Miettinen e Nurminen sem estratificação

§

Com base nas condições médicas ou nos medicamentos recebidos que podem resultar em imunossupressão

Pontuação Zar ≥ 2

#

Estirpe hipervirulenta incluiu os seguintes: ribotipos 027, 078, ou 244

 

Nos estudos, as taxas de cura clínica do episódio de ICD em questão foram comparáveis entre os braços de tratamento.

Imunogenicidade

A imunogenicidade de ZINPLAVA foi avaliada usando um ensaio de eletroquimioluminescência (EQL) no MODIFY I e MODIFY II.

Após tratamento com ZINPLAVA no MODIFY I e MODIFY II, nenhum dos 710 doentes avaliáveis apresentou teste positivo para anticorpos anti-bezlotoxumab resultantes do tratamento. Apesar de ZINPLAVA estar planeado para administração como dose única, a imunogenicidade de bezlotoxumab foi avaliada em 29 indivíduos saudáveis após uma segunda administração de 10 mg/kg, 12 semanas após a primeira dose. Não foram detetados anticorpos anti-bezlotoxumab após a segunda dose.

Não existem dados disponíveis sobre a administração repetida de bezlotoxumab em doentes com ICD.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ZINPLAVA em um ou mais subgrupos da população pediátrica para a prevenção da recorrência da infeção por Clostridium difficile (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Bezlotoxumab é administrado por via IV e por isso fica imediata e completamente biodisponível. Após uma dose única IV de 10 mg/kg de bezlotoxumab, a AUC(0-∞) e Cmax médias foram de 53.000 mcg.h/ml e 185 mcg/ml, respetivamente, em doentes com ICD. A exposição de indivíduos

saudáveis a bezlotoxumab aumentou de forma proporcional à dose ao longo de um intervalo de doses de 0,3 a 20 mg/kg.

Distribuição

Bezlotoxumab tem distribuição extravascular limitada. O volume médio de distribuição de bezlotoxumab foi de 7,33 l (CV: 16 %).

Biotransformação

Bezlotoxumab é catabolizado por processos de degradação proteica; o metabolismo não contribui para a sua depuração.

Eliminação

Bezlotoxumab é eliminado do organismo principalmente por degradação proteica. A depuração média de bezlotoxumab foi 0,317 l/dia (CV: 41 %) e o tempo de semivida terminal (t½) foi de aproximadamente 19 dias (28 %).

Populações especiais

Foram avaliados os efeitos de várias covariáveis na farmacocinética de bezlotoxumab numa análise farmacocinética populacional. A depuração de bezlotoxumab aumentou com o aumento do peso corporal; as diferenças de exposição resultantes são adequadamente solucionadas pela administração de uma dose baseada no peso.

Os seguintes fatores não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição a bezlotoxumab não sendo necessário ajuste de dose: idade (intervalo de 18 a 100 anos), género, raça, etnia, compromisso renal, compromisso hepático e presença de co-morbilidades.

Compromisso renal

Avaliou-se o efeito do compromisso renal na farmacocinética de bezlotoxumab em doentes com compromisso renal ligeiro (eTFG 60 a < 90 ml/min/1,73 m2), moderado (eTFG 30

a < 60 ml/min/1,73 m2), ou grave (eTFG 15 a < 30 ml/min/1,73 m2), ou com doença renal terminal (eTFG < 15 ml/min/1,73 m2), comparados com doentes com função renal normal (eTFG

≥ 90 ml/min/1,73 m2). Não se encontraram diferenças clinicamente significativas na exposição a bezlotoxumab entre doentes com compromisso renal e doentes com função renal normal.

Compromisso hepático

Avaliou-se o efeito do compromisso hepático na farmacocinética de bezlotoxumab em doentes com compromisso hepático (definido como cumprindo dois ou mais dos seguintes critérios: [1] albumina ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2X LSN; [3] bilirrubina total ≥ 1,3X LSN; ou [4] doença hepática ligeira, moderada ou grave como reportado pelo Índice de Co-morbilidade de Charlson), em comparação com doentes com função hepática normal. Não se encontraram diferenças clinicamente significativas na

exposição a bezlotoxumab entre doentes com compromisso hepático e doentes com função hepática normal.

Idosos

Avaliou-se o efeito de idade na farmacocinética de bezlotoxumab em doentes num intervalo de idades de 18 a 100 anos de idade. Não se encontraram diferenças clinicamente significativas na exposição a bezlotoxumab entre doentes com 65 anos ou mais e doentes com menos de 65 anos de idade.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida. A genotoxicidade e o potencial carcinogénico não foram avaliados.

Não foram conduzidos estudos de reprodução animal nem estudos de toxicidade no desenvolvimento com bezlotoxumab. Não se observaram efeitos relevantes nos órgãos reprodutores femininos ou masculinos em ratinhos com base nos estudos de toxicidade de dose repetida e não houve ligação a tecidos reprodutores em estudos de reatividade cruzada dos tecidos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Ácido cítrico mono-hidratado (E330) Ácido dietilenotriaminopentacético Polissorbato 80 (E433)

Cloreto de sódio

Citrato de sódio di-hidratado (E331) Água para preparações injetáveis

Hidróxido de sódio (E524) (para ajuste do pH).

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado: 18 meses.

Solução para perfusão: a estabilidade química e física em uso foi demonstrada durante 24 horas entre 2°C e 8°C ou 16 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C). Estas durações incluem o armazenamento da solução para perfusão no saco IV durante o tempo de perfusão. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os períodos e condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C ou 16 horas à temperatura ambiente (igual ou inferior a 25°C).

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C - 8 °C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro tipo I contendo 40 ml de solução, com rolha clorobutílica, e cápsula de fecho flip-off.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Preparação da solução diluída

Preparar a solução diluída imediatamente após retirar o(s) frasco(s) para injetáveis do frigorífico, ou o(s) frasco(s) para injetáveis pode(m) ser armazenado(s) à temperatura ambiente protegido(s) da luz até 24 horas antes da preparação da solução diluída.

Inspecionar o conteúdo do frasco para injetáveis antes da diluição para verificar se há descoloração ou partículas. ZINPLAVA é um líquido límpido a moderadamente opalescente, incolor a amarelo pálido. Não usar o frasco para injetáveis em caso de descoloração da solução ou na presença de partículas visíveis.

Não agitar o frasco para injetáveis.

Retirar o volume necessário do(s) frasco(s) para injetáveis com base no peso corporal do doente (em kg) e transferir para o saco IV contendo Cloreto de Sódio a 0,9 %, ou Dextrose a 5 %, para preparar a solução diluída com uma concentração final entre 1 a 10 mg/ml. Misturar a solução diluída invertendo suavemente.

Descartar o(s) frasco(s) para injetáveis e o conteúdo não utilizado.

Se a solução diluída for conservada no frigorífico, o saco IV deve atingir a temperatura ambiente antes de utilizar.

Não congelar a solução diluída.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1156/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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