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Zoledronic acid Teva (zoledronic acid) – Resumo das características do medicamento - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZoledronic acid Teva
Código ATCM05BA08
Substânciazoledronic acid
FabricanteTeva B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/5 ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis com 5 ml de concentrado contém 4 mg de ácido zoledrónico (sob a forma mono-hidratada).

Um ml de concentrado contém 0,8 mg de ácido zoledrónico (sob a forma mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril)

Solução incolor e límpida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

-

Prevenção de complicações ósseas (fraturas patológicas, compressão medular, radiação ou

 

cirurgia óssea, ou hipercalcemia induzida por tumores) em doentes adultos com neoplasias em

 

estado avançado com envolvimento ósseo.

-

Tratamento de doentes adultos com hipercalcemia induzida por tumores (HIT).

4.2

Posologia e modo de administração

Ácido Zoledrónico Teva deve ser apenas prescrito e administrado a doentes por clínicos com experiência na administração de bifosfonatos intravenosos. O folheto informativo e o cartão de alerta para o doente devem ser entregues aos doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo

Adultos e pessoas idosas

A dose recomendada na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo é de 4 mg de ácido zoledrónico, cada 3 a 4 semanas.

Deverá administrar-se um suplemento diário de 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D, por via oral.

A decisão de tratar doentes com metástases ósseas para a prevenção de complicações ósseas, deve considerar que o início do efeito do tratamento é de 2-3 meses.

Tratamento da HIT

Adultos e pessoas idosas

A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) é uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Compromisso renal HIT:

Em doentes com HIT e disfunção renal grave, o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva deverá ser

considerado apenas após avaliação dos riscos e benefícios respetivos. Os doentes com valores séricos de creatinina > 400 μmol/l ou 4,5 mg/dl foram excluídos dos ensaios clínicos. Não é necessário ajuste de dose em doentes com HIT e creatinina sérica < 400 μmol/l ou 4,5 mg/dl (ver secção 4.4).

Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo:

No início do tratamento com Ácido Zoledrónico Teva em doentes com mieloma múltiplo ou lesões ósseas metastáticas devidas a tumores sólidos, deverá determinar-se a depuração da creatinina (CLcr) bem como os seus níveis séricos. A CLcr é calculada a partir da fórmula de Cockcroft-Gault. Não se recomenda a administração de Ácido Zoledrónico Teva em doentes com disfunção renal grave prévia ao tratamento, a qual é definida para esta população como CLcr < 30 ml/min. Nos ensaios clínicos realizados com ácido zoledrónico, foram excluídos os doentes com valores séricos de creatinina

> 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl.

Em doentes com metástases ósseas e disfunção renal ligeira a moderada prévia ao tratamento, a qual é definida para esta população como CLcr 30–60 ml/min., recomenda-se a seguinte dose de Ácido Zoledrónico Teva (ver também secção 4.4):

Depuração da creatinina basal (ml/min)

Dose recomendada de Ácido Zoledrónico

 

Teva*

> 60

4,0 mg de ácido zoledrónico

50–60

3,5 mg* de ácido zoledrónico

40–49

3,3 mg* de ácido zoledrónico

30–39

3,0 mg* de ácido zoledrónico

* Doses calculadas assumindo uma AUC pretendida de 0,66 (mgh/l) (CLcr = 75 ml/min.). É expectável que após administração de doses reduzidas em doentes com disfunção renal se atinja a mesma AUC que em doentes com depuração da creatinina de 75 ml/min.

Após início do tratamento, os valores séricos de creatinina deverão ser medidos previamente à administração de cada dose de Ácido Zoledrónico Teva, devendo o tratamento ser interrompido em caso de agravamento da função renal. Nos ensaios clínicos definiu-se agravamento da função renal conforme segue:

-Doentes com valores basais de creatinina sérica normais (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l): aumento de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l;

-Doentes com valores basais de creatinina sérica anómalos (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l): aumento de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l.

Nos ensaios clínicos, o tratamento com ácido zoledrónico foi reiniciado apenas quando os níveis de creatinina retomaram o valor basal 10% (ver secção 4.4). O tratamento com ácido zoledrónico deve ser retomado com administração da dose utilizada previamente à interrupção.

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido zoledrónico em crianças com idade entre 1 ano e 17 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração Via intravenosa.

Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/5 ml concentrado para solução para perfusão, diluído em 100 ml (ver secção 6.6), deve ser administrado como uma perfusão endovenosa única em pelo menos 15 minutos.

Em doentes com compromisso da função renal ligeiro a moderado, recomenda-se a redução das doses de ácido zoledrónico (Ver secção “Posologia” acima e secção 6.3).

Instruções para preparação de doses reduzidas de Ácido Zoledrónico Teva:

Retirar um volume apropriado do concentrado conforme necessário:

-4,4 ml para uma dose de 3,5 mg

-4,1 ml para uma dose de 3,3 mg

-3,8 ml para uma dose de 3,0 mg

Para instruções acerca da reconstituição e diluição de Ácido Zoledrónico Teva antes da administração, ver secção 6.6. A quantidade de concentrado retirada deverá ser adicionalmente diluída em 100 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) estéril ou de solução de glucose a 5% p/v. A dose deve ser administrada como uma perfusão intravenosa única durante não menos de 15 minutos.

Ácido Zoledrónico Teva concentrado para solução para perfusão não deve ser misturado com cálcio ou outras soluções para perfusão contendo catiões divalentes, tais como solução de lactato de Ringer e deve ser administrado como uma solução endovenosa única num acesso endovenoso separado.

Os doentes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de Ácido Zoledrónico Teva.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros bifosfonatos, ou a qualquer um dos excipientes

 

mencionados na secção 6.1.

-

Amamentação (ver secção 4.6)

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

A situação clínica dos doentes deve ser avaliada previamente à administração de Ácido Zoledrónico Teva para assegurar que o seu grau de hidratação é adequado.

Em doentes em risco de sofrer insuficiência cardíaca deve ser evitada uma hidratação excessiva.

Os parâmetros metabólicos padrão relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorizados após o início da terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva. Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesiemia, poderá ser necessário terapêutica suplementar de curta duração. Os doentes com hipercalcemia não tratada têm, geralmente, algum grau de compromisso da função renal, como tal, deve ser considerada uma monitorização cuidadosa da função renal.

Outros medicamentos contendo ácido zoledrónico como substância ativa estão disponíveis para indicação de osteoporose e tratamento da doença óssea de Paget. Doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva não devem ser tratados comcomitantemente com estes medicamentos ou qualquer outro bifosfonato, uma vez que os efeitos combinados destes medicamentos são desconhecidos.

Insuficiência renal

Em doentes com HIT e evidência de deterioração da função renal deverá avaliar-se se os potenciais benefícios do tratamento com Ácido Zoledrónico Teva justificam os possíveis riscos.

Na decisão de se tratar doentes com metástases ósseas para prevenção de complicações ósseas deverá ter-se em conta que o início de efeito do tratamento ocorre em 2–3 meses.

O ácido zoledrónico foi associado a relatos de disfunção renal. Entre os fatores que poderão aumentar o potencial para deterioração da função renal incluem-se desidratação, disfunção renal prévia, tratamento múltiplo com ácido zoledrónico e outros bifosfonatos, bem como administração de outros fármacos nefrotóxicos. Apesar de o risco diminuir com a dose de 4 mg de ácido zoledrónico administrada ao longo de 15 minutos, poderá ocorrer diminuição da função renal. Foi notificada deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico. Apesar de menos frequentemente, em alguns doentes sujeitos a administração crónica de ácido zoledrónico nas doses recomendadas para prevenção de complicações ósseas também ocorre aumento dos níveis séricos de creatinina.

Os níveis séricos de creatinina deverão ser determinados previamente à administração de cada dose de ácido zoledrónico. Recomenda-se a utilização de doses reduzidas de ácido zoledrónico ao iniciar o tratamento em doentes com metástases ósseas e disfunção renal ligeira a moderada. Em doentes com evidência de diminuição da função renal durante o tratamento, deverá interromper-se o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva. Só se deverá retomar a administração de Ácido Zoledrónico Teva quando os valores séricos da creatinina retornarem ao valor basal ± 10%. O tratamento com Ácido Zoledrónico Teva deve ser retomado com a mesma dose administrada anteriormente à interrupção do tratamento.

Dado o potencial impacto do ácido zoledrónico na função renal, a falta de dados de segurança clínica em doentes com disfunção renal grave (definida nos ensaios clínicos como creatinina sérica

≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl em doentes com HIT e ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl em doentes com cancro e metástases ósseas, respetivamente) no início do tratamento e os limitados dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com disfunção renal grave no início do tratamento (depuração da creatinina < 30 ml/min), não se recomenda a utilização de Ácido Zoledrónico Teva em doentes com disfunção renal grave.

Insuficiência hepática

Como apenas se encontram disponíveis dados clínicos limitados em doentes com insuficiência hepática grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de doentes.

Osteonecrose

Osteonecrose da mandíbula

Foi notificada osteonecrose da mandíbula (ONM) pouco frequentemente em ensaios clínicos e após comercialização em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva.

O início do tratamento ou de um novo ciclo de tratamento deve ser adiado nos doentes com lesões dos tecidos moles na boca não cicatrizadas, exceto em situações de emergência médica. É recomendado um exame dentário com odontologia preventiva adequada e uma avaliação individual do risco- benefício antes do tratamento com bifosfonatos em doentes com fatores de risco concomitantes.

Quando se avalia o risco individual de desenvolver ONM devem ser considerados os seguintes fatores de risco:

-Potência do bifosfonato (maior risco para compostos muito potentes), via de administração (maior risco para administração parentérica) e dose cumulativa do bifosfonato.

-Cancro, comorbilidades (p. ex. anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo.

-Terapêuticas concomitantes: quimioterapia, medicamentos anti-angiogénicos (ver secção 4.5), radioterapia do pescoço e da cabeça, corticosteroides.

-História de doença dentária, higiene oral deficiente, doença periodontal, procedimentos dentários invasivos (por exemplo, extrações dentárias) e dentaduras mal ajustadas.

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, submeter-se a exames dentários de rotina, e a comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como a mobilidade dentária, dor ou inchaço ou não-cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva. Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser realizados com precaução apenas após avaliação cuidadosa e evitados na proximidade do tratamento com ácido zoledrónico.

Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula.

O plano de monitorização para doentes que desenvolvem ONM deve ser elaborado em estreita colaboração entre o médico prescritor e um dentista ou um cirurgião oral, com experiência em ONM. Deve ser considerada a interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrónico até à resolução da situação e os fatores de risco reduzidos quando possível.

Dor musculoesquelética

Durante a experiência após comercialização, foram notificadas dores ósseas, articulares e/ou musculares graves e por vezes incapacitantes, em doentes tratados com ácido zoledrónico. No entanto, estes relatos foram pouco frequentes. O tempo até início dos sintomas variou desde um dia até vários meses após o início do tratamento. A maioria dos doentes teve melhoria dos sintomas após a paragem do tratamento. Um subgrupo teve recorrência dos sintomas quando exposto novamente a ácido zoledrónico ou a outro bifosfonato.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fratura de fémur incompleta.

Hipocalcemia

Tem sido notificada hipocalcemia em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva. Têm sido notificadas arritmias cardíacas e reações adversas neurológicas (incluindo convulsões, dormência e tetania) relacionadas com casos de hipocalcemia grave. Têm sido notificados casos de hipocalcemia grave requerendo hospitalização. Nalguns casos a hipocalcemia pode representar risco de vida (ver secção 4.8). Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva é administrado com medicamentos conhecidos por causarem hipocalcemia, uma vez que podem ter um efeito sinérgico, resultando em hipocalcemia grave (ver seção 4.5). O cálcio sérico deve ser medido e a hipocalcemia deve ser corrigida antes de iniciar a terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva. Os doentes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D adequados.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nos estudos clínicos, ácido zoledrónico foi administrado concomitantemente com agentes anticancerosos, diuréticos, antibióticos e analgésicos de uso comum, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes. O ácido zoledrónico não revela ligação apreciável às proteínas plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano, in vitro (ver secção 5.2), mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos, calcitonina ou diuréticos da ansa, uma vez que ambos os agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (ver

secção 4.4).

Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva for utilizado concomitantemente com outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. Também deve ser prestada atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesiemia durante o tratamento.

Em doentes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal poderá aumentar quando se utilizar Ácido Zoledrónico Teva em associação com talidomida.

Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva é administrado com medicamentos antiangiogenicos dada a observação de um aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva concomitantemente com estes medicamentos

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização do ácido zoledrónico em mulheres grávidas. Os estudos de reprodução animal com ácido zoledrónico revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Ácido Zoledrónico Teva não deve ser utilizado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar uma gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se o ácido zoledrónico é excretado para o leite materno. Ácido Zoledrónico Teva está contraindicado em mulheres a amamentar (ver secção 4.3).

Fertilidade

O ácido zoledrónico foi avaliado em ratos para o estudo dos potenciais efeitos adversos na fertilidade da geração parental e F1. Isto resultou em efeitos farmacológicos exagerados que se considerou estarem relacionados com a inibição da metabolização do cálcio ósseo, resultando em hipocalcemia peri-parto, um efeito de classe dos bifosfonatos, distocia e término antecipado do estudo. Assim, estes resultados não permitem determinar um efeito definitivo do ácido zoledrónico na fertilidade de seres humanos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

As recções adversas, tais como tonturas e sonolência, podem ter influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que se recomenda precaução com a utilização de Ácido Zoledrónico Teva quando se conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No espaço de três dias após a administração de ácido zoledrónico, uma reação de fase aguda tem sido habitualmente notificada com sintomas que incluem dor óssea, febre, fadiga, artralgia, mialgia e calafrios; estes sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias (ver descrição de reações adversas selecionadas).

A seguir, são identificados os riscos importantes com ácido zoledrónico nas indicações aprovadas: Compromisso da função renal, osteonecrose da mandíbula, reação de fase aguda, hipocalcemia, fibrilhação auricular, anafilaxia, doença pulmonar intersticial. As frequências para cada um dos riscos identificados são apresentados na tabela 1.

Listagem de reações adversas

As seguintes reações adversas, listadas na tabela 1, resultam dos ensaios clínicos e notificações pós- comercialização, predominantemente após tratamento crónico com ácido zoledrónico 4 mg:

Tabela 1

As reações adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Frequentes:

Anemia

Pouco frequentes:

Trombocitopenia, leucopenia

Raros:

Pancitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

Reação de hipersensibilidade

Raros:

Edema angioneurótico

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

Ansiedade, alterações do sono

Raros:

Confusão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Cefaleias

Pouco frequentes:

Tonturas, parestesias, disgeusia, hipoestesia,

Muito raros:

hiperestesia, tremores, sonolência

Convulsões, hipoestesia e tetania (relacionadas

 

com hipocalcemia)

Afeções oculares

 

Frequentes:

Conjuntivite

Pouco frequentes:

Visão turva, esclerite e inflamação orbital

Raros:

Uveíte

Muito raros:

Episclerite

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

Hipertensão, hipotensão, fibrilação auricular,

 

hipotensão com síncope ou colapso circulatório

Raros

Bradicardia, arritmia cardíaca (relacionada com

 

hipocalcemia)

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Pouco frequentes

Dispneia, tosse, broncoconstrição

Raros

Doença pulmonar intersticial

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes:

Náuseas, vómitos, diminuição do apetite

Pouco frequentes:

Diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia,

 

estomatite, xerostomia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes:

Prurido, exantema (incluindo exantema

 

eritematoso e maculopapular), hiperhidrose

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:

Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada

Pouco frequentes:

Espasmosmusculares, osteonecrose da

 

mandíbula

Muito raros:

Osteonecrose do canal auditivo externo (reação

 

adversa de classe aos bifosfonatos)

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes:

Disfunção renal

Pouco frequentes:

Insuficiência renal aguda, hematúria,

 

proteinúria

Raros:

Síndrome de Fanconi adquirida

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes:

Febre, síndrome tipo gripe (incluindo fadiga,

 

arrepios, mal-estar, rubor)

Pouco frequentes:

Astenia, edema periférico, reações no local de

 

administração (incluindo dor, irritação,

 

tumefação, induração), dor torácica, aumento

 

de peso, reação/ choque anafilático, urticária

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes:

Hipofosfatemia

Frequentes:

Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e

 

ureia, hipocalcemia

Pouco frequentes:

Hipomagnesemia, hipocaliemia

Raros:

Hipercaliemia, hipernatremia

Descrição das reações adversas selecionadas

Compromisso da função renal

O ácido zoledrónico foi associado a notificações de disfunção renal. Numa análise agrupada de dados de segurança de estudos de registo de ácido zoledrónico para a prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo, a frequência de acontecimentos adversos de compromisso renal suspeitos, relacionados com ácido zoledrónico (reações adversas) foram as seguintes: mieloma múltiplo (3,2%), cancro da próstata (3,1%), cancro de mama (4,3%), tumores sólidos do pulmão e outros (3,2%). Os fatores que podem aumentar a deterioração na função renal incluem desidratação, compromisso renal pré-existente, múltiplos ciclos de ácido zoledrónico ou outros bifosfonatos, bem como a utilização concomitante de fármacos nefrotóxicos ou practicar um tempo de infusão inferior ao que o atualmente é recomendado. A deterioração renal, a progressão para insuficiência renal e a diálise foram notificadas em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver secção 4.4).

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula, predominantemente em doentes oncológicos tratados com fármacos que inibem a reabsorção óssea, tais como o ácido zoledrónico (ver secção 4.4). Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteroides e tinham sinais de infeção local incluindo osteomielite.A maioria das notificações referia doentes oncológicos após extração dos dentes ou outro tipo de cirurgia dentária.

Fibrilação auricular

Num ensaio clínico de 3 anos, aleatorizado, controlado em dupla ocultação que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrónico 5 mg uma vez por ano vs. placebo no tratamento da osteoporose pós-

menopáusica (OPM), a incidência total de fibrilhação auricular foi de 2,5% (96 em 3.862) e 1,9% (75 em 3.852) nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respetivamente. A taxa de acontecimentos adversos graves de fibrilhação auricular foi 1,3% (51 em 3.862) e 0.6% (22 em 3.852) nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respetivamente. O desequilíbrio observado neste ensaio clínico não foi verificado noutros ensaios com ácido zoledrónico, incluindo os de ácido zoledrónico 4 mg cada 3-4 semanas em doentes oncológicos. O mecanismo subjacente ao aumento da incidência da fibrilhação auricular neste ensaio clínico não é conhecido.

Reação de fase aguda

Esta reação adversa ao fármaco consiste num conjunto de sintomas que incluem febre, mialgia, cefaleias, dor nas extremidades, náuseas, vómitos, diarreia e artralgia. O tempo de manifestação é ≤ 3 dias pós-infusão de ácido zoledrónico, e a reação é também referida utilizando termos como sintomas “gripais” ou “pós-administração”.

Fraturas atípicas do fémur

Durante a experiência pós-comercialização foram notificadas as seguintes reações (frequência raros): Fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas (reação adversa da classe dos bifosfonatos)

Reações adversas relacionadas com hipocalcemia

A hipocalcemia é um risco importante identificado com o Ácido Zoledrónico Teva para as indicações aprovadas. Com base na revisão, tanto de casos identificados em ensaios clínicos como de casos após comercialização, existe evidência suficiente que suporta uma associação entre a terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva, a notificação do evento hipocalcemia e o desenvolvimento de arritmia cardíaca relacionada. Adicionalmente, existe evidência de uma associação entre hipocalcemia e acontecimentos neurológicos relacionados notificados incluindo; convulsões, , hipoestesia e tetania (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A experiência clínica de intoxicação aguda com ácido zoledrónico é limitada. Foram notificadas administrações erróneas de doses até 48 mg de ácido zoledrónico. Os doentes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas (ver secção 4.2) devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que foi observado compromisso da função renal (incluindo insuficiência renal) e alterações séricas dos eletrólitos. Na eventualidade de hipocalcemia, deve ser administrado gluconato de cálcio em perfusão, tal como indicado clinicamente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados no tratamento de doenças ósseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA08

O ácido zoledrónico pertence à classe de bifosfonatos e atua principalmente no osso. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.

A ação seletiva dos bifosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade para o osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrónico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrónico também tem várias propriedades antitumorais que poderão contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

-In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente a nível da medula óssea e tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogénica e atividade antinociceptiva.

-In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros medicamentos antineoplásicos, atividade antiadesão/invasão.

Resultados dos ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo

No primeiro ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico foi comparado ao tratamento com placebo relativamente à prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da próstata. O tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico diminuíu significativamente a proporção de doentes com pelo menos uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de

5 meses e reduziu a incidência anual de complicações ósseas por doente – taxa de morbilidade óssea. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico comparativamente ao placebo. Os doentes tratados com 4 mg de ácido zoledrónico relataram aumento da dor inferior, comparativamente aos tratados com placebo, tendo as diferenças sido significativas nos meses 3, 9, 21 e 24. Os doentes tratados com 4 mg de ácido zoledrónico sofreram menos fraturas patológicas. Os efeitos do tratamento foram menos evidentes em doentes com lesões blásticas. Na tabela 2 disponibilizam-se os resultados de eficácia.

Num segundo estudo em doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata, o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico reduziu significativamente a proporção de doentes com uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de 2 meses e reduziu a taxa de morbilidade óssea. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas (SREs) no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico comparativamente ao placebo. Na tabela 3 disponibilizam-se os resultados de eficácia.

Tabela 2: Resultados de eficácia (doentes com cancro da próstata tratados com terapêutica hormonal)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

 

zoledrónico

 

zoledrónico

 

 

zoledrónico

 

 

N

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,028

0,052

 

0,119

 

Mediana do tempo

 

NA

 

NA

NA

 

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,009

0,020

 

0,055

 

Taxa de morbilidade

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,005

0,023

 

0,060

 

Redução do risco de

 

-

N/A

 

N/A

N/A

 

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,002

N/A

 

 

N/A

 

 

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada evento durante o ensaio clínico

NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

Tabela 3: Resultados de eficácia (doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

 

zoledrónico

 

zoledrónico

 

 

zoledrónico

 

 

N

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,039

0,064

 

0,173

 

Mediana do tempo

 

NA

 

NA

 

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,009

0,020

 

0,079

 

Taxa de morbilidade

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,012

0,066

 

0,099

 

Redução do risco de

30,7

 

-

N/A

 

N/A

N/A

 

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,003

N/A

 

 

N/A

 

 

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada evento durante o ensaio clínico

NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

Num terceiro estudo de fase III, aleatorizado e em dupla ocultação, comparou-se o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico versus 90 mg de pamidronato, administrado cada 3 a 4 semanas, em

doentes com mieloma múltiplo ou cancro da mama e pelo menos uma lesão óssea. Os resultados demonstraram que o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico mostrou eficácia comparável ao tratamento com 90 mg de pamidronato na prevenção das complicações ósseas. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução significativa de 16% no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico, comparativamente ao grupo tratado com pamidronato. Na tabela 4 disponibilizam- se os resultados de eficácia.

Tabela 4: Resultados de eficácia (doentes com cancro da mama e mieloma múltiplo)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Pamidronato

ácido

Pamidronato ácido

Pamidronato

 

zoledrónico

 

90 mg

zoledrónico

90 mg

zoledrónico

 

90 mg

N

4 mg

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,198

 

0,653

0,037

 

Mediana do tempo

 

 

NA

NA

 

NA

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,151

 

0,672

0,026

 

Taxa de morbilidade

1,04

 

 

1,39

0,53

0,60

0,47

 

0,71

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,084

 

0,614

0,015

 

Redução do risco de

 

 

-

N/A

N/A

N/A

 

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,030

 

N/A

N/A

 

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada

evento durante o ensaio clínico NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

O ácido zoledrónico 4 mg também foi estudado num ensaio duplo cego, randomizado e controlado por placebo composto por 228 doentes com metástases ósseas documentadas de cancro de mama, para avaliar os efeitos de 4 mg de ácido zoledrónico no rácio da taxa de eventos relacionados com o esqueleto (SRE), calculado como o número total de eventos SRE (excluindo hipercalcemia e ajustado para uma fratura prévia), dividido pelo período de risco total. Os doentes receberam doses de 4 mg de ácido zoledrónico, cada 4 semanas durante um ano, ou placebo. Estes foram distribuídos equitativamente entre o grupo de tratamento com ácido zoledrónico e o grupo placebo.

A taxa de SRE (eventos/pessoas ano) foi de 0,628 para o ácido zoledrónico e 1,096 para o placebo. A proporção de doentes com pelo menos um SRE (excluindo hipercalcemia) foi 29,8% no grupo de tratamento com ácido zoledrónico versus 49,6% no grupo placebo (p=0,003). O tempo mediano de início de ação do primeiro SRE não foi atingido, no grupo de tratamento com ácido zoledrónico, no final do estudo e foi significativamente prolongado quando comparado com placebo (p=0,007). O ácido zoledrónico 4 mg reduziu em 41% o risco de SRE numa análise de múltiplos eventos (rácio de risco=0,59, p=0,019) comparado com placebo.

No grupo de tratamento com ácido zoledrónico foram observadas melhorias estatisticamente significativas nos valores de intensidade da dor (utilizando o Inventário Breve de Dor, BPI) às 4 semanas e em cada medida de tempo subsequente durante o estudo, quando comparado com o placebo (Figura 1). Os valores de intensidade de dor com ácido zoledrónico foram consistentemente abaixo do valor basal e a redução da dor foi acompanhada por uma tendência de redução dos analgésicos.

Figura 1: Variações médias do BPI desde o valor basal. As diferenças estatisticamente significativas estão marcadas (*p<0,05) entre as comparações de tratamento (4 mg de ácido zoledrónico vs. placebo)

basal

Placebo

BPI variação media desde o valor

Ácid zoledrónico

 

 

Tempo no estudo (semanas)

Resultados de ensaios clínicos no tratamento da HIT

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumores (HIT) demonstraram que o efeito do ácido zoledrónico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio. Em estudos de Fase I para determinação da dose, em doentes com hipercalcemia induzida por tumores (HIT) ligeira a moderada, as doses eficazes testadas encontraram-se no intervalo de, aproximadamente, 1,2–2,5 mg.

Para avaliar os efeitos de 4 mg de ácido zoledrónico versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos piloto multicêntricos em doentes com HIT numa análise pré-planeada. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido ao dia 4 para 8 mg de ácido zoledrónico e ao dia 7 para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrónico. Foram observadas as seguintes taxas de resposta:

Tabela 5: Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados

 

Dia 4

 

Dia 7

Dia 10

Ácido zoledrónico 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

Ácido zoledrónico 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Pamidronato 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

Os valores de *p comparados com o pamidronato.

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. O tempo médio para recaída (reaumento do cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 2,9 mmol/l) foi 30 a 40 dias para doentes tratados com ácido zoledrónico versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg (valores de p: 0,001 para

4 mg e 0,007 para 8 mg). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrónico.

Em ensaios clínicos, 69 doentes que sofreram recaída ou que foram refratários ao tratamento inicial (ácido zoledrónico 4 mg, 8 mg ou pamidronato 90 mg), receberam repetição do tratamento com 8 mg de ácido zoledrónico. A taxa de resposta nestes doentes foi cerca de 52%. Uma vez que estes doentes receberam repetição do tratamento apenas com a dose de 8 mg, não existem dados disponíveis que permitam a comparação com a dose de 4 mg de ácido zoledrónico.

Em ensaios clínicos realizados em doentes com hipercalcemia induzida por tumores (TIH), o perfil global de segurança entre os três grupos de tratamento (ácido zoledrónico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante nos tipos e gravidade.

População pediátrica

Resultados de ensaios clínicos no tratamento de osteogénese imperfeita grave em doentes pediátricos de 1 a 17 anos de idade

Os efeitos do ácido zoledrónico no tratamento de doentes pediátricos (de 1 a 17 anos) com osteogénese imperfeita grave (tipos I, III and IV) foram comparados com pamidronato por via intravenosa num estudo aberto, internacional, multicêntrico, aleatorizado com 74 e 76 doentes em cada grupo de tratamento, respetivamente. O período de tratamento do estudo foi de 12 meses precedidos por um período de seleção de 4 a 9 semanas, durante o qual foram tomados suplementos de vitamina D e cálcio elemental durante pelo menos 2 semanas. No programa clínico, os doentes de 1 a < 3 anos de idade receberam 0,025 mg/kg de ácido zoledrónico (até uma dose máxima única de 0,35 mg) de 3 em 3 meses, e os doentes de 3 a 17 anos de idade receberam 0,05 mg/kg de ácido zoledrónico (até uma dose máxima única de 0,83 mg) de 3 em 3 meses. Foi realizada uma extensão do estudo para verificar a segurança de longo termo geral e renal de ácido zoledrónico uma ou duas vezes por ano durante os 12 meses do período de extensão do tratamento em crianças que tivessem completado um ano de tratamento com ácido zoledrónico ou pamidronato no estudo principal.

O parâmetro de avaliação primário do estudo foi a alteração percentual na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar após 12 meses de tratamento. Os efeitos na DMO foram semelhantes, mas o desenho do estudo não era suficientemente robusto para estabelecer a não inferioridade da eficácia do ácido zoledrónico. Em particular, não houve evidência clara da eficácia na incidência de fraturas ou na dor. Os acontecimentos adversos de fratura dos ossos longos nas extremidades inferiores foram comunicadas em aproximadamente 24% (fémur) e 14% (tíbia) dos doentes tratados com ácido zoledrónico vs. 12% e 5% dos doentes com osteogénese imperfeita grave tratados com pamidronato, independentemente do tipo de doença e causalidade, no entanto a incidência global de fraturas foi comparável para os doentes tratados com ácido zoledrónico e pamidronato: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). A interpretação do risco de fraturas está confundido pelo facto das fraturas serem acontecimentos frequentes em doentes com osteogénese imperfeita grave como parte do processo da doença.

O tipo de reações adversas observadas nesta população foi semelhante ao observado em adultos com doenças malignas com envolvimento ósseo (ver secção 4.8). As reações adversas listadas sob cada frequência são apresentadas na tabela 6. A classificação convencionada utilizada é a seguinte: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 6: Reações adversas observadas em doentes pediátricos com osteogénese imperfeita grave1

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Cefaleias

Cardiopatias

 

Frequentes:

Taquicardia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Nasofaringite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas

Frequentes:

Dor abdominal

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:Dor nas extremidades, artralgia, dor muscoloesqulética

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Very frequentes:

Pirexia, fadiga

Frequentes:

Reação de fase aguda, dor

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes:

Hipocalcemia

Frequentes:

Hipofosfatemia

1 Os acontecimentos adversos que ocorreram com frequências < 5% foram avaliados medicamente e foi demonstrado que esses casos eram consistentes com o perfil de segurança bem estabelecido de ácido zoledrónico (ver secção 4.8).

Em doentes pediátricos com osteógenese imperfeita grave, o ácido zoledrónico parece estar associado a riscos mais pronunciados de reações de fase aguda, hipocalcemia e taquicardia inexplicada, em comparação com o pamidronato, mas esta diferença diminuiu após as perfusões subsequentes.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com o produto de referência contendo ácido zoledrónico em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da hipercalcemia induzida por tumores e na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Perfusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrónico, com a duração de 5 e

15 minutos, em 64 doentes com metástases ósseas originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da perfusão com ácido zoledrónico, as concentrações plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de perfusão, seguindo-se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda perfusão de ácido zoledrónico no dia 28.

O ácido zoledrónico administrado intravenosamente é eliminado por um processo trifásico: desaparecimento bifásico rápido da circulação sistémica, com semividas de t1/2 α 0,24 e t1/2 β

1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação com uma semivida terminal de eliminação de t1/2γ 146 h. Não ocorreu acumulação no plasma de ácido zoledrónico após administração de doses múltiplas cada 28 dias. O ácido zoledrónico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é libertado novamente para a circulação sistémica, muito lentamente, e eliminado por via renal. A depuração corporal total é

5,04 ± 2,5 l/h, independentemente da dose, e não é afetada pelo sexo, idade, raça e peso corporal. O aumento do tempo de perfusão de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% da concentração

do ácido zoledrónico no final da perfusão, mas não teve efeito na área sob a curva da concentração plasmática versus tempo.

A variabilidade entre doentes no que respeita aos parâmetros farmacocinéticos do ácido zoledrónico foi elevada, tal como observado com outros bifosfonatos.

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrónico em doentes com hipercalcemia ou em doentes com insuficiência hepática. O ácido zoledrónico não inibe os enzimas do P450 humano in vitro, não revela biotransformação e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo um papel não relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrónico.

A depuração renal do ácido zoledrónico foi correlacionada com a depuração da creatinina, a depuração renal representa 75 ± 33% da depuração da creatinina, a qual mostrou valores médios de

84 ± 29 ml/min (média de 22 a 143 ml/min) nos 64 doentes com cancro estudados. A análise populacional mostrou que para um doente com depuração da creatinina de 20 ml/min (disfunção renal grave), ou 50 ml/min (disfunção moderada), estima-se uma depuração correspondente para o ácido zoledrónico de 37% ou 72%, respetivamente, daquela de um doente com depuração da creatinina de 84 ml/min. Os dados disponíveis em doentes com insuficiência renal grave são limitados (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Num estudo in vitro, o ácido zoledrónico demonstrou uma afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com um rácio de concentração média de sangue para plasma de 0,59 num intervalo de concentrações de 30 ng/ml a 5000 ng/ml. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa com a fração não ligada variando de 60% com 2 ng/ml a 77% com 2000 ng/ml de ácido zoledrónico. Populações especiais

Doentes pediátricos

Os dados limitados de farmacocinética em crianças com osteogénese imperfeita grave sugerem que a farmacocinética do ácido zoledrónico em crianças de 3 a 17 anos de idade é semelhante à dos adultos, nos mesmos níveis de dose de mg/kg. A idade, o peso corporal, o género e a creatinina parecem não ter efeito na exposição sistémica do ácido zoledrónico.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

A dose intravenosa única mais elevada não letal foi 10 mg/kg de peso corporal em murganhos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade subcrónica e crónica

O ácido zoledrónico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea a ratos e por via intravenosa a cães em doses diárias até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração, até

52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea a ratos e 0,005 mg/kg uma vez cada 2-3 dias por via intravenosa a cães foi igualmente bem tolerada.

Os achados mais frequentes em estudos de administração repetida consistiram no aumento da esponjosa primária nas metáfises dos ossos longos em animais em crescimento com praticamente todas as doses. Este achado refletiu a atividade farmacológica antirreabsorção do composto.

As margens de segurança relativas para efeitos renais foram estreitas nos estudos de longa duração com doses repetidas por via parentérica, realizados em animais. No entanto, os níveis cumulativos eventos adversos (NOAELs) em estudos de dose única (1,6 mg/kg) e de dose múltiplas

(0,06-0,6 mg/kg/dia) com duração até um mês não indicaram efeitos renais em dose equivalentes ou excedendo a dose terapêutica humana mais elevada pretendida. A administração repetida de longa duração de doses de ácido zoledrónico superiores às doses terapêuticas mais elevadas pretendidas para humanos produziu efeitos toxicológicos noutros órgãos incluindo o trato gastrointestinal, fígado, baço e pulmões, e nos locais das injeções intravenosas.

Toxicidade reprodutiva

O ácido zoledrónico foi teratogénico no rato em doses subcutâneas 0,2 mg/kg. Apesar de não se ter observado teratogenicidade ou fetotoxicidade no coelho, verificou-se toxicidade materna. Foi observada distocia na dose mais baixa (0,01 mg/kg peso corporal) testada em ratos.

Potencial mutagénico e carcinogénico

O ácido zoledrónico não foi mutagénico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol Citrato de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Para evitar potenciais incompatibilidades, o concentrado de Ácido Zoledrónico Teva deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução de glucose 5% p/v.

Este medicamento não deve ser misturado com soluções contendo cálcio ou outras soluções para perfusão contendo catiões divalentes, tais como solução lactato de Ringer, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única, numa linha de perfusão independente.

Estudos com frascos de vidro, bem como vários tipos de sacos de perfusão e linhas de perfusão de polipropileno, polietileno e cloreto de polivinilo (pré-cheios com solução para injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou solução de glucose a 5% w/v), mostraram não haver incompatibilidade.

6.3Prazo de validade

2 anos.

Após diluição: A estabilidade física e química durante a utilização foi demonstrada para 24 horas de 2ºC - 8ºC e 25ºC. Sob o ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão diluída deve ser utilizada de imediato. Se não for utilizada de imediato, a duração e condições de armazenagem anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deve exceder as 24 horas a

2°C - 8°C. A solução refrigerada deve ser colocada à temperatura ambiente antes da administração.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Condições de conservação da solução para perfusão reconstituída, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de plástico de polímero de olefina cíclica (COP) ou frasco para injetáveis de vidro incolor (tipo I) com rolha de clorobutilo/butilo flurotec cinzenta e cápsula de fecho de alumínio com tampa de plástico de abertura fácil azul (tipo flip-off).

Cada frasco para injetáveis contém 5 ml de concentrado.

Embalagens contendo 1, 4 ou 10 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Previamente à administração, o conteúdo do frasco para injetáveis de 5 ml de concentrado ou o volume de concentrado necessário, deverá ser diluído com 100 ml de solução para perfusão isenta de cálcio (solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou solução de glucose a 5% p/v.

São disponibilizadas informações adicionais sobre o manuseamento de Ácido Zoledrónico Teva, incluindo orientações sobre a preparação de doses reduzidas, na secção 4.2.

Devem ser seguidas as técnicas de assepsia durante a preparação da perfusão. Para uma única utilização.

Só a solução límpida sem partículas e incolor deve ser utilizada.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/771/001-006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de agosto de 2012.

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/100 ml solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco contém 4 mg de ácido zoledrónico (sob a forma de mono-hidratado).

Cada ml de solução contém 0,04 mg de ácido zoledrónico (sob a forma de mono-hidratado).

Excipiente com efeito conhecido

Ácido Zoledrónico Teva contém 15,6 mmol (ou 359,60 mg) de sódio por frasco para injetáveis. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução para perfusão

Solução incolor e límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

-

Prevenção de complicações ósseas (fraturas patológicas, compressão medular, radiação ou

 

cirurgia óssea, ou hipercalcemia induzida por tumores) em doentes adultos com neoplasias em

 

estado avançado com envolvimento ósseo.

-

Tratamento de doentes adultos com hipercalcemia induzida por tumores (HIT).

4.2

Posologia e modo de administração

Ácido Zoledrónico Teva deve ser apenas prescrito e administrado a doentes por clínicos com experiência na administração de bifosfonatos intravenosos. O folheto informativo e o cartão de alerta para o doente devem ser entregues aos doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo

Adultos e pessoas idosas

A dose recomendada na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo é de 4 mg de ácido zoledrónico, cada 3 a 4 semanas.

Deverá administrar-se um suplemento diário de 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D, por via oral.

A decisão de tratar doentes com metástases ósseas para a prevenção de complicações ósseas, deve considerar que o início do efeito do tratamento é de 2-3 meses.

Tratamento da HIT Adultos e pessoas idosas

A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido para a albumina 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) é uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Compromisso renal HIT:

Em doentes com HIT e disfunção renal grave, o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva deverá ser considerado apenas após avaliação dos riscos e benefícios respetivos. Os doentes com valores séricos de creatinina > 400 μmol/l ou 4,5 mg/dl foram excluídos dos ensaios clínicos. Não é necessário ajuste de dose em doentes com HIT e creatinina sérica < 400 μmol/l ou 4,5 mg/dl (ver secção 4.4).

Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo:

No início do tratamento com Ácido Zoledrónico Teva em doentes com mieloma múltiplo ou lesões ósseas metastáticas devidas a tumores sólidos, deverá determinar-se a depuração da creatinina (CLcr) bem como os seus níveis séricos. A CLcr é calculada a partir da fórmula de Cockcroft-Gault. Não se recomenda a administração de Ácido Zoledrónico Teva em doentes com disfunção renal grave prévia ao tratamento, a qual é definida para esta população como CLcr < 30 ml/min. Nos ensaios clínicos realizados com Ácido Zoledrónico Teva, foram excluídos os doentes com valores séricos de creatinina > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl.

Para doentes com uma função renal normal (definida como CLcr > 60 ml/min), ácido zoledrónico 4 mg/100 ml solução para perfusão deve ser administrado directamente sem nenhuma preparação adicional. Em doentes com metástases ósseas e disfunção renal ligeira a moderada prévia ao

tratamento, a qual é definida para esta população como CLcr 30–60 ml/min., recomenda-se a redução das doses de Ácido Zoledrónico Teva (ver também secção 4.4).

Depuração da creatinina basal (ml/min)

Dose recomendada de Ácido Zoledrónico

 

Teva*

> 60

4,0 mg de ácido zoledrónico

50–60

3,5 mg* de ácido zoledrónico

40–49

3,3 mg* de ácido zoledrónico

30–39

3,0 mg* de ácido zoledrónico

* Doses calculadas assumindo uma AUC pretendida de 0,66 (mgh/l) (CLcr = 75 ml/min.). É expectável que após administração de doses reduzidas em doentes com disfunção renal se atinja a mesma AUC que em doentes com depuração da creatinina de 75 ml/min.

Após início do tratamento, os valores séricos de creatinina deverão ser medidos previamente à administração de cada dose de Ácido Zoledrónico Teva, devendo o tratamento ser interrompido em caso de agravamento da função renal. Nos ensaios clínicos definiu-se agravamento da função renal conforme segue:

-Doentes com valores basais de creatinina sérica normais (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l): aumento de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l;

-Doentes com valores basais de creatinina sérica anómalos (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l): aumento de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l.

Nos ensaios clínicos, o tratamento com ácido zoledrónico foi reiniciado apenas quando os níveis de creatinina retomaram o valor basal 10% (ver secção 4.4). O tratamento deve ser retomado com administração da dose utilizada previamente à interrupção.

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido zoledrónico em crianças com 1 a 17 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração Via intravenosa.

Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/100 ml solução para perfusão deve ser administrado como uma perfusão endovenosa única em pelo menos 15 minutos.

Em doentes com uma função renal normal, definida como CLcr > 60 ml/min, ácido zoledrónico

4 mg/100 ml solução para perfusão não deve ser diluído.

Em doentes com compromisso da função renal ligeiro a moderado, recomenda-se a redução das doses de Ácido Zoledrónico Teva (Ver secção “Posologia” acima e secção 4.4).

Para preparar doses reduzidas para doentes com valores basais de CLcr ≤ 60 ml/min, consulte a tabela 1 abaixo. Retire do frasco o volume de solução de Ácido Zoledrónico Teva indicado e substitua com igual volume de solução injectável de cloreto de sódio estéril 9 mg/ml (0,9%), ou solução injectável de glicose a 5%.

Tabela 1: Preparação de doses reduzidas de Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/100 ml solução para perfusão

Valores basais de

Remova a seguinte

Substitua com o

Dose ajustada (mg de

depuração da

quantidade de Ácido

seguinte volume de

ácido zoledrónico em

creatinina (ml/min)

Zoledrónico Teva

solução injectável de

100 ml)

 

4 mg/100 ml solução

cloreto de sódio estéril

 

 

para perfusão (ml)

a 9 mg/ml (0,9%) ou

 

 

 

de glicose a 5% (ml).

 

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Ácido Zoledrónico Teva 4 mg/100 ml solução para perfusão não deve ser misturada com outras soluções para perfusão e deve ser administrado como uma solução endovenosa única num acesso endovenoso separado.

Os doentes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de ácido zoledrónico.

4.3

Contraindicações

 

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros bifosfonatos, ou a qualquer um dos excipientes

 

mencionados na secção 6.1.

Amamentação (ver secção 4.6)

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

A situação clínica dos doentes deve ser avaliada previamente à administração de Ácido Zoledrónico Teva para assegurar que o seu grau de hidratação é adequado.

Em doentes em risco de sofrer insuficiência cardíaca deve ser evitada uma hidratação excessiva.

Os parâmetros metabólicos padrão relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorizados após o início da terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva. Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesiemia, poderá ser necessário terapêutica suplementar de curta duração. Os doentes com hipercalcemia não tratada têm, geralmente, algum grau de compromisso da função renal, como tal, deve ser considerada uma monitorização cuidadosa da função renal.

Outros medicamentos contendo ácido zoledrónico como substância ativa estão disponíveis para indicação de osteoporose e tratamento da doença óssea de Paget. Doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva não devem ser tratados comcomitantemente com estes produtos ou qualquer outro bifosfonato, uma vez que os efeitos combinados destes medicamentos são desconhecidos.

Insuficiência renal

Em doentes com HIT e evidência de deterioração da função renal deverá avaliar-se se os potenciais benefícios do tratamento com Ácido Zoledrónico Teva justificam os possíveis riscos.

Na decisão de se tratar doentes com metástases ósseas para prevenção de complicações ósseas deverá ter-se em conta que o início de efeito do tratamento ocorre em 2–3 meses.

O ácido zoledrónico foi associado a relatos de disfunção renal. Entre os fatores que poderão aumentar o potencial para deterioração da função renal incluem-se desidratação, disfunção renal prévia, tratamento múltiplo com ácido zoledrónico e outros bifosfonatos, bem como administração de outros fármacos nefrotóxicos. Apesar de o risco diminuir com a dose de 4 mg de ácido zoledrónico administrada ao longo de 15 minutos, poderá ocorrer diminuição da função renal. Foi notificada deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico. Apesar de menos frequentemente, em alguns doentes sujeitos a administração crónica de ácido zoledrónico nas doses recomendadas para prevenção de complicações ósseas também ocorre aumento dos níveis séricos de creatinina.

Os níveis séricos de creatinina deverão ser determinados previamente à administração de cada dose de ácido zoledrónico. Recomenda-se a utilização de doses reduzidas de ácido zoledrónico ao iniciar o tratamento em doentes com metástases ósseas e disfunção renal ligeira a moderada. Em doentes com evidência de diminuição da função renal durante o tratamento, deverá interromper-se o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva. Só se deverá retomar a administração de Ácido Zoledrónico Teva quando os valores séricos da creatinina retornarem ao valor basal ± 10%. O tratamento com Ácido Zoledrónico Teva deve ser retomado com a mesma dose administrada anteriormente à interrupção do tratamento.

Dado o potencial impacto do ácido zoledrónico na função renal, a falta de dados de segurança clínica em doentes com disfunção renal grave (definida nos ensaios clínicos como creatinina sérica

400 µmol/l ou 4,5 mg/dl em doentes com HIT e 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl em doentes com cancro e metástases ósseas, respetivamente) no início do tratamento e os limitados dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com disfunção renal grave no início do tratamento (depuração da creatinina < 30 ml/min), não se recomenda a utilização de Ácido Zoledrónico Teva em doentes com disfunção renal grave.

Insuficiência hepática

Como apenas se encontram disponíveis dados clínicos limitados em doentes com insuficiência hepática grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de doentes.

Osteonecrose

Osteonecrose da mandíbula

Foi notificada osteonecrose da mandíbula (ONM) pouco frequentemente em ensaios clínicos e após comercialização em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva.

O início do tratamento ou de um novo ciclo de tratamento deve ser adiado nos doentes com lesões dos tecidos moles na boca não cicatrizadas, exceto em situações de emergência médica. É recomendado um exame dentário com odontologia preventiva adequada e uma avaliação individual do risco- benefício antes do tratamento com bifosfonatos em doentes com fatores de risco concomitantes.

Quando se avalia o risco individual de desenvolver ONM devem ser considerados os seguintes fatores de risco:

-Potência do bifosfonato (maior risco para compostos muito potentes), via de administração (maior risco para administração parentérica) e dose cumulativa do bifosfonato.

-Cancro, comorbilidades (p. ex. anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo.

-Terapêuticas concomitantes: quimioterapia, medicamentos anti-angiogénicos (ver secção 4.5), radioterapia do pescoço e da cabeça, corticosteroides.

-História de doença dentária, higiene oral deficiente, doença periodontal, procedimentos dentários invasivos (por exemplo, extrações dentárias) e dentaduras mal ajustadas

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, submeter-se a exames

dentários de rotina, e a comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como a mobilidade dentária, dor ou inchaço ou não-cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com Ácido Zoledrónico Teva. Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser realizados com precaução apenas após avaliação cuidadosa e evitados na proximidade do tratamento com ácido zoledrónico.

Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula.

O plano de monitorização para doentes que desenvolvem ONM deve ser elaborado em estreita colaboração entre o médico prescritor e um dentista ou um cirurgião oral, com experiência em ONM. Deve ser considerada a interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrónico até à resolução da situação e os fatores de risco reduzidos quando possível.

Dor musculoesquelética

Durante a experiência após comercialização, foram notificadas dores ósseas, articulares e/ou musculares graves e por vezes incapacitantes, em doentes tratados com ácido zoledrónico. No entanto, estes relatos foram pouco frequentes. O tempo até início dos sintomas variou desde um dia até vários meses após o início do tratamento. A maioria dos doentes teve melhoria dos sintomas após a paragem do tratamento. Um subgrupo teve recorrência dos sintomas quando exposto novamente a ácido zoledrónico ou a outro bifosfonato.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.

Hipocalcemia

Tem sido notificada hipocalcemia em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva. Têm sido notificadas arritmias cardíacas e reações adversas neurológicas (incluindo convulsões, , hipoestesia e tetania) relacionadas com casos de hipocalcemia grave. Têm sido notificados casos de hipocalcemia grave requerendo hospitalização. Nalguns casos a hipocalcemia pode representar risco de vida (ver secção 4.8). Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva é administrado com medicamentos conhecidos por causarem hipocalcemia, uma vez que podem ter um efeito sinérgico, resultando em hipocalcemia grave (ver seção 4.5). O cálcio sérico deve ser medido e a hipocalcemia

deve ser corrigida antes de iniciar a terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva. Os doentes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D adequados.

Excipientes

Ácido Zoledrónico Teva contém 15,6 mmol (ou 359,6 mg) de sódio por dose. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nos estudos clínicos, ácido zoledrónico foi administrado concomitantemente com agentes anticancerosos, diuréticos, antibióticos e analgésicos de uso comum, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes. O ácido zoledrónico não revela ligação apreciável às proteínas plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano, in vitro (ver secção 5.2), mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos, calcitonina ou diuréticos da ansa,, uma vez que ambos os agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (ver

secção 4.4).

Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva for utilizado concomitantemente com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos. Também deve ser prestada atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesiemia durante o tratamento.

Em doentes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal poderá aumentar quando se utilizar Ácido Zoledrónico Teva em associação com talidomida.

Recomenda-se precaução quando Ácido Zoledrónico Teva é administrado com medicamentos antiangiogenicos dada a observação de um aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com Ácido Zoledrónico Teva concomitantemente com estes medicamentos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização do ácido zoledrónico em mulheres grávidas. Os estudos de reprodução animal com ácido zoledrónico revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Ácido Zoledrónico Teva não deve ser utilizado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar uma gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se o ácido zoledrónico é excretado para o leite materno. Ácido Zoledrónico Teva está contraindicado em mulheres a amamentar (ver secção 4.3).

Fertilidade

O ácido zoledrónico foi avaliado em ratos para o estudo dos potenciais efeitos adversos na fertilidade da geração parental e F1. Isto resultou em efeitos farmacológicos exagerados que se considerou estarem relacionados com a inibição da metabolização do cálcio ósseo, resultando em hipocalcemia peri-parto, um efeito de classe dos bifosfonatos, distocia e término antecipado do estudo. Assim, estes resultados não permitem determinar um efeito definitivo do ácido zoledrónico na fertilidade de seres humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

As recções adversas, tais como tonturas e sonolência, podem ter influência na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, pelo que se recomenda precaução com a utilização de Ácido Zoledrónico Teva

quando se conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No espaço de três dias após a administração de ácido zoledrónico , uma reação de fase aguda tem sido habitualmente notificada com sintomas que incluem dor óssea, febre, fadiga, artralgia, mialgia, calafrios e artrite com edema das articulações subsequente; estes sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias (ver descrição de reações adversas selecionadas).

A seguir, são identificados os riscos importantes com ácido zoledrónico nas indicações aprovadas: Compromisso da função renal, osteonecrose da mandíbula, reação de fase aguda, hipocalcemia, , fibrilação auricular, anafilaxia, doença pulmonar intersticial. As frequências para cada um dos riscos identificados são apresentados na tabela 2.

Listagem de reacções adversas

As seguintes reacções adversas, listadas na tabela 2, resultam dos ensaios clínicos e notificações pós- comercialização, predominantemente após tratamento crónico com ácido zoledrónico 4 mg:

Tabela 2

As reações adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção: Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Frequentes:

Anemia

Pouco frequentes:

Trombocitopenia, leucopenia

Raros:

Pancitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

Reação de hipersensibilidade

Raros:

Edema angioneurótico

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

Ansiedade, alterações do sono

Raros:

Confusão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Cefaleias

Pouco frequentes:

Tonturas, parestesias, disgeusia, hipoestesia,

 

hiperestesia, tremores, sonolência

Muito raros:

Convulsões, hipoestesia e tetania (relacionadas

 

com hipocalcemia)

Afeções oculares

 

Frequentes:

Conjuntivite

Pouco frequentes:

Visão turva, esclerite e inflamação orbital

Raros:

Uveíte

Muito raros:

Episclerite

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Hipertensão, hipotensão, fibrilação auricular,

 

hipotensão com síncope ou colapso circulatório

Raros:

Bradicardia, arritmia cardíaca (relacionada com

 

hipocalcemia)

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Pouco frequentes:

Dispneia, tosse, broncoconstrição

Raros:

Doença pulmonar intersticial

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes:

Náuseas, vómitos, diminuição do apetite

Pouco frequentes:

Diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia,

 

estomatite, xerostomia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes:

Prurido, exantema (incluindo exantema

 

eritematoso e maculopapular), hiperhidrose

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:

Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada

Pouco frequentes:

Espasmos musculares, osteonecrose da

 

mandíbula

Muito raros:

Osteonecrose do canal auditivo externo (reação

 

adversa de classe aos bifosfonatos)

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes:

Disfunção renal

Pouco frequentes:

Insuficiência renal aguda, hematúria,

 

proteinúria

Raros:

Síndrome de Fanconi adquirida

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes:

Febre, síndrome tipo gripe (incluindo fadiga,

 

arrepios, mal-estar, rubor)

Pouco frequentes:

Astenia, edema periférico, reações no local de

 

administração (incluindo dor, irritação,

 

tumefação, induração), dor torácica, aumento

 

de peso, reação/ choque anafilático, urticária

Raros

Artrite e edema das articulações como sintoma

 

de reação de fase aguda

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes:

Hipofosfatemia

Frequentes:

Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e

 

ureia, hipocalcemia

Pouco frequentes:

Hipomagnesemia, hipocaliemia

Raros:

Hipercaliemia, hipernatremia

Descrição das reações adversas selecionadas

 

Compromisso da função renal

O ácido zoledrónico foi associado a notificações de disfunção renal. Numa análise agrupada de dados de segurança de estudos de registo de Ácido Zoledrónico Teva para a prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo, a frequência de acontecimentos adversos de compromisso renal suspeitos, relacionados com ácido zoledrónico reações adversas) foram as seguintes: mieloma múltiplo (3,2%), cancro da próstata (3,1%), cancro de mama (4,3%), tumores sólidos do pulmão e outros (3,2%). Os fatores que podem aumentar a deterioração na função renal incluem desidratação, compromisso renal pré-existente, múltiplos ciclos de ácido zoledrónico ou outros bifosfonatos, bem como a utilização concomitante de fármacos nefrotóxicos ou practicar um tempo de infusão inferior ao que o atualmente é recomendado. A deterioração renal, a progressão para insuficiência renal e a diálise foram notificadas em doentes após a dose inicial ou uma dose única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver secção 4.4).

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula, predominantemente em doentes oncológicos tratados com fármacos que inibem a reabsorção óssea, tais como o Ácido Zoledrónico Teva (ver secção 4.4). Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteroides e tinham sinais de infeção local incluindo osteomielite. A maioria das notificações referia doentes oncológicos após extração dos dentes ou outro tipo de cirurgia dentária.

Fibrilação auricular

Num ensaio clínico de 3 anos, aleatorizado, controlado em dupla ocultação que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrónico 5 mg uma vez por ano vs. placebo no tratamento da osteoporose pós- menopáusica (OPM), a incidência total de fibrilhação auricular foi de 2,5% (96 em 3.862) e 1,9% (75 em 3.852) nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respetivamente. A taxa de acontecimentos adversos graves de fibrilhação auricular foi 1,3% (51 em 3.862) e 0.6% (22 em 3.852) nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respetivamente. O desequilíbrio observado neste ensaio clínico não foi verificado noutros ensaios com ácido zoledrónico, incluindo os de ácido zoledrónico 4 mg cada 3-4 semanas em doentes oncológicos. O mecanismo subjacente ao aumento da incidência da fibrilhação auricular neste ensaio clínico não é conhecido.

Reação de fase aguda

Esta reação adversa ao fármaco consiste num conjunto de sintomas que incluem febre, mialgia, cefaleias, dor nas extremidades, náuseas, vómitos, diarreia, artralgia e artrite com edema das articulações subsequente. O tempo de manifestação é ≤ 3 dias pós-infusão de Ácido Zoledrónico Teva, e a reacção é também referida utilizando termos como sintomas “gripais” ou “pós-administração”.

Fraturas atípicas do fémur

Durante a experiência pós-comercialização foram notificadas as seguintes reações (frequência raros): Fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas (reação adversa da classe dos bifosfonatos).

Reações adversas relacionadas com hipocalcemia

A hipocalcemia é um risco importante identificado com Ácido Zoledrónico Teva para as indicações aprovadas. Com base na revisão, tanto de casos identificados em ensaios clínicos como de casos após comercialização, existe evidência suficiente que suporta uma associação entre a terapêutica com Ácido Zoledrónico Teva, a notificação do evento hipocalcemia e o desenvolvimento de arritmia cardíaca relacionada. Adicionalmente, existe evidência de uma associação entre hipocalcemia e acontecimentos

neurológicos relacionados notificados incluindo; convulsões, hipoestesia e tetania (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

A experiência clínica de intoxicação aguda com ácido zoledrónico é limitada. Foram notificadas administrações erróneas de doses até 48 mg de ácido zoledrónico. Os doentes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas (ver secção 4.2) devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que foi observado compromisso da função renal (incluindo insuficiência renal) e alterações séricas dos eletrólitos. Na eventualidade de hipocalcemia, deve ser administrado gluconato de cálcio em perfusão, tal como indicado clinicamente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados no tratamento de doenças ósseas, bifosfonatos, código ATC: M05BA08

O ácido zoledrónico pertence à classe de bifosfonatos e atua principalmente no osso. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.

A ação seletiva dos bifosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade para o osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrónico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrónico também tem várias propriedades antitumorais que poderão contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

-In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente a nível da medula óssea e tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogénica e atividade antinociceptiva.

-In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros medicamentos antineoplásicos, atividade antiadesão/invasão.

Resultados dos ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo

No primeiro ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico foi comparado ao tratamento com placebo relativamente à prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da próstata. O tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico diminuíu significativamente a proporção de doentes com pelo menos uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de

5 meses e reduziu a incidência anual de complicações ósseas por doente – taxa de morbilidade óssea. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico comparativamente ao placebo. Os doentes tratados com 4 mg de ácido zoledrónico relataram aumento da dor inferior, comparativamente aos tratados com placebo, tendo as diferenças sido significativas nos meses 3, 9, 21 e 24. Os doentes tratados com 4 mg de ácido zoledrónico sofreram menos fraturas patológicas. Os efeitos do tratamento foram menos evidentes em doentes com lesões blásticas. Na

tabela 3 disponibilizam-se os resultados de eficácia.

Num segundo estudo em doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata, o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico reduziu significativamente a proporção de doentes com uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de 2 meses e reduziu a taxa de morbilidade óssea. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas (SREs) no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico comparativamente ao placebo. Na tabela 4 disponibilizam-se os resultados de eficácia.

Tabela 3: Resultados de eficácia (doentes com cancro da próstata tratados com terapêutica hormonal)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

 

zoledrónico

 

zoledrónico

 

 

zoledrónico

 

 

N

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,028

0,052

 

0,119

 

Mediana do tempo

 

NA

 

NA

NA

 

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,009

0,020

 

0,055

 

Taxa de morbilidade

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,005

0,023

 

0,060

 

Redução do risco de

 

-

N/A

 

N/A

N/A

 

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,002

N/A

 

 

N/A

 

 

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada

evento durante o ensaio clínico NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

Tabela 4: Resultados de eficácia (doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

ácido

 

Placebo

 

zoledrónico

 

zoledrónico

 

 

zoledrónico

 

 

N

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,039

0,064

 

0,173

 

Mediana do tempo

 

NA

 

NA

 

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,009

0,020

 

0,079

 

Taxa de morbilidade

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,012

0,066

 

0,099

 

Redução do risco de

30,7

 

-

N/A

 

N/A

N/A

 

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,003

N/A

 

 

N/A

 

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada evento durante o ensaio clínico

NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

Num terceiro estudo de fase III, aleatorizado e em dupla ocultação, comparou-se o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico versus 90 mg de pamidronato, administrado cada 3 a 4 semanas, em doentes com mieloma múltiplo ou cancro da mama e pelo menos uma lesão óssea. Os resultados demonstraram que o tratamento com 4 mg de ácido zoledrónico mostrou eficácia comparável ao

tratamento com 90 mg de pamidronato na prevenção das complicações ósseas. A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução significativa de 16% no grupo tratado com 4 mg de ácido zoledrónico, comparativamente ao grupo tratado com pamidronato. Na tabela 5 disponibilizam- se os resultados de eficácia.

Tabela 5: Resultados de eficácia (doentes com cancro da mama e mieloma múltiplo)

 

Qualquer SRE (-HIT)

Fraturas*

Radioterapia óssea

 

ácido

 

Pamidronato

ácido

Pamidronato

ácido

Pamidronato

 

zoledrónico

 

90 mg

zoledrónico

90 mg

zoledrónico

90 mg

 

4 mg

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporção de doentes

 

 

com SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,198

 

0,653

0,037

Mediana do tempo

 

 

NA

NA

NA

para SRE (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,151

 

0,672

0,026

Taxa de morbilidade

1,04

 

 

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

óssea

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,084

 

0,614

0,015

Redução do risco de

 

 

-

N/A

N/A

N/A

N/A

complicações

 

 

 

 

 

 

 

 

múltiplas ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

 

0,030

 

N/A

N/A

*Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais

**Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada

evento durante o ensaio clínico NA = Não Atingido

N/A = Não aplicável

O ácido zoledrónico 4 mg também foi estudado num ensaio duplo cego, randomizado e controlado por placebo composto por 228 doentes com metástases ósseas documentadas de cancro de mama, para avaliar os efeitos de 4 mg de ácido zoledrónico no rácio da taxa de eventos relacionados com o esqueleto (SRE), calculado como o número total de eventos SRE (excluindo hipercalcemia e ajustado para uma fratura prévia), dividido pelo período de risco total. Os doentes receberam doses de 4 mg de ácido zoledrónico, cada 4 semanas durante um ano, ou placebo. Estes foram distribuídos equitativamente entre o grupo de tratamento com ácido zoledrónico e o grupo placebo.

A taxa de SRE (eventos/pessoas ano) foi de 0,628 para o ácido zoledrónico e 1,096 para o placebo. A proporção de doentes com pelo menos um SRE (excluindo hipercalcemia) foi 29,8% no grupo de tratamento com ácido zoledrónico versus 49,6% no grupo placebo (p=0,003). O tempo mediano de inicio de ação do primeiro SRE não foi atingido, no grupo de tratamento com ácido zoledrónico, no final do estudo e foi significativamente prolongado quando comparado com placebo (p=0,007). O ácido zoledrónico 4 mg reduziu em 41% o risco de SRE numa análise de múltiplos eventos (rácio de risco=0,59, p=0,019) comparado com placebo.

No grupo de tratamento com ácido zoledrónico foram observadas melhorias estatisticamente significativas nos valores de intensidade da dor (utilizando o Inventário Breve de Dor, BPI) às 4 semanas e em cada medida de tempo subsequente durante o estudo, quando comparado com o placebo (Figura 1). Os valores de intensidade de dor com ácido zoledrónico foram consistentemente abaixo do valor basal e a redução da dor foi acompanhada por uma tendência de redução dos analgésicos.

Figura 1: Variações médias do BPI desde o valor basal. As diferenças estatisticamente significativas estão marcadas (*p<0,05) entre as comparações de tratamento (4 mg de ácido zoledrónico vs. placebo)

basal

Placebo

Ácid zoledrónico

BPI variação media desde o valor

 

 

Tempo no estudo (semanas)

Resultados de ensaios clínicos no tratamento da HIT

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumores (HIT) demonstraram que o efeito do ácido zoledrónico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio. Em estudos de Fase I para determinação da dose, em doentes com hipercalcemia induzida por tumores (HIT) ligeira a moderada, as doses eficazes testadas encontraram-se no intervalo de, aproximadamente, 1,2–2,5 mg.

Para avaliar os efeitos de 4 mg de ácido zoledrónico versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos piloto multicêntricos em doentes com HIT numa análise pré-planeada. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido ao dia 4 para 8 mg de ácido zoledrónico e ao dia 7 para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrónico. Foram 9observadas as seguintes taxas de resposta:

Tabela 6: Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados

 

Dia 4

 

Dia 7

Dia 10

Ácido zoledrónico 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

Ácido zoledrónico 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Pamidronato 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

Os valores de *p comparados com o pamidronato.

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. O tempo médio para recaída (reaumento do cálcio sérico corrigido para a albumina 2,9 mmol/l) foi 30 a 40 dias para doentes tratados com ácido zoledrónico versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg (valores de p: 0,001 para

4 mg e 0,007 para 8 mg). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de

ácido zoledrónico.

Em ensaios clínicos, 69 doentes que sofreram recaída ou que foram refratários ao tratamento inicial (ácido zoledrónico 4 mg, 8 mg ou pamidronato 90 mg), receberam repetição do tratamento com 8 mg de ácido zoledrónico. A taxa de resposta nestes doentes foi cerca de 52%. Uma vez que estes doentes receberam repetição do tratamento apenas com a dose de 8 mg, não existem dados disponíveis que permitam a comparação com a dose de 4 mg de ácido zoledrónico.

Em ensaios clínicos realizados em doentes com hipercalcemia induzida por tumores (TIH), o perfil global de segurança entre os três grupos de tratamento (ácido zoledrónico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante nos tipos e gravidade.

População pediátrica

Resultados de ensaios clínicos no tratamento de osteogénese imperfeita grave em doentes pediátricos de 1 a 17 anos de idade

Os efeitos do ácido zoledrónico no tratamento de doentes pediátricos (de 1 a 17 anos) com osteogénese imperfeita grave (tipos I, III and IV) foram comparados com pamidronato por via intravenosa num estudo aberto, internacional, multicêntrico, aleatorizado com 74 e 76 doentes em cada grupo de tratamento, respetivamente. O período de tratamento do estudo foi de 12 meses precedidos por um período de seleção de 4 a 9 semanas, durante o qual foram tomados suplementos de vitamina D e cálcio elemental durante pelo menos 2 semanas. No programa clínico, os doentes de 1 a < 3 anos de idade receberam 0,025 mg/kg de ácido zoledrónico (até uma dose máxima única de 0,35 mg) de 3 em 3 meses, e os doentes de 3 a 17 anos de idade receberam 0,05 mg/kg de ácido zoledrónico (até uma dose máxima única de 0,83 mg) de 3 em 3 meses. Foi realizada uma extensão do estudo para verificar a segurança de longo termo geral e renal de ácido zoledrónico uma ou duas vezes por ano durante os 12 meses do período de extensão do tratamento em crianças que tivessem completado um ano de tratamento com ácido zoledrónico ou pamidronato no estudo principal.

O parâmetro de avaliação primário do estudo foi a alteração percentual na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar após 12 meses de tratamento. Os efeitos na DMO foram semelhantes, mas o desenho do estudo não era suficientemente robusto para estabelecer a não inferioridade da eficácia do ácido zoledrónico. Em particular, não houve evidência clara da eficácia na incidência de fraturas ou na dor. Os acontecimentos adversos de fratura dos ossos longos nas extremidades inferiores foram comunicadas em aproximadamente 24% (fémur) e 14% (tíbia) dos doentes tratados com ácido zoledrónico vs. 12% e 5% dos doentes com osteogénese imperfeita grave tratados com pamidronato, independentemente do tipo de doença e causalidade, no entanto a incidência global de fraturas foi comparável para os doentes tratados com ácido zoledrónico e pamidronato: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). A interpretação do risco de fraturas está confundido pelo facto das fraturas serem acontecimentos frequentes em doentes com osteogénese imperfeita grave como parte do processo da doença.

O tipo de reações adversas observadas nesta população foi semelhante ao observado em adultos com doenças malignas com envolvimento ósseo (ver secção 4.8). As reações adversas listadas sob cada frequência são apresentadas na tabela 7. A classificação convencionada utilizada é a seguinte: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 7: Reações adversas observadas em doentes pediátricos com osteogénese imperfeita grave1

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Cefaleias

Cardiopatias

 

Frequentes:

Taquicardia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

Nasofaringite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Vómitos, náuseas

Frequentes:

Dor abdominal

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:

Dor nas extremidades, artralgia, dor

 

muscoloesqulética

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Very frequentes:

Pirexia, fadiga

Frequentes:

Reação de fase aguda, dor

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes:

Hipocalcemia

Frequentes:

Hipofosfatemia

1 Os acontecimentos adversos que ocorreram com frequências < 5% foram avaliados medicamente e foi demonstrado que esses casos eram consistentes com o perfil de segurança bem estabelecido de Ácido Zoledrónico Teva (ver secção 4.8).

Em doentes pediátricos com osteógenese imperfeita grave, o ácido zoledrónico parece estar associado a riscos mais pronunciados de reações de fase aguda, hipocalcemia e taquicardia inexplicada, em comparação com o pamidronato, mas esta diferença diminuiu após as perfusões subsequentes.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ácido zoledrónico em todos os sub-grupos da população pediátrica em tratamento da hipercalcemia induzida por tumores e na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Perfusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrónico, com a duração de 5 e

15 minutos, em 64 doentes com metástases ósseas originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da perfusão com ácido zoledrónico, as concentrações plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de perfusão, seguindo-se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda perfusão de ácido zoledrónico no dia 28.

O ácido zoledrónico administrado intravenosamente é eliminado por um processo trifásico: desaparecimento bifásico rápido da circulação sistémica, com semi vidas de t1/2 0,24 e t1/2 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação com uma semivida terminal de eliminação de t1/2 146 h. Não ocorreu acumulação no plasma de ácido zoledrónico após administração de doses múltiplas cada

28 dias. O ácido zoledrónico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. Durante as primeiras 24 horas, 39 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é libertado novamente para a circulação sistémica, muito lentamente, e eliminado por via renal. A depuração corporal total é 5,04 2,5 l/h, independentemente da dose, e não é afetada pelo sexo, idade, raça e peso corporal. O

aumento do tempo de perfusão de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% da concentração

do ácido zoledrónico no final da perfusão, mas não teve efeito na área sob a curva da concentração plasmática versus tempo.

A variabilidade entre doentes no que respeita aos parâmetros farmacocinéticos do ácido zoledrónico foi elevada, tal como observado com outros bifosfonatos.

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrónico em doentes com hipercalcemia ou em doentes com insuficiência hepática. O ácido zoledrónico não inibe os enzimas do P450 humano in vitro, não revela biotransformação e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo um papel não relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrónico.

A depuração renal do ácido zoledrónico foi correlacionada com a depuração da creatinina, a depuração renal representa 75 33% da depuração da creatinina, a qual mostrou valores médios de

84 29 ml/min (média de 22 a 143 ml/min) nos 64 doentes com cancro estudados. A análise populacional mostrou que para um doente com depuração da creatinina de 20 ml/min (disfunção renal grave), ou 50 ml/min (disfunção moderada), estima-se uma depuração correspondente para o ácido zoledrónico de 37% ou 72%, respetivamente, daquela de um doente com depuração da creatinina de 84 ml/min. Os dados disponíveis em doentes com insuficiência renal grave são limitados (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Num estudo in vitro, o ácido zoledrónico demonstrou uma afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com um rácio de concentração média de sangue para plasma de 0,59 num intervalo de concentrações de 30 ng/ml a 5000 ng/ml. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa com a fração não ligada variando de 60% com 2 ng/ml a 77% com 2000 ng/ml de ácido.

Populações especiais

Doentes pediátricos

Os dados limitados de farmacocinética em crianças com osteogénese imperfeita grave sugerem que a farmacocinética do ácido zoledrónico em crianças de 3 a 17 anos de idade é semelhante à dos adultos, nos mesmos níveis de dose de mg/kg. A idade, o peso corporal, o género e a creatinina parecem não ter efeito na exposição sistémica do ácido zoledrónico.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

A dose intravenosa única mais elevada não letal foi 10 mg/kg de peso corporal em murganhos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade subcrónica e crónica

O ácido zoledrónico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea a ratos e por via intravenosa a cães em doses diárias até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração, até

52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea a ratos e 0,005 mg/kg uma vez cada 2-3 dias por via intravenosa a cães foi igualmente bem tolerada.

Os achados mais frequentes em estudos de administração repetida consistiram no aumento da esponjosa primária nas metáfises dos ossos longos em animais em crescimento com praticamente todas as doses. Este achado refletiu a atividade farmacológica antireabsorção do composto.

As margens de segurança relativas para efeitos renais foram estreitas nos estudos de longa duração com doses repetidas por via parentérica, realizados em animais. No entanto, os níveis cumulativos eventos adversos (NOAELs) em estudos de dose única (1,6 mg/kg) e de dose múltiplas

(0,06-0,6 mg/kg/dia) com duração até um mês não indicaram efeitos renais em dose equivalentes ou excedendo a dose terapêutica humana mais elevada pretendida. A administração repetida de longa duração de doses de ácido zoledrónico superiores às doses terapêuticas mais elevadas pretendidas para humanos produziu efeitos toxicológicos noutros orgãos incluindo o tracto gastrointestinal, fígado, baço e pulmões, e nos locais das injecções intravenosas.

Toxicidade reprodutiva

O ácido zoledrónico foi teratogénico no rato em doses subcutâneas 0,2 mg/kg. Apesar de não se ter observado teratogenicidade ou fetotoxicidade no coelho, verificou-se toxicidade materna. Foi observada distocia na dose mais baixa (0,01 mg/kg peso corporal) testada em ratos.

Potencial mutagénico e carcinogénico

O ácido zoledrónico não foi mutagénico nos testes de mutagenicidade realizados e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol Citrato de sódio

Cloreto de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com soluções contendo cálcio ou outras soluções para perfusão contendo catiões divalentes, tais como solução lactato de Ringer, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única, numa linha de perfusão independente.

6.3 Prazo de validade

Frasco fechado: 2 anos.

Após a primeira abertura: A estabilidade física e química durante a utilização foi demonstrada para 24 horas de 2ºC - 8ºC e 25ºC. Sob o ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão diluída deve ser utilizada de imediato. Se não for utilizada de imediato, a duração e condições de armazenagem anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deve exceder as 24 horas a 2°C - 8°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação do medicamento após a primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de plástico (copolímero cicloolefínico) fechado com rolha de borracha clorobutilo/butil e cápsula de fecho de alumínio com tampa de plástico de abertura fácil azul (tipo flip-off).

Cada frasco contém 100 ml de solução.

Embalagens de 1, 4 ou 10 frascos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

São disponibilizadas informações adicionais sobre o manuseamento de Ácido Zoledrónico Teva, incluindo orientações sobre a preparação de doses reduzidas utilizando o frasco pronto a utilizar de

Ácido Zoledrónico Teva na secção 4.2.

Devem ser seguidas as técnicas de assépcia durante a preparação da perfusão. Para uma única utilização.

Só a solução límpida sem partículas e incolor deve ser utilizada.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de agosto de 2012.

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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