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Zonegran (zonisamide) – Resumo das características do medicamento - N03AX15

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoZonegran
Código ATCN03AX15
Substânciazonisamide
FabricanteEisai Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 25 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 25 mg de zonisamida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 0,75 mg de óleo vegetal hidrogenado (de soja).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Corpo branco opaco e cabeça branca opaca impressos com um logotipo e “ZONEGRAN 25” a preto.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

Tabela 1 Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

habitual

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 + 6

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

300 mg por dia

100 mg/dia

200 mg/dia

300 mg/dia

recente

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

dia)

dia)

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

Semanas 3 a 5

 

- com agentes indutores

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

da CYP3A4

(em duas

(em duas

intervalos

(uma vez por dia ou em

(ver secção 4.5)

doses

doses

semanais com

duas doses divididas).

 

divididas)

divididas)

incrementos de

 

 

 

 

100 mg

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 a 10

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

presença de

(em duas

(em duas

intervalos de

(uma vez por dia ou em

compromisso renal ou

doses

doses

duas semanas

duas doses divididas).

hepático

divididas)

divididas)

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

100 mg

baixas.

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg e 100 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

As cápsulas de Zonegran destinam-se a ser utilizadas por via oral.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

Zonegran contém óleo vegetal hidrogenado (de soja). Os doentes não podem tomar este medicamento se forem alérgicos ao amendoim ou à soja.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia,

comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%

 

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial complexa

76,9%

93,0%

-16,1%

 

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as tónico-clónicas

78,9%

81,6%

-2,8%

 

-11,5% ; 6,0%

 

generalizadas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas secundárias

77,4%

80,0%

-2,6%

 

-12,4% ; 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas generalizadas

85,7%

92,0%

-6,3%

 

-23,1% ; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonegran foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonegran mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 - 50%, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos

antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. A razão eritrócitos/plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas

ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min), sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade

A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log- linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes

Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também

secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, é semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

As observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na anatomia patológica renal foram mais

graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Celulose microcristalina

Óleo vegetal hidrogenado (de soja) Laurilsulfato de sódio

Invólucro da cápsula Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Goma laca Propilenoglicol Hidróxido de potássio

Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em PVC/PVDC/alumínio, embalagens de 14, 28, 56 e 84 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10/03/2005

Data da última renovação:

21/12/2009

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 50 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 50 mg de zonisamida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 1,5 mg de óleo vegetal hidrogenado (de soja).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Corpo branco opaco e cabeça cinzenta opaca impressos com um logotipo e “ZONEGRAN 50” a preto.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

Tabela 1 Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

habitual

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 + 6

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

300 mg por dia

100 mg/dia

200 mg/dia

300 mg/dia

recente

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

dia)

dia)

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

Semanas 3 a 5

 

- com agentes indutores

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

da CYP3A4

(em duas

(em duas

intervalos

(uma vez por dia ou em

(ver secção 4.5)

doses

doses

semanais com

duas doses divididas).

 

divididas)

divididas)

incrementos de

 

 

 

 

100 mg

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 a 10

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

presença de

(em duas

(em duas

intervalos de

(uma vez por dia ou em

compromisso renal ou

doses

doses

duas semanas

duas doses divididas).

hepático

divididas)

divididas)

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

100 mg

baixas.

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg e 100 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

As cápsulas de Zonegran destinam-se a ser utilizadas por via oral.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

Zonegran contém óleo vegetal hidrogenado (de soja). Os doentes não podem tomar este medicamento se forem alérgicos ao amendoim ou à soja.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%

 

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial complexa

76,9%

93,0%

-16,1%

 

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as tónico-clónicas

78,9%

81,6%

-2,8%

 

-11,5% ; 6,0%

 

generalizadas

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas secundárias

77,4%

80,0%

-2,6%

 

-12,4% ; 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas generalizadas

85,7%

92,0%

-6,3%

 

-23,1% ; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonegran foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonegran mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 - 50%, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos

antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. A razão eritrócitos/plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas

ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min), sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade

A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log- linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes

Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também

secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, é semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na anatomia patológica renal foram mais

graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Celulose microcristalina

Óleo vegetal hidrogenado (de soja) Laurilsulfato de sódio

Invólucro da cápsula Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Goma laca Propilenoglicol Hidróxido de potássio

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em PVC/PVDC/alumínio, embalagens de 14, 28, 56 e 84 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10/03/2005

Data da última renovação:

21/12/2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 100 mg de zonisamida.

Excipientes: 0,002 mg de amarelo sunset FCF (E110) e 0,147 mg de vermelho allura AC (E129).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 3 mg de óleo vegetal hidrogenado (de soja).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Corpo branco opaco e cabeça vermelha opaca impressos com um logotipo e “ZONEGRAN 100” a preto.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

 

Tabela 1

Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

 

 

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

 

 

 

habitual

 

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 + 6

 

 

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

 

300 mg por dia

 

100 mg/dia

200 mg/dia

 

300 mg/dia

 

recente

 

(uma vez por

(uma vez por

 

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

 

 

dia)

dia)

 

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

 

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

 

Semanas 3 a 5

 

 

 

- com agentes indutores

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

da CYP3A4

 

(em duas

(em duas

 

intervalos

(uma vez por dia ou em

 

(ver secção 4.5)

 

 

 

 

doses

doses

 

semanais com

duas doses divididas).

 

 

 

divididas)

divididas)

 

incrementos de

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

 

 

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 a 10

 

 

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

presença de

 

(em duas

(em duas

 

intervalos de

(uma vez por dia ou em

 

compromisso renal ou

 

 

doses

doses

 

duas semanas

duas doses divididas).

 

hepático

 

 

 

 

divididas)

divididas)

 

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

 

 

 

100 mg

baixas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens das cápsulas de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg e 100 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

As cápsulas de Zonegran destinam-se a ser utilizadas por via oral.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

Zonegran contém óleo vegetal hidrogenado (de soja). Os doentes não podem tomar este medicamento se forem alérgicos ao amendoim ou à soja.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Zonegran 100 mg cápsulas contém um corante amarelo chamado amarelo sunset FCF (E110) e um corante vermelho chamado vermelho allura AC (E129), os quais podem causar reações alérgicas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética

pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%

 

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial complexa

76,9%

93,0%

-16,1%

 

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as tónico-clónicas

78,9%

81,6%

-2,8%

 

-11,5% ; 6,0%

 

generalizadas

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas secundárias

77,4%

80,0%

-2,6%

 

-12,4% ; 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas generalizadas

85,7%

92,0%

-6,3%

 

-23,1% ; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonegran foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonegran mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 - 50%, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos

antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. A razão eritrócitos/plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas

ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min), sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade

A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log- linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes

Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também

secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, é semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na anatomia patológica renal foram mais

graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Celulose microcristalina

Óleo vegetal hidrogenado (de soja) Laurilsulfato de sódio

Invólucro da cápsula Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Vermelho allura AC (E129) Amarelo sunset FCF (E110) Goma laca

Propilenoglicol Hidróxido de potássio

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em PVC/PVDC/alumínio, embalagens de 28, 56, 84, 98 e 196 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/307/006

EU/1/04/307/004

EU/1/04/307/011

EU/1/04/307/007

EU/1/04/307/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10/03/2005

Data da última renovação:

21/12/2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 25 mg comprimidos orodispersíveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido orodispersível contém 25 mg de zonisamida.

Excipiente: 0,75 mg de aspartamo (E951) por comprimido orodispersível.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido orodispersível.

Zonegran 25 mg comprimidos orodispersíveis são comprimidos circulares brancos a esbranquiçados, com a marcação da dosagem do comprimido (“25”).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

Tabela 1 Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

habitual

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 + 6

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

300 mg por dia

100 mg/dia

200 mg/dia

300 mg/dia

recente

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

dia)

dia)

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

Semanas 3 a 5

 

- com agentes indutores

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

da CYP3A4

(em duas

(em duas

intervalos

(uma vez por dia ou em

(ver secção 4.5)

doses

doses

semanais com

duas doses divididas).

 

divididas)

divididas)

incrementos de

 

 

 

 

100 mg

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

Semana 5 a 10

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

300 a 500 mg por dia

50 mg/dia

100 mg/dia

Aumentar em

presença de

(em duas

(em duas

intervalos de

(uma vez por dia ou em

compromisso renal ou

doses

doses

duas semanas

duas doses divididas).

hepático

divididas)

divididas)

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

100 mg

baixas.

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg, 100 mg e 300 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

Os comprimidos orodispersíveis de Zonegran destinam-se a ser utilizados por via oral.

Zonegran comprimido orodispersível deve ser colocado na boca sobre a língua, onde será rapidamente disperso na saliva. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Como o comprimido orodispersível é sensível à humidade, deve ser tomado imediatamente após a abertura do blister. Pode ser tomado com ou sem líquidos.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Zonegran comprimidos orodispersíveis contêm um adoçante chamado aspartamo (E951), que é uma fonte de fenilalanina e pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética

pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%

 

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial complexa

76,9%

93,0%

-16,1%

 

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as tónico-clónicas

78,9%

81,6%

-2,8%

 

-11,5% ; 6,0%

 

generalizadas

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas secundárias

77,4%

80,0%

-2,6%

 

-12,4% ; 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas generalizadas

85,7%

92,0%

-6,3%

 

-23,1% ; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonegran foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonegran mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Zonegran comprimidos orodispersíveis é bioequivalente a zonisamida cápsulas, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Zonegran comprimidos orodispersíveis pode ser utilizado como uma alternativa a Zonegran cápsulas.

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 - 50%, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos

antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. A razão eritrócitos/plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min), sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade

A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log- linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes

Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também

secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, é semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se

diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na anatomia patológica renal foram mais graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Gelatina de peixe

Manitol (E421)

Aspartamo (E951)

Aroma a laranja

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em alumínio-alumínio (AAB) formados a frio que consistem numa folha de alumínio laminada à base de alumínio-polímero e uma tampa de folha de alumínio-polímero-papel em embalagens de 14 ou 28 comprimidos orodispersíveis por embalagem.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Após a abertura do blister: o comprimido orodispersível é sensível à humidade e deve, portanto, ser tomado imediatamente após a abertura do blister.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/307/014

EU/1/04/307/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10/03/2005

Data da última renovação:

21/12/2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 50 mg comprimidos orodispersíveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido orodispersível contém 50 mg de zonisamida.

Excipiente: 1,5 mg de aspartamo (E951) por comprimido orodispersível.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido orodispersível.

Zonegran 50 mg comprimidos orodispersíveis são comprimidos circulares brancos a esbranquiçados, com a marcação da dosagem do comprimido (“50”).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

 

Tabela 1

Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

 

 

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

 

 

 

habitual

 

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 + 6

 

 

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

 

300 mg por dia

 

100 mg/dia

200 mg/dia

 

300 mg/dia

 

recente

 

(uma vez por

(uma vez por

 

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

 

 

dia)

dia)

 

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

 

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

 

Semanas 3 a 5

 

 

 

- com agentes indutores

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

da CYP3A4

 

(em duas

(em duas

 

intervalos

(uma vez por dia ou em

 

(ver secção 4.5)

 

 

 

 

doses

doses

 

semanais com

duas doses divididas).

 

 

 

divididas)

divididas)

 

incrementos de

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

 

 

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 a 10

 

 

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

presença de

 

(em duas

(em duas

 

intervalos de

(uma vez por dia ou em

 

compromisso renal ou

 

 

doses

doses

 

duas semanas

duas doses divididas).

 

hepático

 

 

 

 

divididas)

divididas)

 

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

 

 

 

100 mg

baixas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg. 100 mg e 300 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

Os comprimidos orodispersíveis de Zonegran destinam-se a ser utilizados por via oral.

Zonegran comprimido orodispersível deve ser colocado na boca sobre a língua, onde será rapidamente disperso na saliva. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Como o comprimido orodispersível é sensível à humidade, deve ser tomado imediatamente após a abertura do blister. Pode ser tomado com ou sem líquidos.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Zonegran comprimidos orodispersíveis contêm um adoçante chamado aspartamo (E951), que é uma fonte de fenilalanina e pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética

pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%

 

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial complexa

76,9%

93,0%

-16,1%

 

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as tónico-clónicas

78,9%

81,6%

-2,8%

 

-11,5% ; 6,0%

 

generalizadas

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas secundárias

77,4%

80,0%

-2,6%

 

-12,4% ; 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

Tónico-clónicas generalizadas

85,7%

92,0%

-6,3%

 

-23,1% ; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = População Por Protocolo; ITT = População com Intenção de Tratar *Objetivo primário

Terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária em adultos

Em adultos, a eficácia de Zonegran foi demonstrada em 4 estudos com dupla ocultação, controlados por placebo, por períodos de até 24 semanas, tanto com uma como com duas administrações diárias da dose. Estes estudos demonstram que a redução mediana na frequência das crises epiléticas parciais está relacionada com a dose de Zonegran mantendo uma eficácia sustida para doses de 300-500 mg por dia.

População pediátrica

Terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adolescentes e pediátricos (com 6 anos de idade ou mais)

Em doentes pediátricos (com 6 anos de idade ou mais), a eficácia foi demonstrada com zonisamida num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo, que incluiu 207 indivíduos e com uma duração de tratamento de até 24 semanas. Observou-se uma redução de 50% ou mais na frequência de convulsões em relação ao início do tratamento e durante o período de dose estável de 12 semanas, em 50% dos indivíduos tratados com zonisamida e em 31% dos doentes a fazerem placebo.

As questões de segurança específicas encontradas nos estudos pediátricos foram: diminuição do apetite e perda de peso, diminuição dos níveis de bicarbonato, aumento do risco de cálculos renais e desidratação. Todos estes efeitos, e especificamente a perda de peso, poderão ter implicações nefastas no crescimento e desenvolvimento e podem levar à deterioração do estado de saúde geral. No seu conjunto, os dados dos efeitos do crescimento e desenvolvimento a longo prazo são limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Zonegran comprimidos orodispersíveis é bioequivalente a zonisamida cápsulas, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Zonegran comprimidos orodispersíveis pode ser utilizado como uma alternativa a Zonegran cápsulas.

Absorção

A zonisamida é quase completamente absorvida após administração oral, atingindo geralmente concentrações séricas ou plasmáticas de pico no período de 2 a 5 horas após a administração da dose. O metabolismo de primeira passagem é considerado como sendo desprezível. A biodisponibilidade absoluta é estimada em cerca de 100%. A biodisponibilidade oral não é afetada pelos alimentos, apesar de as concentrações plasmáticas e séricas de pico poderem estar um pouco atrasadas.

Os valores da AUC e da Cmax da zonisamida aumentaram de forma quase linear após uma dose única ao longo do intervalo de doses de 100 - 800 mg e após doses múltiplas ao longo do intervalo de doses de 100 - 400 mg uma vez por dia. O aumento dos valores no estado estacionário demonstrou ser ligeiramente maior do que seria de esperar de acordo com a dose, provavelmente devido à ligação saturável da zonisamida aos eritrócitos. O estado estacionário foi atingido em 13 dias. Ocorre uma acumulação ligeiramente superior à esperada relativamente à administração de uma dose única.

Distribuição

A zonisamida encontra-se ligada às proteínas plasmáticas humanas em 40 - 50%, tendo estudos in vitro demonstrado que este valor permanece inalterado na presença de diversos medicamentos

antiepiléticos (tal como, fenitoína, fenobarbitona, carbamazepina e valproato de sódio). O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 1,1 - 1,7 l/kg em adultos indicando que a zonisamida é extensamente distribuída nos tecidos. A razão eritrócitos/plasma é de aproximadamente 15 para concentrações baixas e de cerca de 3 para concentrações mais elevadas.

Biotransformação

A zonisamida é metabolizada principalmente por clivagem redutora do anel benzisoxazol do fármaco original pela CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) e também por N-acetilação. O fármaco original e o SMAP podem adicionalmente ser glucoridados. Os metabolitos, que não puderam ser detetados no plasma, são desprovidos de atividade anticonvulsivante. Não há qualquer evidência de que a zonisamida induz o seu próprio metabolismo.

Eliminação

A depuração aparente da zonisamida no estado estacionário após a administração oral é de aproximadamente 0,70 l/h, sendo a sua semivida de eliminação terminal de cerca de 60 horas na ausência de indutores da CYP3A4. A semivida de eliminação demonstrou ser independente da dose não sendo afetada pela administração repetida. A flutuação nas concentrações séricas ou plasmáticas ao longo de um intervalo de dosagem é baixa (< 30%). A principal via de excreção dos metabolitos da zonisamida e do fármaco original é pela urina. A depuração renal da zonisamida inalterada é relativamente baixa (aproximadamente 3,5 ml/min), sendo cerca de 15 - 30% da dose eliminada na forma inalterada.

Linearidade/não linearidade

A exposição à zonisamida aumenta com o tempo até se atingir o estado estacionário em aproximadamente 8 semanas. Para o mesmo nível de dose, indivíduos com um peso corporal total mais elevado parecem ter concentrações séricas em estado estacionário mais baixas, mas este efeito parece ser relativamente modesto. A idade ( 12 anos) e o sexo, após ajuste para efeitos de peso corporal, não exercem qualquer efeito aparente na exposição à zonisamida em doentes epiléticos durante a dosagem em estado estacionário. Não há necessidade de ajuste da dose com nenhum dos medicamentos antiepiléticos, incluindo os indutores da CYP3A4.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A zonisamida reduz a frequência média de convulsões de 28 dias e esta redução é proporcional (log- linear) à concentração média de zonisamida.

Grupos especiais de doentes

Indivíduos com compromisso renal: a depuração renal de doses únicas de zonisamida encontrava-se positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min (ver também

secção 4.2.).

Doentes com compromisso da função hepática: a farmacocinética da zonisamida em doentes com compromisso da função hepática não foi adequadamente estudada.

Idosos: não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre doentes jovens (com 21-40 anos) e idosos (65-75 anos).

Crianças e adolescentes (5-18 anos): dados limitados indicam que a farmacocinética em crianças e adolescentes doseados até ao estado estacionário com 1, 7 ou 12 mg/kg por dia, em doses divididas, é semelhante à que foi observada em adultos, após ajuste dos dados para o peso corporal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As observações não registadas em estudos clínicos, mas observadas no cão para níveis de exposição semelhantes aos clinicamente utilizados, consistiram em alterações hepáticas (aumento de tamanho, descoloração castanho-escura, aumento ligeiro no tamanho dos hepatócitos com corpos lamelares concêntricos no citoplasma e vacuolação citoplasmática) associadas a um metabolismo aumentado.

A zonisamida não demonstrou ser genotóxica nem possuir qualquer potencial carcinogénico.

A zonisamida provocou malformações no desenvolvimento de ratinhos, ratos e cães e demonstrou ser embrioletal em macacos quando administrada durante o período de organogénese com dosagens de zonisamida e níveis plasmáticos maternos semelhantes ou inferiores aos níveis terapêuticos humanos.

Num estudo de toxicidade oral de dose repetida em ratos jovens, com níveis de exposição similares aos que foram observados em doentes pediátricos com a dose máxima recomendada, observaram-se

diminuições do peso corporal e alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica, assim como alterações comportamentais. As alterações da anatomia patológica renal e dos parâmetros da patologia clínica foram considerados como estando relacionados com a inibição da anidrase carbónica pela zonisamida. Os efeitos com este nível de dose foram reversíveis durante o período de recuperação. Com um nível de dose mais elevado (2-3 vezes superior à exposição sistémica em comparação com a exposição terapêutica) os efeitos na anatomia patológica renal foram mais graves e apenas parcialmente reversíveis. A maior parte dos efeitos adversos observados em ratos jovens foram similares aos que foram observados nos estudos de toxicidade de dose repetida com zonisamida em ratos adultos, mas observaram-se gotas de hialina tubulares renais e hiperplasia transitória nos estudos com ratos jovens apenas. Com este nível de dose mais elevado, os ratos jovens revelaram uma redução nos parâmetros de crescimento, de aprendizagem e de desenvolvimento. Estes efeitos foram considerados provavelmente relacionados com a diminuição do peso corporal e com os efeitos farmacológicos exagerados da zonisamida, com a dose máxima tolerada.

Observou-se uma redução do número de corpos lúteos e de locais de implantação em ratos com níveis de exposição equivalentes à dose terapêutica máxima em humanos; observaram-se ciclos de óvulos irregulares e um número reduzido de fetos vivos com níveis de exposição três vezes superiores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Gelatina de peixe

Manitol (E421)

Aspartamo (E951)

Aroma a laranja

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em alumínio-alumínio (AAB) formados a frio que consistem numa folha de alumínio laminada à base de alumínio-polímero e uma tampa de folha de alumínio-polímero-papel em embalagens de 14 ou 28 comprimidos orodispersíveis por embalagem.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Após a abertura do blister: o comprimido orodispersível é sensível à humidade e deve, portanto, ser tomado imediatamente após a abertura do blister.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/307/016

EU/1/04/307/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10/03/2005

Data da última renovação:

21/12/2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zonegran 100 mg comprimidos orodispersíveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido orodispersível contém 100 mg de zonisamida.

Excipiente: 3 mg de aspartamo (E951) por comprimido orodispersível.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido orodispersível.

Zonegran 100 mg comprimidos orodispersíveis são comprimidos circulares brancos a esbranquiçados, com a marcação da dosagem do comprimido (“100”).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Zonegran é indicado como:

monoterapia no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em doentes adultos com diagnóstico recente de epilepsia (ver secção 5.1);

terapêutica adjuvante no tratamento de crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia - adultos

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran pode ser tomado em monoterapia ou adicionado à terapêutica existente, em adultos. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 1. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Suspensão do tratamento

Quando for necessário suspender o tratamento com Zonegran, este deve ser retirado de forma gradual (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes adultos, foram utilizadas reduções da dose de

100 mg em intervalos semanais com o ajuste concomitante das doses dos outros medicamentos antiepiléticos (quando necessário).

 

Tabela 1

Adultos – aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

 

 

Regime de tratamento

 

Fase de titulação

 

Dose de manutenção

 

 

 

 

 

 

 

habitual

 

Monoterapia – Doentes

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 + 6

 

 

 

adultos com diagnóstico

 

 

 

 

300 mg por dia

 

100 mg/dia

200 mg/dia

 

300 mg/dia

 

recente

 

(uma vez por

(uma vez por

 

(uma vez por

(uma vez por dia).

 

 

 

dia)

dia)

 

dia)

Caso seja necessária uma

 

 

 

 

 

 

 

dose mais elevada,

 

 

 

 

 

 

 

aumentar em intervalos de

 

 

 

 

 

 

 

duas semanas com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de 100 mg até

 

 

 

 

 

 

 

a um máximo de 500 mg.

 

Terapêutica adjuvante

Semana 1

Semana 2

 

Semanas 3 a 5

 

 

 

- com agentes indutores

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

da CYP3A4

 

(em duas

(em duas

 

intervalos

(uma vez por dia ou em

 

(ver secção 4.5)

 

 

 

 

doses

doses

 

semanais com

duas doses divididas).

 

 

 

divididas)

divididas)

 

incrementos de

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

 

 

 

- sem agentes indutores

Semana 1 + 2

Semana 3 + 4

 

Semana 5 a 10

 

 

 

da CYP3A4 ou na

 

 

 

 

300 a 500 mg por dia

 

50 mg/dia

100 mg/dia

 

Aumentar em

 

presença de

 

(em duas

(em duas

 

intervalos de

(uma vez por dia ou em

 

compromisso renal ou

 

 

doses

doses

 

duas semanas

duas doses divididas).

 

hepático

 

 

 

 

divididas)

divididas)

 

com

Alguns doentes podem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

responder a doses mais

 

 

 

 

 

 

100 mg

baixas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recomendações posológicas gerais para Zonegran em populações especiais de doentes

População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais)

Aumento gradual da dose e manutenção

Zonegran deve ser adicionado à terapêutica existente para doentes pediátricos com 6 anos de idade ou mais. A dose deve ser titulada com base no efeito clínico. As doses recomendadas para o aumento gradual e manutenção encontram-se na Tabela 2. Alguns doentes, especialmente aqueles que não estão a tomar agentes indutores da CYP3A4, podem responder a doses mais baixas.

Os médicos devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para a Caixa de Alerta do Doente (no folheto informativo) sobre a prevenção de golpes de calor (ver secção 4.4: População pediátrica).

Tabela 2 População pediátrica (com 6 anos de idade ou mais) –aumento gradual da dose e regime de manutenção recomendados

Regime de

Fase de titulação

Dose de manutenção habitual

tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapêutica

Semana 1

Semanas 2 a 8

Doentes com 20 a

Doentes com

adjuvante

 

 

55 kga de peso

> 55 kg de peso

- com agentes

 

 

 

 

indutores da

 

 

 

 

1 mg/kg/dia

Aumento em

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

CYP3A4 (ver

(uma vez por

intervalos

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

secção 4.5)

dia)

semanais com

 

 

 

 

 

 

 

incrementos de

 

 

 

 

1 mg/kg

 

 

 

Semana 1 +

Semanas ≥ 3

 

 

- sem agentes

 

6 a 8 mg/kg/dia

300 - 500 mg/dia

indutores da

1 mg/kg/dia

Aumento em

(uma vez por dia)

(uma vez por dia)

CYP3A4

(uma vez por

intervalos de 2

 

 

 

dia)

em 2 semanas

 

 

 

 

com incrementos

 

 

 

 

de 1 mg/kg

 

 

Nota:

 

 

 

 

a.Para assegurar que se mantém uma dose terapêutica, deve monitorizar-se o peso da criança e a dose deve ser revista já que ocorrem alterações do peso até a um peso de 55 kg. O regime posológico é de 6-8 mg/kg/dia até a uma dose máxima de 500 mg/dia.

A segurança e eficácia de Zonegran em crianças com menos de 6 anos de idade ou com menos de 20 kg não foram ainda estabelecidas.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Assim, as crianças com 6 anos de idade ou mais e com um peso corporal inferior a 20 kg devem ser tratadas com precaução.

Nem sempre é possível atingir com precisão a dose calculada com as dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado. Por conseguinte, nestes casos recomenda-se que a dose total de Zonegran seja arredondada para cima ou para baixo até se atingir a dose disponível mais próxima das dosagens dos comprimidos de Zonegran disponíveis no mercado (25 mg, 50 mg, 100 mg e 300 mg).

Suspensão do tratamento

Quando se pretende descontinuar o tratamento com Zonegran, isto deve ser feito gradualmente (ver secção 4.4). Em estudos clínicos com doentes pediátricos, a titulação decrescente foi completada com reduções da dose em intervalos semanais, com incrementos de cerca de 2 mg/kg (i.e. de acordo com o esquema da Tabela 3).

Tabela 3 População pediátrica (6 anos de idade ou mais) – esquema de titulação descrescente da dose recomendado

Peso

Diminuir em intervalos semanais com incrementos de:

 

 

20 – 28 kg

25 a 50 mg/dia*

 

 

29 – 41 kg

50 a 75 mg/dia*

 

 

42 – 55 kg

100 mg/dia*

 

 

>55 kg

100 mg/dia*

 

 

Nota:

 

*Todas as doses são uma vez por dia.

Idosos

Deve ter-se precaução ao iniciar-se o tratamento em doentes idosos, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada. Os médicos prescritores devem também ter em consideração o perfil de segurança de Zonegran (ver secção 4.8).

Doentes com compromisso renal

É necessário ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso renal, uma vez que a informação existente sobre a utilização de Zonegran nestes doentes é limitada, podendo ser necessária uma titulação mais lenta do medicamento. Uma vez que a zonisamida e os seus metabolitos são excretados por via renal, o fármaco deve ser descontinuado em doentes que desenvolvam falência renal aguda ou naqueles em que se observe um aumento sustido e clinicamente significativo da creatinina sérica.

Em indivíduos com compromisso renal, a depuração renal de doses únicas de zonisamida demonstrou estar positivamente correlacionada com a depuração da creatinina. A AUC plasmática da zonisamida aumentou 35% em indivíduos com uma depuração da creatinina < 20 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada. Deste modo, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada. Deve ter-se precaução ao tratarem-se doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, podendo ser necessária uma titulação mais lenta de Zonegran.

Modo de administração

Os comprimidos orodispersíveis de Zonegran destinam-se a ser utilizados por via oral.

Zonegran comprimido orodispersível deve ser colocado na boca sobre a língua, onde será rapidamente disperso na saliva. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Como o comprimido orodispersível é sensível à humidade, deve ser tomado imediatamente após a abertura do blister. Pode ser tomado com ou sem líquidos.

Efeito dos alimentos

Zonegran pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às sulfonamidas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Erupção cutânea não explicada

Ocorrem casos graves de erupção cutânea associados à terapêutica com Zonegran, incluindo casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Zonegran em doentes que desenvolvam erupção cutânea sem qualquer outra explicação aparente. Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea durante a terapêutica com Zonegran devem ser monitorizados de perto, com um cuidado especial para os que estiverem a receber medicação antiepilética concomitante que possa, de forma independente, induzir o aparecimento de erupção cutânea.

Crises durante a suspensão

De acordo com a prática clínica corrente, a descontinuação de Zonegran em doentes epiléticos deve ser realizada por redução gradual da dose, por forma a reduzir a possibilidade de ocorrência de crises durante a suspensão do fármaco. Não existem dados suficientes relativamente à retirada de medicamentos antiepiléticos concomitantes uma vez atingido o controlo das crises com Zonegran na situação de terapêutica coadjuvante, por forma a obter uma monoterapia com Zonegran. Deste modo, a suspensão de medicamentos antiepiléticos concomitantemente administrados deve ser realizada com precaução.

Reações à sulfonamida

Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais.

Foram notificados casos de agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, pancitopenia e leucocitose. Não existe informação adequada para avaliar a relação, caso exista, entre a dose e a duração do tratamento e estes acontecimentos.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado

Foi notificada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada a glaucoma secundário de ângulo fechado em doentes adultos e pediátricos a receberem zonisamida. Os sintomas incluem um aparecimento agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, atalamia, hiperemia (vermelhidão) ocular e aumento da pressão intraocular. Esta síndrome pode estar associada a efusão supraciliar resultando em deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas podem ocorrer no período de umas horas a semanas após o início da terapêutica. O tratamento inclui a descontinuação da zonisamida, o mais rapidamente possível, de acordo com o critério do médico assistente, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. A elevação da pressão intraocular de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a sequelas graves, incluindo a perda permanente da visão. Deve proceder-se com precaução ao tratar doentes com antecedentes de afeções oculares com zonisamida.

Ideação e comportamento suicida

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados, controlados com placebo, com medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não se conhece ainda o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o Zonegran.

Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Cálculos renais

Alguns doentes, especialmente aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado para a formação de cálculos renais e para sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dores renais ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco da nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida. Adicionalmente, doentes a tomar outras medicações associadas a nefrolitíase podem estar sujeitos a um risco aumentado. Um aumento da ingestão de fluidos e da

excreção de urina pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, particularmente nos doentes que apresentam fatores de risco nesse sentido.

Acidose metabólica

O tratamento com Zonegran está associado a acidose metabólica hiperclorémica, sem hiato aniónico, (ou seja, redução no bicarbonato sérico abaixo do intervalo normal de referência na ausência de alcalose respiratória crónica). Esta acidose metabólica é provocada pela perda de bicarbonato renal devido ao efeito inibitório da zonisamida sobre a anidrase carbónica. Este desequilíbrio eletrolítico foi observado com a utilização de Zonegran em ensaios clínicos controlados por placebo e na vigilância pós-comercialização. De uma forma geral, a acidose metabólica induzida pela zonisamida ocorre na fase inicial do tratamento apesar de poderem ocorrer casos em qualquer altura durante o tratamento. A redução dos níveis de bicarbonato é geralmente pequena a moderada (diminuição média de aproximadamente 3,5 mEq/l com doses diárias de 300 mg em adultos). Em casos raros os doentes podem ter diminuições mais pronunciadas. As afeções ou terapêuticas que predispõem para a acidose (tais como patologia renal, doença respiratória grave, estado de mal epilético, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica ou medicamentos) podem ter um efeito aditivo relativamente aos efeitos de redução do bicarbonato da zonisamida.

O risco de indução de acidose metabólica pela zonisamida parece ser mais frequente e grave em doentes jovens. Deve ser realizada uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato em doentes medicados com zonisamida que apresentem afeções subjacentes que possam aumentar o risco de acidose, em doentes que apresentem um risco aumentado de consequências adversas de acidose metabólica, e em doentes com sintomas sugestivos de acidose metabólica. Caso a acidose metabólica se venha a manifestar e persistir, deve ponderar-se a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zonegran (com descontinuação ou redução gradual da dose terapêutica) uma vez que poderá desenvolver-se osteopenia.

Caso a decisão tomada seja a de continuar a terapêutica com Zonegran na presença de uma acidose persistente, deve ser considerado o tratamento alcalino.

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados em simultâneo com inibidores da anidrase carbónica como, por exemplo, o topiramato ou a acetazolamida, uma vez não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver também secção 4.4 População pediátrica e secção 4.5).

Golpe de calor

Foram notificados casos de diminuição da sudorese e de temperatura corporal elevada, principalmente em doentes pediátricos (ver secção 4.4 População pediátrica para obter a advertência completa). Deve ter-se precaução em adultos quando Zonegran é receitado com outros medicamentos que predispõem os doentes para distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica (ver também secção 4.4 População pediátrica).

Pancreatite

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam sinais clínicos e sintomas de pancreatite, recomenda- se a monitorização dos níveis da lipase pancreática e da amilase. Caso a pancreatite seja evidente, na ausência de qualquer outra causa óbvia, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Rabdomiólise

Em doentes a tomar Zonegran que desenvolvam situações graves de dores musculares e/ou de fraqueza, independentemente da presença ou da ausência de febre, recomenda-se a avaliação dos marcadores de danos musculares, incluindo os níveis séricos da creatina-fosfocinase e da aldolase. Caso estejam elevados, na ausência de outras causas óbvias, tais como trauma ou crises de grande mal

epilético, recomenda-se que seja tida em consideração a descontinuação de Zonegran e que se inicie um tratamento apropriado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran e durante um mês após a suspensão do tratamento (ver secção 4.6). Os médicos que estejam a tratar doentes com Zonegran devem tentar assegurar-se de que é utilizada contraceção apropriada e devem usar a sua perceção clínica para avaliar se os contracetivos orais ou as doses dos componentes dos contracetivos orais são apropriados, tendo em conta a situação clínica individual dos doentes.

Peso corporal

Zonegran pode provocar perda de peso. Pode considerar-se a utilização de um suplemento dietético ou um aumento da ingestão de alimentos caso o doente esteja a perder peso ou se encontre abaixo do peso normal enquanto estiver a tomar esta medicação. Caso ocorra uma perda substancial de peso não desejada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran. A perda de peso é potencialmente mais grave em crianças (ver secção 4.4 População pediátrica).

População pediátrica

As advertências e precauções mencionadas acima são também aplicáveis a doentes adolescentes e pediátricos. As advertências e precauções mencionadas abaixo são mais relevantes nos doentes adolescentes e pediátricos.

Golpe de calor e desidratação

Prevenção de golpe de calor e desidratação nas crianças

Zonegran pode fazer com que as crianças transpirem menos e sobreaqueçam e se a criança não for tratada, isto pode levar a lesão cerebral e morte. As crianças apresentam um maior risco, especialmente nos dias quentes.

Quando uma criança está a tomar Zonegran:

A criança deve manter-se fresca, especialmente nos dias quentes

A criança deve evitar fazer exercício excessivo, especialmente em dias quentes

A criança deve beber bastante água fria

A criança não deve tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:

inibidores da anidrase carbónica (como o topiramato e a acetazolamida) e agentes anticolinérgicos (como a clomipramina, hidroxizina, difenidramina, haloperidol, imipramina e oxibutinina).

SE QUALQUER UMA DAS SEGUINTES SITUAÇÕES OCORRER, A CRIANÇA PRECISA DE CUIDADOS MÉDICOS URGENTES:

A pele fica muito quente com pouca ou nenhuma sudação, ou a criança fica confusa ou tem cãibras musculares, ou o batimento cardíaco ou a respiração da criança tornam-se rápidos.

 

Leve a criança para um local fresco e sombrio

 

Mantenha a pele da criança fresca com água

 

Dê água fria à criança para beber

Foram referidos casos de redução da sudação e elevação da temperatura corporal, principalmente em doentes pediátricos. Foi diagnosticado golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar em alguns casos. Foi referido golpe de calor com necessidade de tratamento hospitalar que levou a morte. A maior parte dos relatos ocorreu durante períodos de tempo quente. Os médicos devem falar com os doentes e com os seus prestadores de cuidados sobre a potencial gravidade do golpe de calor, as situações nas quais poderá surgir, assim como a ação a tomar em caso de haver quaisquer sinais ou

sintomas. Os doentes ou os seus prestadores de cuidados devem ser avisados de que deverão ter o cuidado de manterem a hidratação e evitar exposição a temperaturas excessivas e exercício físico vigoroso, dependendo do estado do doente. Os prescritores devem chamar a atenção dos doentes pediátricos e dos seus pais/prestadores de cuidados para os conselhos no folheto informativo sobre a prevenção do golpe de calor e sobreaquecimento nas crianças, conforme descrito. No caso de sinais ou sintomas de desidratação, oligohidrose ou temperatura corporal elevada, deve considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros medicamentos que predispõem os doentes a distúrbios relacionados com o calor; estes incluem inibidores da anidrase carbónica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Peso corporal

A perda de peso, com a consequente deterioração do estado geral e o incumprimento da toma da medicação antiepilética foi relacionada com um desfecho fatal (ver secção 4.8). Zonegran não é recomendado em doentes pediátricos com baixo peso (definição de acordo com as categorias do IMC ajustado em função da idade da OMS) ou com diminuição do apetite.

A incidência de diminuição do peso corporal é consistente em todos os grupos etários (ver secção 4.8); contudo, dada a gravidade potencial da perda de peso em crianças, o peso deve ser monitorizado nesta população. Deve considerar-se um suplemento alimentar ou o aumento da ingestão de alimentos se o doente não ganhar peso de acordo com as tabelas de crescimento, caso contrário deve descontinuar-se o Zonegran.

Os dados de estudos clínicos em doentes com um peso corporal inferior a 20 kg são limitados. Como tal, as crianças com 6 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 20 kg, devem ser tratadas com precaução. Desconhece-se o efeito a longo prazo da perda de peso no crescimento e desenvolvimento na população pediátrica.

Acidose metabólica

O risco de acidose metabólica induzida pela zonisamida parece ser mais frequente e grave nos doentes pediátricos e adolescentes. Deve efetuar-se uma avaliação e monitorização apropriada dos níveis séricos de bicarbonato nesta população (ver secção 4.4 – Acidose metabólica para obter a advertência completa; ver secção 4.8 para ver a incidência de bicarbonato baixo). Desconhece-se o efeito a longo prazo dos níveis baixos de bicarbonato no crescimento e desenvolvimento.

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação nos doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.5).

Cálculos renais

Ocorreram cálculos renais em doentes pediátricos (ver secção 4.4. Cálculos renais para obter a advertência completa). Alguns doentes, em especial aqueles com uma predisposição para nefrolitíase, podem ter um risco aumentado de formação de cálculos renais e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal ou dores nos flancos. A nefrolitíase pode levar a lesão renal crónica. Os fatores de risco de nefrolitíase incluem formação anterior de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes fatores de risco permite prever com fiabilidade a formação de cálculos durante o tratamento com zonisamida.

O aumento da ingestão de líquidos e do débito urinário pode ajudar a reduzir o risco de formação de cálculos, em particular naqueles com fatores de risco que predispõem para tal. Deve efetuar-se uma monitorização por ecografia renal, de acordo com o critério do médico. No caso de se detetarem cálculos renais, deve descontinuar-se o Zonegran.

Disfunção hepática

Ocorreram níveis elevados dos parâmetros hepatobiliares, tais como a alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e bilirrubina em doentes pediátricos e adolescentes, sem qualquer padrão consistente nas observações dos valores acima do

limite superior normal. Contudo, no caso de se suspeitar de um acontecimento hepático, deve avaliar- se a função hepática e considerar-se a descontinuação de Zonegran.

Cognição

A alteração cognitiva em doentes afetados por epilepsia foi associada à patologia subjacente e/ou à administração de tratamento antiepilético. Num estudo de zonisamida controlado com placebo, conduzido em doentes pediátricos e adolescentes, a proporção de doentes com cognição alterada foi numericamente superior no grupo da zonisamida, em comparação com o grupo do placebo.

Excipientes

Zonegran comprimidos orodispersíveis contêm um adoçante chamado aspartamo (E951), que é uma fonte de fenilalanina e pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de Zonegran nas enzimas do citocromo P450

Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram pouca ou nenhuma inibição (< 25%) das isoenzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 para níveis de zonisamida aproximadamente duas vezes superiores ou mais relativamente às concentrações séricas clinicamente relevantes de zonisamida livre. Deste modo, não é de se esperar que Zonegran afete a farmacocinética de outros medicamentos por intermédio de mecanismos mediados pelo citocromo P450, tal como demonstrado in vivo para a carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol e desipramina.

Potencial de Zonegran para afetar outros medicamentos

Medicamentos antiepiléticos

Em doentes epiléticos, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não resultou em qualquer efeito farmacocinético clinicamente relevante sobre a carbamazepina, a lamotrigina, a fenitoína ou o valproato de sódio.

Contracetivos orais

Em estudos clínicos com voluntárias saudáveis, a dosagem em estado estacionário com Zonegran não afetou as concentrações séricas de etinilestradiol ou de noretisterona num contracetivo oral combinado.

Inibidores da anidrase carbónica

Zonegran deve ser utilizado com precaução em doentes adultos que estejam a ser tratados simultaneamente com inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida, uma vez que não existem dados suficientes para que possa ser excluída uma possível interação farmacodinâmica (ver secção 4.4).

Zonegran não deve ser utilizado como comedicação em doentes pediátricos com outros inibidores da anidrase carbónica, tais como o topiramato e a acetazolamida (ver secção 4.4 População pediátrica).

Substratos da glicoproteína-P (P-gp)

Um estudo in vitro demonstrou que a zonisamida é um inibidor fraco da P-gp (MDR1) com um IC50 de 267 µmol/l e que existe teoricamente a possibilidade de a zonisamida afetar a farmacocinética de substâncias que sejam substratos da P-gp. Aconselha-se cuidado no início e na descontinuação do tratamento com zonisamida, bem como na alteração da sua dose em doentes que estejam também a ser tratados com medicamentos que sejam substratos da P-gp (por ex., digoxina, quinidina).

Potenciais interações medicamentosas que afetam o Zonegran

Em estudos clínicos, a coadministração de lamotrigina não aparentou ter qualquer efeito na farmacocinética da zonisamida. A conjugação de Zonegran com outros medicamentos suscetíveis de provocar urolitíase pode potenciar o risco de desenvolvimento de cálculos renais devendo evitar-se, deste modo, a administração concomitante destes medicamentos.

A zonisamida é parcialmente metabolizada pela CYP3A4 (clivagem redutora) e também pelas N-acetiltransferases com conjugação com o ácido glucurónico. Deste modo, as substâncias que podem induzir ou inibir estas enzimas podem afetar a farmacocinética da zonisamida:

-Indução enzimática: a exposição à zonisamida é mais baixa em doentes epiléticos a receber agentes indutores da CYP3A4 como a fenitoína, a carbamazepina e a fenobarbitona. É pouco provável que estes efeitos tenham significado clínico quando Zonegran é adicionado à terapêutica existente. No entanto, podem ocorrer alterações nas concentrações de zonisamida caso um antiepilético concomitante ou qualquer outro fármaco indutor da CYP3A4 seja retirado, introduzido ou tenha a sua dose alterada, podendo ser necessário ajustar a dose de Zonegran. A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. Caso seja necessária a coadministração, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e a dose de Zonegran e de outros substratos da CYP3A4 deve ser ajustada, conforme necessário.

-Inibição da CYP3A4: com base em dados clínicos, os inibidores específicos e não específicos conhecidos da CYP3A4 não parecem ter qualquer efeito clinicamente relevante nos parâmetros de exposição farmacocinética da zonisamida. A dosagem em estado estacionário com cetoconazol (400 mg/dia) ou cimetidina (1200 mg/dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de uma dose única de zonisamida administrada a voluntários saudáveis. Deste modo, não devem ser necessárias modificações na dosagem de Zonegran quando este é coadministrado com inibidores conhecidos da CYP3A4.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Zonegran, e durante um mês após a suspensão do tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Zonegran em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Zonegran não pode ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, na opinião do médico, e apenas caso se considere que o potencial benefício justifica o risco para o feto. A necessidade de um tratamento antiepilético deve ser reavaliada em doentes que planeiem vir a engravidar. Caso o Zonegran venha a ser prescrito, recomenda-se uma monitorização cuidadosa.

Deve ser oferecido aconselhamento especializado a mulheres que seja provável virem a engravidar por forma a considerar o tratamento mais adequado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar devem receber aconselhamento especializado relativamente aos possíveis efeitos de Zonegran sobre o feto e a avaliação risco/benefício deve ser discutida com a doente antes do início do tratamento. O risco de malformações congénitas aumenta por um fator de 2 a 3 na descendência de mães tratadas com um medicamento antiepilético. As malformações notificadas com maior frequência são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeito do tubo neural. A politerapia antiepilética

pode estar associada a um risco mais elevado de malformações congénitas quando comparada com a monoterapia.

Não deve ser realizada uma descontinuação súbita da terapêutica antiepilética pois esta pode levar à precipitação de crises, as quais podem ter graves consequências tanto para a mãe como para a criança.

Amamentação

A zonisamida é excretada no leite humano; a concentração no leite é semelhante à do plasma materno. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Zonegran. Devido ao tempo de retenção corporal prolongado da zonisamida, a amamentação não poderá ser reiniciada até um mês após o final da terapêutica com Zonegran.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de zonisamida na fertilidade humana. Estudos efetuados em animais demonstraram haver alterações nos parâmetros da fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, tendo em conta que alguns doentes podem sentir sonolência ou dificuldade em concentrar-se, particularmente no início do tratamento ou após um aumento da dose, os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado durante atividades que requeiram um elevado grau de atenção, por exemplo, a condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Zonegran foi administrado a mais de 1.200 doentes em estudos clínicos, mais de 400 dos quais receberam Zonegran durante pelo menos 1 ano. Adicionalmente, existe uma extensa experiência pós- comercialização com a zonisamida no Japão desde 1989 e nos EUA desde 2000.

Deve notar-se que Zonegran é um derivado do benzisoxazol que contém um grupo sulfonamida. As reações adversas graves de base imunológica que estão associadas a medicamentos contendo um grupo sulfonamida incluem erupção cutânea, reações alérgicas e perturbações hematológicas graves, incluindo anemia aplástica, as quais, em casos muito raros, podem ser fatais (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes em estudos controlados de terapêutica adjuvante foram sonolência, tonturas e anorexia. As reações adversas mais frequentes num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando a zonisamida com a carbamazepina de libertação prolongada foram: diminuição do bicarbonato, diminuição do apetite e diminuição do peso. A incidência de níveis anormalmente muito baixos de bicarbonato sérico (uma diminuição para menos de 17 mEq/l e de mais de 5 mEq/l) foi de 3,8%. A incidência de diminuições pronunciadas no peso de 20% ou mais foi de 0,7%.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir dos estudos clínicos e da vigilância pós- comercialização encontram-se tabeladas abaixo. As frequências encontram-se organizadas de acordo com o seguinte esquema:

muito frequentes

≥ 1/10

frequentes

≥ 1/100, < 1/10

pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100

raras

≥ 1/10.000, < 1/1.000

muito raras

< 1/10.000

desconhecida

não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 4 Reações adversas associadas ao Zonegran obtidas a partir de estudos clínicos de

uso adjuvantee na vigilância pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Infeções e

 

 

Pneumonia

 

infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

urinário

 

Doenças do

 

Equimose

 

Agranulocitose

sangue e do

 

 

 

Anemia aplástica

sistema linfático

 

 

 

Leucocitose

 

 

 

 

Leucopenia

 

 

 

 

Linfoadenopatia

 

 

 

 

Pancitopenia

 

 

 

 

Trombocitopenia

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

imunitário

 

 

 

induzida por

 

 

 

 

fármacos

 

 

 

 

Erupção cutânea com

 

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

 

sintomas sistémicos

Doenças do

Anorexia

 

Hipocaliémia

Acidose metabólica

metabolismo e

 

 

 

Acidose tubular renal

da nutrição

 

 

 

 

Perturbações do

Agitação

Labilidade afetiva

Estado colérico

Alucinação

foro psiquiátrico

Irritabilidade

Ansiedade

Agressão

 

 

Estados de

Insónia

Ideação suicida

 

 

confusão

Disfunção

Tentativa de

 

 

Depressão

psicótica

suicídio

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Ataxia

Bradifrenia

Convulsões

Amnésia

sistema nervoso

Tonturas

Perturbações da

 

Coma

 

Deterioração

atenção

 

Crise epilética de

 

da memória

Nistagmo

 

grande mal

 

Sonolência

Parestesia

 

Síndrome miasténica

 

 

Disfunção da fala

 

Síndrome neurolética

 

 

Tremores

 

maligna

 

 

 

 

Estado de mal

 

 

 

 

epilético

Afeções oculares

Diplopia

 

 

Glaucoma de ângulo

 

 

 

 

fechado

 

 

 

 

Dor ocular

 

 

 

 

Miopia

 

 

 

 

Visão turva

 

 

 

 

Acuidade visual

 

 

 

 

reduzida

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Muito raras

Sistemas de

frequentes

 

Frequentes

 

Órgãos

 

 

 

 

(Terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Dispneia

respiratórias,

 

 

 

Pneumonia de

torácicas e do

 

 

 

aspiração

mediastino

 

 

 

Afeção respiratória

 

 

 

 

Pneumonite por

 

 

 

 

hipersensibilidade

Doenças

 

Dor abdominal

Vómitos

Pancreatite

gastrointestinais

 

Obstipação

 

 

 

 

Diarreia

 

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Afeções

 

 

Colecistite

Danos

hepatobiliares

 

 

Colelitíase

hepatocelulares

Afeções dos

 

Erupção cutânea

 

Anidrose

tecidos cutâneos

 

Prurido

 

Eritema multiforme

e subcutâneos

 

Alopecia

 

Síndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

Necrólise epidérmica

 

 

 

 

tóxica

Afeções

 

 

 

Rabdomiólise

musculosquelé-

 

 

 

 

ticas e dos

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Nefrolitíase

Cálculos

Hidronefrose

urinárias

 

 

urinários

Falência renal

 

 

 

 

Parâmetros urinários

 

 

 

 

anormais

Perturbações

 

Fadiga

 

 

gerais e

 

Doença do tipo

 

 

alterações no

 

gripal

 

 

local de

 

Pirexia

 

 

administração

 

Edema periférico

 

 

Exames

Diminuição

Diminuição de

 

Aumento da creatina-

complementares

do

peso

 

fosfocinase

de diagnóstico

bicarbonato

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

creatinina sanguínea

 

 

 

 

Aumento da ureia

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Testes anormais da

 

 

 

 

função hepática

Complicações de

 

 

 

Golpe de calor

intervenções

 

 

 

 

relacionadas

 

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

Adicionalmente, houve casos isolados de Morte Súbita Inexplicada em Doentes Epiléticos (SUDEP) a receber Zonegran.

Tabela 5 Reações adversas num ensaio aleatorizado, controlado, em monoterapia, comparando zonisamida com carbamazepina de libertação prolongada

Classes de Sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Raras

Órgãos

 

 

 

(Terminologia MedDRA†)

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Infeção do trato

 

 

 

urinário

 

 

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do

 

 

Leucopenia

sistema linfático

 

 

Trombocitopenia

Doenças do metabolismo e

 

Diminuição do apetite

Hipocaliemia

da nutrição

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

Estados de confusão

psiquiátrico

 

Depressão

Psicose aguda

 

 

Insónia

Agressão

 

 

Instabilidade do humor

Ideação suicida

 

 

Ansiedade

Alucinação

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Ataxia

Nistagmo

nervoso

 

Tonturas

Disfunção da fala

 

 

Deterioração da memória

Tremores

 

 

Sonolência

Convulsões

 

 

Bradifrenia

 

 

 

Perturbações da atenção

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

Diplopia

 

Doenças respiratórias,

 

 

Afeção respiratória

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Obstipação

Dor abdominal

 

 

Diarreia

 

 

 

Dispepsia

 

 

 

Náuseas

 

 

 

Vómitos

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Colecistite aguda

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Prurido

cutâneos e subcutâneos

 

 

Equimoses

Perturbações gerais e

 

Fadiga

 

alterações no local de

 

Pirexia

 

administração

 

Irritabilidade

 

Exames complementares

Diminuição do

Diminuição de peso

Testes urinários

de diagnóstico

bicarbonato

Aumento da creatina-

anormais

 

 

fosfocinase sanguínea

 

 

 

Aumento da alanina-

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Aumento da aspartato-

 

 

 

aminotransferase

 

† MedDRA versão 13.1

 

 

 

Informação adicional relativamente a populações especiais:

Idosos

Uma análise agrupada de dados de segurança em 95 indivíduos idosos demonstrou uma frequência de notificação de edema periférico e prurido relativamente mais elevada em comparação com a população adulta.

A revisão dos dados pós-comercialização sugere que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos referem uma frequência mais elevada dos seguintes acontecimentos, em relação à população em geral: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS).

População pediátrica

O perfil de acontecimentos adversos da zonisamida em doentes pediátricos com 6 a 17 anos de idade, em estudos clínicos controlados com placebo, foi consistente com o perfil observado nos adultos. De entre 465 indivíduos da base de dados de segurança pediátrica (incluindo mais 67 indivíduos da fase de extensão do ensaio clínico controlado) houve 7 mortes (1,5%; 14,6/1.000 anos-pessoa): 2 casos de estado epilepticus, dos quais um esteve relacionado com perda de peso grave (10% em 3 meses) num indivíduo com baixo peso e subsequente incumprimento na toma da medicação; 1 caso de lesão da cabeça/hematoma e 4 mortes em indivíduos com déficites neurológicos funcionais pré-existentes devido a várias causas (2 casos de sépsis induzida por pneumonia/falência orgânica, 1 SUDEP e

1 lesão na cabeça). Um total de 70,4% dos indivíduos pediátricos que receberam ZNS no estudo controlado ou na sua extensão sem ocultação tiveram pelo menos uma medição do bicarbonato relacionada com o tratamento abaixo de 22 mmol/l. A duração das medições baixas de bicarbonato também foi longa (mediana de 188 dias).

Uma análise dos dados de segurança combinados de 420 indivíduos pediátricos (183 indivíduos com 6 a 11 anos de idade e 237 indivíduos com 12 a 16 anos de idade, com uma duração média de exposição de aproximadamente 12 meses) demonstrou uma frequência relativamente superior de notificações de pneumonia, desidratação, diminuição da sudação, alteração dos testes da função hepática, otite média, faringite, sinusite e infeção do trato respiratório superior, tosse, epistaxe e rinite, dores abdominais, vómitos, erupção cutânea e eczema, e febre, em comparação com a população adulta (em particular em indivíduos com menos de 12 anos de idade) e uma baixa incidência de amnésia, aumento da creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. A incidência da diminuição do peso corporal de 10% ou mais foi de 10,7% (ver secção 4.4). Em alguns casos de diminuição do peso, houve um atraso na transição para o estadio de Tanner seguinte, assim como da maturação óssea.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Ocorreram casos de sobredosagem acidental e intencional em adultos e doentes pediátricos. Em alguns casos, a sobredosagem foi assintomática, particularmente quando se procedeu prontamente a emese ou a lavagem gástrica. Em outros casos, a sobredosagem foi seguida de sintomas como sonolência, náuseas, gastrite, nistagmo, mioclonus, coma, bradicardia, função renal reduzida, hipotensão e depressão respiratória. Foi registada uma concentração plasmática muito elevada de 100,1 µg/ml de zonisamida aproximadamente 31 horas após um doente ter ingerido uma sobredosagem de Zonegran e clonazepam. O doente entrou em estado comatoso e sofreu depressão respiratória, no entanto recuperou a consciência cinco dias depois não tendo sofrido quaisquer sequelas.

Tratamento

Não estão disponíveis antídotos específicos para a sobredosagem com Zonegran. Após a suspeita de uma sobredosagem recente, o esvaziamento do estômago através de lavagem gástrica ou a indução de emese podem ser indicadas em conjunto com as precauções habituais para proteger as vias aéreas. Está indicada a utilização de cuidados gerais de suporte, incluindo a monitorização frequente dos sinais vitais e uma vigilância apertada. A zonisamida apresenta uma semivida de eliminação prolongada, portanto, os seus efeitos podem ser persistentes. Apesar de não ter sido formalmente estudada para o tratamento da sobredosagem, a hemodiálise reduziu as concentrações plasmáticas da zonisamida num

doente com função renal diminuída, podendo ser considerada como um tratamento para a sobredosagem, se clinicamente indicado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX15

A zonisamida é um derivado do benzisoxazol. É um medicamento antiepilético com uma fraca atividade in vitro para a anidrase carbónica. Quimicamente, não apresenta qualquer relação com outros medicamentos antiepiléticos.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da zonisamida não está completamente elucidado, no entanto esta parece atuar sobre os canais de sódio e de cálcio sensíveis à voltagem, interrompendo, desta forma, o disparo neuronal sincronizado, reduzindo assim o alastramento das descargas das crises e impedindo a atividade epilética subsequente. A zonisamida exerce também um efeito modulatório na inibição neuronal mediada pelo GABA.

Efeitos farmacodinâmicos

A atividade anticonvulsivante da zonisamida foi avaliada numa variedade de modelos, em diversas espécies com crises epiléticas induzidas ou inatas, e a zonisamida parece agir como um antiepilético de largo espetro nestes modelos. A zonisamida previne crises máximas induzidas por eletrochoques e restringe o alastramento das crises, incluindo a propagação das crises desde o córtex até às estruturas subcorticais para além de suprimir a atividade do foco epileptogénico. No entanto, ao contrário da fenitoína e da carbamazepina, a zonisamida atua preferencialmente nas crises que têm origem no córtex.

Eficácia e segurança clínicas

Monoterapia em crises epiléticas parciais, com ou sem generalização secundária

A eficácia da zonisamida como monoterapia foi estabelecida numa comparação de não-inferioridade com dupla ocultação, em grupos paralelos com a carbamazepina de libertação prolongada (PR) em 583 indivíduos adultos com crises epiléticas parciais recentemente diagnosticadas, com ou sem generalização secundária de crises tónico-clónicas. Os indivíduos foram aleatorizados para a carbamazepina e para zonisamida e receberam tratamento durante um período de até 24 meses, dependendo da resposta. Os indivíduos foram titulados para a dose alvo inicial de 600 mg de carbamazepina ou 300 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam uma crise epilética eram titulados para a dose alvo seguinte, ou seja, 800 mg de carbamazepina ou 400 mg de zonisamida. Os indivíduos que sofriam outra crise epilética eram titulados para a dose alvo máxima de 1200 mg de carbamazepina ou 500 mg de zonisamida. Os indivíduos que se mantinham livres de crises epiléticas durante 26 semanas num nível de dose alvo continuavam nessa dose durante mais 26 semanas.

Os principais resultados deste estudo estão apresentados na tabela abaixo:

 

Tabela 6

Resultados de eficácia para o Estudo de Monoterapia 310

 

 

 

 

Zonisamida

Carbamazepina

 

 

 

 

n (população ITT)

 

 

 

 

Seis meses sem crises epiléticas

 

 

Dif.

IC95%

 

População PP*

 

79,4%

83,7%

-4,5%

 

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População ITT

 

69,4%

74,7%

-6,1%

 

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

71,7%

75,7%

-4,0%

 

-11,7% ; 3,7%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante

52,9%

68,9%

-15,9%

 

-37,5% ; 5,6%

 

3 meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doze meses sem crises epiléticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

População PP

 

67,6%

74,7%

-7,9%

 

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

população ITT

 

55,9%

62,3%

-7,7%

 

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

 

 

< 4 crises durante 3

57,4%

64,7%

-7,2%

 

-15,7% ; 1,3%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 crises durante 3

44,1%

48,9%

-4,8%

 

-26,9% ; 17,4%

 

meses de linha de base

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subtipo de crise epilética

 

 

 

 

 

 

(6 meses sem crises epiléticas –

 

 

 

 

 

 

população PP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalmente parcial

76,4%

86,0%

-9,6%

 

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parcial simples

 

72,3%

75,0%

-2,7%