Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify Maintena (aripiprazole) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

Denumirea medicamentuluiAbilify Maintena
Cod ATCN05AX12
Substanţăaripiprazole
ProducătorOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare flacon conţine aripiprazol 300 mg.

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare flacon conţine aripiprazol 400 mg.

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine aripiprazol 300 mg.

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine aripiprazol 400 mg.

După reconstituire, fiecare ml de suspensie conţine aripiprazol 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Pulbere: alb până la alb-gălbui

Solvent: soluţie transparentă

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Abilify Maintena este indicat pentru tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţii adulţi stabilizaţi cu aripiprazol oral.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru pacienţii care nu au mai utilizat niciodată aripiprazol, tolerabilitatea faţă de aripiprazol oral trebuie să se producă înainte de iniţierea tratamentului cu Abilify Maintena.

Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată de Abilify Maintena este de 400 mg.

Nu este necesară titrarea dozei din acest medicament. Acesta trebuie administrat o dată pe lună, sub formă de injecţie unică (nu mai devreme de 26 de zile după injecţia anterioară).

După prima injecţie, tratamentul cu 10 mg până la 20 mg de aripiprazol oral trebuie continuat timp de 14 zile consecutive, în vederea menţinerii concentraţiilor terapeutice de aripiprazol în timpul iniţierii tratamentului.

Dacă apar reacţii adverse în asociere cu dozajul de 400 mg, trebuie avută în vedere reducerea dozei la 300 mg o dată pe lună.

Doze omise

 

Doze omise

Dacă este omisă a doua sau a

Acţiune

treia doză şi intervalul de timp de

 

la ultima injecţie este:

 

> 4 săptămâni şi < 5 săptămâni

Injecţia trebuie să fie administrată cât mai curând posibil, iar

 

apoi trebuie reluat programul lunar de injecţii.

> 5 săptămâni

Administrarea concomitentă de aripiprazol oral trebuie să fie

 

reiniţiată timp de 14 zile, odată cu administrarea următoarei

 

injecţii, iar apoi trebuie reluat programul lunar de injecţii.

Dacă sunt omise a patra doză sau

Acţiune

dozele ulterioare (adică, după

 

atingerea stării de echilibru) şi

 

intervalul de timp de la ultima

 

injecţie este:

 

> 4 săptămâni şi < 6 săptămâni

Injecţia trebuie să fie administrată cât mai curând posibil, iar

 

apoi trebuie reluat programul lunar de injecţii.

> 6 săptămâni

Administrarea concomitentă de aripiprazol oral trebuie să fie

 

reiniţiată timp de 14 zile, odată cu administrarea următoarei

 

injecţii, iar apoi trebuie reluat programul lunar de injecţii.

Grupe speciale de pacienţi

 

Vârstnici

Siguranţa şi eficacitatea Abilify Maintena în tratamentul schizofreniei la pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, care necesită gestionarea cu atenţie a dozei, trebuie preferată formula orală (vezi pct. 5.2).

Pacienţi despre care se cunoaşte că metabolizează precar la nivelul enzimei CYP2D6

La pacienţii despre care se cunoaşte că metabolizează precar la nivelul enzimei CYP2D6, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie să fie de 300 mg. Atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza trebuie redusă la 200 mg (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor

Ajustarea dozei trebuie să se efectueze la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori puternici ai

CYP3A4 sau inhibitori puternici ai CYP2D6 timp de peste 14 zile. Dacă tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 sau cu inhibitorul CYP2D6 este întrerupt, poate fi necesară creşterea dozei la doza anterioară (vezi pct. 4.5). În caz de reacţii adverse în ciuda ajustărilor dozei de Abilify Maintena, trebuie reevaluată necesitatea utilizării concomitente a unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4.

Utilizarea concomitentă timp de peste 14 zile a inductorilor CYP3A4 şi Abilify Maintena trebuie evitată, deoarece concentraţiile sanguine de aripiprazol sunt scăzute şi se pot situa sub valorile de eficacitate (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei de Abilify Maintena la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP2D6, inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau inductori puternici ai

CYP3A4 timp de peste 14 zile

 

Doză ajustată

 

 

Pacienţi cărora li se administrează 400 mg de Abilify Maintena

 

Inhibitori puternici ai CYP2D6 sau inhibitori puternici ai CYP3A4

300 mg

Inhibitori puternici ai CYP2D6 şi inhibitori puternici ai CYP3A4

200 mg*

Inductori ai CYP3A4

A se evita utilizarea

Pacienţi cărora li se administrează 300 mg de Abilify Maintena

 

Inhibitori puternici ai CYP2D6 sau inhibitori puternici ai CYP3A4

200 mg*

Inhibitori puternici ai CYP2D6 şi inhibitori puternici ai CYP3A4

160 mg*

Inductori ai CYP3A4

A se evita utilizarea

*Ajustările dozei la 200 mg şi 160 mg se obţin numai la utilizarea Abilify Maintena pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Abilify Maintena la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Abilify Maintena este conceput numai pentru uz intramuscular şi nu trebuie utilizat intravenos sau subcutanat. Acesta trebuie să fie administrat numai de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Abilify Maintena pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Suspensia trebuie injectată imediat după reconstituire, dar poate fi păstrată în flacon la temperaturi sub 25 °C, timp de până la 4 ore.

Abilify Maintena pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Suspensia trebuie injectată imediat după reconstituire, dar poate fi păstrată în seringă la temperaturi sub 25 °C, timp de până la 2 ore.

Suspensia trebuie injectată lent, sub formă de injecţie unică (dozele nu trebuie divizate) în muşchiul fesier sau deltoid. Trebuie să se acţioneze cu grijă pentru a se evita injectarea accidentală într-un vas sanguin.

Administrarea în muşchiul fesier

Acul recomandat pentru administrare în muşchiul fesier este un ac hipodermic securizat de calibru 22, de 38 mm. Pentru pacienţii obezi (indice de masă corporală > 28 kg/m2), trebuie să se utilizeze un ac hipodermic securizat de calibru 21, de 50 mm. Injecţiile administrate în regiunea fesieră trebuie alternate între cei doi muşchi fesieri.

Administrarea în muşchiul deltoid

Acul recomandat pentru administrare în muşchiul deltoid este un ac hipodermic securizat de calibru 23, de 25 mm; pentru pacienţii obezi, trebuie să se utilizeze un ac hipodermic securizat de calibru 22, de 38 mm. Injecţiile administrate în regiunea deltoidiană trebuie alternate între cei doi muşchi deltoizi.

Flacoanele de pulbere şi solvent şi seringa preumplută sunt exclusiv de unică folosinţă.

Instrucţiunile complete de utilizare şi manipulare a Abilify Maintena sunt oferite în prospect (informaţiile destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Utilizarea la pacienţii aflaţi într-o stare de agitaţie acută sau stare psihotică severă

Abilify Maintena nu trebuie utilizat pentru gestionarea stărilor de agitaţie acută sau a stărilor psihotice severe în care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.

Risc suicidar

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în bolile psihotice, iar în unele cazuri a fost raportată la scurt timp după iniţierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Supravegherea atentă a pacienţilor cu risc ridicat trebuie să însoţească tratamentul antipsihotic.

Tulburări cardiovasculare

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, stări care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă,

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV)

în asociere cu medicamentele antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare (vezi pct. 4.8).

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice privind tratamentul cu aripiprazol oral, incidenţa prelungirii intervalului QT a fost comparabilă cu cea observată în cazul placebo. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un complex de simptome, potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de

SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mintal şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi disritmie cardiacă). Alte semne pot include creştere a valorii creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a aripiprazol

(vezi pct. 4.8).

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei

Mortalitate crescută

În cadrul a trei studii controlate cu placebo privind aripiprazol oral la pacienţi vârstnici cu psihoză asociată bolii Alzheimer (n = 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces comparativ cu placebo. Rata de deces la pacienţii trataţi cu aripiprazol oral a fost de 3,5 % comparativ cu 1,7 %, în grupul cu placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea deceselor au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu, insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse cerebrovasculare

În cadrul aceloraşi studii privind aripiprazol oral, au fost raportate la pacienţi (vârstă medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu), inclusiv decese. În ansamblu, 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol oral au raportat reacţii adverse cerebrovasculare comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii trataţi cu placebo în cadrul acestor studii. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, în unul dintre studii, un studiu cu doză fixă, s-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă pentru reacţiile adverse cerebrovasculare manifestate de pacienţii trataţi cu aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată demenţei.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri extremă şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat. În studiile clinice privind aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele incidenţei reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte medicamente antipsihotice atipice, care să permită comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice fel de medicamente antipsihotice, inclusiv aripiprazol, trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi cu regularitate pentru depistarea înrăutăţirii valorilor glicemice (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

În asociere cu aripiprazol, pot apărea reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice.

Creşteri în greutate

Creşterea în greutate este observată frecvent la pacienţii cu schizofrenie din cauza utilizării antipsihoticelor cunoscute a provoca creştere în greutate, a comorbidităţilor, a stilului de viaţă gestionat precar şi poate duce la complicaţii severe. Creşterea în greutate a fost raportată după punerea pe piaţă în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol oral. Atunci când se observă, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, tulburări ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În studiile clinice, nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creştere în greutate relevantă clinic (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană şi aspiraţia au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii cu risc de aspiraţie pulmonară.

Dependenţă patologică de jocuri de noroc

Au fost raportate ulterior punerii pe piaţă cazuri privind dependenţa patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol oral, indiferent dacă aceşti pacienţi aveau sau nu antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii cu Abilify Maintena privind interacţiunile. Informaţiile de mai jos sunt obţinute din studiile privind aripiprazolul oral.

Din cauza acţiunii antagoniste asupra receptorului α1-adrenergic, aripiprazol are potenţialul de a intensifica efectul anumitor medicamente antihipertensive. Date fiind efectele primare asupra SNC ale aripiprazolului, trebuie avut grijă atunci când aripiprazol este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente cu efect asupra SNC, care au reacţii adverse coincidente, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa aripiprazolul

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei pentru fumători.

Chinidina şi alţi inhibitori puternici ai CYP2D6

Într-un studiu clinic privind aripiprazolul oral la subiecţii sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidină) a crescut valoarea ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce valoarea Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 % şi, respectiv, cu 47 %. Se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare şi, ca urmare, trebuie să se aplice o reducere similară a dozei (vezi pct. 4.2).

Ketoconazolul şi alţi inhibitori puternici ai CYP3A4

Într-un studiu clinic privind aripiprazolul oral la subiecţii sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol) a crescut valorile ASC şi a Cmax ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77 % şi, respectiv, cu 43 %. La pacienţii care metabolizează precar la nivelul enzimei CYP2D6, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate duce la concentraţii plasmatice mai ridicate ale aripiprazolului comparativ cu pacienţii

care metabolizează extensiv prin enzima CYP2D6 (vezi pct. 4.2). În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, pot avea efecte similare şi, ca urmare, trebuie să se aplice reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2). La întreruperea inhibitorului CYP2D6 sau CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie crescută la doza anterioară iniţierii tratamentului concomitent. Atunci când inhibitorii slabi ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem) sau

CYP2D6 (de exemplu, escitalopram) se utilizează concomitent cu acest medicament, pot fi de aşteptat creşteri modeste ale concentraţiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepina şi alţi inductori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, şi a aripiprazolului oral la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale Cmax şi ASC pentru aripiprazol au fost cu 68 % şi, respectiv, cu 73 % mai scăzute, comparativ cu situaţiile în care aripiprazolul oral (30 mg) a fost administrat ca monoterapie. În mod similar, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale Cmax şi ASC după administrarea concomitentă a carbamazepinei au fost cu 69 % şi, respectiv, cu 71 % mai scăzute decât cele înregistrate după tratamentul cu aripiprazol oral ca monoterapie. Se anticipează că administrarea concomitentă de

Abilify Maintena şi alţi inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină, fenitoină, fenobarbital, primidonă, efavirenz, nevirapină şi preparate pe bază de sunătoare) poate avea efecte similare. Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 şi Abilify Maintena trebuie evitată deoarece concentraţiile sanguine de aripiprazol sunt scăzute şi se pot situa sub valorile de eficacitate.

Valproat şi litiu

Atunci când fie valproatul, fie litiul a fost administrat concomitent cu aripiprazol nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor aripiprazolului şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei atunci când valproatul sau litiul este administrat împreună cu Abilify Maintena.

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa alte medicamente

În studiile clinice, dozele orale de 10-30 mg/zi de aripiprazol nu au avut niciun efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raportul dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol şi dehidro-aripiprazol nu au dovedit potenţial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca Abilify Maintena să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazol a fost administrat concomitent cu lamotrigină, dextrometorfan, warfarină, omeprazol, escitalopram sau venlafaxină, nu s-a observat nicio modificare importantă din punct de vedere clinic a concentraţiilor acestor medicamente. De aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu Abilify Maintena.

Sindrom serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţii care au utilizat aripiprazol, iar posibilele semne şi simptome ale acestei afecţiuni pot apărea în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, sau cu medicamente care sunt cunoscute a creşte concentraţiile de aripiprazol (vezi pct. 4.8).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientelor trebuie să li se recomande să îşi informeze medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu Abilify Maintena. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie

utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile anticipate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Medicii curanţi trebuie să aibă cunoştinţă de proprietăţile cu acţiune de lungă durată ale Abilify Maintena.

Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă un risc de reacţii adverse după naştere, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau de sevraj, care pot varia ca severitate şi durată. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Alăptarea

Aripiprazolul se elimină în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a opri/de a întrerupe temporar tratamentul cu Abilify Maintena având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aripiprazolul are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potenţialelor efecte asupra sistemului nervos şi vizuale, cum sunt sedarea, somnolenţa, sincopa, vederea înceţoşată, diplopie (vezi pct. 4.8). Ca urmare, pacienţilor trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte susceptibilitatea individuală la acest medicament.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent observate reacţii adverse la medicament (RAM), raportate la ≥ 5 % dintre pacienţi în două studii în regim dublu-orb, de lungă durată, privind Abilify Maintena au fost creşterea greutăţii

(9,0 %), acatizia (7,9 %), insomnia (5,8 %) şi durerea la locul injecţiei (5,1 %).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Incidenţa RAM asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a utilizării după punerea pe piaţă.

Toate RAM sunt listate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecinţă, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept „cu frecvenţă necunoscută”.

 

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

Neutropenie

Leucopenie

hematologice

 

Anemie

 

şi limfatice

 

Trombocitopenie

 

 

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

 

 

 

 

Scădere a numărului de

 

 

 

neutrofile

 

 

 

Scădere a numărului de

 

 

 

leucocite

 

Tulburări ale

 

Hipersensibilitate

Reacţii alergice (de exemplu,

sistemului

 

 

reacţie anafilactică, angioedem,

imunitar

 

 

inclusiv tumefiere a limbii,

 

 

 

edem al limbii, edem al feţei,

 

 

 

prurit, urticarie)

 

 

 

 

Tulburări

 

Scădere a prolactinei

Comă diabetică hiperosmolară

endocrine

 

sanguine

Cetoacidoză diabetică

 

 

Hiperprolactinemie

 

Tulburări

Creşteri în

Hiperglicemie

Anorexie

metabolice şi

greutate

Hipercolesterolemie

Hiponatremie

de nutriţie

Diabet zaharat

Hiperinsulinemie

 

 

Scăderi în

Hiperlipidemie

 

 

greutate

Hipertrigliceridemie

 

 

 

Tulburări ale apetitului

 

 

 

alimentar

 

Tulburări

Agitaţie

Ideaţie suicidară

Sinucidere

psihice

Anxietate

Tulburare psihotică

Tentativă de suicid

 

Nelinişte

Halucinaţii

Dependenţă patologică de jocuri

 

Insomnie

Idei delirante

de noroc

 

 

Hipersexualitate

Nervozitate

 

 

Atacuri de panică

Agresivitate

 

 

Depresie

 

 

 

Labilitate afectivă

 

 

 

Apatie

 

 

 

Disforie

 

 

 

Tulburări ale somnului

 

 

 

Bruxism

 

 

 

Scădere a libidoului

 

 

 

Modificări ale dispoziţiei

 

Tulburări ale

Tulburări

Distonie

Sindrom neuroleptic malign

sistemului

extrapiramidale

Dischinezie tardivă

Convulsii de tip grand mal

nervos

Acatizie

Parkinsonism

Sindrom serotoninergic

 

Tremor

Tulburări de mişcare

Tulburări de vorbire

 

Dischinezie

Hiperactivitate psihomotorie

 

 

Sedare

Sindromul picioarelor

 

 

Somnolenţǎ

neliniştite

 

 

Ameţeli

Rigiditate cu semnul roţii

 

 

Cefalee

dinţate

 

 

 

Hipertonie

 

 

 

Bradichinezie

 

 

 

Hipersalivaţie

 

 

 

Disgeuzie

 

 

 

Parosmie

 

Tulburări

 

Criză oculogirică

 

oculare

 

Vedere înceţoşată

 

 

 

Durere oculară

 

 

 

Diplopie

 

Tulburări

 

Extrasistole ventriculare

Moarte subită inexplicabilă

cardiace

 

Bradicardie

Stop cardiac

 

 

Tahicardie

Torsada vârfurilor Aritmii

 

Frecvente

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

 

 

 

 

Scădere a amplitudinii undei

ventriculare

 

 

T pe electrocardiogramă

Prelungire a intervalului QT

 

 

Electrocardiogramă anormală

 

 

 

Inversie a undei T pe

 

 

 

electrocardiogramă

 

Tulburări

 

Hipertensiune arterială

Sincopă

vasculare

 

Hipotensiune arterială

Trombembolism venos (inclusiv

 

 

ortostatică

embolie pulmonară şi tromboză

 

 

Creştere a tensiunii arteriale

venoasă profundă)

Tulburări

 

Tuse

Spasm orofaringean

respiratorii,

 

Sughiţ

Laringospasm

toracice şi

 

 

Pneumonie de aspiraţie

mediastinale

 

 

 

Tulburări

Xerostomie

Boală de reflux

Pancreatită

gastro-

 

gastroesofagian

Disfagie

intestinale

 

Dispepsie

 

 

 

Vărsături

 

 

 

Diaree

 

 

 

Greaţă

 

 

 

Durere în partea superioară a

 

 

 

abdomenului

 

 

 

Disconfort abdominal

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

Defecare frecventă

 

 

 

Hipersecreţie salivară

 

Tulburări

 

Rezultate anormale ale

Insuficienţă hepatică

hepatobiliare

 

testelor funcţiei hepatice

Icter

 

 

Creştere a enzimelor hepatice

Hepatită

 

 

Creştere a

Creştere a fosfatazei alcaline

 

 

alaninaminotransferazei

 

 

 

Creştere a gama-glutamil

 

 

 

transferazei

 

 

 

Creştere a bilirubinei

 

 

 

sanguine

 

 

 

Creştere a

 

 

 

aspartataminotransferazei

 

Afecţiuni

 

Alopecie

Erupţii cutanate tranzitorii

cutanate şi ale

 

Acnee

Reacţii de fotosensibilitate

ţesutului

 

Rozacee

Hiperhidroză

subcutanat

 

Eczemă

 

 

 

Induraţie a pielii

 

Tulburări

Rigiditate

Rigiditate musculară

Rabdomioliză

musculo-

musculo-

Spasme musculare

 

scheletice şi

scheletală

Fasciculaţii musculare

 

ale ţesutului

 

Contracturi musculare

 

conjunctiv

 

Mialgii

 

 

 

Durere în extremităţi

 

 

 

Artralgie

 

 

 

Durere de spate

 

 

 

Amplitudine redusă a

 

 

 

mobilităţii articulare

 

 

 

Rigiditate nucală

 

 

 

Trismus

 

Tulburări

 

Nefrolitiază

Retenţie urinară, incontinenţă

renale şi ale

 

Glicozurie

urinară

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

Condiţii în

 

 

 

Sindrom neonatal de sevraj (vezi

legătură cu

 

 

 

pct. 4.6)

sarcina,

 

 

 

 

perioada

 

 

 

 

puerperală şi

 

 

 

 

perinatală

 

 

 

 

Tulburări ale

Disfuncţie

 

Galactoree

Priapism

aparatului

erectilă

 

Ginecomastie

 

genital şi

 

 

Sensibilitate mamară

 

sânului

 

 

Uscăciune vulvo-vaginală

 

Tulburări

Durere la locul

 

Pirexie

Tulburări de reglare a

generale şi la

injecţiei

 

Astenie

temperaturii (de exemplu,

nivelul locului

Induraţie la

 

Tulburări de mers

hipotermie, pirexie)

de

locul injecţiei

 

Disconfort la nivelul

Dureri toracice

administrare

Fatigabilitate

 

toracelui

Edeme periferice

 

 

 

Reacţie la locul injecţiei

 

 

 

 

Eritem la locul injecţiei

 

 

 

 

Inflamaţie la locul injecţiei

 

 

 

 

Disconfort la locul injecţiei

 

 

 

 

Prurit la locul injecţiei

 

 

 

 

Sete

 

 

 

 

Apatie

 

Investigaţii

Creştere a

 

Creştere a glicemiei

Fluctuaţii ale glicemiei

diagnostice

creatin

 

Scădere a glicemiei

 

 

fosfokinazei

 

Creştere a procentului de

 

 

sanguine

 

hemoglobină glicozilată

 

 

 

 

Creştere a circumferinţei

 

 

 

 

abdominale

 

 

 

 

Scădere a colesterolului

 

 

 

 

sanguin

 

 

 

 

Scădere a trigliceridelor

 

 

 

 

sanguine

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

 

Reacţii la locul injecţiei

În cadrul fazelor controlate în regim dublu-orb a două studii de lungă durată, s-au observat reacţii la locul injecţiei; reacţiile observate au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi s-au ameliorat în timp. Durerea la locul injecţie (incidenţă 5,1 %) a avut un debut median în ziua 2 după injecţie şi o durată mediană de 4 zile.

În cadrul unui studiu deschis de comparaţie a biodisponibilităţii Abilify Maintena administrat în muşchiul deltoid sau fesier, reacţiile la nivelul locului de administrare au fost uşor mai frecvente în muşchiul deltoid. Majoritatea au fost uşoare şi s-au ameliorat la injectările ulterioare. În comparaţie cu studiile în care Abilify Maintena a fost injectat în muşchiul fesier, apariţia repetată a durerii la nivelul locului de administrare a fost mai frecventă în muşchiul deltoid.

Leucopenie

Neutropenia a fost raportată în cadrul programului clinic cu Abilify Maintena şi a apărut, de obicei, în jurul zilei 16 după prima injecţie, cu o durată mediană de 18 zile.

Simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi, Abilify Maintena a fost asociat cu o frecvenţă mai ridicată a simptomelor extrapiramidale (18,4 %) decât tratamentul cu aripiprazol oral (11,7 %).

Acatizia a fost cel mai frecvent observat simptom (8,2 %) şi a apărut, de obicei, în jurul celei de a 10-a zi după prima injecţie, cu o durată mediană de 56 de zile. De obicei, subiecţii cu acatizie au utilizat tratament cu medicamente anticolinergice, în principal mesilat de benzatropină şi trihexifenidil. Pentru controlul acatiziei, au fost administrate, mai rar, substanţe precum propranololul şi benzodiazepinele (clonazepam şi diazepam). Următoarele au fost evenimentele de parkinsonism, cu o frecvenţă de

6,9 % pentru Abilify Maintena, 4,15 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg şi, respectiv, 3,0 % pentru placebo.

Distonie

Efect de clasă: Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apărea la indivizii susceptibili în timpul primelor câteva zile de tratament. Simptomele distonice includ spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale gâtului, dificultate la înghiţire, dificultate în respiraţie şi/sau protruzie a limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la doze scăzute, ele apar mai frecvent şi cu o mai mare severitate în asociere cu concentraţiile ridicate şi dozele mai ridicate de medicamente antipsihotice de primă generaţie. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

Greutate

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate activ, a unui studiu cu durata de 38 de săptămâni,

incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul iniţial până la ultima vizită a fost de 9,5 % pentru Abilify Maintena şi de 11,7 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg. Incidenţa scăderii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul iniţial până la ultima vizită a fost de 10,2 % pentru Abilify Maintena şi de 4,5 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg. În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate cu placebo a unui studiu cu lungă durată, de 52 de săptămâni, incidenţa creşterii

în greutate cu ≥ 7 % de la momentul iniţial până la ultima vizită a fost de 6,4 % pentru Abilify Maintena şi de 5,2 % pentru placebo. Incidenţa scăderii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul iniţial până la ultima vizită a fost de 6,4 % pentru Abilify Maintena şi de 6,7 % pentru placebo. În timpul tratamentului dublu-orb, modificarea medie a greutăţii corporale de la momentul iniţial până la ultima vizită a fost de −0,2 kg pentru Abilify Maintena şi de −0,4 kg pentru placebo (p = 0,812).

Prolactină

În studiile clinice pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, s-au observat atât cazuri de creştere, cât şi de reducere a concentraţiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul iniţial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice privind Abilify Maintena nu s-au raportat cazuri de supradozaj asociat cu reacţii adverse. Trebuie să se acţioneze cu grijă pentru a se evita injectarea accidentală a acestui medicament într-un vas sanguin. După supradozajul accidental/administrarea intravenoasă accidentală, confirmate sau suspectate, este necesară supravegherea atentă a pacientului şi, dacă sunt dezvoltate orice semne sau simptome potenţial grave din punct de vedere medical, se impune monitorizarea acestuia, care trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică. Supravegherea şi monitorizarea medicală trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

O simulare a eliberării premature şi masive a dozei a arătat că concentraţia mediană anticipată de aripiprazol atinge o valoare maximă de 4500 ng/ml sau de aproximativ 9 ori intervalul terapeutic superior. În cazul eliberării premature şi masive a dozei, se anticipează scăderea rapidă a concentraţiilor de aripiprazol până la limita superioară a intervalului terapeutic după aproximativ

3 zile. Până în ziua a şaptea, concentraţiile mediane de aripiprazol scad suplimentar până la valoarea concentraţiilor înregistrate după o doză IM cu acţiune de lungă durată, fără eliberarea prematură şi

masivă a dozei. Deşi supradozajul este mai puţin probabil în cazul medicamentelor parenterale decât în cel al medicamentelor orale, informaţiile de referinţă privind supradozajul cu aripiprazol oral sunt prezentate mai jos.

Semne şi simptome

În studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat acut numai cu aripiprazol a fost identificat la pacienţii adulţi, cu doze estimative raportate de până la 1.260 mg (de 41 de ori cea mai ridicată doză zilnică recomandată de aripiprazol), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele potenţial importante din punct de vedere medical observate au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele potenţial grave din punct de vedere medical raportate includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a cunoştinţei şi simptome extrapiramidale.

Tratamentul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se concentreze pe tratamentul de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei intoxicaţii cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acţiune

S-a sugerat că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie este mediată printr-o combinaţie de agonism parţial faţă de receptorii dopaminei D2 şi serotoninei 5-HT1A şi de antagonism faţă de receptorii serotoninei 5-HT2A. Aripiprazol a prezentat proprietăţi antagoniste în modelele la animale ale hiperactivităţii dopaminergice şi proprietăţi agoniste în modelele hipoactivităţii dopaminergice.

In vitro, aripiprazolul prezintă o afinitate ridicată de legare pentru receptorii dopaminei D2 şi D3, serotoninei 5-HT1A şi 5-HT2A şi are o afinitate moderată pentru receptorii dopaminei D4, serotoninei 5-HT2C şi 5-HT7, receptorii alpha-1 adrenergici şi ai histaminei H1. De asemenea, aripiprazolul a prezentat o afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei şi nicio afinitate semnificativă pentru receptorii colinergici muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol oral variind între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţii sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorului D2/D3, la nucleul caudat şi putamen, care a fost detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Tratamentul de întreţinere al schizofreniei la adulţi

Eficacitatea Abilify Maintena în tratamentul de întreţinere al pacienţilor cu schizofrenie a fost stabilită în cadrul a două studii dublu-orb, randomizate, de lungă durată.

Studiul pivotal a fost un studiu cu durata de 38 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat activ, conceput să stabilească eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea acestui medicament administrat sub formă de injecţii lunare, comparativ cu aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg, administrat o dată pe zi, ca tratament de întreţinere la pacienţii adulţi cu schizofrenie. Acest studiu a constat dintr-o fază de selecţie şi 3 faze de tratament: faza de conversie, faza de stabilizare cu medicament oral şi faza în regim dublu-orb, controlată activ.

Cei 662 de pacienţi eligibili pentru faza în regim dublu-orb, controlată activ, cu durata de 38 de săptămâni, au fost repartizaţi aleatoriu în raport 2:2:1 pentru a li se administra tratamentul dublu-orb în unul dintre cele 3 grupuri de tratament: 1) Abilify Maintena 2) doza de stabilizare de aripiprazol oral 10-30 mg sau 3) aripiprazol injectabil cu durată lungă de acţiune 50 mg/25 mg. Grupul cu aripiprazol injectabil cu durată lungă de acţiune 50 mg/25 mg a fost inclus drept doză redusă de aripiprazol pentru a testa sensibilitatea analizei pentru design-ul de non-inferioritate.

Rezultatele analizei obiectivului primar de eficacitate, proporţia estimată de pacienţi care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârşitul Săptămânii 26 a fazei în regim dublu-orb, controlate activ, au arătat că Abilify Maintena 400 mg/300 mg este non-inferior aripiprazolului oral comprimate de 10-30 mg. Rata estimată de recidivă până la sfârşitul Săptămâni 26 a fost de 7,12 % pentru Abilify Maintena şi de 7,76 % pentru aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg, înregistrându-se o diferenţă de −0,64 %.

IÎ 95 % (−5,26, 3,99) pentru diferenţa înregistrată în ceea ce priveşte proporţia estimată de pacienţi care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârşitul Săptămânii 26 a exclus marja de non- inferioritate predefinită, de 11,5 %. Ca urmare, Abilify Maintena este non-inferior aripiprazolului oral comprimate de 10-30 mg.

Proporţia estimată de pacienţi care manifestă semne de recidivă iminentă până la sfârşitul Săptămâni 26 pentru Abilify Maintena a fost de 7,12 %, o valoare mai scăzută decât cea pentru aripiprazol injectabil cu durată lungă de acţiune 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006), diferenţa fiind

semnificativă statistic. Astfel, superioritatea Abilify Maintena faţă de aripiprazolul injectabil cu durată lungă de acţiune 50 mg/25 mg a fost stabilită, iar validitatea design-ului studiului a fost confirmată.

Curbele Kaplan-Meier privind timpul de la randomizare până la recidiva iminentă în cadrul fazei în regim dublu-orb, controlată activ, cu durata de 38 de săptămâni pentru Abilify Maintena, aripiprazol oral 10-30 mg şi aripiprazol injectabil cu durată lungă de acţiune 50 mg/25 mg sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1 Diagrama Kaplan-Meier privind estimatorul limită-produs pentru timpul până la exacerbarea simptomelor psihotice/recidiva iminentă

Proporţie de subiecţi fără recidivă iminentă

ARIP IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

1,0

0,8

0,6

0,4

 

Testul log-rank

0,2

ARIP IMD 400/300 mg comparativ cu ARIP 10-30 mg: valoarea p 0,9920

 

ARIP IMD 400/300 mg comparativ cu ARIP IMD 50/25 mg: valoarea p < 0,0001

0,0

Numărdesubiecţicu risc

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

IMD 50/25 mg

Zile de la randomizare

NOTĂ: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena;ARIP 10-30 mg = aripiprazol oral; ARIP IMD 50/25 mg = injectabil cu durată lungă de acţiune

Mai mult decât atât, non-inferioritatea Abilify Maintena comparativ cu aripiprazol oral 10-30 mg este susţinută de rezultatele analizei scorului obţinut pentru Scala sindromului pozitiv şi negativ (PANSS).

Tabelul 1 Punctajul total PANSS – Modificare de la momentul iniţial până în Săptămâna 38- LOCF (ultima observaţie efectuată):

Eşantionul de eficacitate randomizat a, b

Punctajul total PANSS – Modificare de la momentul iniţial până în Săptămâna 38-LOCF

(ultima observaţie efectuată): Eşantionul de eficacitate randomizat a, b

 

Abilify Maintena

Aripiprazol oral

Aripiprazol injectabil cu durată

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/zi

lungă de acţiune

 

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Valoare medie la

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

momentul iniţial

 

 

 

(AS)

 

 

 

Modificare medie

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

(AS)

 

 

 

Valoare P

Nu este cazul

0,0272

0,0002

a:Modificarea negativă a punctajului indică o îmbunătăţire.

b:Au fost incluşi numai pacienţii care au atât o analiză la momentul iniţial, cât şi cel puţin o analiză după momentul iniţial. Valorile P au fost derivate din comparaţia pentru modificarea faţă de momentul iniţial în cadrul analizei modelului covariaţiei, având tratamentul drept termen şi momentul iniţial drept covarianţă.

Al doilea studiu a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni, randomizat, de reducere treptată a dozei, dublu-orb, desfăşurat pe pacienţi adulţi din SUA cu diagnostic curent de schizofrenie. Acest studiu a constat dintr-o fază de selecţie şi 4 faze de tratament: de conversie, de stabilizare cu medicament oral, de stabilizare cu Abilify Maintena şi faza în regim dublu-orb, controlată cu placebo. Pacienţii care au întrunit cerinţa de stabilizare cu medicament oral în cadrul fazei de stabilizare cu medicament oral au fost repartizaţi pentru a li se administra Abilify Maintena, în regim simplu-orb, şi au început faza de stabilizare cu Abilify Maintena pentru o perioadă de minim 12 săptămâni şi de

maxim 36 de săptămâni. Pacienţii eligibili pentru faza în regim dublu-orb, controlată cu placebo, au fost repartizaţi aleatoriu în raport de 2:1 la tratamentul dublu-orb cu Abilify Maintena sau, respectiv, cu placebo.

Analiza finală de eficacitate a inclus 403 pacienţi randomizaţi şi 80 de exacerbări ale simptomelor psihotice/evenimente de recidivă iminentă. În grupul cu placebo, 39,6 % dintre pacienţi au progresat până la recidivă iminentă, în timp ce în grupul cu Abilify Maintena, recidiva iminentă s-a produs la 10 % dintre pacienţi; astfel, pacienţii din grupul cu placebo au prezentat un risc de 5,03 ori mai mare de a prezenta recidivă iminentă.

Prolactină

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate activ a unui studiu cu durata de 38 de săptămâni, de la momentul iniţial până la ultima vizită, s-a înregistrat o scădere medie a concentraţiilor prolactinei în grupul cu Abilify Maintena (−0,33 ng/ml), comparativ cu o creştere medie în grupul cu aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). Incidenţa pacienţilor cărora li s-a administrat Abilify Maintena şi care au avut concentraţii ale prolactinei > 1 x limita superioară a normalului

(LSN) la orice evaluare a fost de 5,4 %, comparativ cu 3,5 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol oral comprimate de 10-30 mg. În general, pacienţii de sex masculin au prezentat o incidenţă mai ridicată decât pacienţii de sex feminin, în fiecare grup de tratament.

În timpul fazei în regim dublu-orb, controlate cu placebo a unui studiu cu durata de 52 de săptămâni, de la momentul iniţial până la ultima vizită, s-a înregistrat o scădere medie a concentraţiilor prolactinei în grupul cu Abilify Maintena (−0,38 ng/ml), comparativ cu o creştere medie în grupul cu placebo (1,67 ng/ml). Incidenţa în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat Abilify Maintena şi care au avut concentraţii ale prolactinei > 1 x limita superioară a normalului (LSN) a fost de 1,9 %, comparativ cu 7,1 % la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Tratamentul fazei acute a schizofreniei la adulţi

Eficacitatea Abilify Maintena la pacienţii adulţi cu schizofrenie cu recidivă acută a fost stabilită într-un studiu de scurtă durată (12 săptămâni), randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (n = 339). Criteriului final primar (modificarea scorului PANSS total de la momentul iniţial până în

săptămâna 10) a arătat superioritatea Abilify Maintena (n = 167) faţă de placebo (n = 172).

Similar scorului PANSS total, scorurile la subscalele PANSS atât pentru simptomele pozitive, cât şi pentru simptomele negative, au arătat de asemenea o îmbunătăţire (scădere) faţă de momentul iniţial, în timp.

Tabelul 2 Scorul PANSS total – modificarea de la momentul iniţial până în săptămâna 10:

Eşantionul de eficacitate randomizat

Scorul PANSS total – modificarea de la momentul iniţial până în săptămâna 10:

Eşantionul de eficacitate randomizata

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Valoare medie la momentul iniţial

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

(AS)

n = 162

n = 167

Modificare medie conform CMMP

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

(ES)

n = 99

n = 81

Valoare p

< 0,0001

 

Diferenţă de tratamentb (IÎ 95%)

-15,1 (-19,4, -10,8)

 

aDatele au fost analizate utilizând o abordare cu model mixt cu măsurători repetate (MMMR). Analiza a inclus numai subiecţii repartizaţi în mod aleatoriu la tratament, cărora li s-a administrat cel puţin o injecţie şi cărora li s-a efectuat evaluarea la momentul iniţial şi cel puţin o evaluare după momentul iniţial.

bDiferenţa (Abilify Maintena minus placebo) conform modificării medii prin metoda celor mai mici pătrate, faţă de momentul iniţial.

Abilify Maintena a demonstrat, de asemenea, o îmbunătăţire semnificativă statistic a simptomelor, reprezentată prin modificarea scorului CGIS de la momentul iniţial până în săptămâna 10.

Activitatea personală şi socială a fost evaluată utilizând Scala privind performanţa personală şi socială (PSP, Personal and Social Performance). PSP este o scală validată, cotată de clinician, care măsoară

activitatea personală şi socială în patru domenii: activităţi utile pe plan social (de ex., muncă şi studii), relaţii personale şi sociale, îngrijire personală şi comportamente deranjante şi agresive. S-a înregistrat o diferenţă de tratament semnificativă statistic în favoarea Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparativ cu placebo în săptămâna 10 (+7,1, p < 0,0001, ÎI 95 %: 4,1, 10,1 utilizând un model

ANCOVA (LOCF, ultima observaţie efectuată)).

Profilul de siguranţă a coincis cu cel cunoscut pentru Abilify Maintena. Cu toate acestea, au existat diferenţe faţă de observaţiile în cazul utilizării în tratamentul de întreţinere pentru schizofrenie. În cadrul unui studiu de scurtă durată (12 săptămâni), randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecţii trataţi cu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, simptomele care au avut o incidenţă cel puţin dublă comparativ cu placebo au fost creşterea în greutate şi acatizia. Incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7 % de la momentul iniţial până la ultima vizită (săptămâna 12) a fost de 21,5 % pentru Abilify Maintena, comparativ cu 8,5 % în grupul cu placebo. Acatizia a fost simptomul extrapiramidal observat cel mai frecvent (Abilify Maintena 11,4 % şi grupul cu placebo, 3,5 %).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Abilify Maintena la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în schizofrenie (vezi pct. 4.2).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia aripiprazolului în circulaţia sistemică este lentă şi prelungită după administrarea Abilify Maintena, ca urmare a solubilităţii scăzute a particulelor de aripiprazol. Timpul mediu de înjumătăţire prin absorbţie al Abilify Maintena este de 28 de zile. Absorbţia aripiprazolului din formula IM cu acţiune de lungă durată a fost complet relativă faţă de formula IM standard (cu eliberare imediată). Valorile ajustate cu doza ale Cmax pentru formula cu acţiune de lungă durată au fost de aproximativ

5 % din Cmax rezultată pentru formula IM standard. În urma administrării unei doze unice de Abilify Maintena în muşchiul deltoid şi cel fesier, măsura absorbţiei (ASC) a fost similară pentru ambele locuri de injectare, dar rata absorbţiei (Cmax) a fost mai mare în urma administrării în muşchiul deltoid. În urma unor doze intramusculare multiple, concentraţiile plasmatice de aripiprazol cresc treptat până la concentraţia plasmatică maximă, la un tmax median de 7 zile pentru muşchiul fesier şi 4 zile pentru muşchiul deltoid. Concentraţiile aferente stării de echilibru pentru subiectul tipic au fost atinse până la a patra doză pentru ambele locuri de administrare. După administrarea injecţiilor lunare cu 300 mg sau 400 mg de Abilify Maintena, se observă creşteri mai mici decât proporţionale cu doza ale concentraţiilor de aripiprazol şi dehidro-aripiprazol şi ale parametrilor ASC.

Distribuţie

Pe baza rezultatelor obţinute din studiile cu administrare orală a aripiprazolului, aripiprazolul este distribuit în proporţie mare în întregul organism, cu un volum aparent al distribuţiei de 4,9 l/kg, ceea ce indică o distribuţie extravasculară extensivă. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro- aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile cu dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. După administrarea mai multor doze de Abilify Maintena, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 29,1-32,5 % din valoarea ASC a aripiprazolului în plasmă.

Eliminare

După administrarea mai multor doze de 400 mg sau 300 mg de Abilify Maintena, timpul de

înjumătăţire terminal prin eliminare mediu al aripiprazolului este de 46,5 şi, respectiv, 29,9 zile, prezumtiv datorită cineticii limitate cu rata de absorbţie. După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi care metabolizează precar CYP2D6

Pe baza evaluării farmacocinetice populaţionale a Abilify Maintena, clearance-ul corporal total al aripiprazolului a fost de 3,71 l/h la pacienţii care metabolizează extensiv CYP2D6 şi de aproximativ 1,88 l/h (cu aproximativ 50 % mai scăzut) la pacienţii care metabolizează precar CYP2D6 (pentru recomandări privind doza, vezi pct. 4.2).

Vârstnici

După administrarea orală a aripiprazolului, nu s-au înregistrat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între vârstnicii sănătoşi şi subiecţii adulţi mai tineri. În mod similar, nu a existat niciun efect detectabil al vârstei în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale a Abilify Maintena la pacienţii cu schizofrenie.

Sex

După administrarea orală a aripiprazolului, nu s-au înregistrat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi de sex feminin. În mod similar, nu a existat niciun efect relevant din punct de vedere clinic al sexului în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale a Abilify Maintena din studiile clinice pe pacienţi cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocinetică populaţională a aripiprazolului oral nu a relevat nicio dovadă relevantă din punct de vedere clinic a efectelor fumatului asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a indicat nicio dovadă a diferenţelor legate de rasă în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficienţă renală

Într-un studiu cu doză unică privind administrarea orală de aripiprazol, caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi ale dehidro-aripiprazolului au fost similare la pacienţii cu boală renală severă comparativ cu cele observate la subiecţii tineri sănătoşi.

Insuficienţă hepatică

Un studiu cu doză unică privind administrarea orală de aripiprazol la subiecţii cu grade variate de ciroză hepatică (Clasele Child-Pugh A, B şi C) nu a relevat niciun efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, însă studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică Clasa C, ceea ce este insuficient pentru a formula concluzii cu privire la capacitatea metabolică a acestora.

5.3Date preclinice de siguranţă

Profilul toxicologic pentru aripiprazolul administrat animalelor experimentale prin injecţie intramusculară este, în general, similar cu cel observat după administrarea orală, la concentraţii plasmatice comparabile. Cu toate acestea, în cazul injecţiei intramusculare, s-a observat un răspuns inflamator la locul injecţiei, care a constat din inflamaţie granulomatoasă, zone focale (medicament depozitat), infiltrate celulare, edem (umflare) şi, la maimuţe, fibroză. Aceste efecte s-au ameliorat treptat, odată cu întreruperea administrării dozei.

Datele non-clinice de siguranţă pentru aripiprazolul administrat oral nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Aripiprazol oral

Pentru aripiprazolul oral, efectele semnificative din punct de vedere toxicologic au fost observate numai la doze sau expuneri considerate suficient de mari faţă de doza sau expunerea maximă la om, fapt ce indică efecte limitate sau fără relevanţă pentru uzul clinic. Acestea au inclus: toxicitate adrenocorticală dependentă de doză la şobolani, după 104 săptămâni de administrare orală a unei doze de aproximativ 3 până la 10 ori mai mare decât ASC medie la starea de echilibru în condiţiile dozei maxime recomandate la om, şi creşterea incidenţei carcinoamelor adrenocorticale şi a unei combinaţii de adenoame/carcinoame adrenocorticale la femelele de şobolan, după administrarea unei doze de aproximativ 10 ori mai mare decât ASC medie la starea de echilibru în condiţiile dozei maxime recomandate la om. Cea mai ridicată expunere non-tumorigenică la femelele de şobolan a fost de aproximativ 7 ori expunerea umană la doza recomandată.

Un rezultat suplimentar a fost colelitiaza, ca o consecinţă a precipitării conjugaţilor sulfaţi ai metaboliţilor hidroxilici ai aripiprazolului în bilă la maimuţe, după administrarea de doze orale repetate de 25 până la 125 mg/kg/zi sau de aproximativ 16 până la 18 ori doza maximă recomandată la om, pe baza mg/m2.

Cu toate acestea, concentraţiile conjugaţilor sulfaţi ai hidroxi-aripiprazolului în bila umană la cea mai ridicată doză sugerată, 30 mg pe zi, nu au depăşit 6 % din concentraţiile biliare descoperite la maimuţe în cadrul studiului cu durata de 39 de săptămâni şi se poziţionează mult (6 %) sub limitele de solubilitate in vitro.

În studiile cu doze repetate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au înregistrat dovezi ale neurotoxicităţii sau ale reacţiilor adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

Toxicitatea asupra dezvoltării, inclusiv osificarea fetală întârziată dependentă de doză şi posibilele efecte teratogene, a fost observată la şobolani, la doze care rezultă din expuneri subterapeutice (pe baza ASC), şi la iepuri, la doze care rezultă din expuneri de aproximativ 3 şi 11 ori mai mari decât ASC medie la starea de echilibru în condiţiile dozei clinice maxime recomandate. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Pulbere

Carmeloză sodică

Manitol

Dihidrogen fosfat monohidrat de sodiu

Hidroxid de sodiu

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După reconstituire

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Stabilitatea chimică şi fizică de utilizare a fost demonstrată timp de 4 ore, la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă acesta nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de depozitare pentru utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Agitaţi puternic flaconul timp de minim 60 de secunde pentru resuspendare, înainte de injecţie. Nu păstraţi suspensia reconstituită în seringă.

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Dacă injecţia nu se efectuează imediat după reconstituire, seringa poate fi păstrată la temperaturi sub 25 °C, timp de până la 2 ore. Dacă seringa a fost lăsată mai mult de 15 minute, agitaţi-o puternic timp de minim 20 de secunde, pentru resuspendare înainte de injecţie.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se congela

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

Păstraţi seringa preumplută în ambalajul secundar, pentru a o feri de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon

Flacon din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc laminat şi sigilat cu un capac detaşabil din aluminiu.

Solvent

Flacon de 2 ml din sticlă tip I, închis cu dop din cauciuc laminat şi sigilat cu un capac detaşabil din aluminiu.

Ambalaj unic

Fiecare ambalaj unic conţine un flacon cu pulbere, un flacon de 2 ml cu solvent, o seringă Luer-lock de 3 ml cu ac hipodermic securizat de calibru 21, de 38 mm preataşat şi prevăzut cu dispozitiv de protecţie a acului, o seringă jetabilă de 3 ml cu vârf Luer-lock, un adaptor pentru flacon şi trei ace hipodermice securizate: un ac de calibru 23, de 25 mm, un ac de calibru 22, de 38 mm şi un ac de calibru 21, de 50 mm.

Ambalaj multiplu

Set de 3 ambalaje unice.

Seringă preumplută

Seringă preumplută din sticlă tip I, conţinând pulbere în camera frontală şi solvent în camera posterioară.

Ambalaj unic

Fiecare ambalaj unic conţine o seringă preumplută şi trei ace hipodermice securizate: un ac de calibru 23, de 25 mm, un ac de calibru 22, de 38 mm şi un ac de calibru 21, de 50 mm.

Ambalaj multiplu

Set de 3 ambalaje unice.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiunile complete de utilizare şi manipulare a Abilify Maintena sunt oferite în prospect (informaţiile destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii).

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    medicamente prescrise enumerate