Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiAbilify
Cod ATCN05AX12
Substanţăaripiprazole
ProducătorOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ABILIFY 5 mg comprimate

ABILIFY 10 mg comprimate

ABILIFY 15 mg comprimate

ABILIFY 30 mg comprimate

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

ABILIFY 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține aripiprazol 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Lactoză 67 mg pe comprimat

ABILIFY 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Lactoză 62,18 mg pe comprimat

ABILIFY 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Lactoză 57 mg pe comprimat

ABILIFY 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Lactoză 186,54 mg pe comprimat

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

ABILIFY 5 mg comprimate

Dreptunghiular și de culoare albastră, marcat cu "A-007" și "5" pe o față.

ABILIFY 10 mg comprimate

Dreptunghiular și de culoare roz, marcat cu "A-008" și "10" pe o față.

ABILIFY 15 mg comprimate

Rotund și de culoare galbenă, marcat cu "A-009" și "15" pe o față.

ABILIFY 30 mg comprimate

Rotund și de culoare roz, marcat cu "A-011" și "30" pe o față.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

ABILIFY este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulți și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste.

ABILIFY este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I și pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulți care au avut episoade predominant maniacale și au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

ABILIFY este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste (vezi

pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Schizofrenie: doza inițială recomandată pentru ABILIFY este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreținere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creșterea eficacității la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienți pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu ABILIFY este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiți pacienți pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 30 mg.

Prevenirea recurenței episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale la pacienții la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeași doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în cosiderare pe baza stării clinice.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandată de ABILIFY este de

10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) pentru 2 zile și ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obține doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creșterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăși doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1). ABILIFY este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienți pot avea un beneficiu de la o doză mai mare.

ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza recomandată pentru ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor și nu trebuie să depășească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidență semnificativ mai mare a reacțiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolență, fatigabilitate și creștere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri excepționale și cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare, ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu

vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Pacienți vârstnici

Nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY în tratamentul schizofreniei și a tulburării bipolare I la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenți ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ABILIFY se administează oral.

Comprimatele orodispersabile sau soluția orală pot fi utilizate ca alternativă la ABILIFY comprimate, la pacienții care prezintă dificultate în înghițirea ABILIFY comprimate (vezi și pct. 5.2).

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului

antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie

însoțită de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.

Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienții adulți cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii și adolescenți pentru a evalua acest risc la pacienții mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.

Tulburări cardiovasculare

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidența intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, ca și în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie

(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor substanțelor active antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demenței

Mortalitate crescută

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani),

efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cerebrovasculare

În aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenței.

Hiperglicemie și diabet zaharat

La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces.

Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte medicamente antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșterea în greutate

Creșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară datorită co-morbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada post-autorizare, printre pacienții tratați cu aripiprazol, a fost raportată creșterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul și alte substanțe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Dependența patologică de jocuri de noroc

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de dependență patologică de jocuri de noroc în rândul pacienților cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă acești pacienți au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienții cu antecedente de dependență patologică de jocuri de noroc pot avea un

risc crescut și trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Lactoză

ABILIFY comprimate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, de deficit de lactază lapp sau de malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)

Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazol și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul

Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic. Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină și alți inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazol cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro- aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC

și Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea

concomitentă a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6.

În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem

sau escitalopram) sau de CYP2D6, ar putea apărea o creștere moderată a concentrației aripiprazolului.

Carbamazepină și alți inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca alți inductori potenți ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenți ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat și litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne

și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),

CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol și dehidro- aripiprazol nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă devin gravide sau intenționează să devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de

întrerupere, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Alăptarea

Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ca și în cazul altor antipsihotice, pacienții trebuie avertizați să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii și adolescenți cu tulburare bipolară I prezintă o incidență crescută a somnolenței și fatigabilității (vezi pct. 4.8).

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie și greață, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept „cu frecvență necunoscută”.

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Leucopenie

hematologice și

 

 

Neutropenie

limfatice

 

 

Trombocitopenie

Tulburări ale

 

 

Reacții alergice (de exemplu,

sistemului imunitar

 

 

reacție anafilactică, angioedem,

 

 

 

inclusiv tumefiere a limbii, edem al

 

 

 

limbii, edem al feței, prurit,

 

 

 

urticarie)

Tulburări

 

Hiperprolactinemie

Comă diabetică hiperosmolară

endocrine

 

 

Cetoacidoză diabetică

 

 

 

Hiperglicemie

Tulburări

Diabet zaharat

Hiperglicemie

Hiponatremie

metabolice și de

 

 

Anorexie

nutriție

 

 

Scădere în greutate

 

 

 

Creștere în greutate

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie

Tentativă de suicid, idei de suicid și

 

Anxietate

Hipersexualitate

sinucid finalizat (vezi pct. 4.4)

 

Neliniște

 

Dependență patologică de jocuri de

 

 

 

noroc

 

 

 

Agresivitate

 

 

 

Agitație

 

 

 

Nervozitate

Tulburări ale

Acatizie

Dischinezie tardivă

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

sistemului nervos

Tulburare

Distonie

Convulsii de tip grand mal

 

extrapiramidală

 

Sindrom serotoninergic

 

Tremor

 

Tulburări de vorbire

 

Cefalee

 

 

 

Sedare

 

 

 

 

 

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

 

Somnolențǎ

 

 

 

Amețeli

 

 

Tulburări oculare

Vedere încețoșată

Diplopie

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

Moarte subită inexplicabilă

 

 

 

Torsada vârfurilor

 

 

 

Prelungire a intervalului QT

 

 

 

Aritmii ventriculare

 

 

 

Stop cardiac

 

 

 

Bradicardie

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

Trombembolism venos (inclusiv

 

 

arterială ortostatică

embolie pulmonară și tromboză

 

 

 

venoasă profundă)

 

 

 

Hipertensiune arterială

 

 

 

Sincopă

Tulburări

 

Sughiț

Pneumonie de aspirație

respiratorii,

 

 

Laringospasm

toracice și

 

 

Spasm orofaringian

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Constipație

 

Pancreatită

intestinale

Dispepsie

 

Disfagie

 

Greață

 

Diaree

 

Hipersecreție

 

Disconfort abdominal

 

salivară

 

Disconfort gastric

 

Vărsături

 

 

Tulburări

 

 

Insuficiență hepatică

hepatobiliare

 

 

Hepatită

 

 

 

Icter

 

 

 

Creșterea valorii alanin

 

 

 

aminotransferazei (ALT)

 

 

 

Creșterea valorii aspartat

 

 

 

aminotransferazei (AST)

 

 

 

Creșterea valorii gama glutamil

 

 

 

transferazei (GGT)

 

 

 

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Afecțiuni cutanate

 

 

Erupții cutanate tranzitorii

și ale țesutului

 

 

Reacții de fotosensibilitate

subcutanat

 

 

Alopecie

 

 

 

Hiperhidroză

Tulburări musculo-

 

 

Rabdomioliză

scheletice și ale

 

 

Mialgii

țesutului conjunctiv

 

 

Rigiditate

Tulburări renale și

 

 

Incontinență urinară

ale căilor urinare

 

 

Retenție urinară,

Condiții în legătură

 

 

Sindrom neonatal de sevraj (vezi

cu sarcina, perioada

 

 

pct. 4.6)

puerperală și

 

 

 

perinatală

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Priapism

aparatului genital și

 

 

 

sânului

 

 

 

Tulburări generale

Fatigabilitate

 

Tulburări de reglare a temperaturii

și la nivelul locului

 

 

(de exemplu, hipotermie, pirexie)

de administrare

 

 

Dureri toracice

 

 

 

Edeme periferice

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Investigații

 

 

Creșterea valorii glicemiei

diagnostice

 

 

Creștere a procentului de

 

 

 

hemoglobină glicozilată

 

 

 

Fluctuații ale glicemiei

 

 

 

Creșterea valorii creatin

 

 

 

fosfokinazei

Descrierea anumitor reacții adverse

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol, și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung, a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.

Acatizie

În studiile placebo controlate, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la

înghițire, dificultate în respirație, și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1), nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri

ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluși 302 adolescenți (13-

17 ani) cu schizofrenie, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare cu cele de la adulți, cu excepția următoarelor reacții care au fost raportate mai frecvent la adolescenții tratați cu aripiprazol decât la adulții tratați cu aripiprazol (și mult mai frecvent decât placebo):

Somnolență/sedare și tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) și gură uscată, creșterea apetitului alimentar și hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100

și < 1/10). Profilul de siguranță într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populația globală de adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % și respectiv 48,3 %. La populația de adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete

(< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % și, respectiv, 45.0 %.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Frecvența și tipul reacțiilor adverse la adolescenți cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulți, cu excepția următoarelor reacții: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolență (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) și fatigabilitate (11,8 %); și frecvent (≥ 1/100 și < 1/10) durere abdominală superioară, frecvență cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare și dischinezie.

Următoarele reacții adverse au avut o posibilă relație doză-răspuns: tulburări extrapiramidale

(incidențele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); și acatizie (incidențele au fost 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenții cu tulburare bipolară I la 12 și

30 săptămâni au fost de 2,4 kg și 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol și de 0,2 kg și, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii și adolescenți, somnolența și fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienții cu tulburare bipolară comparativ cu pacienții cu schizofrenie.

La copiii și adolescenții (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la

30 săptămâni, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la băieți (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice și experiența post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente

letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.

Managementul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acțiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa- 1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate și siguranță clinică

Schizofrenia

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni, a fost

similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol și 57 % în grupul placebo.

Creștere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu: o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).

Profil lipidic

Într-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, HDL și LDL.

- Colesterolul total: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol și 2,8 % pentru placebo, iar deviația medie față de

referință a fost de −0,15 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,115) pentru aripiprazol și −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, −0,066) pentru placebo.

- Trigliceridele preprandiale: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 1,69 mmol/l) la crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol și 7,0 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost de −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,046) pentru aripiprazol și −0,07 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, 0,007) pentru placebo.

-HDL: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04 mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol și 12,5 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,03 mmol/l (IÎ 95 %: −0,046, −0,017) pentru aripiprazol și −0,04 mmol/l (IÎ 95 %: −0,056, −0,022) pentru placebo.

-LDL preprandial: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute

(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol și 0,7 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,09 mmol/l (IÎ 95 %: −0,139, −0,047) pentru aripiprazol și −0,06 mmol/l (IÎ 95 %: −0,116, −0,012) pentru placebo.

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după

3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.

În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea apiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de

74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (Scoruri totale Y-MRS și

MADRS ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziție pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluși 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă

între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de

0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins

între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți

Aripiprazol a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluși 296 copii și adolescenți (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice și care au avut scorul Y-

MRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară privind eficacitatea,

139 pacienți au fost diagnosticați cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție).

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai importantă la pacienții cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără

ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferență comparativ cu placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită.

Tabel 1: Îmbunătățirea medie față de valoarea inițială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Fără comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

Fără ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 la săptămâna 4

bn = 46 la săptămâna 4

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienții tratați cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Aripiprazol a fost studiat la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) și o doză fixă (5, 10, sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza inițială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, și crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza țintă.

Peste 75 % dintre pacienți au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate

superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) printre pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreținere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienții care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menținut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele

Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și 52 % pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57 (diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg și o creștere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienți, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un

interval de doze cuprins între 5 mg/zi și 20 mg/zi și cu o doză inițială de 2 mg. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani și au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o

îmbunătățire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi și 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani și au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanța clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanțial al placebo și efectele neclare legate de funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea și siguranța pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentrațiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după

administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conținut mare de lipide nu influențează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuție

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro- aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Vârstnici

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Fumatul

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficiență renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.

Insuficiență hepatică

Un studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după

104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg și zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuță, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat- conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg și zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de

16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) și la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Învelișul comprimatului

ABILIFY 5 mg comprimate

Indigotina (E 132)

ABILIFY 10 mg comprimate

Oxid roșu de fer (E 172)

ABILIFY 15 mg comprimate

Oxid galben de fer (E 172)

ABILIFY 30 mg comprimate

Oxid roșu de fer (E 172)

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate în cutii cu 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ABILIFY 5 mg comprimate

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 comprimate)

ABILIFY 10 mg comprimate

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 comprimate)

ABILIFY 15 mg comprimate

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 comprimate)

ABILIFY 30 mg comprimate

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 comprimate)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 comprimate)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 04 Iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 Iunie 2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile

ABILIFY 15 mg comprimate orodispersabile

ABILIFY 30 mg comprimate orodispersabile

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat orodispersabil conține aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Aspartam (E 951) 2 mg și lactoză 0,075 mg pe comprimat orodispersabil

ABILIFY 15 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat orodispersabil conține aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Aspartam (E 951) 3 mg și lactoză 0,1125 mg pe comprimat orodispersabil

ABILIFY 30 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat orodispersabil conține aripiprazol 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Aspartam (E 951) 6 mg și lactoză 0,225 mg pe comprimat orodispersabil

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat orodispersabil

ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile

Rotund și de culoare roz, marcat cu "A" peste "640" pe o față și cu "10" pe cealaltă față.

ABILIFY 15 mg comprimate orodispersabile

Rotund și de culoare galbenă, marcat cu "A" peste "641" pe o față și cu "15" pe cealaltă față.

ABILIFY 30 mg comprimate orodispersabile

Rotund și de culoare roz, marcat cu "A" peste "643" pe o față și cu "30" pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ABILIFY este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulți și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste.

ABILIFY este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I și pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulți care au avut episoade predominant maniacale și au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

ABILIFY este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste (vezi

pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Schizofrenie: doza inițială recomandată pentru ABILIFY este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreținere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creșterea eficacității la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienți pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu ABILIFY este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiți pacienți pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 30 mg.

Prevenirea recurenței episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale la pacienții la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeași doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în cosiderare pe baza stării clinice.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandată de ABILIFY este de

10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) pentru 2 zile și ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obține doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creșterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăși doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1). ABILIFY este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienți pot avea un beneficiu de la o doză mai mare.

ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza recomandată pentru ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor și nu trebuie să depășească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidență semnificativ mai mare a reacțiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolență, fatigabilitate și creștere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri excepționale și cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare, ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La

pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Pacienți vârstnici

Nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY în tratamentul schizofreniei și a tulburării bipolare I la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei

(vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenți ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ABILIFY se administează oral.

Comprimatul orodispersabil trebuie plasat în cavitatea bucală, pe limbă, unde se dispersează rapid în salivă. Poate fi adminstrat cu sau fără lichide. Îndepărtarea intactă a comprimatului orodispersabil din cavitatea bucală se face greu. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, el trebuie administrat imediat după scoaterea din blister. Ca alternativă, se dizolvă comprimatul într-o cantitate de apă și se bea suspensia rezultată.

Comprimatele orodispersabile sau soluția orală pot fi utilizate ca alternativă la ABILIFY comprimate, la pacienții care prezintă dificultate în înghițirea ABILIFY comprimate (vezi și pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie

însoțită de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.

Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol

comparativ cu alte antipsihotice, la pacienții adulți cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii și adolescenți pentru a evalua acest risc la pacienții mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.

Tulburări cardiovasculare

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidența intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, ca și în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie

(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor substanțelor active antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demenței

Mortalitate crescută

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficiență cardiacă,

moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cerebrovasculare

În aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenței.

Hiperglicemie și diabet zaharat

La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces.

Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte medicamente antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșterea în greutate

Creșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară datorită co-morbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada post-autorizare, printre pacienții tratați cu aripiprazol, a fost raportată creșterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul și alte substanțe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Dependența patologică de jocuri de noroc

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de dependență patologică de jocuri de noroc în rândul pacienților cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă acești pacienți au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienții cu antecedente de dependență patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut și trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Fenilcetonurie

Comprimatele orodispersabile de ABILIFY conțin aspartam,o sursă de fenilalanină, care poate fi

dăunător pentru pacienții cu fenilcetonurie.

Lactoză

ABILIFY comprimate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, de deficit de lactază lapp sau de malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)

Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul

Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic. Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină și alți inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazol cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro- aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC

și Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea

concomitentă a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6.

În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazol este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem

sau escitalopram) sau de CYP2D6, ar putea apărea o creștere moderată a concentrației aripiprazolului.

Carbamazepină și alți inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca alți inductori potenți ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenți ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat și litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne

și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),

CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol și dehidro- aripiprazol nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă devin gravide sau intenționează să devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de întrerupere, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Alăptarea

Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ca și în cazul altor antipsihotice, pacienții trebuie avertizați să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii și adolescenți cu tulburare bipolară I prezintă o incidență crescută a somnolenței și fatigabilității (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie și greață, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept „cu frecvență necunoscută”.

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Leucopenie

hematologice și

 

 

Neutropenie

limfatice

 

 

Trombocitopenie

Tulburări ale

 

 

Reacții alergice (de exemplu,

sistemului imunitar

 

 

reacție anafilactică, angioedem,

 

 

 

inclusiv tumefiere a limbii, edem al

 

 

 

limbii, edem al feței, prurit,

 

 

 

urticarie)

Tulburări

 

Hiperprolactinemie

Comă diabetică hiperosmolară

endocrine

 

 

Cetoacidoză diabetică

 

 

 

Hiperglicemie

Tulburări

Diabet zaharat

Hiperglicemie

Hiponatremie

metabolice și de

 

 

Anorexie

nutriție

 

 

Scădere în greutate

 

 

 

Creștere în greutate

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie

Tentativă de suicid, idei de suicid și

 

Anxietate

Hipersexualitate

sinucid finalizat (vezi pct. 4.4)

 

Neliniște

 

Dependență patologică de jocuri de

 

 

 

noroc

 

 

 

Agresivitate

 

 

 

Agitație

 

 

 

Nervozitate

Tulburări ale

Acatizie

Dischinezie tardivă

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

sistemului nervos

Tulburare

Distonie

Convulsii de tip grand mal

 

extrapiramidală

 

Sindrom serotoninergic

 

Tremor

 

Tulburări de vorbire

 

Cefalee

 

 

 

Sedare

 

 

 

 

 

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

 

Somnolențǎ

 

 

 

Amețeli

 

 

Tulburări oculare

Vedere încețoșată

Diplopie

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

Moarte subită inexplicabilă

 

 

 

Torsada vârfurilor

 

 

 

Prelungire a intervalului QT

 

 

 

Aritmii ventriculare

 

 

 

Stop cardiac

 

 

 

Bradicardie

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

Trombembolism venos (inclusiv

 

 

arterială ortostatică

embolie pulmonară și tromboză

 

 

 

venoasă profundă)

 

 

 

Hipertensiune arterială

 

 

 

Sincopă

Tulburări

 

Sughiț

Pneumonie de aspirație

respiratorii,

 

 

Laringospasm

toracice și

 

 

Spasm orofaringian

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Constipație

 

Pancreatită

intestinale

Dispepsie

 

Disfagie

 

Greață

 

Diaree

 

Hipersecreție

 

Disconfort abdominal

 

salivară

 

Disconfort gastric

 

Vărsături

 

 

Tulburări

 

 

Insuficiență hepatică

hepatobiliare

 

 

Hepatită

 

 

 

Icter

 

 

 

Creșterea valorii alanin

 

 

 

aminotransferazei (ALT)

 

 

 

Creșterea valorii aspartat

 

 

 

aminotransferazei (AST)

 

 

 

Creșterea valorii gama glutamil

 

 

 

transferazei (GGT)

 

 

 

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Afecțiuni cutanate

 

 

Erupții cutanate tranzitorii

și ale țesutului

 

 

Reacții de fotosensibilitate

subcutanat

 

 

Alopecie

 

 

 

Hiperhidroză

Tulburări musculo-

 

 

Rabdomioliză

scheletice și ale

 

 

Mialgii

țesutului conjunctiv

 

 

Rigiditate

Tulburări renale și

 

 

Incontinență urinară

ale căilor urinare

 

 

Retenție urinară,

Condiții în legătură

 

 

Sindrom neonatal de sevraj (vezi

cu sarcina, perioada

 

 

pct. 4.6)

puerperală și

 

 

 

perinatală

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Priapism

aparatului genital și

 

 

 

sânului

 

 

 

Tulburări generale

Fatigabilitate

 

Tulburări de reglare a temperaturii

și la nivelul locului

 

 

(de exemplu, hipotermie, pirexie)

de administrare

 

 

Dureri toracice

 

 

 

Edeme periferice

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Investigații

 

 

Creșterea valorii glicemiei

diagnostice

 

 

Creștere a procentului de

 

 

 

hemoglobină glicozilată

 

 

 

Fluctuații ale glicemiei

 

 

 

Creșterea valorii creatin

 

 

 

fosfokinazei

Descrierea anumitor reacții adverse

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol, și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung, a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.

Acatizie

În studiile placebo controlate, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghițire, dificultate în respirație, și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1), nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri

ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluși 302 adolescenți (13-

17 ani) cu schizofrenie, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare cu cele de la adulți, cu excepția următoarelor reacții care au fost raportate mai frecvent la adolescenții tratați cu aripiprazol decât la adulții tratați cu aripiprazol (și mult mai frecvent decât placebo):

Somnolență/sedare și tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) și gură uscată, creșterea apetitului alimentar și hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100

și < 1/10). Profilul de siguranță într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populația globală de adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % și respectiv 48,3 %. La populația de adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete

(< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % și, respectiv, 45.0 %.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Frecvența și tipul reacțiilor adverse la adolescenți cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulți, cu excepția următoarelor reacții: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolență (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) și fatigabilitate (11,8 %); și frecvent (≥ 1/100 și < 1/10) durere abdominală superioară, frecvență cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare și dischinezie.

Următoarele reacții adverse au avut o posibilă relație doză-răspuns: tulburări extrapiramidale

(incidențele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); și acatizie (incidențele au fost 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenții cu tulburare bipolară I la 12 și

30 săptămâni au fost de 2,4 kg și 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol și de 0,2 kg și, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii și adolescenți, somnolența și fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienții cu tulburare bipolară comparativ cu pacienții cu schizofrenie.

La copiii și adolescenții (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la

30 săptămâni, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la băieți (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice și experiența post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente

letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.

Managementul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acțiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa- 1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate și siguranță clinică

Schizofrenia

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni, a fost

similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol și 57 % în grupul placebo.

Creștere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu: o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).

Profil lipidic

Într-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, HDL și LDL.

- Colesterolul total: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol și 2,8 % pentru placebo, iar deviația medie față de

referință a fost de −0,15 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,115) pentru aripiprazol și −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, −0,066) pentru placebo.

- Trigliceridele preprandiale: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 1,69 mmol/l) la crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol și 7,0 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost de −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,046) pentru aripiprazol și −0,07 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, 0,007) pentru placebo.

-HDL: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04 mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol și 12,5 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,03 mmol/l (IÎ 95 %: −0,046, −0,017) pentru aripiprazol și −0,04 mmol/l (IÎ 95 %: −0,056, −0,022) pentru placebo.

-LDL preprandial: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute

(≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol și 0,7 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,09 mmol/l (IÎ 95 %: −0,139, −0,047) pentru aripiprazol și −0,06 mmol/l (IÎ 95 %: −0,116, −0,012) pentru placebo.

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după

3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.

În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea apiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (Scoruri totale Y-MRS și

MADRS ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziție pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluși 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă

între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de

0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți

Aripiprazol a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluși 296 copii și adolescenți (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice și care au avut scorul Y-

MRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară privind eficacitatea,

139 pacienți au fost diagnosticați cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție).

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai importantă la pacienții cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără

ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferență comparativ cu placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită.

Tabel 1: Îmbunătățirea medie față de valoarea inițială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Fără comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

Fără ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 la săptămâna 4

bn = 46 la săptămâna 4

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienții tratați cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Aripiprazol a fost studiat la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) și o doză fixă (5, 10, sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza inițială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, și crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza țintă.

Peste 75 % dintre pacienți au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate

superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) printre pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreținere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienții care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menținut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele

Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și 52 % pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57 (diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg și o creștere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienți, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un

interval de doze cuprins între 5 mg/zi și 20 mg/zi și cu o doză inițială de 2 mg. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani și au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala

Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătățire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi și 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani și au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanța clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanțial al placebo și efectele neclare legate de funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea și siguranța pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentrațiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după

administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conținut mare de lipide nu influențează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuție

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro- aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Vârstnici

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Fumatul

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficiență renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.

Insuficiență hepatică

Un studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după

104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg și zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuță, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat- conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg și zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de

16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) și la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Silicat de calciu

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă

Dioxid de siliciu

Xilitol

Celuloză microcristalină

Aspartam (E 951)

Acesulfam de potasiu

Aromă de vanilie (inclusiv vanilină și etil vanilină)

Acid tartric

Stearat de magneziu

Învelișul comprimatului

ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile

Oxid roșu de fer (E 172)

ABILIFY 15 mg comprimate orodispersabile

Oxid galben de fer (E 172)

ABILIFY 30 mg comprimate orodispersabile

Oxid roșu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei unități dozate în cutii cu 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ABILIFY 10 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 comprimate orodispersabile)

ABILIFY 15 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 comprimate orodispersabile)

ABILIFY 30 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 comprimate orodispersabile)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 comprimate orodispersabile)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 04 Iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 Iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ABILIFY 1 mg/ml soluție orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conține aripiprazol 1 mg.

Excipienți cu efect cunoscut (per ml)

Fructoză 200 mg, zahăr 400 mg, metil parahidroxibenzoat (E 218) 1,8 mg, propil parahidroxibenzoat (E 216) 0,2 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție orală

Lichid limpede, incolor până la slab colorat în galben.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ABILIFY este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulți și adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste.

ABILIFY este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I și pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulți care au avut episoade predominant maniacale și au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

ABILIFY este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste (vezi

pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Schizofrenie: doza inițială recomandată pentru ABILIFY este de 10 sau 15 mg pe zi (de exemplu, 10 sau 15 ml soluție/zi), cu o doză de întreținere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi

(de exemplu 10 până la 30 ml soluție pe zi). Nu s-a demonstrat creșterea eficacității la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienți pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu ABILIFY este de 15 mg (de exemplu 15 ml soluție/zi) administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiți pacienți pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 30 mg.

Prevenirea recurenței episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenței episoadelor maniacale la pacienții la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeași doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie

luată în cosiderare pe baza stării clinice.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandată de ABILIFY este de

10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) pentru 2 zile și ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obține doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creșterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăși doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1). ABILIFY este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienți pot avea un beneficiu de la o doză mai mare.

ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza recomandată pentru ABILIFY este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând ABILIFY soluție orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor și nu trebuie să depășească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidență semnificativ mai mare a reacțiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolență, fatigabilitate și creștere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri excepționale și cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare, ABILIFY nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Pacienți vârstnici

Nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY în tratamentul schizofreniei și a tulburării bipolare I la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei

(vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenți ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ABILIFY se administează oral.

Comprimatele orodispersabile sau soluția orală pot fi utilizate ca alternativă la ABILIFY comprimate, la pacienții care prezintă dificultate în înghițirea ABILIFY comprimate (vezi și pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie

însoțită de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.

Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienții adulți cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii și adolescenți pentru a evalua acest risc la pacienții mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.

Tulburări cardiovasculare

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidența intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, ca și în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării

(vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie

(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor substanțelor active antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demenței

Mortalitate crescută

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cerebrovasculare

În aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenței.

Hiperglicemie și diabet zaharat

La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces.

Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte medicamente antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu

diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșterea în greutate

Creșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară datorită co-morbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada post-autorizare, printre pacienții tratați cu aripiprazol, a fost raportată creșterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul și alte substanțe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Dependența patologică de jocuri de noroc

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de dependență patologică de jocuri de noroc în rândul pacienților cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă acești pacienți au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienții cu antecedente de dependență patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut și trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Intoleranță

Soluția orală conține zahăr. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență a zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze soluția orală.

Soluția orală conține metil parahidroxibenzoat și propil parahidroxibenzoat care pot cauza reacții alergice (posibil întârziate).

Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)

Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazol și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul

Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic. Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină și alți inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazol cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC și Cmax ale dehidro- aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC

și Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea

concomitentă a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6.

În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazol este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem sau escitalopram) sau de CYP2D6, ar putea apărea o creștere moderată a concentrației aripiprazolului.

Carbamazepină și alți inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca alți inductori potenți ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenți ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat și litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne

și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),

CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol și dehidro- aripiprazol nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă devin gravide sau intenționează să devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de întrerupere, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Alăptarea

Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ca și în cazul altor antipsihotice, pacienții trebuie avertizați să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii și adolescenți cu tulburare bipolară I prezintă o incidență crescută a somnolenței și fatigabilității (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie și greață, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate

drept „cu frecvență necunoscută”.

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Leucopenie

hematologice și

 

 

Neutropenie

limfatice

 

 

Trombocitopenie

Tulburări ale

 

 

Reacții alergice (de exemplu,

sistemului imunitar

 

 

reacție anafilactică, angioedem,

 

 

 

inclusiv tumefiere a limbii, edem al

 

 

 

limbii, edem al feței, prurit,

 

 

 

urticarie)

Tulburări

 

Hiperprolactinemie

Comă diabetică hiperosmolară

endocrine

 

 

Cetoacidoză diabetică

 

 

 

Hiperglicemie

Tulburări

Diabet zaharat

Hiperglicemie

Hiponatremie

metabolice și de

 

 

Anorexie

nutriție

 

 

Scădere în greutate

 

 

 

Creștere în greutate

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie

Tentativă de suicid, idei de suicid și

 

Anxietate

Hipersexualitate

sinucid finalizat (vezi pct. 4.4)

 

Neliniște

 

Dependență patologică de jocuri de

 

 

 

noroc

 

 

 

Agresivitate

 

 

 

Agitație

 

 

 

Nervozitate

Tulburări ale

Acatizie

Dischinezie tardivă

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

sistemului nervos

Tulburare

Distonie

Convulsii de tip grand mal

 

extrapiramidală

 

Sindrom serotoninergic

 

Tremor

 

Tulburări de vorbire

 

Cefalee

 

 

 

Sedare

 

 

 

Somnolențǎ

 

 

 

Amețeli

 

 

Tulburări oculare

Vedere încețoșată

Diplopie

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

Moarte subită inexplicabilă

 

 

 

Torsada vârfurilor

 

 

 

Prelungire a intervalului QT

 

 

 

Aritmii ventriculare

 

 

 

Stop cardiac

 

 

 

Bradicardie

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune

Trombembolism venos (inclusiv

 

 

arterială ortostatică

embolie pulmonară și tromboză

 

 

 

venoasă profundă)

 

 

 

Hipertensiune arterială

 

 

 

Sincopă

Tulburări

 

Sughiț

Pneumonie de aspirație

respiratorii,

 

 

Laringospasm

toracice și

 

 

Spasm orofaringian

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Constipație

 

Pancreatită

intestinale

Dispepsie

 

Disfagie

 

Greață

 

Diaree

 

Hipersecreție

 

Disconfort abdominal

 

salivară

 

Disconfort gastric

 

Vărsături

 

 

Tulburări

 

 

Insuficiență hepatică

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

hepatobiliare

 

 

Hepatită

 

 

 

Icter

 

 

 

Creșterea valorii alanin

 

 

 

aminotransferazei (ALT)

 

 

 

Creșterea valorii aspartat

 

 

 

aminotransferazei (AST)

 

 

 

Creșterea valorii gama glutamil

 

 

 

transferazei (GGT)

 

 

 

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Afecțiuni cutanate

 

 

Erupții cutanate tranzitorii

și ale țesutului

 

 

Reacții de fotosensibilitate

subcutanat

 

 

Alopecie

 

 

 

Hiperhidroză

Tulburări musculo-

 

 

Rabdomioliză

scheletice și ale

 

 

Mialgii

țesutului conjunctiv

 

 

Rigiditate

Tulburări renale și

 

 

Incontinență urinară

ale căilor urinare

 

 

Retenție urinară,

Condiții în legătură

 

 

Sindrom neonatal de sevraj (vezi

cu sarcina, perioada

 

 

pct. 4.6)

puerperală și

 

 

 

perinatală

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Priapism

aparatului genital și

 

 

 

sânului

 

 

 

Tulburări generale

Fatigabilitate

 

Tulburări de reglare a temperaturii

și la nivelul locului

 

 

(de exemplu, hipotermie, pirexie)

de administrare

 

 

Dureri toracice

 

 

 

Edeme periferice

Investigații

 

 

Creșterea valorii glicemiei

diagnostice

 

 

Creștere a procentului de

 

 

 

hemoglobină glicozilată

 

 

 

Fluctuații ale glicemiei

 

 

 

Creșterea valorii creatin

 

 

 

fosfokinazei

Descrierea anumitor reacții adverse

 

 

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol, și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung, a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.

Acatizie

În studiile placebo controlate, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghițire, dificultate în respirație, și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1), nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri

ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluși 302 adolescenți (13- 17 ani) cu schizofrenie, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare cu cele de la adulți, cu excepția următoarelor reacții care au fost raportate mai frecvent la adolescenții tratați cu aripiprazol decât la adulții tratați cu aripiprazol (și mult mai frecvent decât placebo):

Somnolență/sedare și tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) și gură uscată, creșterea apetitului alimentar și hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100

și < 1/10). Profilul de siguranță într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populația globală de adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % și respectiv 48,3 %. La populația de adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete

(< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % și, respectiv, 45.0 %.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Frecvența și tipul reacțiilor adverse la adolescenți cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulți, cu excepția următoarelor reacții: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolență (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) și fatigabilitate (11,8 %); și frecvent (≥ 1/100 și < 1/10) durere abdominală superioară, frecvență cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare și dischinezie.

Următoarele reacții adverse au avut o posibilă relație doză-răspuns: tulburări extrapiramidale

(incidențele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); și acatizie (incidențele au fost 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenții cu tulburare bipolară I la 12 și

30 săptămâni au fost de 2,4 kg și 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol și de 0,2 kg și, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii și adolescenți, somnolența și fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienții cu tulburare bipolară comparativ cu pacienții cu schizofrenie.

La copiii și adolescenții (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la

30 săptămâni, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la băieți (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice și experiența post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.

Managementul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acțiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa- 1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate și siguranță clinică

Schizofrenia

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol și 57 % în grupul placebo.

Creștere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu: o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).

Profil lipidic

Într-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, HDL și LDL.

- Colesterolul total: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol și 2,8 % pentru placebo, iar deviația medie față de

referință a fost de −0,15 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,115) pentru aripiprazol și −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, −0,066) pentru placebo.

- Trigliceridele preprandiale: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 1,69 mmol/l) la

crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol și 7,0 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost de −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,046) pentru aripiprazol și −0,07 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, 0,007) pentru placebo.

- HDL: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04 mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol și 12,5 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,03 mmol/l (IÎ 95 %: −0,046, −0,017) pentru aripiprazol și −0,04 mmol/l (IÎ 95 %: −0,056, −0,022) pentru placebo.

- LDL preprandial: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol și 0,7 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,09 mmol/l (IÎ 95 %: −0,139, −0,047) pentru aripiprazol și −0,06 mmol/l (IÎ 95 %: −0,116, −0,012) pentru placebo.

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după

3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.

În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea apiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de

74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (Scoruri totale Y-MRS și MADRS ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea

recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziție pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluși 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă

între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea

RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți

Aripiprazol a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluși 296 copii și adolescenți (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice și care au avut scorul Y-

MRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară privind eficacitatea,

139 pacienți au fost diagnosticați cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție).

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai importantă la pacienții cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără

ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferență comparativ cu placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită.

Tabel 1: Îmbunătățirea medie față de valoarea inițială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Fără comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

Fără ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 la săptămâna 4

bn = 46 la săptămâna 4

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienții tratați cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Aripiprazol a fost studiat la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) și o doză fixă (5, 10, sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza inițială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, și crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza țintă.

Peste 75 % dintre pacienți au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) printre pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreținere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienții care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menținut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele

Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și 52 % pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0.57 (diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg și o creștere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienți, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un

interval de doze cuprins între 5 mg/zi și 20 mg/zi și cu o doză inițială de 2 mg. Pacienții au avut vârsta

cuprinsă între 7 și 17 ani și au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala

Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătățire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii și adolescenți cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi și 20 mg/zi, cu o doză inițială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții au avut vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani și au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea inițială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătățire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare față de evaluarea inițială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătățire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanța clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanțial al placebo și efectele neclare legate de funcționarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea și siguranța pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentrațiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conținut mare de lipide nu influențează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuție

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro- aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai

puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Soluția orală

Aripiprazolul administrat sub formă de soluție orală este bine absorbit. La doze echivalente, concentrațiile plasmatice maxime de aripiprazol (Cmax) din soluție au fost ceva mai mari dar expunerea sistemică (ASC) a fost echivalentă cu cea de la comprimate. Un studiu de bioechivalență la subiecți sănătoși a comparat farmacocinetica a 30 mg aripiprazol din soluția orală cu 30 mg aripiprazol din comprimate, valoarea Cmax medie geometrică a raportului soluție la comprimate a fost de 122 %

(n = 30). Farmacocinetica aripiprazolului în doze unice a fost liniară și proporțională cu doza.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Vârstnici

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Fumatul

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficiență renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.

Insuficiență hepatică

Un studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după

104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg și zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și

adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuță, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat- conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg și zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) și la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Edetat disodic

Fructoză

Glicerină

Acid lactic

Metil parahidroxibenzoat (E 218)

Propilen glicol

Propil parahidroxibenzoat (E 216)

Hidroxid de sodiu

Zahăr

Apă purificată

Cremă naturală de portocale cu alte arome naturale.

6.2 Incompatibilități

Soluția orală nu trebuie diluată înainte de administrare cu alte lichide sau amestecată cu alimente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6 luni după prima deschidere

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacoane PET cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, conținând 50, 150, sau 480 ml/flacon.

Fiecare cutie de carton conține 1 flacon, o măsură dozatoare și un picurător calibrat din propilenă - polietilenă de joasă densitate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, flacon 50 ml)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, flacon 150 ml)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, flacon 480 ml)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 04 Iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 Iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ABILIFY 7,5 mg/ml soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conține aripiprazol 7,5 mg. Fiecare flacon conține aripiprazol 9,75 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă

Soluție apoasă, limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ABILIFY soluție injectabilă este indicat pentru controlul rapid al agitației și al tulburărilor de comportament la pacienții adulți cu schizofrenie sau cu episoade maniacale în tulburarea bipolară I atunci când terapia orală nu este adecvată.

Tratamentul cu ABILIFY soluție injectabilă trebuie întrerupt imediat ce starea clinică permite acest lucru și se poate iniția terapia orală cu aripiprazol.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Doza inițială recomandată pentru ABILIFY soluție injectabilă este de 9,75 mg (1,3 ml), administrată sub formă de injecție unică intramusculară. ABILIFY este eficace în doze cuprinse între 5,25 și 15 mg, ca injecție unică. În funcție de statusul clinic individual se poate administra o doză mai mică de

5,25 mg (0,7 ml), care trebuie să includă și medicamentele administrate deja, pentru întreținere sau pentru tratament acut (vezi pct. 4.5). În funcție de statusul clinic individual se poate administra a doua injecție la 2 ore după prima injecție și nu trebuie administrate mai mult de 3 injecții în 24 ore.

Doza zilnică maximă de aripiprazol este de 30 mg (incluzând toate formele farmaceutice de ABILIFY).

Dacă se recomandă continuarea tratamentului cu forma orală de aripiprazol, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ABILIFY comprimate, ABILIFY comprimate orodispersabile, sau pentru ABILIFY soluție orală.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ABILIFY la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La

pacienții cu insuficiență hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, dozajul trebuie condus cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală.

Persoane vârstnice

Nu s-a stabilit eficacitatea ABILIFY soluție injectabilă la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Din cauza sensibilității mai mari a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții de sex feminin, comparativ cu pacienții de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacțiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenți ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retrași din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ABILIFY soluție injectabilă se administrează intramuscular.

Pentru a crește absorbția și a minimiza variabilitatea, se recomandă injectarea în mușchiul deltoid sau profund în mușchiul gluteu mare, pentru a evita regiunile adipoase.

Soluția injectabilă de ABILIFY nu trebuie administrată intravenos sau subcutanat.

Soluția injectabilă de ABILIFY este gata pentru utilizare și se recomandă utilizarea numai pentru o perioadă scurtă de timp (vezi pct. 5.1).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Nu s-a stabilit eficacitatea soluției injectabile de ABILIFY la pacienții cu agitație și tulburări de comportament în cazul altor afecțiuni decât schizofrenia și episoade maniacale în tulburarea bipolară I.

Administrarea concomitentă de antipsihotice injectabile cu benzodiazepine administrate pe cale parenterală, se poate asocia cu sedare excesivă și deprimare cardiorespiratorie. Dacă la tratamentul cu benzodiazepine administrate parenteral este necesar tratament suplimentar cu aripiprazol soluție injectabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru sedare excesivă și pentru hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.5).

Pacienții la care se administrează ABILIFY soluție injectabilă, trebuie supravegheați pentru hipotensiune arterială ortostatică. Tensiunea arterială, pulsul, frecvența respiratorie și starea de

conștiență trebuie monitorizate cu regularitate.

Nu s-au evaluat siguranța și eficacitatea ABILIFY soluție injectabilă, la pacienții cu intoxicație cu alcool etilic sau cu alte medicamente (eliberate cu prescripție medicală sau fără).

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătățirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecțiunilor psihotice și a tulburărilor de dispoziție și în unele cazuri s-a raportat precoce după inițierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoțită de supraveghere atentă a pacienților cu risc crescut.

Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienții adulți cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii și adolescenți pentru a evalua acest risc la pacienții mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.

Tulburări cardiovasculare

La pacienții cu afecțiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau tulburări de conducere), afecțiuni cerebrovasculare, condiții care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluție accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție. Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înaintea și în timpul tratamentului cu aripiprazol și trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidența intervalului QT prelungit în studiile clinice privind tratamentul oral cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienții cu istoric familial de QT prelungit, ca și în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puțin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienții tratați cu aripiprazol apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii și adolescenți, au fost observate acatizia și parkinsonismul. Dacă apar semne și simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei și monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potențial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental și semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză și tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creșterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie

(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creșteri ale creatin fosfokinazei și rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor substanțelor active antipsihotice, inclusiv a

aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puțin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecțiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienți vârstnici cu psihoze asociate demenței

Mortalitate crescută

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienți vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, frecvența decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deși cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficiență cardiacă, moarte subită), fie infecțioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cerebrovasculare

În aceleași studii clinice, la pacienți (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol s-au raportat reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Această diferență nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienții tratați cu aripiprazol a existat o relație semnificativă dependentă de doză a reacțiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenței.

Hiperglicemie și diabet zaharat

La pacienții tratați cu medicamente antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată și asociată cu cetoacidoză și comă hiperosmolară sau deces.

Obezitatea și antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienții la complicații severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferențe semnificative între frecvențele incidenței hiperglicemiei asociate reacțiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacțiilor adverse la pacienții tratați cu aripiprazol și alte medicamente antipsihotice atipice, pentru a permite comparații directe. Pacienții tratați cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheați pentru a se observa semnele și simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie și slăbiciune), iar pacienții cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacții de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creșterea în greutate

Creșterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienții cu schizofrenie și manie în tulburarea bipolară datorită co-morbidităților, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creșteri în greutate, a stilului de viață dezordonat, și ar putea determina complicații severe. În perioada post-autorizare, printre pacienții tratați cu aripiprazol, a fost raportată creșterea în greutate . Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecțiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidențiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creșteri în greutate semnificative clinic la adulți (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienți adolescenți cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creștere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creșterea în greutate trebuie monitorizată la pacienții adolescenți cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creșterea în greutate este

semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburările de motilitate esofagiană și aspirația au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul și alte substanțe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Dependența patologică de jocuri de noroc

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de dependență patologică de jocuri de noroc în rândul pacienților cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă acești pacienți au avut antecedente legate de jocuri de noroc. Pacienții cu antecedente de dependență patologică de jocuri de noroc pot avea un risc crescut și trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.8).

Pacienți care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție)

Cu toate că frecvența tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranță în cazul utilizării concomitente a aripiprazol și stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudență maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii specifice cu ABILIFY soluție injectabilă privind interacțiunile. Informațiile de mai jos sunt obținute din studiile privind aripiprazol administrat oral.

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potențeze efectul anumitor antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară prudență când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce același tip de reacții adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potențialul altor medicamente de a afecta aripiprazolul

Administrarea soluției injectabile de lorazepam concomitent cu soluția injectabilă de ABILIFY nu influențează farmacocinetica aripiprazolului. Cu toate acestea, într-un studiu cu aripiprazol, administrat intramuscular în doză unică la subiecți sănătoși (doză de 15 mg) concomitent cu lorazepam (doză de 2 mg) intramuscular, intensitatea sedării a fost mai mare în cazul asocierii decât în cazul administrării aripiprazolului în monoterapie.

Un inhibitor al secreției gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbției aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 și CYP3A4, dar nu și enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină și alți inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic privind administrarea orală de aripiprazol la subiecți sănătoși, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazol cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată.

Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina și paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol și alți inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic privind administrarea orală de aripiprazol la subiecți sănătoși, un inhibitor potent

al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC și Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC și Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienții care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienților care metabolizează rapid prin CYP2D6.

În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potențiale trebuie să depășească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se așteaptă ca alți inhibitori potenți ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul și inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare inițierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazol este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem sau escitalopram) sau de CYP2D6, ar putea apărea o creștere moderată a concentrației aripiprazolului.

Carbamazepină și alți inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obținute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax și ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obținute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se așteaptă ca alți inductori potenți ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina și sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creșteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenți ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat și litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentrațiilor de aripiprazol.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne

și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potențialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

Administrarea soluției injectabile de ABILIFY concomitent cu soluția injectabilă de lorazepam nu influențează farmacocinetica lorazepamului. Cu toate acestea, într-un studiu cu aripiprazol, administrat intramuscular în doză unică la subiecți sănătoși (doză de 15 mg) concomitent cu lorazepam (doză de

2 mg) intramuscular, hipotensiunea arterială observată a fost mai mare în cazul asocierii decât în cazul administrării lorazepamului în monoterapie.

În studiile clinice, dozele orale de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),

CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol și dehidro-aripiprazol nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea

CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relația cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potențialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-și informeze medicul dacă devin gravide sau intenționează să devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informațiilor insuficiente privind siguranța la om și a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care beneficiile așteptate justifică clar riscul potențial pentru făt.

Nou-născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de

întrerupere, care pot varia după naștere din punct de vedere al severității și duratei. S-au raportat agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, insuficiență respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Alăptarea

Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ca și în cazul altor antipsihotice, pacienții trebuie avertizați să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii și adolescenți cu tulburare bipolară I prezintă o incidență crescută a somnolenței și fatigabilității (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: greață, amețeală și somnolență, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol soluție injectabilă.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În studiile clinice cu aripiprazol, următoarele reacții adverse au apărut mai frecvent (≥ 1/100) decât cu placebo sau au fost identificate ca reacții adverse posibil relevante medical (vezi pct. 5.1).

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept „cu frecvență necunoscută”.

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Leucopenie

hematologice și

 

 

Neutropenie

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

limfatice

 

 

Trombocitopenie

Tulburări ale

 

 

Reacții alergice (de exemplu,

sistemului imunitar

 

 

reacție anafilactică, angioedem,

 

 

 

inclusiv tumefiere a limbii, edem al

 

 

 

limbii, edem al feței, prurit,

 

 

 

urticarie)

Tulburări

 

Hiperprolactinemie

Comă diabetică hiperosmolară

endocrine

 

 

Cetoacidoză diabetică

 

 

 

Hiperglicemie

Tulburări

Diabet zaharat

Hiperglicemie

Hiponatremie

metabolice și de

 

 

Anorexie

nutriție

 

 

Scădere în greutate

 

 

 

Creștere în greutate

Tulburări psihice

Insomnie

Depresie

Tentativă de suicid, idei de suicid și

 

Anxietate

Hipersexualitate

sinucid finalizat (vezi pct. 4.4)

 

Neliniște

 

Dependență patologică de jocuri de

 

 

 

noroc

 

 

 

Agresivitate

 

 

 

Agitație

 

 

 

Nervozitate

Tulburări ale

Acatizie

Dischinezie tardivă

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

sistemului nervos

Tulburare

Distonie

Convulsii de tip grand mal

 

extrapiramidală

 

Sindrom serotoninergic

 

Tremor

 

Tulburări de vorbire

 

Cefalee

 

 

 

Sedare

 

 

 

Somnolențǎ

 

 

 

Amețeli

 

 

Tulburări oculare

Vedere încețoșată

Diplopie

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

Moarte subită inexplicabilă

 

 

 

Torsada vârfurilor

 

 

 

Prelungire a intervalului QT

 

 

 

Aritmii ventriculare

 

 

 

Stop cardiac

 

 

 

Bradicardie

Tulburări vasculare

 

Tensiune arterială

Trombembolism venos (inclusiv

 

 

diastolică crescută

embolie pulmonară și tromboză

 

 

Hipotensiune

venoasă profundă)

 

 

arterială ortostatică

Hipertensiune arterială

 

 

 

Sincopă

Tulburări

 

Sughiț

Pneumonie de aspirație

respiratorii,

 

 

Laringospasm

toracice și

 

 

Spasm orofaringian

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Constipație

Xerostomie

Pancreatită

intestinale

Dispepsie

 

Disfagie

 

Greață

 

Diaree

 

Hipersecreție

 

Disconfort abdominal

 

salivară

 

Disconfort gastric

 

Vărsături

 

 

Tulburări

 

 

Insuficiență hepatică

hepatobiliare

 

 

Hepatită

 

 

 

Icter

 

 

 

Creșterea valorii alanin

 

 

 

aminotransferazei (ALT)

 

Frecvente

Mai puțin frecvente

Cu frecvență necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

Creșterea valorii aspartat

 

 

 

aminotransferazei (AST)

 

 

 

Creșterea valorii gama glutamil

 

 

 

transferazei (GGT)

 

 

 

Creșterea valorii fosfatazei alcaline

Afecțiuni cutanate

 

 

Erupții cutanate tranzitorii

și ale țesutului

 

 

Reacții de fotosensibilitate

subcutanat

 

 

Alopecie

 

 

 

Hiperhidroză

Tulburări musculo-

 

 

Rabdomioliză

scheletice și ale

 

 

Mialgii

țesutului conjunctiv

 

 

Rigiditate

Tulburări renale și

 

 

Incontinență urinară

ale căilor urinare

 

 

Retenție urinară,

Condiții în legătură

 

 

Sindrom neonatal de sevraj (vezi

cu sarcina, perioada

 

 

pct. 4.6)

puerperală și

 

 

 

perinatală

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Priapism

aparatului genital și

 

 

 

sânului

 

 

 

Tulburări generale

Fatigabilitate

 

Tulburări de reglare a temperaturii

și la nivelul locului

 

 

(de exemplu, hipotermie, pirexie)

de administrare

 

 

Dureri toracice

 

 

 

Edeme periferice

Investigații

 

 

Creșterea valorii glicemiei

diagnostice

 

 

Creștere a procentului de

 

 

 

hemoglobină glicozilată

 

 

 

Fluctuații ale glicemiei

 

 

 

Creșterea valorii creatin

 

 

 

fosfokinazei

Descrierea anumitor reacții adverse

 

 

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie: într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienții tratați cu aripiprazol au prezentat o incidență globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie și diskinezie, comparativ cu cei tratați cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 19 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 13,1 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 14,8 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și de 15,1 % pentru pacienții tratați cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost 23,5 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol, și 53,3 % pentru pacienții tratați cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidența SEP a fost de 26,6 % la pacienții tratați cu aripiprazol și 17,6 % la cei tratați cu litiu. În faza de menținere pe termen lung, a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidența SEP a fost de 18,2 % pentru pacienții tratați cu aripiprazol și 15,7 % pentru pacienții tratați cu placebo.

Acatizie

În studiile placebo controlate, incidența acatiziei la pacienții cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu aripiprazol și 3,2 % cu placebo. La pacienții cu schizofrenie incidența acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol și 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracții neobișnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la

înghițire, dificultate în respirație și/sau protruzia limbii. Deși aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent și cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generație cu potențial mare și la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbați și la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparația între aripiprazol și placebo în ceea ce privește proporția pacienților care prezintă modificări potențial semnificative clinic ale testelor de laborator uzuale și profilului lipidic (vezi pct. 5.1), nu a evidențiat diferențe importante din punct de vedere medical. Au fost observate creșteri

ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii și asimptomatice, la 3,5 % dintre pacienții tratați cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți cu vârsta de 15 ani și peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluși 302 adolescenți (13- 17 ani) cu schizofrenie, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare cu cele de la adulți, cu excepția următoarelor reacții care au fost raportate mai frecvent la adolescenții tratați cu aripiprazol oral decât la adulții tratați cu aripiprazol oral (și mult mai frecvent decât placebo):

Somnolență/sedare și tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) și gură uscată, creșterea apetitului alimentar și hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10). Profilul de siguranță într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populația globală de adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % și respectiv 48,3 %. La populația de adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie expuși la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete

(< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % și, respectiv, 45.0 %.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste

Frecvența și tipul reacțiilor adverse la adolescenți cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor întâlnite la adulți, cu excepția următoarelor reacții: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolență (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) și fatigabilitate (11,8 %); și frecvent (≥ 1/100 și < 1/10) durere abdominală superioară, frecvență cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare și dischinezie.

Următoarele reacții adverse au avut o posibilă relație doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidențele au fost 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); și acatizie (incidențele au fost 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenții cu tulburare bipolară I la 12 și

30 săptămâni au fost de 2,4 kg și 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol și de 0,2 kg și, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii și adolescenți, somnolența și fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienții cu tulburare bipolară comparativ cu pacienții cu schizofrenie.

La copiii și adolescenții (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la

30 săptămâni, incidența concentrațiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la băieți (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice și experiența post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenționat numai cu aripiprazol s-a evidențiat la pacienți adulți cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele și simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creșterea tensiunii arteriale, somnolență, tahicardie, greață, vărsături și diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele și simptomele clinice potențial grave raportate includ somnolență, pierderea tranzitorie a conștienței și simptome extrapiramidale.

Managementul supradozajului

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenoterapie și ventilație și tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală și monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informații cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puțin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acțiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinații de efect agonist parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăți antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa- 1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei și afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici și serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 și 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat și putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate și siguranță clinică

Agitația din schizofrenie și tulburare bipolarǎ I tratată cu ABILIFY soluție injectabilă

În 2 studii controlate cu placebo, pe termen scurt (24 ore), în care au fost incluși 554 pacienți adulți cu schizofrenie care prezentau agitație și tulburări de comportament, ABILIFY soluție injectabilă s-a asociat cu o ameliorare semnificativă statistic a agitației/tulburărilor comportamentale comparativ cu placebo și similar haloperidolului.

Într-un studiu controlat cu placebo pe perioadă scurtă (24 ore) care a inclus 291 pacienți cu tulburare bipolarǎ prezentând stări de agitație și tulburǎri de comportament, ABILIFY soluție injectabilă a fost asociat cu îmbunătățiri/ameliorări semnificative statistic mai mari a stărilor de agitație/simptomelor comportamentale comparativ cu placebo și a fost asemănător cu brațul de referință cu lorazepam. Ameliorarea medie observată după 2 ore de la momentul inițierii tratamentului prin scorul înregistrat pe scala PANSS - Componenta Excitație, a fost de 5,8 pentru placebo, 9,6 pentru lorazepam și 8,7 pentru ABILIFY soluție injectabilă. În analizele subpopulaționale pe pacienți cu episoade mixte sau pe pacienți cu stări de agitație severe, a fost observat un model similar de eficacitate la populația generală dar nu a putut fi stabilită o semnificație statistică datorită numărului redus de subiecți.

Schizofrenia tratată cu aripiprazol administrat oral

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluși 1228 pacienți adulți cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea orală a aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienții adulți care au demonstrat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns la medicament și au menținut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 % administrate oral). Frecvența generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol administrat oral (43 %), comparativ cu cei tratați cu haloperidol administrat oral (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS și Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidențiat o îmbunătățire semnificativă față de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienți adulți cu schizofrenie cronică stabilizați clinic, aripiprazolul administrat oral a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenței recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol administrat oral și 57 % în grupul placebo.

Creștere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul administrat oral nu a dovedit că induce creșteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinațional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluși 314 pacienți adulți și al cărui obiectiv principal a fost creșterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienți au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 7 % peste valoarea inițială (de exemplu: o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutății inițiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol administrat oral (n = 18 sau 13 % din

pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina administrată oral (n = 45 sau 33 % din pacienții evaluabili).

Profil lipidic

Într-o analiză cumulată a profilului lipidic din studii clinice controlate cu placebo, la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, HDL și LDL.

- Colesterolul total: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 5,18 mmol/l) la crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol și 2,8 % pentru placebo, iar deviația medie față de

referință a fost de −0,15 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,115) pentru aripiprazol și −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, −0,066) pentru placebo.

- Trigliceridele preprandiale: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 1,69 mmol/l) la crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol și 7,0 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost de −0,11 mmol/l (IÎ 95 %: −0,182, −0,046) pentru aripiprazol și −0,07 mmol/l (IÎ 95 %: −0,148, 0,007) pentru placebo.

- HDL: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (≥ 1,04 mmol/l) la scăzute (< 1,04 mmol/l) a fost 11,4 % pentru aripiprazol și 12,5 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,03 mmol/l (IÎ 95 %: −0,046, −0,017) pentru aripiprazol și −0,04 mmol/l (IÎ 95 %: −0,056, −0,022) pentru placebo.

- LDL preprandial: incidența schimbărilor în concentrații de la normal (< 2,59 mmol/l) la crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost 0,6 % pentru aripiprazol și 0,7 % pentru placebo, iar deviația medie față de referință a fost −0,09 mmol/l (IÎ 95 %: −0,139, −0,047) pentru aripiprazol și −0,06 mmol/l (IÎ 95 %: −0,116, −0,012) pentru placebo.

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I tratate cu aripiprazol administrat oral

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară față de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după

3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eșuat în a demonstra eficacitate superioară față de placebo.

În două studii controlate cu placebo și controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână și o menținere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienți cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parțial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, adăugarea apiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de

74 săptămâni, la pacienții maniacali aflați în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenței maniei, dar a eșuat în a demonstra superioritatea față de placebo în prevenirea recurenței depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienți cu tulburare bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susținută (Scoruri totale Y-MRS și

MADRS ≤ 12) tratați cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenței tulburării bipolare și cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenței episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eșuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenței episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienții au fost repartizați de către investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați pentru a continua tratamentul cu același stabilizator de dispoziție cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența oricărui episod de modificare a dispoziție pentru brațul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienții tratați cu aripiprazol + litiu și 18 % la pacienții tratați cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienții tratați cu placebo + litiu și 19 % la pacienții tratați cu placebo + valproat.

Copii și adolescenți

Schizofrenia la adolescenți tratați cu aripiprazol administrat oral

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluși 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo. Într-o sub-analiză la pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă

între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de

0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți administrat oral

Aripiprazol a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluși 296 copii și adolescenți (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice și care au avut scorul Y-

MRS ≥20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienți au fost diagnosticați cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder -

tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție).

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce privește modificările față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătățirea față de placebo a fost mai importantă la pacienții cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără

ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferență comparativ cu placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită.

Tabel 1: Îmbunătățirea medie față de valoarea inițială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Fără comorbidități

Săptămâna

Săptămâna

Fără ADHD

Săptămâna

Săptămâna

psihice

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 la săptămâna 4

bn = 46 la săptămâna 4

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienții tratați cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

ABILIFY soluție injectabilă administrat intramuscular la subiecți sănătoși, în doză unică, este bine absorbit și are o biodisponibilitate absolută de 100 %. ASC a aripiprazol în primele 2 ore după administrarea intramusculară a fost cu 90 %, mai mare decât ASC a comprimatelor de aripiprazol la aceeași doză; expunerea sistemică a fost, în general, similară pentru cele două forme. În două studii la subiecți sănătoși, timpul mediu pentru atingerea concentrației plasmatice a fost de 1 și 3 ore după administrare.

Distribuție

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuție de 4,9 l/kg, indicând distribuție extravasculară în proporție mare. La concentrații terapeutice, aripiprazolul și dehidro- aripiprazolul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporție mare de către ficat în special prin trei căi de

biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare și N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 și CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea și hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulația sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează în proporție mare CYP2D6 și de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puțin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină și aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puțin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină și aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului oral și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Vârstnici

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși în vârstă și cei tineri și niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferențe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecții sănătoși de sex masculin și cei de sex feminin și niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaționale, la pacienții cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocinetică populațională a aripiprazolului oral nu a relevat nicio dovadă relevantă din punct de vedere clinic a efectelor fumatului asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficiență renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienții cu afecțiuni renale severe, comparativ cu subiecții sănătoși tineri.

Insuficiență hepatică

Un studiu monodoză la subiecți cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B și C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienței hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului și dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienți cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranță

La șobolan sau maimuță, administrarea de aripiprazol soluție injectabilă în doze repetate și la o expunere sistemică (ASC) de 15 respectiv 5 ori mai mare decât expunerea maximă la om după doza maximă recomandată de 30 mg intramuscular, a fost bine tolerată și nu a determinat toxicitate de

organ. În studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, după administrarea intravenoasă de aripiprazol, nu s-au observat motive de îngrijorare din punct de vedere al siguranței după expuneri ale mamei de până la 15 ori (la șobolan) și 29 ori (la iepure) ori mai mari decât doza maximă de expunere la om de 30 mg.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice cu aripiprazol administrat oral privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanță pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină și/sau pierdere de celule parenchimatoase) la șobolan după

104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg și zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) și creșterea carcinoamelor corticosuprarenaliene și adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la șobolani femele la 60 mg/kg și zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de șobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuță un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecință a precipitării sulfat- conjugaților metaboliților hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg și zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de

16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentrațiile sulfat-conjugaților hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentrațiile din bilă găsite la maimuță, iar la testarea solubilității in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la șobolani și câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, și nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacții adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere. La șobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC), și la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză și posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sulfobutileter β-ciclodextrin (SBECD)

Acid tartric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

După deschidere: produsul se utilizează imediat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiecare cutie conține un flacon unidoză din sticlă tip I, cu un dop de cauciuc și un sigiliu de aluminiu tip "flip-off".

Fiecare cutie conține un flacon unidoză din sticlă tip I, cu dop de cauciuc și capsă de aluminiu.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/04/276/036

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 04 Iunie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 04 Iunie 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate